ES2229212T3 - Precursores de nucleotidos de pirimidina para el tratamiento de la hepatitis inflamatoria. - Google Patents
Precursores de nucleotidos de pirimidina para el tratamiento de la hepatitis inflamatoria.Info
- Publication number
- ES2229212T3 ES2229212T3 ES94903322T ES94903322T ES2229212T3 ES 2229212 T3 ES2229212 T3 ES 2229212T3 ES 94903322 T ES94903322 T ES 94903322T ES 94903322 T ES94903322 T ES 94903322T ES 2229212 T3 ES2229212 T3 ES 2229212T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- endotoxin
- uridine
- acid
- compounds
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
SE DESCRIBEN PRECURSORES DE NUCLEOTIDO DE PIRIMIDINA QUE INCLUYEN DERIVADOS DE ACILO DE CITIDINA, URIDINA Y OROTATO E INHIBIDORES DE FOSFORILASA DE URIDINA Y SU USO PARA AUMENTAR LA RESISTENCIA A LA SEPSIS O INFLAMACION GENERAL.
Description
Precursores de nucleótidos de pirimidina para el
tratamiento de la hepatitis inflamatoria.
Esta invención se refiere en general a
precursores de nucleótidos de pirimidina que incluyen derivados
acílicos de citidina, uridina y orotato, y a los usos profilácticos
y terapéuticos de estos compuestos. La invención se refiere también
a la administración de estos compuestos, solos o en combinaciones,
con o sin otras sustancias, a animales. Estos compuestos son
capaces de incrementarla resistencia de un animal a la endotoxina
bacteriana y a otros estímulos inflamatorios y mediadores
inflamatorios.
La septicemia, también conocida como síndrome
septicémico, es una consecuencia de una infección grave por
bacterias, hongos o virus. La septicemia causa decenas de miles de
muertos en Estados Unidos todos los años; es una causa principal de
muerte de pacientes en unidades quirúrgicas de cuidados
intensivos.
La septicemia es una alteración inflamatoria en
la que las citoquinas endógenas y otras moléculas bioactivas,
producidas o provocadas como respuesta a un estímulo inflamatorio,
como una endotoxina bacteriana (un componente de la pared celular
de las bacterias gram-negativas), produce varios
síntomas, incluyendo fiebre, neutropenia, alteraciones de la
coagulación sanguínea, hipotensión, choque y lesión orgánica.
La septicemia (o en su forma más grave el choque
septicémico), es un ejemplo de una clase más amplia de enfermedad
denominada el "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica"
(SIRS), que es una reacción del organismo a estímulos inflamatorios
como la endotoxina (que puede estar presente en el torrente
circulatorio sin bacteremia, p.ej., debido a un escape de endotoxina
procedente de bacterias gram-negativas en la
circulación, procedentes de una infección localizada o del
intestino); el SIRS se puede desencadenar también por bacterias
gram-positivas, hongos, virus y también puede ser
una consecuencia de alteraciones autoinmunitarias o de la
administración de citoquinas inflamatorias terapéuticas.
El tratamiento actual del SIRS implica apoyo
respiratorio y circulatorio, pero no se dirige directamente a la
mejora de la resistencia de los tejidos a estímulos inflamatorios,
como la endotoxina o mediadores inflamatorios.
Se están desarrollando anticuerpos monoclonales
para neutralizar las endotoxinas o los mediadores de sus efectos
biológicos. Sin embargo, es caro o poco práctico usar anticuerpos
como profilaxis en pacientes susceptibles, antes del
establecimiento de los síntomas de envenenamiento por endotoxina.
Además, es difícil determinar qué pacientes son susceptibles de
beneficiarse del tratamiento con anticuerpos, ya que el tiempo
requerido para cultivar e identificar los organismos infecciosos, a
menudo excede del límite de tiempo para la puesta en práctica de
una terapia efectiva. Se han encontrado problemas similares en
intentos para usar antagonistas de receptores de mediadores
inflamatorios específicos, como la
interleuquina-1.
Las citoquinas endógenas y otras moléculas
bioactivas producidas por macrófagos, células de Kupffer (macrófagos
sésiles en el hígado) y otros tipos celulares, actúan como
mediadores de la toxicidad de la endotoxina, como respuesta a la
endotoxina. Entre los más significativos de estos mediadores se
encuentran el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina
(IL-1). Otros incluyen en factor activador de
plaquetas (PAF), la interleuquina-6, los
leucotrienos y otros derivados del ácido araquidónico. La
administración de estas citoquinas o mediadores produce síntomas
similares a al menos algunos de los provocados por la endotoxina.
La producción o actividad elevada de TNF (o sensibilidad elevada a
TNF), o IL-1, que produce lesión tisular, puede
producirse por sustancias o patologías distintas de la endotoxina
bacteriana. Tales enfermedades incluyen la infección con bacterias
gram- positivas, virus u hongos, o lesión hepática. Las citoquinas
inflamatorias pueden producir lesiones tisulares si están presentes
en exceso pero, cuando se producen en cantidades moderadas, son
importantes en la defensa frente a organismos infecciosos o virus.
Por ejemplo, los anticuerpos frente a TNF pueden reducir la
toxicidad de una dosis administrada de endotoxina (bloqueando los
efectos negativos del TNF producido por la endotoxina), pero pueden
tener un efecto deletéreo en el caso de algunas infecciones
bacterianas, convirtiendo un estado subletal de infección en una
infección letal aplastante (Havell, J. Immunol., 1987,
139:4225-4231; Echtenacher et al., J.
Immunol., 1990, 145:3762-3766). Por tanto, hay
problemas inherentes a las estrategias para el tratamiento del
síndrome septicémico o del SIRS con sustancias que inactivan
directamente las citoquinas inflamatorias.
El hígado es un sitio principal de eliminación o
destoxificación de la endotoxina (Farrar y Corwin, Ann. N. Y.
Acad. Sci., 1966, 133:668-684) y proteínas
inflamatorias, como el TNF; a la inversa, el hígado es susceptible
de lesión por endotoxina y sus mediadores. En las lesiones
hepáticas debidas a muchas causas (p.ej. tetracloruro de carbono,
deficiencia de colina, infección vírica, síndrome de Reye, alcohol)
interviene en parte la endotoxina bacteriana o mediadores
producidos por la endotoxina, incluso cuando no están presentes los
síntomas de la septicemia sistémica (Nolan, Gastroenterology,
1975, 69:1346-1356; Nolan, Hepatology, 1989,
10:887-891). La toxicidad hepática es limitante de
dosis en pacientes que reciben inyecciones intencionales de
endotoxina por su posible eficacia en el tratamiento del cáncer
(Engelhardt et al, Cancer Research, 1991,
51:2524-2530). Se ha descrito que el hígado es el
primer órgano vital que presenta alteraciones patológicas en el
choque septicémico (Kang et al., J. Histochem. Cytochem.,
1988, 36:665-678). Además, la disfunción hepática
se produce en las etapas tempranas de la septicemia y puede iniciar
una insuficiencia orgánica secuencial (Wang et al., Arch.
Surg.., 1991, 126:219-224).
El hígado es importante para regular la
sensibilidad de un animal a la endotoxina. Diversos tratamientos que
dificultan la función o el metabolismo del hígado, como el
envenenamiento con acetato de plomo, cicloheximida, actinomicina D
o galactosamina, pueden incrementar la sensibilidad de los animales
a la endotoxina o el TNF, en algunos casos en varios órdenes de
magnitud.
Las lesiones hepáticas inducidas por
galactosamina son únicas porque son fácilmente reversibles durante
un periodo, antes de que se produzca la muerte celular. La
galactosamina reduce selectivamente los nucleótidos de uridina
hepáticos, bloqueándolos en UDP-hexosaminas, que no
se convierten nuevamente en nucleótidos libres. Esto puede conducir
a lesiones hepáticas, si la reducción de nucleótidos de uridina es
suficientemente prolongada, debido a la alteración de la síntesis
de RNA y proteínas. La deficiencia bioquímica inducida por
galactosamina se invierte fácilmente mediante administración de
uridina, que reemplaza los nucleótidos de uridina retenidos por la
galactosamina. Por tanto, la administración de uridina justo antes
o después de la administración de galactosamina atenúa la lesión
hepática inducida por galactosamina y, consecuentemente, restablece
la sensibilidad a endotoxina hacia sus valores normales (Galanos
et al., PNAS, 1979, 76:5939-5943).
De forma similar, la hipersensibilidad a
endotoxina en ratones tratados deliberadamente con la hepatotoxina
de roedores TCDD, se invirtió parcialmente mediante administración
de uridina (Rosenthal et al., Toxicology, 1989,
56:239-251).
Sin embargo, en contraste con estas situaciones
en las que la uridina restablecía parcialmente la resistencia a la
endotoxina reducida experimentalmente, se describió que la uridina
no tenía un efecto protector en ratones normales expuestos a
endotoxina (Markley et al., J. Trauma 1970,
10:598-607), es decir, no producía una resistencia a
endotoxina superior a la normal.
Se han ensayado la uridina, citidina y orotato
para efectos sobre la función hepática en alteraciones hepáticas y
en modelos experimentales, con resultados variados. Shafer e
Isselbacher (Gastroenterology, 1961, 40:782-784)
describieron que la infusión intravenosa diaria de 25 a 100
miligramos de citidina y uridina, durante 3 a 7 días, a pacientes
con cirrosis hepática no tenía efecto sobre el estado clínico. El
ácido orótico añadido a la dieta de una rata en una concentración
del 1 por ciento produce una infiltración grasa del hígado (von
Euler et al, J. Biol. Chem., 1963,
238:2464-2469); el ácido orótico administrado
mediante inyección intraperitoneal redujo las lesiones hepáticas en
ratas tratadas con tetracloruro de carbono, dicloroetano, DDT, y
9,10-dimetil-1,2-benzantraceno
(Pates et al., Farmakol Toksikol., 1968,
31:717-719). La lisina-orotato
potenciaba la toxicidad de extractos hepatotóxicos del hongo
Amanita Phalloides; el orotato sódico y el ácido orótico no
producían ningún efecto sobre la toxicidad del extracto de Amanita
(Halacheva et al., Toxicon, 1988,
26:571-576). El ácido orótico se ha administrado
clínicamente a seres humanos para el tratamiento de la
hiperbilirrubinemia neonatal y para mejorar la recuperación del
infarto de miocardio (O'Sullivan, Aust. N.Z. J. Med., 1973,
3:417-422). El orotato no se absorbe bien tras la
administración oral, en parte debido a su escasa solubilidad.
JP-03135918A (AJINOMOTO),
describe el uso de inmunoestimuladores que comprenden citidina y
uridina, para el tratamiento de p.ej. la disfunción hepática.
WO 89/03837, describe el uso de derivados
acílicos de citidina y uridina, para el tratamiento, p.ej., de
enfermedades hepáticas y lesiones hepáticas. Se menciona el
transporte mejorado de citidina y uridina aciladas a través de la
barrera gastrointestinal. Se demuestra que la
triacetil-uridina y la
triacetil-citidina atenúan la lesión hepática
inducida por tetracloruro.
A partir de
US-A-874602, se sabe que se puede
administrar
5-bencil-acilo-uridina,
un inhibidor de la uridina-fosforilasa, como una
alternativa a la uridina en sí, para tratar varias patologías.
US-A-3161565,
describe la acción regenerativa del orotato de lisina sobre tejidos
hepáticos, y su efecto mejorador sobre la cirrosis.
Los ensayos clínicos que implican la
administración de uridina (p.ej. para el propósito de atenuar la
toxicidad al hospedador del fármaco antineoplásico
5-fluorouracilo), se han complicado debido a las
propiedades biológicas de la uridina en sí. La uridina se absorbe
escasamente tras la administración oral; la diarrea es limitativa
de la dosis en seres humanos (van Groeningen et al., Proceedings
of the AACR, 1987, 28:195). La administración parenteral de
uridina requiere el uso de un catéter venoso central (con la
consecuente incomodidad y riesgo de infección), ya que la flebitis
fue un problema en ensayos clínicos tempranos, cuando la uridina se
administraba a través de un catéter venoso braquial (van Groeningen
et al., Cancer Treat Rep., 1986,
70:745-50).
