JPH07228535A - ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 心不全、心筋梗塞、肝傷害、糖尿病、脳血管
傷害またはパーキンソン病の処置のための、あるいはま
た筋肉機能の増進または免疫応答の改善のために使用さ
れる、活性成分としてウリジンまたはシチジンのアシル
誘導体を含有する組成物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）および（ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、同一または異
なり、それぞれ水素であるか、または代謝物のアシル基
である。ただしＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ の少なくと
も１個は水素ではない〕を有するウリジンまたはシチジ
ンのアシル誘導体またはその医薬として許容される塩を
含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１９８７年１０月２８
日の出願に係わる係属中の米国特許出願第１１５，９２
９号の一部継続出願であり、その開示を参考として本明
細書に導入する。

【０００２】発明の分野 本発明は一般的に、シチジンおよびウリジンのアシル誘
導体、およびそれらの誘導体の、外因性リボヌクレオシ
ドを動物組織に送達させるための使用に関する。さらに
詳しくは、本発明は、シチジンおよびウリジンのアシル
誘導体、ならびにこれらのリボヌクレオシドを動物組織
に送達させ細胞代謝機能を支持するための上記新規誘導
体の使用に関する。さらに特定すれば、本発明は、肝疾
患または肝傷害、脳血管障害、呼吸窮迫症候群、心障
害、および他の臨床状態の処置を含む各種の生理学的お
よび病理学的状態の治療または予防のための新規アシル
誘導体の使用に関する。

【０００３】

【従来の技術】発明の背景 外因性リボヌクレオシドの供給が有用な治療的応用にな
る動物組織の生理学的および病理的状態は多い。多くの
生理学的および病理学的状態において、動物へのＲＮ
Ａ、ヌクレオチドまたは各ヌクレオシドもしくはその混
合物の投与は、冒された細胞の自然の修復過程を改善す
ることが知られている。通常は機能的に飽和していて、
基質または補因子の利用性によって限定されている多く
の重要な代謝反応がある。このような律速的化合物は栄
養的に必須であるか、または生体内で新たに合成され
る。

【０００４】組織外傷、感染または生理学的要求に対す
る適応状態下には、とくに細胞の修復または再生過程が
活性化されているときは、このような修復を促進するた
めに至適な栄養的、生化学的またホルモン的環境は、正
常な細胞または組織機能の要求とは著しく異なってい
る。このような場合に、適当な条件必須栄養素、たとえ
ばリボヌクレオシドまたは代謝物を供給することによっ
て治療的利益が引き出される。これらは通常の食餌から
得られない量が要求される。傷害または罹患組織の代謝
機能を直接支持するこの戦略の治療的可能性は現代の医
学実務では認識されていなかった。

【０００５】生物体の細胞レベルにおいて、外傷に対す
る特異的な代謝応答があり、それらには各種の組織、組
織の修復、再生または変化した機能的要求に対する適応
が関与する。組織の傷害および修復の大部分の過程は、
グルコース代謝のヘキソース−リン酸経路の活性の増大
を伴っている。

【０００６】ヘキソース−リン酸経路はペントース糖た
とえばリボースの生成経路であって、これらはヌクレオ
チドおよび核酸合成に必要である。リボースの利用性
は、大部分の生理学的または病理学的状態にあって、ヌ
クレオチド合成の律速段階である。核酸およびヌクレオ
チド誘導補因子〔たとえばシチジンジホスホコリン（Ｃ
ＤＰコリン）またはウリジンジホスホグルコース（ＵＤ
ＰＧ）の合成のためのヌクレオチドの急速な合成は、組
織修復および細胞増殖の過程に必須である。ヌクレオチ
ドはより単純な栄養素から新たに合成されるとしても、
直接のヌクレオチド前駆体に対する絶対的な食餌要求性
がないために、多くの組織はとくに組織修復または細胞
増殖時にはヌクレオチド合成の至適な能力をもっていな
い。

【０００７】予め生成したリボヌクレオシドを組織に直
接提供することにより限られたヘキソース−リン酸経路
の能力を副側路を設けることは可能である。組織でリボ
ヌクレオシドは、ヌクレオチド合成の「サルベージ」経
路を介してヌクレオチドプール中に導入される。ピリミ
ジンリボヌクレオシドは、ヌクレオチド合成の支持には
無関係な機構を介して治療的効力を発揮することも可能
である。

【０００８】ピリミジンヌクレオシド、とくにウリジン
およびシチジン投与の、実験動物における各種生理学的
および病理学的状態、単離組織、およびある程度、ヒト
に対する効果は、広範囲に研究されてきた。これらを以
下にまとめる。

【０００９】（１） 心臓 低血流虚血に付した単離ラット心臓において、ウリジン
による再還流は、心筋ＡＴＰレベル、総アデニンヌクレ
オチド含量、ウリジンヌクレオチドレベル、およびグリ
コーゲン含量の回復を誘発した。虚血は、クレアチニン
リン酸、ＡＴＰ，ウリジンヌクレオチドおよびグリコー
ゲンの分解を生じることが報告された（Ａｕｓｓｅｄａ
ｔ，Ｊ．：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１７：１
４５〜１５１，１９８３）

【００１０】関連した研究では、単離ラット心臓をウリ
ジンで還流すると、心筋ウラシルヌクレオチド含量が濃
度依存性に上昇した。低血流虚血後に、ウリジンの導入
の速度は２倍に上昇した（Ａｕｓｓｅｄａｔ，Ｊ．ら：
Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６：２４７〜２５６，１９
８４）

【００１１】別の研究では、心グリコーゲン貯蔵を枯渇
させ、心筋ＵＴＰおよびＵＤＰ−グルコースレベルを低
下させるイソプロテレノールをラットに投与した。心筋
ＵＴＰレベルは自然に回復したにもかかわらず、ＵＤＰ
−グルコースの濃度はウリジンまたはリボースを投与し
ない限り低下したままであった。リボースまたはウリジ
ンを長時間静脈内に注