La administración de derivados acílicos de
uridina y citidina, que son fácilmente absorbidos desde el
intestino hacia el torrente circulatorio, y que se hidrolizan
después para producir uridina o citidina libres en la circulación,
resuelven el problema de la escasa absorción oral de los nucleosidos
libres (solicitudes de patente de EE.UU. de n^{os} de serie
438.493, 115.929, y 903.107).
Un objeto principal de la invención es
proporcionar sustancias terapéuticas y profilácticas que sean
efectivas para mejorar la supervivencia y evitar las lesiones
tisulares del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica,
incluyendo la septicemia.
Un objeto principal de esta invención es
proporcionar una familia de compuestos que incrementen de forma
efectiva la resistencia a la inflamación sistémica. La
administración de estos compuestos a un animal, antes, durante o
después de la exposición a endotoxina u otros estímulos
inflamatorios, evita o trata los efectos de la inflamación
sistémica.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar una familia de compuestos para el uso en la fabricación
de medicamentos para el tratamiento de la hepatitis
inflamatoria.
Un objeto adicional de la invención es
proporcionar compuestos que se puedan administrar oralmente o
parenteralmente.
Estos y otros objetos de la invención se logran
mediante precursores de nucleótidos de pirimidina, como el ácido
orótico o sus sales, uridina, citidina o derivados de profármacos
de dichas sustancias, incluyendo derivados acílicos o ésteres de
fosfato, que se pueden usar en la fabricación de medicamentos
administrados a animales, incluyendo mamíferos como los seres
humanos. La administración de estos compuestos solos o en
combinación, es útil en la fabricación de medicamentos para el
tratamiento o prevención de la hepatitis inflamatoria.
Por tanto, los compuestos de la invención, solos
o en combinación, son útiles en la fabricación de medicamentos para
el tratamiento y prevención de la septicemia o los efectos tóxicos
de las citoquinas inflamatorias; son útiles como sustancias
profilácticas en pacientes bajo riesgo de septicemia, p.ej.,
pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, o afectados por
quemaduras o heridas graves, o inmunodeprimidos como consecuencia
de la quimioterapia para el cáncer u otras enfermedades.
Un aspecto importante de esta invención es el
descubrimiento de que los precursores de nucleótidos de pirimidina
como orotato, uridina o citidina, y los derivados acílicos de tales
compuestos, tienen propiedades terapéuticas inesperadas.
Los compuestos útiles para mejorar la resistencia
a estímulos inflamatorios o mediadores inflamatorios, tienen las
siguientes estructuras:
En todos los casos, excepto donde se indique, las
letras y las letras con subíndices que simbolizan sustituyentes
variables en las estructuras químicas de los compuestos de la
invención, se aplican sólo a la estructura que precede
inmediatamente a la descripción del símbolo.
(1) Uridina o un derivado acílico de uridina que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acílico de un metabolito, o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
(2) Citidina o un derivado acílico de citidina
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acilo de un metabolito, o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
(3) Un derivado acílico de uridina que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acílico
de:
a. un ácido graso no ramificado con 5 a 22 átomos
de carbono,
b. un aminoácido seleccionado de glicina, las
formas L de fenil-alanina, alanina, valina, leucina,
isoleucina, tirosina, prolina, hidroxi-prolina,
serina, treonina, cistina, cisteína, ácido aspártico, ácido
glutámico, arginina, lisina, histidina, carnitina y ornitina,
c. un ácido dicarboxílico que tiene
3-22 átomos de carbono,
d. un ácido carboxílico seleccionado de uno o más
del grupo formado por ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
láctico, ácido enol-pirúvico, ácido lipoico, ácido
pantoténico, ácido aceto-acético, ácido
p-amino-benzoico, ácido
beta-hidroxi-butírico, ácido orótico
y creatina.
\newpage
(4) Un derivado acílico de citidina que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acílico
de:
a. un ácido graso no ramificado con 5 a 22 átomos
de carbono,
b. un aminoácido seleccionado de glicina, las
formas L de fenil-alanina, alanina, valina, leucina,
isoleucina, tirosina, prolina, hidroxi-prolina,
serina, treonina, cistina, cisteína, ácido aspártico, ácido
glutámico, arginina, lisina, histidina, carnitina y ornitina,
c. un ácido dicarboxílico que tiene
3-22 átomos de carbono,
d. un ácido carboxílico seleccionado de uno o más
del grupo formado por ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
láctico, ácido enol-pirúvico, ácido lipoico, ácido
pantoténico, ácido aceto-acético, ácido
p-amino-benzoico, ácido
beta-hidroxi-butírico, ácido orótico
y creatina.
(5) Un derivado acílico de uridina que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de R_{1}, R_{2} o
R_{3} es un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo que
contiene 2-26 átomos y los sustituyentes R restantes
son independientemente un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo o
hidrocarbil-carbonilo o H o
fosfato.
\newpage
(6) Un derivado acílico de citidina que tiene la
fórmula:
en la que al menos uno de R_{1},
R_{2}, R_{3} o R_{4} es un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo que
contiene 2-26 átomos de carbono y los sustituyentes
R restantes son independientemente un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo o
hidrocarbil-carbonilo o H o
fosfato.
(7) Ácido orótico o sus sales:
Las sales farmacéuticamente aceptables del ácido
orótico incluyen aquéllas en las que el componente catiónico de la
sal es sodio, potasio, un aminoácido básico, como arginina o
lisina, metil-glutamina, colina o cualquier otro
catión hidrosoluble atóxico, con un peso molecular inferior a
aproximadamente 1000 daltons.
8) Derivados de orotato sustituidos por
alcohol:
en la que R_{1} es un radical de
un alcohol que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, unidos al
orotato a través de una unión
éster.
La invención abarca también las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente
descritos.
Compuestos ventajosos de la invención son los
ésteres de ácidos grasos de cadena corta de uridina o citidina.
Compuestos particularmente ventajosos son
triacetil-uridina,
triacetil-citidina o sales del ácido orótico.
Los siguientes compuestos son útiles en la
invención como alternativa o adjunto a los precursores de
nucleótidos de pirimidina mencionados anteriormente. Estas
sustancias elevan los niveles de nucleótido de uridina tisulares,
inhibiendo el catabolismo de la uridina endógena o exógena. La
administración conjunta de inhibidores de
uridina-fosforilasa con precursores de nucleótidos
de pirimidina, reduce la cantidad de precursor de nucleótido
requerido para obtener una ventaja terapéutica.
Ejemplos de inhibidores de
uridina-fosforilasa incluyen, pero no están
limitados a, derivados de
5-bencil-barbiturato o
5-benciliden-barbiturato,
incluyendo 5-bencil-barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-1-[(1-hidroxi-2-etoxi)metil]barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-acetil-1-[(1-hidroxi-2-etoxi)metil]barbiturato
y
5-metoxi-bencil-acetil-aciclobarbiturato,
2,2'-anhidro-5-etil-uridina
y compuestos de aciclouridina, particularmente compuestos de
aciclouridina sustituidos por 5-bencilo, incluyendo,
pero no limitados a, bencil-aciclouridina,
bencil-oxi-bencil-aciclouridina,
amino-metil-bencil-aciclouridina,
amino-metil-bencil-oxi-bencil-aciclouridina,
hidroxi-metil-bencil-aciclouridina
e
hidroxi-metil-bencil-oxi-bencil-
aciclouridina. Véanse también WO 89/09603 y WO 91/16315.
La invención de interés se refiere a precursores
de nucleótidos de pirimidina que incluyen derivados acílicos de
citidina, uridina y orotato y al uso de estos compuestos y/o de
inhibidores de uridina-fosforilasa en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de la
hepatitis inflamatoria en animales, incluyendo los seres
humanos.
La invención aquí descrita implica métodos para
incrementar la resistencia de un animal a estímulos inflamatorios y
mediadores. Los ejemplos presentados más adelante demuestran tanto
la profilaxis como el tratamiento de la toxicidad, debido a la
endotoxina y a otros estímulos inflamatorios.
El término "precursor de nucleótido de
pirimidina", según se usa aquí, se refiere a un compuesto que se
convierte en un nucleótido de pirimidina tras la administración a
un animal. Éste incluye especialmente citidina, uridina o ácido
orótico, o profármacos (incluyendo derivados acílicos) de estos
compuestos.
El término "derivado acílico", según se usa
aquí, significa un derivado de un nucleósido de pirimidina, en el
que un sustituyente acílico orgánico sustancialmente atóxico
derivado de un ácido carboxílico, está unido a uno o más de los
grupos hidroxilo libres del resto ribosa del nucleósido de
oxipurina, con una unión éster y/o en el que dicho sustituyente
está unido al sustituyente amina en el anillo de purina de la
citidina, con una unión amida. Tales sustituyentes acílicos derivan
de ácidos carboxílicos que incluyen, pero no están limitados a,
compuestos seleccionados de: un ácido graso, un aminoácido, ácido
nicotínico, ácidos dicarboxílicos, ácido láctico, ácido
p-aminobenzoico y ácido orótico. Sustituyentes
acílicos ventajosos son compuestos que normalmente están presentes
en el cuerpo, bien como constituyentes de la dieta o como
metabolitos intermediarios.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables", según se usa aquí, significa sales con sales de
adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los derivados, que
incluyen, pero no están limitados a ácidos sulfúrico, clorhídrico o
fosfórico.
El término "administrado conjuntamente"
significa que al menos dos de los compuestos de la invención se
administran durante un marco de tiempo en el que los períodos
respectivos de actividad farmacológica se solapan.
El término "aminoácidos", según se usa aquí,
incluye, pero no está limitado a, glicina, las formas L de alanina,
valina, leucina, isoleucina, fenil-alanina,
tirosina, prolina, hidroxi-prolina, serina,
treonina, cisteína, cistina, metionina, triptófano, ácido
aspártico, ácido glutámico, arginina, lisina, histidina, ornitina,
hidroxi-lisina, carnitina, y otros aminoácidos
presentes en la naturaleza.
El término "ácidos grasos", según se usa
aquí, significa ácidos carboxílicos alifáticos que tienen
2-22 átomos de carbono. Tales ácidos grasos pueden
ser saturados, parcialmente saturados o poliinsaturados.
El término "ácidos dicarboxílicos", según se
usa aquí, significa ácidos grasos con un segundo sustituyente de
ácido carboxílico.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", según se usa aquí, se refiere a la cantidad que
proporciona efectos terapéuticos para una enfermedad y una pauta de
administración determinadas.
El término "septicemia", según se usa aquí,
es una alteración inflamatoria sistémica en la que las citoquinas
endógenas y otras moléculas bioactivas, producidas o liberadas como
respuesta a un estímulo inflamatorio, como una endotoxina
bacteriana (un componente de la pared celular de bacterias
gram-negativas), produce diversos síntomas,
incluyendo fiebre, neutropenia, alteraciones de la coagulación
sanguínea, hipotensión, choque y lesiones orgánicas.
El término "estímulo inflamatorio", según se
usa aquí, significa una sustancia exógena que desencadena una
respuesta inflamatoria en un animal. Ejemplos de estímulos
inflamatorios incluyen bacterias, hongos, virus, fragmentos o
componentes inviables de bacterias (como la endotoxina), hongos o
virus, o sustancias que desencadenan respuestas alérgicas o
anafilácticas. En el caso de alteraciones autoinmunitarias,
elementos endógenos de los tejidos de un paciente, p.ej. proteínas
celulares particulares, funcionan como estímulos inflamatorios.
El término "mediador", según se usa aquí,
significa compuestos bioactivos endógenos o exógenos (p.ej.
polipéptidos recombinantes), proteínas o polipéptidos que
intervienen típicamente en los efectos biológicos de la endotoxina
u otros estímulos inflamatorios como los polisacáridos fúngicos.
Ejemplos de tales sustancias incluyen, pero no están limitados al
factor de necrosis tumoral (TNF), interleuquina-1
(IL-1), interleuquina-6
(IL-6), inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI), leucotrienos, elementos de la cascada del complemento, óxido
nítrico, o factor activador de plaquetas.
Una característica principal de la presente
invención es el descubrimiento inesperado de que la uridina y otros
precursores de nucleótidos de pirimidina protegen, de hecho,
animales por lo demás normales (p.ej. modelos animales en los que
el organismo no ha recibido una sustancia sensibilizante
hepatotóxica clinicamente irrelevante, como galactosamina o TCDD),
de la toxicidad debida a la endotoxina bacteriana u otros estímulos
inflamatorios que producen lesiones tisulares a través de la
producción de mediadores inflamatorios endógenos.
Los niveles de nucleótidos de uridina tisular se
pueden incrementar mediante la administración de varios
precursores. La uridina y la citidina se incorporan en grupos de
nucleótidos celulares mediante fosforilación en posición 5'; los
nucleótidos de citidina y uridina son interconvertibles a través de
reacciones de aminación y desaminación enzimática. El ácido orótico
es un intermediario clave en la biosíntesis de novo de
nucleótidos de pirimidina.
La incorporación de ácido orótico en los grupos
de nucleótidos requiere
fosfo-ribosil-pirofosfato (PRPP)
celular. Alternativamente (o además de la provisión de precursores
de nucleótidos exógenos), la disponibilidad de uridina hacia los
tejidos se incrementa mediante la administración de compuestos que
inhiben la uridina-fosforilasa, la primera enzima en
la vía para la degradación de la uridina. Los compuestos de la
invención útiles para incrementar la resistencia a la endotoxina o
a mediadores inflamatorios incluyen la uridina, citidina, orotato,
formas de profármacos de estos nucleótidos de pirimidina,
particularmente derivados acílicos y ésteres de fosfato, e
inhibidores de la enzima uridina-fosforilasa. Los
compuestos de la invención tienen las siguientes estructuras:
En todos los casos, excepto que se indique lo
contrario, las letras y las letras con subíndices que simbolizan
sustituyentes variables en las estructuras químicas de los
compuestos de la invención, son aplicables sólo a la estructura que
precede inmediatamente la descripción del símbolo.
(1) Un derivado acílico de uridina que tiene la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acílico de un metabolito, con la condición de que al menos
uno de dichos sustituyentes R no sea hidrógeno, o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
(2) Un derivado acílico de citidina que tiene la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acilo de un metabolito, con la condición de que al menos
uno de dichos sustituyentes R no sea hidrógeno, o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención útiles para
incrementar la resistencia a endotoxina incluyen:
(3) Un derivado acílico de uridina que tiene la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acilo
de:
a. un ácido graso no ramificado con 5 a 22 átomos
de carbono,
b. un aminoácido seleccionado del grupo formado
por glicina, las formas L de alanina, valina, leucina, isoleucina,
tirosina, prolina, hidroxi-prolina, serina,
treonina, cistina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico,
arginina, lisina, histidina, carnitina y ornitina,
c. un ácido dicarboxílico que tiene
3-22 átomos de carbono,
d. un ácido carboxílico seleccionado de uno o más
de ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido
enolpirúvico, ácido lipoico, ácido pantoténico, ácido
aceto-acético, ácido
p-amino-benzoico, ácido
beta-hidroxi-butírico, ácido orótico
y creatina.
(4) Derivados acílicos de citidina que tienen la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o un
radical acílico
de:
a. un ácido graso no ramificado con 5 a 22 átomos
de carbono,
b. un aminoácido seleccionado del grupo formado
por glicina, las formas L de fenil-alanina,
alanina, valina, leucina, isoleucina, tirosina, prolina,
hidroxi-prolina, serina, treonina, cistina,
cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, arginina, lisina,
histidina, carnitina y ornitina,
c. un ácido dicarboxílico que tiene
3-22 átomos de carbono,
d. un ácido carboxílico seleccionado de uno o más
de ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido
enolpirúvico, ácido lipoico, ácido pantoténico, ácido
aceto-acético, ácido
p-amino-benzoico, ácido
beta-hidroxi-butírico, ácido orótico
y creatina.
(5) Un derivado acílico de uridina que tiene la
fórmula:
en la que al menos uno de R_{1},
R_{2} o R_{3} es un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo que
contiene 2-26 átomos de carbono y los sustituentes
R restantes son, independientemente, un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo o
hidrocarbil-carbonilo o H o
fosfato.
(6) Un derivado acílico de citidina que tiene la
fórmula:
en la que al menos uno de R_{1},
R_{2}, R_{3} o R_{4} es un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo que
contiene 2-26 átomos de carbono y los restantes
sustituyentes son independientemente un resto
hidrocarbil-oxi-carbonilo o
hidrocarbil-carbonilo o H o
fosfato.
(7) Acido orótico o sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables del ácido
orótico incluyen aquéllas en las que el componente catiónico de la
sal es sodio, potasio, un aminoácido básico, como arginina o
lisina, metil-glutamina, colina o cualquier otro
catión hidrosoluble atóxico, con un peso molecular inferior a
aproximadamente 1000 daltons.
(8) Derivados de orotato sustituidos por
alcohol:
en la que R_{1} es un radical de
un alcohol que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, unidos al
orotato a través de una unión
éster.
La invención abarca también las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente
descritos.
Compuestos ventajosos de la invención son los
ésteres de ácidos grasos de cadena corta de uridina o citidina.
Compuestos particularmente ventajosos son
triacetil-uridina o
triacetil-citidina.
Ejemplos de inhibidores de
uridina-fosforilasa incluyen, pero no están
limitados a, derivados de
5-bencil-barbiturato o
5-benciliden-barbiturato,
incluyendo 5-bencil-barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-1-[(1-hidroxi-2-etoxi)metil]barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-acetil-1-[(1-hidroxi-2-etoxi)metil]barbiturato
y
5-metoxi-bencil-acetil-aciclobarbiturato,
2,2'-anhidro-5-etiluridina
y compuestos de aciclouridina, particularmente compuestos de
aciclouridina sustituidos por 5-bencilo, incluyendo,
pero no limitados a, bencil-aciclouridina,
bencil-oxi-bencil-aciclouridina,
amino-metil-bencil-aciclouridina,
amino-metil-bencil-oxi-bencil-aciclouridina,
hidroxi-metil-bencil-aciclouridina
e
hidroxi-metil-bencil-oxi-bencil-aciclouridina.
Véanse también WO 89/09603 y WO 91/16315.
En una realización de la invención, las nuevas
composiciones farmacéuticas comprenden como principio activo uno o
más precursores de nucleótidos de pirimidina seleccionados del
grupo formado por uridina, citidina, ácido orótico o sus sales, y
derivados acílicos de estos precursores de nucleótidos de
pirimidina, junto con un vehículo aceptable.
Las composiciones, dependiendo del uso pretendido
y de la vía de administración, se fabrican en forma de líquido,
suspensión, comprimido, cápsula, gragea, solución inyectable o
supositorio (véase análisis de formulación más adelante).
En otra realización de la invención, la
composición comprende al menos un precursor de nucleótido de
pirimidina y una sustancia que inhibe la degradación de uridina,
como un inhibidor de la enzima uridina-fosforilasa.
Ejemplos de inhibidores de uridina-fosforilasa
incluyen, pero no están limitados a derivados de
5-bencil-barbiturato o
5-benciliden-barbiturato, incluyendo
5-bencil-barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-1-[(1-hidroxi-2-etoxi)metil]barbiturato,
5-bencil-oxi-bencil-acetil-1-[(1-hidroxi-2-etoxi)metil]barbiturato
y
5-metoxi-bencil-acetil-aciclobarbiturato,
2,2'-anhidro-5-etil-uridina
y compuestos de aciclouridina, particularmente compuestos de
aciclouridina sustituidos por 5-bencilo,
incluyendo, pero no limitados a,
bencil-aciclouridina,
bencil-oxi-bencil-aciclouridina,
aminometil-bencil-aciclouridina,
aminometil-bencil-oxi-bencil-aciclouridina,
hidroxi-metil-bencil-aciclouridina
e
hidroximetil-bencil-oxi-bencil-aciclouridina.
Véanse también WO 89/09603 y WO 91/16315.
Los compuestos, composiciones y métodos de la
invención pueden ser útiles para incrementar la resistencia a
endotoxina u otros estímulos inflamatorios o mediadores en animales.
Los compuestos incluyen precursores de nucleótidos de pirimidina,
así como compuestos que inhiben la degradación enzimática de
uridina.
Los compuestos de la invención se usan en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de seres humanos;
sin embargo, la invención no está destinada a ser tan limitada,
estando en proyecto en la invención tratar todos los animales que
experimenten un efecto beneficioso a partir de la administración de
los compuestos activos de la invención.
Una característica principal de la invención es
el descubrimiento de que la administración de precursores de
nucleótidos de uridina produce una resistencia supranormal a los
efectos tóxicos o letales de la endotoxina u otros estímulos
inflamatorios o mediadores inflamatorios in vivo.
La invención se caracteriza además por la
administración oral o sistémica de un compuesto o composición
farmacéutica que contiene precursores de nucleótidos de pirimidina
(o sus profármacos) y/o sustancias que inhiben el catabolismo de la
uridina, con el propósito de incrementar la resistencia a la
endotoxina, otros estímulos inflamatorios o sus mediadores.
Los compuestos, composiciones y métodos de la
invención son útiles en la fabricación de medicamentos para reducir
las lesiones tisulares debidas al síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS), incluyendo la septicemia
desencadenada por organismos bacterianos (tanto bacterias
gram-positivas como
gram-negativas), víricos, fúngicos o parasitarios
(p.ej. malaria). Todos estos tipos de organismos infecciosos
estimulan la formación o liberación de mediadores inflamatorios
endógenos, produciendo lesiones tisulares.
Los compuestos de la invención se usan en la
fabricación de medicamentos para administrar a pacientes con
síntomas de septicemia, p.ej. fiebre, neutropenia, hipotensión,
etc., o, profilácticamente, a pacientes con riesgo de septicemia,
p.ej. pacientes quirúrgicos, pacientes con quemaduras o heridas
graves, o pacientes con catéteres en el tracto urinario.
Para el tratamiento o prevención de las lesiones
tisulares debidas a la septicemia, se administran dosis de los
compuestos de la invención que varían entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 40 gramos por día, ventajosamente entre 3 y 30
gramos por día, dependiendo de la respuesta y estado del paciente.
En pacientes con síndrome septicémico grave, los compuestos de la
invención se administran típicamente en forma de líquido o
suspensión, a través de un tubo nasogástrico, especialmente si tal
tubo está ya colocado para el suministro de suspensiones de
nutrientes u otros productos de alimentación por sonda
nasogástrica. Los pacientes con enfermedades menos graves reciben
típicamente los compuestos de la invención, bien en forma líquida o
en cápsulas o comprimidos. Los pacientes que no toleran la
administración oral de los compuestos de la invención (p.ej.
pacientes con nutrición parenteral total debido a lesión del tracto
gastrointestinal) reciben compuestos de la invención que sean
suficientemente hidrosolubles, como la uridina en sí, mediante
infusión intravenosa.
Después de un episodio de choque, traumatismo o
septicemia, los pacientes entran a menudo en un estado persistente
de hipermetabolismo, que puede conducir a una insuficiencia
orgánica múltiple, que empieza normalmente con insuficiencia
hepática. La fase hipermetabólica se debe a la influencia de la
endotoxina y sus mediadores en la regulación metabólica (Cerra
et al., en Molecular and cellular mechanisms of septic
shock, 265-277, Alan R. Liss, 1989).
El hipermetabolismo y la insuficiencia orgánica
es una de las causas principales de mortalidad entre los pacientes
quirúrgicos de cuidados intensivos. Como se demuestra en los
ejemplos, los compuestos de la invención son efectivos para reducir
las lesiones tisulares e incrementar la supervivencia en animales
sometidos a endotoxina y otros inductores de septicemia e
insuficiencias orgánicas. Los compuestos, composiciones y métodos de
la invención son útiles para el tratamiento de pacientes con riesgo
de insuficiencia orgánica hipermetabólica.
Una consecuencia grave de la septicemia es la
propensión a las alteraciones de la coagulación, especialmente la
coagulación intravascular diseminada (DIC). En la DIC, tanto la
coagulación como la fibrinolisis están activadas, de forma que los
factores de coagulación sanguíneos se consumen rápidamente y se
forman agregados de trombina en la circulación. La DIC puede
producir, bien hemorragia o formación de trombos, o ambos. El hígado
es el sitio principal para la síntesis de factores de coagulación y
para limpiar los microagregados de trombina de la circulación. Los
efectos protectores y terapéuticos de los compuestos, composiciones
y métodos de la invención atenúan las alteraciones producidas en la
coagulación sanguínea, inducidas por la septicemia (véase Ejemplo
11).
En muchos de los efectos biológicos de la
endotoxina y otros estímulos inflamatorios interviene la liberación
de moléculas bioactivas endógenas (mediadores) procedentes de
células diana, particularmente macrófagos y células de Kupffer
(macrófagos sésiles en el hígado). La evidencia de esto es que los
macrófagos en la cepa C3H/HEJ de ratones son genéticamente
insensibles a la endotoxina (en términos de liberación de
citoquinas tras la exposición a endotoxina), y la endotoxina es
relativamente atóxica en esta cepa. Sin embargo, estos ratones son
sensibles a péptidos bioactivos liberados normalmente desde
macrófagos, p.ej., el factor de necrosis tumoral (TNF), y la
toxicidad de los LPS se restablece mediante transplante de
macrófagos normales. Se mantiene generalmente que el TNF es un
mediador primario de la toxicidad de la endotoxina, pero la
interleuquina-1 (IL-1) y otras
sustancias participan también en la expresión de la toxicidad de la
endotoxina y la septicemia.
Los compuestos, composiciones y métodos de la
invención son útiles, por tanto, para modificar los efectos
biológicos de las citoquinas inflamatorias, bien producidas
endógenamente (especialmente por macrófagos), o introducidas en el
cuerpo de fuentes exógenas (p.ej. polipéptidos producidos mediante
tecnología del DNA recombinante y fermentación).
Diversas citoquinas inflamatorias e incluso la
endotoxina en sí, tienen aplicaciones terapéuticas potenciales. El
factor de necrosis tumoral, como sugiere su nombre, puede destruir
tumores y es sinérgico con el interferón-alfa en la
inhibición de las infecciones víricas. Por tanto, el TNF, e incluso
la endotoxina bacteriana en sí (que provoca la liberación de TNF
endógeno), se han administrado a pacientes para el tratamiento del
cáncer. Las clases de citoquinas inflamatorias que tienen actividad
terapéutica y toxicidad que limita su uso clínico, incluyen el TNF,
interleuquinas e interferones. Los compuestos, composiciones y
métodos de la invención son útiles para prevenir o tratar la
toxicidad que se produce durante la administración terapéutica de
tales citoquinas, así como los estímulos inflamatorios.
Cuando la endotoxina se administra a pacientes de
cáncer mediante infusión intravenosa, la toxicidad hepática limita
la dosis de endotoxina que se puede administrar (Engelhardt R.
et al., Cancer. Res. 1991, 51:2524-30). En
cánceres no hepáticos, la protección del hígado frente a la
endotoxina permite la administración de mayores dosis de endotoxina
a fin de maximizar su eficacia antineoplásica. La endotoxina tiene
también propiedades inmunoestimuladoras. Por tanto, los compuestos
de la invención son útiles para mejorar el índice terapéutico de
la endotoxina, análogos de endotoxina o derivados (p.ej. lípido A,
lípido X, monofosforil-lípido A, etc.) o sus
mediadores. La toxicidad hepática es también limitativa de la dosis
durante la administración intencionada de TNF a seres humanos
(Kimura et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1987,
20:223-229). Los estímulos inflamatorios de origen
fúngico o de levaduras, como los polisacáridos glucano o lentinano,
se usan también terapéuticamente como inmunomoduladores para el
tratamiento de infecciones o cáncer (Seljelid, Scand. J.
Immunol. 1989, 29:181-92).; Bowers et al., J.
Surg. Res. 1989, 47 :183-8). El RNA dúplex,
como poliinosina-policitidina, tiene también
actividad terapéutica como estímulo inflamatorio para el
tratamiento del cáncer o infecciones.
De forma similar, el péptido inflamatorio
interleuquina-1 (IL-1), que
interviene en algunas acciones de la endotoxina, tiene un potencial
terapéutico importante (p.ej. en el restablecimiento de la
hematopoyesis tras la lesión producida por la quimioterapia del
cáncer), pero su uso está limitado por efectos secundarios tóxicos
que se pueden atenuar mediante la utilización de los compuestos,
composiciones y métodos de la invención.
La interleuquina-2
(IL-2) se usa clínicamente para el tratamiento de
diversas variedades de cáncer, también tiene una actividad potencial
como inmunomodulador en el tratamiento de diversas infecciones y en
la modulación de la respuesta a vacunas. La toxicidad hepática como
respuesta a IL-2 no es inusual en pacientes que
reciben dosis terapéuticas de IL-2 para el
tratamiento del cáncer (Viens et al., J. Immunother. 1992,
11:218-24). En un modelo experimental de hepatitis
autoinmunitaria inducida por administración de concanavalina A a
ratones, se describen lesiones hepáticas relacionadas con la
producción elevada de IL-2 endógena (Tiegs et
al., J. Clin. Invest. 1992, 90:196-203), como se
demuestra en el Ejemplo 10, los compuestos, composiciones y métodos
de la invención son efectivos para atenuar las lesiones hepáticas en
este modelo. Los compuestos, composiciones y métodos de la
invención son útiles para reducir los efectos secundarios cuando se
administran conjuntamente con IL-2; además, los
compuestos, composiciones y métodos de la invención son útiles para
tratar la hepatitis autoinmunitaria.
La interleuquina-6, que tiene
potencial terapéutico en la mejora de la producción de plaquetas
sanguíneas, induce receptores hepáticos de TNF, incrementando así
la sensibilidad tisular al TNF. Los compuestos, composiciones y
métodos de la invención son útiles, por tanto, para usar en
combinación con IL-6 o sustancias similares que
afectan a la sensibilidad tisular a TNF o a la producción del mismo
(Van Bladel et al., Cytokine, 1991,
3:149-54).
La combinación de una citoquina terapéutica
particular, un precursor de nucleótido de pirimidina y/o un
inhibidor de uridina-fosforilasa se usa para el
tratamiento de las alteraciones para las que se sabe que una
citoquina terapéutica particular es efectiva. Por ejemplo, la
interleuquina-2 se usa para el tratamiento del
cáncer renal, cáncer de colon, melanoma, linfoma, leucemia y otras
enfermedades neoplásicas. El TNF tiene eficacia antineoplásica
frente a diversos tipos de cáncer, pero su uso en terapia ha estado
limitado hasta ahora por su toxicidad (Kimura et al., Cancer
Chemoter. Pharmacol. 1987, 20:223-9). La
endotoxina ha mostrado una eficacia antineoplásica significativa
(Engelhardt R. et al., Cancer Res., 1991,
51:2524-30).
Para la prevención o tratamiento de la toxicidad
debida a la administración de citoquinas terapéuticas, se
administran diariamente de 0,5 a 40 gramos de un precursor de
nucleótido de pirimidina, durante uno a varios días, dependiendo de
la duración del tratamiento con citoquina. Los precursores de
nucleótidos de pirimidina se administran antes, durante o después de
la administración de la citoquina terapéutica. Las citoquinas
terapeúticas se administran en las dosis y tratamientos
particulares ya establecidos para el tratamiento experimental y
clínico de diversas formas de cáncer, excepto porque se pueden
tolerar dosis incrementadas de citoquinas cuando se administran los
precursores de nucleótidos de pirimidina de la invención, como se
determinaría en estudios simples de aumento de la dosis para cada
citoquina o estímulo inflamatorio.
El hígado es susceptible de lesión por endotoxina
o sus mediadores, particularmente cuando la función hepática está
dificultada. En las lesiones hepáticas procedentes de muchas causas
originarias (p.ej. deficiencia de colina, síndrome de Reye o
alcohol), que incrementan la sensibilidad hepática a endotoxina o
inhiben la eliminación de endotoxina, intervienen en parte la
endotoxina bacteriana (presente normalmente en la circulación portal
debido al escape de pequeñas cantidades procedentes del intestino
en el torrente circulatorio) o mediadores producidos por la
endotoxina (Nolan, Gastroenterology, 1975,
69:1346-1356; Nolan, Hepatology, 1989,
10:887-91). La toxicidad hepática es limitativa de
la dosis en pacientes que reciben inyecciones intencionales de
endotoxina para su posible eficacia en el tratamiento del cáncer
(Engelhardt et al., Cancer Research, 1991,
51:2524-2530).
Como se demuestra en los Ejemplos más adelante,
los compuestos, composiciones y métodos de la invención reducen
significativamente las lesiones hepáticas inducidas por endotoxina y
otros estímulos inflamatorios y mediadores. Los compuestos,
composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar,
prevenir o atenuar las lesiones hepáticas en una gran variedad de
enfermedades en cuya etiología está implicada la hepatotoxicidad
debida a endotoxina u otros estímulos inflamatorios o mediadores
(esté o no presente el síndrome septicémico sistémico). Las
enfermedades en las que están implicadas las lesiones hepáticas por
endotoxina o sus mediadores (p.ej. TNF) incluyen, pero no están
limitadas a los siguientes estados de enfermedad:
El síndrome de Reye se caracteriza por una
insuficiencia hepática rápida y se encuentra más comúnmente en
niños, como complicación de la gripe y otras infecciones víricas;
la aspirina puede ser un factor de riesgo. Se cree que la etiología
del síndrome de Reye implica a la endotoxina o mediadores
inflamatorios. La endotoxemia se encuentra en la mayoría o todos los
pacientes con el síndrome de Reye; un modelo animal para el
síndrome de Reye implica el tratamiento de ratas con una
combinación de endotoxina y aspirina (Kilpatrick et al.,
Metabolism, 1989, 38:73-7).
La endotoxina y el TNF contribuyen a los
problemas hepáticos asociados con la exposición a alcohol (Nolan
JP, Hepatology, 1989, 10:887-91; Arai M.,
Nakano S., Okuno F., et al., Hepatology, 1989,
9:846-851; McClain CJ y Cohen DA.,
Hepatology, 1989, 9:349-351).
El factor de necrosis tumoral está implicado en
la etiología y progresión de la hepatitis fulminante, que puede
conducir rápidamente a la insuficiencia hepática y la muerte
(Aderka et al., Med. Hypotheses, 1988,
27:193-6).
La endotoxina contribuye a las lesiones de los
hepatocitos producidas durante la hepatitis vírica. La hepatitis
vírica reduce la DL_{50} de la endotoxina en modelos animales, y
la exclusión de la endotoxina endógena de animales experimentales
(mediante colectomía o usando roedores axénicos) reduce las
lesiones hepáticas producidas por una exposición vírica (Gut et
al., J. Infect. Disease, 1984, 149:621). En algunos casos de
hepatitis, las respuestas inmunitarias o inflamatorias a la
infección hepática vírica en las que intervienen los linfocitos T o
macrófagos, contribuyen a las lesiones hepáticas. En cualquier
situación, los compuestos, composiciones y métodos de la invención
son útiles para tratar las lesiones hepáticas relacionadas con la
infección vírica.
En las lesiones hepáticas y la morbilidad que se
produce durante la infección por malaria interviene en parte el TNF
(Clark et al., Am. J. Pathol. 1987,
129:192-9).
Las complicaciones hepáticas son comunes en
pacientes que reciben nutrición parenteral total (TPN) y que no
tienen una enfermedad hepática subyacente. Pappo et al., J.
Surg. Res., 1991, 51:106-12) describieron que
la endotoxina, LPS o derivada de la proliferación de las bacterias
gram-negativas intestinales es responsable de la
degeneración grasa hepática asociada con TPN, y que la
descontaminación intestinal y la actividad específica
anti-LPS de la polimixina B reduce la infiltración
grasa del hígado durante la TPN. La polimixina B, que se une a LPS
y la inactiva, es tóxica en seres humanos, pero sirvió para
demostrar que en la hepatopatía observada durante la TPN intervienen
en parte la endotoxina o el TNF. Por tanto, la inclusión de
compuestos de la invención en soluciones de TPN es útil para reducir
las lesiones hepáticas inducidas por TPN.
El envenenamiento por plomo puede incrementar
espectacularmente la sensibilidad a la endotoxina. La interferencia
con el metabolismo hepático inducida por plomo está implicada en el
efecto del plomo sobre la toxicidad de la endotoxina (Taki et
al., Eur. Surg. Res., 1985, 17:140-9).
Tras la hepatectomía parcial (p.ej. para
eliminación de tejido canceroso), la morbilidad y mortalidad por
insuficiencia hepática no es inusual. El tejido hepático que
experimenta regeneración tras una hepatectomía parcial en animales
es hipersensible a los efectos deletéreos de la endotoxina y sus
mediadores (Shirai et al., Acta Pathol. Jpn., 1987,
37:1127-1134).
Los anestésicos de inhalación, como el halotano,
pueden inducir hepatitis, particularmente si el flujo de sangre
hepático está también dificultado. La endotoxina está implicada en
la etiología de la hepatitis posanestésica (Lomanto et al.,
Anesth. Analg., 1972, 51:264-270), los
compuestos de la invención son útiles, por tanto, para la
administración a pacientes (profilácticamente, terapéuticamente o
ambos), sometidos a anestesia de inhalación, para prevenir y tratar
la hepatitis. El traumatismo en sí puede contribuir a la hepatitis
posanestésica. Adicionalmente, el traumatismo induce frecuentemente
la translocación de bacterias y endotoxina del intestino hacia
otros tejidos, a través del torrente circulatorio. Los pacientes
quirúrgicos están entre los grupos más susceptibles de
envenenamiento por endotoxina (debido a infección). Por tanto, el
tratamiento de pacientes quirúrgicos con precursores de nucleótidos
de pirimidina (antes, durante o después de la cirugía), incrementa
significativamente su resistencia al envenenamiento con
endotoxina.
Las lesiones hepáticas debidas a la obstrucción
del conducto biliar o la colestasis intrahepática es debida en
parte a endotoxina derivada entéricamente (Shibayama Y., 1989,
J. Pathol., 159:335-9).
En pacientes que reciben transplantes de hígado,
la presencia de niveles de endotoxina elevados preoperativamente y
al final del período anhepático está asociada con el fallo del
injerto y con una elevada mortalidad. Los pacientes con una
disfunción primaria de sus transplantes tienen típicamente una
endotoxemia grave. La endotoxemia podría ser una causa, más que un
efecto, de las complicaciones perioperatorias y la pérdida del
injerto (Yokoyama et al., 1989, Transplant Proced.,
21:3833-41). En una situación clínica, un animal,
como un ser humano, recibe un compuesto de la invención por vía
nasogástrica o parenteralmente tras un transplante, en dosis que
varían de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 gramos diarios,
ventajosamente divididas en una a aproximadamente cuatro dosis. El
hígado donador se puede perfundir también con un compuesto de la
invención, ventajosamente uridina, citidina, ácidos oróticos o sus
sales o derivados acílicos, previamente o durante el implante en el
receptor.
Las endotoxinas y mediadores inflamatorios
también están implicados en otras alteraciones hepáticas; la
diversidad de los ejemplos específicos analizados anteriormente
sirve para indicar que los compuestos, composiciones y métodos de
la invención son útiles en el tratamiento y prevención de una amplia
variedad de enfermedades hepáticas.
Para el tratamiento de la hepatitis inflamatoria,
se administran diariamente de 0,5 a 40 gramos (ventajosamente de 3
a 30 gramos) de un precursor de nucleótido de pirimidina,
ventajosamente divididos en una a aproximadamente cuatro dosis. La
duración del tratamiento depende de la mejora de los síntomas
clínicos; las alteraciones hepáticas inflamatorias agudas requerirán
típicamente un tratamiento más corto que las enfermedades
degenerativas crónicas.
Como se demuestra en los Ejemplos 2,
4-6 y 9, los compuestos de la invención protegen
tejidos distintos del hígado, p.ej. músculo, como indican los
niveles séricos de creatina-fosfoquinasa (CPK), en
animales tratados con endotoxina o con el agente inflamatorio
fúngico Zimosán. La actividad sérica de CPK es elevada como
consecuencia de las lesiones del músculo esquelético o
cardíaco.
La caquexia, un síndrome de pérdida de peso,
debilitación de tejidos y mala utilización de nutrientes es una
complicación común en pacientes con cáncer. El TNF está implicado
en la iniciación y mantenimiento de estados caquécticos; la
"caquectina" es un sinónimo del TNF. Los compuestos,
composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar
pacientes con caquexia.
En caballos y otros animales grandes, existe un
síndrome común conocido como laminitis, que es una consecuencia de
la entrada de endotoxina del intestino en la circulación sistémica
(a menudo después de que el animal coma alimentos ricos en
carbohidratos en exceso, cambiando las poblaciones bacterianas en
el intestino). Los compuestos, composiciones y métodos de la
invención, debido a que atenúan las lesiones tisulares debidas a
endotoxina, son útiles para tratar o prevenir la laminitis y otros
efectos de envenenamiento con endotoxina en animales.
Los compuestos y composiciones de la invención se
administran oralmente, mediante inyección parenteral,
intravenosamente o mediante otros medios, dependiendo de la
enfermedad que se esté tratando y del estado del paciente.
Los compuestos y composiciones de la invención se
administran crónicamente, intermitentemente o agudamente, según se
necesite. En el caso de un suceso que implique toxicidad de
endotoxina o síndrome inflamatorio sistémico, los compuestos y
composiciones se administran previamente, durante o después de tal
suceso.
Los compuestos farmacológicamente activos se
combinan opcionalmente con vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados, que comprenden excipientes y sustancias auxiliares, las
cuales facilitan el tratamiento de los compuestos activos. Éstos se
administran como comprimidos, grageas, cápsulas y supositorios. Las
composiciones se administran por ejemplo oralmente, rectalmente,
vaginalmente, o se liberan a través de saco bucal de la boca, y se
pueden aplicar en forma de solución mediante inyección, oralmente o
mediante administración tópica. Las composiciones pueden contener
de aproximadamente 0,1 a 99 por ciento, preferiblemente de
aproximadamente 50 a 90 por ciento del compuesto o compuestos
activos, junto con el excipiente o excipientes.
Para la administración parenteral mediante
inyección o infusión intravenosa, los compuestos activos se ponen
en suspensión o se disuelven en medio acuoso, como agua o solución
salina estériles. Las soluciones inyectables o suspensiones
contienen opcionalmente un agente tensioactivo, como ésteres de
poli-oxi-etilen-sorbitán,
ésteres de sorbitán, éteres de
poli-oxi-etileno, o solubilizantes,
como propilenglicol o etanol. La solución típicamente contiene de 1
a 25% de los compuestos activos.
Excipientes adecuados incluyen sustancias de
relleno, como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por
ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, así como
aglutinantes, como pasta de almidón, que usa por ejemplo almidón de
maíz, almidón de trigo, almidón de arroz o almidón de patata,
gelatina, tragacanto, metil-celulosa,
hidroxi-propil-metil-celulosa,
carboxi-metil-celulosa sódica y/o
polivinil-pirrolidona.
Las sustancias auxiliares incluyen reguladores de
flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido estéarico o
sus sales, como estearato de magnesio o estearato cálcico y/o
polietilenglicol. Se proporcionan núcleos de grageas con
recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. Con este propósito, se usan soluciones de azúcar
concentrado, que contienen opcionalmente goma arábiga, talco,
polivinil-pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido
de titanio, soluciones de barniz y disolventes orgánicos adecuados
o mezclas de disolventes. A fin de producir recubrimientos
resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de
preparaciones de celulosa adecuadas, como ftalato de
acetil-celulosa o ftalato de
hidroxi-propil-metil-celulosa.
Opcionalmente, se añade a los recubrimientos de
los comprimidos o grageas colorantes o pigmentos, por ejemplo, para
su identificación o a fin de caracterizar las diferentes dosis de
compuesto.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se fabrican de una manera que es conocida en sí misma,
por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcladura,
granulación, fabricación de grageas, disolución o liofilización. Por
tanto, se obtienen preparaciones farmacéuticas para uso oral,
combinando el compuesto o compuestos activos con excipientes
sólidos, triturando opcionalmente la mezcla resultante y tratando la
mezcla de gránulos, tras añadir sustancias auxiliares adecuadas, si
se desea o se necesita, para obtener comprimidos o núcleos de
grageas.
Otras preparaciones farmacéuticas que son útiles
para el suministro oral incluyen cápsulas cerradas a presión hechas
de gelatina, así como cápsulas de cierre hermético suave hechas de
gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas
conformadas a presión contienen el compuesto o compuestos activos
en forma de gránulos que se mezclan opcionalmente con sustancias de
relleno como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes,
como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente,
estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos
preferiblemente se disuelven o se ponen en suspensión en líquidos
adecuados como aceites grasos, parafina líquida o
polietilenglicoles. Además, se añaden opcionalmente estabilizadores.
Otras formulaciones para administración oral incluyen soluciones,
suspensiones o emulsiones. En particular, es ventajosa una forma
líquida adecuada para administración a través de un catéter
entérico, p.ej., un tubo nasogástrico, particularmente para
pacientes encamados o inconscientes.
Las preparaciones farmacéuticas que se usan
rectalmente incluyen, por ejemplo, supositorios que están formados
por una combinación de compuestos activos con una base de
supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo.
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polietilenglicoles o alcanoles superiores. Además, son útiles
cápsulas rectales de gelatina que están formadas por una
combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales
de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos,
polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en
forma hidrosoluble, por ejemplo sales hidrosolubles. Además, se
administran suspensiones de los compuestos activos, según se
precise, en suspensiones oleosas inyectables. Los disolventes
lipófilos o vehículos adecuados incluyen aceites grasos, por
ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos,
por ejemplo oleato de etilo o triglicéridos. Las suspensiones
inyectables acuosas incluyen sustancias que incrementan la
viscosidad de la suspensión, que incluyen, por ejemplo,
carboxi-metil-celulosa sódica,
sorbitol y/o dextrano. La suspensión contiene opcionalmente
estabilizadores.
Se sintetizan derivados acilados de nucleósidos
de pirimidina haciendo reaccionar un nucleósido de pirimidina o
congénere con un ácido carboxílico activado. Un ácido carboxílico
activado es aquél que se ha tratado con reactivos apropiados para
hacer su carbono carboxilato más susceptible al ataque nucleófilo
que en el caso del ácido carboxílico original. Ejemplos de ácidos
carboxílicos activados útiles para la síntesis de los compuestos de
la invención son cloruros de ácido, anhídridos de ácido, ésteres de
n-hidroxi-succinimida, o ácidos
carboxílicos activados con BOP-DC. Los ácidos
carboxílicos pueden estar conectados también con nucleósidos de
pirimidina o congéneres, con reactivos de unión, como
diciclo-hexil-carbodiimida
(DCC).
Durante la preparación de los compuestos acílicos
de la invención, cuando la fuente de ácido del derivado acílico
deseado tiene grupos que interfieren con las reacciones de
acilación, p.ej., grupos hidroxilo o amino, estos grupos se
bloquean con grupos protectores, p.ej.,
t-butil-dimetil-silil-éteres
o grupos t-BOC, respectivamente, antes de la
preparación del anhídrido. Por ejemplo, el ácido láctico se
convierte en ácido
2-t-butil-dimetil-siloxi-propiónico
con
t-butil-dimetil-clorosilano,
seguido de hidrólisis del éster resultante con una base acuosa. El
anhídrido se forma haciendo reaccionar el ácido protegido con DCC.
Con aminoácidos, se prepara el derivado
N-t-BOC, usando técnicas estándar,
que se convierte luego al anhídrido con DCC. Con ácidos que
contienen más de un grupo carboxilato (p.ej. ácidos succínico,
fumárico o adípico), el anhídrido ácido del ácido dicarboxílico
adecuado se hace reaccionar con un nucleósido de pirimidina en
piridina o piridina más dimetil-formamida o
dimetil-acetamida.
Los aminoácidos se unen a los grupos amino
exocíclicos de la citidina y a los grupos hidroxilo sobre el resto
aldosa de los nucleósidos de pirimidina o sus congéneres, mediante
métodos estándar usando DCC en un disolvente adecuado,
particularmente una mezcla de (i) cloruro de metileno y (ii)
dimetil-acetamida o
dimetil-formamida.
Se preparan derivados
carbil-oxi-carbonilo de nucleósidos
de pirimidina no metilados, haciendo reaccionar el nucleósido con el
carbil-cloroformiato apropiado en un disolvente,
como piridina o piridina con dimetil-formamida, en
condiciones anhidras. El disolvente se elimina al vacío, y el
residuo se purifica mediante cromatografía en columna.
Será obvio para el experto en la materia que se
pueden usar otros métodos de síntesis para preparar los compuestos
de la invención.
El síndrome septicémico se puede iniciar por
bacterias gram-negativas, incluso si no están
vivas, ya que el desencadenante primario es la endotoxina, un
componente de la pared celular bacteriana. El propósito de este
estudio fue determinar el efecto de la
triacetil-uridina y de la uridina parenteral sobre
la supervivencia de ratones tratados con una dosis letal de
bacterias E. coli muertas.
Se dividieron dieciocho ratones Balb/C hembra (de
ocho semanas de edad) en grupos de seis animales cada uno. Todos los
ratones recibieron 500 microgramos de un polvo de acetona de E.
coli (serotipo 0111:B4), puesto en suspensión mediante
sonicación en 0,2 ml de solución salina. Los ratones de un grupo
recibieron uridina (2000 mg/kg en 0,2 ml de solución salina),
mediante inyección i.p., dos horas antes de la administración de la
E. coli. Otro grupo de ratones recibió
triacetil-uridina (6000 mg/kg en un vehículo de
aceite de maíz/agua 1:1, que contenía Tween 80 al 2,5%), mediante
intubación oral. La supervivencia se controló durante una
semana.
- A. n = 6 E. coli (testigo)
- B. n = 6 E. coli (testigo) + Uridina i.p.
- C. n = 6 E. coli (testigo) + TAU p.o.
Los animales del grupo testigo parecían estar en
estado de choque y estaban hipotérmicos 18 horas después de la
administración del polvo de E. coli. Los animales de los
grupos tratados estaban activos y mantenían la temperatura
corporal, aunque sus pieles estaban defectuosas durante las primeras
48 horas del período de observación. Los animales que sobrevivían
48 horas se recuperaban completamente. Todos los ratones tratados
sólo con E. coli morían en 48 horas. Todos los ratones
tratados con uridina o triacetil-uridina
sobrevivían a la administración de E. coli muerta.
El propósito de este estudio fue determinar las
características de dosis y respuesta para la uridina, como
prevención de las lesiones tisulares inflamatorias producidas por
la endotoxina (LPS).
Los ratones Balb/C hembra (de ocho semanas de
edad) se dividieron en seis grupos de seis animales cada uno. Un
grupo de animales permaneció sin tratar, para proporcionar valores
de base para índices químicos séricos de lesión tisular. Los
ratones de los cinco grupos restantes recibieron 100 microgramos de
endotoxina de Salmonella typhimurium mediante inyección i.p.
en un volumen de 0,2 ml de solución salina. Dos horas antes de la
administración de la endotoxina, los cinco grupos de ratones
recibieron uridina en dosis de 0, 500, 1000, 2000 y 4000 mg/kg i.p.
(en 0,2 ml de solución salina), respectivamente. Dieciocho horas
después de la administración de la endotoxina, se recogieron
muestras de sangre para la determinación de los valores químicos
séricos de los indicadores de lesión tisular.
La uridina produjo una protección de los tejidos
frente a la lesión procedente de administración de endotoxina,
dependiente de la dosis. ALT, AST y SDH son indicadores específicos
de lesión hepática; CPK es un indicador de lesión muscular; La LDH
es liberada tanto por el hígado como por el músculo. La dosis de
uridina más efectiva en ratones en este experimento fue 2000
mg/kg.
*= Diferente del testigo (LPS i.p.), P < 0,02 | |
ALT = Alanina-aminotransferasa | |
AST = Aspartato-aminotransferasa | |
LDH = Lactato-deshidrogenasa | |
CPK = Creatina-fosfoquinasa | |
SDH = Sorbitol-deshidrogenasa |
En el síndrome septicémico producido por
bacterias gram-negativas interviene principalmente
la endotoxina, un lipopolisacárido constituyente de la pared
bacteriana. El propósito de este experimento fue determinar el
efecto de un profármaco de uridina
(triacetil-uridina; TAU) administrado oralmente,
sobre la supervivencia de ratones tratados con una dosis letal de
endotoxina de Salmonella Typhimurium purificada (LPS).
Se dividieron veinte ratones Balb/C hembra (de
ocho semanas de edad) en dos grupos de diez animales cada uno.
Todos los ratones recibieron 100 microgramos de endotoxina de
Salmonella Typhimurium mediante inyección intraperitoneal en
0,2 ml de solución salina. Un grupo de ratones recibió
triacetil-uridina (6000 mg/kg en un vehículo de
aceite de maíz/agua 1:1, que contenía Tween 80 al 2,5%), mediante
intubación oral. La supervivencia se controló durante una
semana.
Los diez animales que recibieron endotoxina sola
murieron en 48 horas. Nueve de los diez ratones que recibieron TAU
oral sobrevivieron durante el período de observación de siete días
y parecían haberse recuperado completamente.
La endotoxina bacteriana produce lesiones en el
hígado y otros órganos, que se pueden valorar y cuantificar
determinando los niveles séricos de enzimas y otros marcadores de
la integridad y función tisular. El propósito de este estudio fue
determinar las características de dosis y respuesta de la
triacetil-uridina (TAU) administrada oralmente en la
atenuación de los daños tisulares debidos a la endotoxina.
Se dividieron ratones Balb/C hembra (de ocho
semanas de edad) en dos grupos de seis animales cada uno. Un grupo
de animales permaneció sin tratar para proporcionar valores basales
para índices químicos séricos de lesión tisular. Los ratones de los
otros cuatro grupos recibieron 100 microgramos de endotoxina de
Salmonella typhimurium mediante inyección i.p., en un volumen
de 0,2 ml de solución salina. Tres grupos de ratones tratados con
endotoxina recibieron también TAU, 24, 6 y 2 horas antes de la
endotoxina, en dosis de 2000, 4000 y 6000 mg/kg, mediante
intubación oral, en un volumen de 0,4 ml; un grupo adicional
recibió una dosis única de 6000 mg/kg de TAU, dos horas antes de la
endotoxina. La TAU se formuló como suspensión en
carboximetilcelulosa al 1% en agua. El grupo restante (testigo)
recibió el vehículo de carboximetilcelulosa mediante intubación
oral.
La administración oral de TAU redujo los niveles
de indicadores químicos séricos de lesión tisular. El efecto
beneficioso sobre la prevención de las lesiones tisulares inducidas
por la endotoxina era dependiente de la dosis. Una única dosis de
6000 mg/kg de TAU 2 horas antes de la endotoxina proporcionaba
aproximadamente el mismo grado de protección que tres de dichas
dosis, 24, 6 y 2 horas antes de la endotoxina.
*= Diferente del testigo (LPS i.p. + vehículo p.o.), P < 0,2 | |
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa | |
SDH = sorbitol-deshidrogenasa |
El carragenano es un polisacárido derivado del
hongo claviformo que modifica la actividad de los macrófagos, que
son los principales mediadores celulares de la respuesta
inflamatoria sistémica a la endotoxina. Los macrófagos liberan
péptidos inflamatorios y otros compuestos como respuesta a la
endotoxina. El pretratamiento con carragenano sensibiliza a los
macrófagos, de forma que se requiere mucha menos endotoxina de lo
normal para provocar una respuesta inflamatoria sistémica grave.
Además, en los efectos tóxicos de la combinación de carragenano más
endotoxina, comparada con la endotoxina sola está implicado un
espectro de mediadores inflamatorios algo diferente (Franks et
al., Infection and Immunity, 59: 2609-2614
[1991]). El propósito de este experimento fue determinar el efecto
de la uridina sobre las lesiones tisulares inducidas por una
combinación de carragenano y endotoxina.
Se dividieron ratones Balb/C hembra (de ocho
semanas de edad) en cinco grupos de seis animales cada uno. Un
grupo de animales permaneció sin tratar para proporcionar valores
basales para los índices químicos séricos de lesión tisular. Los
ratones de los otros cuatro grupos recibieron 2 mg de carragenano
lambda en 0,2 ml de solución salina, mediante inyección i.p.; tres
de estos grupos recibieron también, una hora después, 2 microgramos
de endotoxina de Salmonella Typhimurium, también mediante
inyección i.p. en un volumen de 0,2 ml de solución salina. Dos de
los grupos que recibieron carragenano y endotoxina también
recibieron uridina (2000 mg/kg i.p. en 0,2 ml de solución salina);
un grupo se trató con uridina 30 minutos después de la
administración de la endotoxina, y los otros recibieron 3
pretratamientos con uridina, 24, 6 y 2 horas antes de la
administración de endotoxina, a 2000 mg/kg/dosis i.p.. Dieciocho
horas después de la administración de la endotoxina, se recogieron
muestras de sangre para la determinación de valores químicos séricos
de indicadores del daño tisular.
La combinación de carragenano con una dosis baja
de endotoxina (2 mg) producía un daño tisular significativo, según
se evaluó mediante los índices químicos séricos. El tratamiento con
uridina, bien antes o después de la administración de endotoxina,
produjo la atenuación significativa del daño tisular debido a la
combinación de carragenano-endotoxina. Los datos se
muestran debajo.
*= Diferente del testigo, P < 0,5 | |
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa | |
SDH = sorbitol-deshidrogenasa |
El Zimosán es un componente de la levadura,
principalmente polisacárido, que induce la inflamación sistémica y
la activación del complemento. En infecciones fúngicas en general
(incluyendo pero no limitadas a infecciones por levadura), tales
polisacáridos participan en la inducción una respuesta septicémica.
La administración de Zimosán a roedores se considera que es un
modelo adecuado para el síndrome de insuficiencia orgánica múltiple
(Goris et al. (1986) Arch. Surg. 121:
897-901; Steinberg et al. (1989) Arch.
Surg., 124 :1390-1395). La mortalidad a dosis
letales mínimas de Zimosán se debe en parte a lesiones intestinales
que conducen a la translocación de bacterias y toxinas bacterianas
desde el intestino hacia el torrente circulatorio (Deitch et
al., (1992) J. Trauma, 32:141-
147).
147).
Se dividieron ratones Balb/C hembra (de ocho
semanas de edad) en grupos de cinco animales cada uno:
- 1.
- Zimosán 15 mg
- 2.
- Zimosán 15 mg + uridina
- 3.
- Zimosán 20 mg
- 4.
- Zimosán 20 mg + uridina
- 5.
- Basal
Se puso en suspensión timosán A en aceite mineral
a una concentración de 50 mg/ml y se administró mediante inyección
intraperitoneal. Se administró uridina (2000 mg/kg) mediante
inyección intraperitoneal en un volumen de 0,2 ml, dos horas antes
de la administración del Zimosán.
18 Horas después de la administración del
Zimosán, se recogieron muestras sanguíneas de ambos grupos de
ratones que habían recibido 20 mg de Zimosán y del grupo basal (sin
tratar), para la medición posterior de los índices químicos séricos
de lesión tisular.
Grupo | Supervivencia | |
Zimosán 15 mg/kg | 0/5 | |
Zimosán 15 mg/kg + uridina | 5/5 | |
Zimosán 20 mg/kg | 0/5 | |
Zimosán 20 mg/kg + uridina | 3/5 |
Zimosán 15 mg/kg | 0/5 | |
Zimosán 15 mg/kg + uridina | 4/5 |
La uridina incrementaba significativamente el
tiempo de supervivencia y la incidencia de supervivientes a largo
plazo entre los ratones tratados con Zimosán.
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa |
Se ha descrito que el aminoácido arginina tiene
efectos beneficiosos sobre el síndrome septicémico (Leon et al.,
J. parenteral and enteral nutrition, 1991,
15:503-508). El propósito de este estudio fue
comparar la eficacia de la uridina con la de la arginina, una
sustancia que soporta la función hepática en el síndrome
septicémico y que se usa clínicamente para este propósito.
Se dividieron ratones Balb/C hembra que pesaban
25 gramos en cinco grupos de cinco o seis animales cada uno. Los
ratones de los cinco grupos restantes recibieron 125 gramos de
endotoxina de Salmonella typhimurium (LPS), mediante
inyección i.p. en un volumen de 0,2 ml de solución salina. Dos horas
antes de la administración de la endotoxina, los cinco grupos de
ratones recibieron inyecciones de:
1) Solución salina (testigos)
2) Uridina 2000 mg/kg
3) Arginina 25 mg/kg
4) Arginina 250 mg/kg
5) Arginina 1250 mg/kg
Todos los fármacos se administraron i.p. en 0,2
ml de solución salina. Los números de ratones supervivientes en
cada grupo se determinaron a las 16, 20 y 24 horas.
Sólo uno de los animales testigo estaba vivo 16
horas después de la LPS; en contraste, la mayoría de los animales
tratados con uridina o arginina estaban vivos en este momento. Sin
embargo, alrededor de 24 horas después de la administración de la
endotoxina, los únicos animales supervivientes estaban en el grupo
tratado con uridina. Las tres dosis de arginina incrementaban el
tiempo de supervivencia (pero no producían ningún superviviente a
largo plazo), y la dosis inferior (25 mg/kg) era más efectiva que
la dosis superior (1250 mg/kg). La uridina era claramente más
efectiva que la arginina para favorecer la supervivencia de los
animales tratados con endotoxina.
En el síndrome septicémico producido por
bacterias gram-negativas interviene principalmente
la endotoxina, un constituyente lipopolisacárido de la pared
bacteriana. El propósito de este experimento fue determinar el
efecto del orotato sobre la supervivencia de ratones tratados con
una dosis letal de endotoxina de Salmonella typhimurium
purificada.
Se dividieron veinte ratones Balb/C hembra (de
ocho semanas de edad) en dos grupos de diez animales cada uno. Un
grupo de ratones recibió cuatro tratamientos con orotato de lisina
(200 mg/kg/dosis; 9 a.m. y 2 p.m. cada vez en dos días
consecutivos). El orotato de lisina es una sal hidrosoluble del
ácido orótico; la lisina por sí sola no incrementa la supervivencia
de los ratones tratados con endotoxina. Los animales testigo
recibieron 0,2 ml de agua estéril en el mismo programa de
tratamiento. Todos los ratones recibieron 100 microgramos de
endotoxina de Salmonella typhimurium (LPS) mediante inyección
intraperitoneal en 0,2 ml de solución salina, inmediatamente
después de la última dosis de orotato de lisina. La supervivencia se
controló durante una semana.
Todos los ratones del grupo testigo murieron en
48 horas. Nueve de los diez ratones tratados con orotato de lisina
sobrevivieron durante todo el período de observación de 72 horas, y
estaban todavía vivos y parecían recuperarse completamente una
semana después de la administración de LPS.
El orotato incrementa la
supervivencia de ratones tratados con endotoxina
Supervivencia tras el tratamiento con
endotoxina
El propósito de este estudio fue demostrar el
efecto protector del ácido orótico en la prevención de las lesiones
inflamatorias tisulares producidas por la endotoxina.
Se dividieron ratones Balb/C hembra (de ocho
semanas de edad) en tres grupos de seis animales cada uno. Un grupo
de animales permaneció sin tratar, para proporcionar valores
basales para los índices químicos séricos de lesión tisular. Los
ratones de los dos grupos restantes recibieron 100 microgramos de
endotoxina de Salmonella Typhimurium (LPS), mediante
inyección i.p. en un volumen de 0,2 ml de solución salina. Dos
horas antes de la administración de endotoxina, los ratones de un
grupo recibieron orotato de lisina en una dosis correspondiente a
100 mg/kg de ácido orótico libre. Dieciocho horas después de la
administración de endotoxina, se recogieron muestras de sangre para
la determinación del contenido de indicadores químicos séricos de
lesión tisular.
El orotato protegía los tejidos frente a la
lesión producida por administración de endotoxina.
*= Diferente del testigo (LPS i.p.), P <0,2 | |
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa | |
SDH = sorbitol-deshidrogenasa |
La interleuquina-2
(IL-2) se usa clínicamente para el tratamiento de
diversas variedades de cáncer. La toxicidad hepática como respuesta
a IL-2, no es inusual en pacientes que reciben
dosis terapéuticas de IL-2 para el tratamiento del
cáncer (Viens et al., J. Immunother., 1992,
11:218-24). En un modelo experimental de hepatitis
autoinmunitaria inducida mediante administración de concanavalina A
(Con A) a ratones, se describe que las lesiones hepáticas están
relacionadas con la producción elevada de IL-2
endógena (Tiegs et al., J. Clin. Invest., 1992,
90:196-203). El propósito de este estudio fue
demostrar la utilidad de los compuestos y métodos de la invención
para atenuar las lesiones hepáticas iniciadas por la administración
de Con A.
Se dividieron ratones Balb/C (de ocho semanas de
edad) en cuatro grupos de cinco animales cada uno. Un grupo de
animales permaneció sin tratar para proporcionar valores basales
para los índices químicos séricos de lesión tisular. Los ratones de
los tres grupos restantes recibieron 10 mg/kg de concanavalina A
mediante inyección intravenosa (vena de la cola) en un volumen de
0,2 ml de solución salina. Dos horas antes de recibir la Con A, uno
de estos grupos de ratones recibió uridina (2000 mg/kg i.p. en 0,2
ml de solución salina), y otro grupo recibió
triacetil-uridina (6000 mg/kg oralmente, en 0,6 ml
de una emulsión de aceite de maíz/agua 1:1, que contenía Tween 80 al
2,5%); el grupo restante tratado con Con A (testigo) recibió 0,2 ml
de solución salina i.p., dos horas antes de la Con A. Veinte horas
después de la administración de Con A se recogieron las muestras de
sangre de todos los ratones para la determinación de los niveles
séricos de varios índices de lesión tisular o disfunción
metabólica.
La administración de Con A produjo lesiones
significativas en el hígado, como se valoró mediante los niveles
séricos de las enzimas ALT, AST y SDH. La Con A no elevaba
significativamente los niveles de creatina fosfoquinasa (CK), una
enzima que se encuentra principalmente en el músculo; las lesiones
tisulares debidas a la Con A en este modelo se localizan más
específicamente en el hígado que las lesiones debidas a la
endotoxina. La uridina y la TAU reducían ambas las lesiones
hepáticas producidas por la administración de Con A, como se muestra
en la Tabla 8, debajo.
*= Diferente del testigo, P < 0,2 | |
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa | |
SDH = sorbitol-deshidrogenasa |
Las lesiones hepáticas en el modelo de Con A
usado en este estudio están relacionadas con niveles de
IL-2 elevados, y en ellas intervienen los linfocitos
T. Por tanto, las composiciones y métodos de la invención son
útiles para reducir los efectos secundarios debidos a la
administración terapéutica de la IL-2; además, los
compuestos y métodos de las invenciones son útiles para tratar la
hepatitis autoinmunitaria.
La coagulación intravascular diseminada (DIC) es
una consecuencia grave de la septicemia, en la que tanto la
coagulación sanguínea como la fibrinólisis están activadas, de
forma que los factores de coagulación sanguínea se consumen
rápidamente. La DIC puede producir hemorragia o formación de
trombos. El hígado es el sitio principal para la síntesis de
factores de coagulación y para eliminar los microagregados de
trombina de la circulación. El propósito de este experimento fue
determinar el efecto de precursores de nucleótidos de pirimidina
sobre las alteraciones de la coagulación inducidas por la
septicemia. Se usó el tiempo de tromboplastina parcial como un
índice del estado del sistema de coagulación sanguínea.
Se dividieron treinta ratones Balb/C hembra (de
ocho semanas de edad) en tres grupos de diez animales cada uno. Un
grupo de ratones permaneció sin tratar y se usó para determinar los
valores basales para el tiempo de tromboplastina parcial. Dos
grupos de ratones recibieron 30 mg/kg de E. coli muerta (cepa
0111:B4). Dos horas antes de la administración de E. coli,
un grupo recibió uridina (2000 mg/kg) mediante inyección
intraperitoneal. 20 Horas después de la administración de E.
coli, se recogieron muestras de plasma de los treinta ratones,
para la determinación del tiempo de tromboplastina parcial (PTT). Se
recogieron 0,27 ml de sangre a través del plexo retroorbital, en un
tubo que contenía 0,03 ml de citrato sódico al 3,5%, de pH 4. Se
separó el plasma mediante centrifugación y se transfirieron 100
microlitros de plasma a un tubo limpio de Eppendorf de 1,5 ml, para
la determinación del PTT con un kit comercial.
La administración de E. coli muerta
produjo una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial
normal. La uridina atenuaba el cambio en el tiempo de coagulación
inducido por la septicemia, como se muestra en la Tabla 9.
Varias formas importantes de hepatitis vírica,
así como la hepatitis autoinmunitaria se inician mediante células T
citotóxicas que atacan a los hepatocitos que portan antígenos
virales u otros apropiados. Debido a que la endotoxina participa en
las lesiones hepáticas iniciadas por diversos agentes distintos,
como tetracloruro de carbono, deficiencia de colina, etanol o
colestasis, se llevaron a cabo estudios para determinar si las
lesiones hepáticas producidas por las células T inducían la
hipersensibilidad hepática a la endotoxina. A continuación de este
experimento, se investigó el efecto de la TAU sobre las lesiones
hepáticas combinadas debidas a los linfocitos T y la
endotoxina.
Ejemplo
12A
Grupos (n=6) de ratones Balb/C hembra, de ocho
semanas de edad, recibieron concanavalina A (2,5 mg/kg i.v.),
endotoxina (Salmonella typhimurium, 0,5 mg/kg), o una
combinación de Con A y endotoxina. La Con A se administró
veinticuatro horas antes que la endotoxina. Se recogieron muestras
sanguíneas 18 horas después de la inyección de endotoxina (o su
vehículo, en los grupos de ratones que no recibieron endotoxina).
El grupo "basal" de ratones recibió sólo vehículo (solución
salina) en vez de Con A o endotoxina.
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa | |
SDH = sorbitol-deshidrogenasa |
La endotoxina o Con A solas, en las dosis usadas
en este experimento, produjeron mínimas lesiones en el hígado y el
músculo, como se determinó mediante los niveles enzimáticos
séricos (ALT, AST, LDH y SDH son marcadores de las lesiones
hepáticas;CPK es un indicador de las lesiones musculares). Sin
embargo, en ratones tratados con la combinación de Con A y
endotoxina, se observaron lesiones significativamente mayores. La
toxicidad de Con A en este modelo se cree que está específicamente
relacionada con las lesiones hepáticas en las que intervienen los
linfocitos T (Tiegs et al., J. Clin. Invest.,
90:196-203, 1992). Por tanto, estos resultados
respaldan la opinión de que la endotoxina derivada entéricamente
participa en las lesiones hepáticas atribuidas a los linfocitos T
citotóxicos (es decir en la hepatitis vírica y autoinmunitaria),
como se ha demostrado para las lesiones hepáticas iniciadas por
otros ataques primarios, incluyendo tetracloruro de carbono,
deficiencia de colina, D-galactosamina e
infecciones víricas.
Ejemplo
12B
En la hepatitis experimental iniciada por
administración intravenosa de concanavalina A (Con A) interviene la
activación de linfocitos T citotóxicos (CTL). Las lesiones
hepáticas en este modelo producen un incremento notable en la
sensibilidad a los efectos tóxicos de la endotoxina bacteriana. La
administración secuencial de Con A y endotoxina produce lesiones
hepáticas mayores que aditivas (véase Ejemplo 12 A). La lesión de
los hepatocitos en la hepatitis vírica y autoinmunitaria implica
mecanismos similares, con lesiones iniciadas por las células T y
exacerbadas por la endotoxina derivada entéricamente y otros
procesos inflamatorios.
La TAU protege el hígado de animales
experimentales de las lesiones iniciadas, bien por la endotoxina o
por la Con A. En este experimento, se ensayó la TAU para efectos
protectores hepáticos en ratones sometidos a lesiones hepáticas
combinadas, producidas por la administración secuencial de Con A y
endotoxina.
Se dividieron ratones Balb/C (de ocho semanas de
edad), en tres grupos de siete animales cada uno. Un grupo de
animales permaneció sin tratar para proporcionar valores basales de
los índices químicos séricos de lesión tisular. Los ratones de los
dos grupos restantes recibieron 2 mg/kg de concanavalina A,
mediante inyección intravenosa (vena de la cola), en un volumen de
0,2 ml de solución salina, seguida 24 horas más tarde por la
endotoxina de Salmonella typhimurium (10 microgramos i.p.).
Uno de estos grupos de ratones recibió TAU (6000 mg/kg oralmente,
en 0,6 ml de metilcelulosa, dos horas antes de la Con A, y,
nuevamente, 2 horas antes de la endotoxina; el grupo restante
tratado con Con A/endotoxina recibió vehículo
(metil-celulosa) solo. Dieciocho horas después de
la administración de la endotoxina, se recogieron muestras de sangre
de todos los ratones, para la determinación de los niveles séricos
de diversos índices de lesión tisular o disfunción metabólica.
La administración secuencial de Con A y
endotoxina produjo lesiones hepáticas significativas, como se
valoró mediante los índices químicos séricos de lesión hepática. La
TAU, administrada oralmente, atenuaba notablemente estas lesiones
hepáticas combinadas.
La TAU oral atenúa las lesiones
hepáticas producidas por concanavalina A +
LPS
*= Diferente del testigo (LPS i.p.), P < 0,2 | |
ALT = alanina-aminotransferasa | |
AST = aspartato-aminotransferasa | |
LDH = lactado-deshidrogenasa | |
CPK = creatina-fosfoquinasa | |
SDH = sorbitol-deshidrogenasa |
Claims (4)
1. Uso de un derivado acílico de uridina,
citidina o ácido orótico, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o prevención de la hepatitis inflamatoria.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el que
dicho derivado acílico de uridina es
triacetil-uridina.
3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el medicamento comprende además un inhibidor de
uridina-fosforilasa.
4. Uso de uridina o citidina en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o prevención de la hepatitis
inflamatoria.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98773092A | 1992-12-08 | 1992-12-08 | |
US987730 | 1992-12-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2229212T3 true ES2229212T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=25533509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES94903322T Expired - Lifetime ES2229212T3 (es) | 1992-12-08 | 1993-12-01 | Precursores de nucleotidos de pirimidina para el tratamiento de la hepatitis inflamatoria. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0679160B1 (es) |
JP (3) | JPH08503699A (es) |
KR (1) | KR100315890B1 (es) |
CN (2) | CN1089239C (es) |
AT (1) | ATE282627T1 (es) |
AU (2) | AU5730594A (es) |
CA (2) | CA2588495C (es) |
DE (1) | DE69333699T2 (es) |
ES (1) | ES2229212T3 (es) |
HK (1) | HK1004484A1 (es) |
IL (1) | IL107900A (es) |
MX (1) | MX9307765A (es) |
PT (1) | PT679160E (es) |
WO (1) | WO1994013687A1 (es) |
ZA (1) | ZA939208B (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6329350B1 (en) | 1987-10-28 | 2001-12-11 | Pro-Neuron, Inc. | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
US7173017B1 (en) | 1987-10-28 | 2007-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
JP4408450B2 (ja) * | 1994-07-01 | 2010-02-03 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 全身性炎症および炎症性肝炎の処置のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 |
SE9701219D0 (sv) * | 1997-04-04 | 1997-04-04 | Astra Pharma Prod | New compounds |
US20020006913A1 (en) | 1997-11-04 | 2002-01-17 | Von Borstel Reid W. | Antimutagenic compositions for treatment and prevention of photodamage to skin |
SE521031C2 (sv) * | 1999-05-05 | 2003-09-23 | Srinivas Uppugunduri | Nya specifika inhibitorer av akut och kronisk inflammation |
JP4347041B2 (ja) * | 2001-06-11 | 2009-10-21 | 協和発酵バイオ株式会社 | 消炎、鎮咳組成物 |
EP3169332A1 (en) * | 2014-07-16 | 2017-05-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften | Food intake, body weight and glucose metabolism regulation by modulation of p2y6 receptor signaling |
EP3002010A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-06 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Food intake, body weight and glucose metabolism regulation by modulation of P2Y6 receptor signaling |
WO2018038599A1 (en) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | N.V. Nutricia | Product and method for increasing uridine concentration in blood plasma |
KR20240073879A (ko) | 2021-10-07 | 2024-05-27 | 야마사 쇼유 가부시키가이샤 | 피부 외용 조성물 및 그의 이용, 그리고 피부 외용 조성물 원료 |
CN114469981A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-05-13 | 中国科学院动物研究所 | 尿苷在促进组织器官再生或治疗和/或预防和/或缓解和/或改善组织器官损伤中的应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1297398A (es) * | 1969-08-06 | 1972-11-22 | ||
US3868451A (en) * | 1971-03-30 | 1975-02-25 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -esters in treating angina pectoris |
JPS6037182B2 (ja) * | 1977-03-24 | 1985-08-24 | 日本冶金工業株式会社 | 耐食性にすぐれた高強度オ−ステナイトステンレス鋼 |
JPS6037183B2 (ja) * | 1977-03-24 | 1985-08-24 | 日本冶金工業株式会社 | 耐食性にすぐれた高力オ−ステナイトステンレス鋼 |
JPS5585659A (en) * | 1978-12-25 | 1980-06-27 | Daido Steel Co Ltd | Free-cutting nonmagnetic high-manganese steel |
JPS58126956A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-28 | Nippon Steel Corp | プレス加工性の優れた高強度薄鋼板 |
JPS6054374B2 (ja) * | 1982-04-21 | 1985-11-29 | 新日本製鐵株式会社 | オ−ステナイト鋼板および鋼帯の製造方法 |
WO1985000608A1 (en) * | 1983-07-20 | 1985-02-14 | Teijin Limited | Antineoplastic agent |
JPS60174797A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Funai Corp | Ν−アロイルチミジン誘導体ならびに抗腫瘍活性物質の毒性低下剤 |
KR890002033B1 (ko) * | 1985-08-31 | 1989-06-08 | 한국과학기술원 | 최저온용 합금 및 그 제조방법 |
EP0355131B1 (en) * | 1987-10-28 | 1996-09-04 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
CA1321994C (en) * | 1987-10-28 | 1993-09-07 | Reid Von Borstel | Acylated uridine and cytidine and uses thereof |
US4874602A (en) * | 1988-02-22 | 1989-10-17 | Paul Calabresi | Reduction of the severity 3'-azido-3'-deoxythymidine-induced anemia using benzylacyclouridine |
US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
JP2529605B2 (ja) * | 1989-10-23 | 1996-08-28 | 株式会社大塚製薬工場 | 免疫賦活剤 |
JPH03169815A (ja) * | 1989-11-29 | 1991-07-23 | Nippon Mining Co Ltd | 肝臓障害予防及び治療剤 |
US5141943A (en) * | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
-
1993
- 1993-12-01 PT PT94903322T patent/PT679160E/pt unknown
- 1993-12-01 EP EP94903322A patent/EP0679160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 CA CA002588495A patent/CA2588495C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-01 AT AT94903322T patent/ATE282627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 JP JP6510442A patent/JPH08503699A/ja not_active Withdrawn
- 1993-12-01 EP EP04020415A patent/EP1486210A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-01 AU AU57305/94A patent/AU5730594A/en not_active Abandoned
- 1993-12-01 WO PCT/US1993/011531 patent/WO1994013687A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-01 DE DE69333699T patent/DE69333699T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-01 ES ES94903322T patent/ES2229212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 KR KR1019950702327A patent/KR100315890B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CA CA002150940A patent/CA2150940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 IL IL10790093A patent/IL107900A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 CN CN93121700A patent/CN1089239C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-08 ZA ZA939208A patent/ZA939208B/xx unknown
- 1993-12-08 MX MX9307765A patent/MX9307765A/es unknown
-
1998
- 1998-04-29 HK HK98103632A patent/HK1004484A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 AU AU78813/98A patent/AU732120B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-29 CN CNB001344811A patent/CN1211089C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-01 JP JP2004348587A patent/JP2005162757A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-07-05 JP JP2007177101A patent/JP2007332144A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007332144A (ja) | 2007-12-27 |
IL107900A (en) | 1999-12-22 |
DE69333699D1 (de) | 2004-12-23 |
WO1994013687A1 (en) | 1994-06-23 |
JP2005162757A (ja) | 2005-06-23 |
JPH08503699A (ja) | 1996-04-23 |
EP1486210A1 (en) | 2004-12-15 |
CN1211089C (zh) | 2005-07-20 |
KR950704342A (ko) | 1995-11-20 |
CN1089239C (zh) | 2002-08-21 |
AU7881398A (en) | 1998-10-08 |
CA2150940A1 (en) | 1994-06-23 |
ATE282627T1 (de) | 2004-12-15 |
DE69333699T2 (de) | 2006-07-27 |
AU5730594A (en) | 1994-07-04 |
CA2588495C (en) | 2009-11-17 |
IL107900A0 (en) | 1994-05-30 |
MX9307765A (es) | 1994-06-30 |
AU732120B2 (en) | 2001-04-12 |
CA2150940C (en) | 2007-08-21 |
HK1004484A1 (en) | 1998-11-27 |
EP0679160A4 (en) | 1997-06-11 |
ZA939208B (en) | 1994-08-08 |
EP0679160B1 (en) | 2004-11-17 |
CA2588495A1 (en) | 1994-06-23 |
KR100315890B1 (ko) | 2002-06-27 |
CN1095268A (zh) | 1994-11-23 |
PT679160E (pt) | 2005-02-28 |
CN1309970A (zh) | 2001-08-29 |
EP0679160A1 (en) | 1995-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6232298B1 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
ES2257721T3 (es) | Metodos para reducir la toxicidad de agentes quimioterapeuticos y antivirales con nucleosidos de pirimidina acilados. | |
JP2007332144A (ja) | 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 | |
JP2008007525A (ja) | 全身性炎症および炎症性肝炎の処置のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 | |
US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
RU2708672C1 (ru) | Конъюгаты цитарабина для лечения рака | |
JP2584947B2 (ja) | アシル化ピリミジンヌクレオシドによる化学療法剤および抗ウイルス剤毒性の治療 | |
HU228064B1 (en) | New antiviral nucleoside derivatives | |
CN1312254A (zh) | 新的核苷 | |
US7776838B1 (en) | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides | |
US6329350B1 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
ES2727859T3 (es) | Compuesto de poliamida y composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades genéticas mitocondriales | |
AU2006236108A1 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
AU2491301A (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
AU2005232281A1 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
AU5262499A (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |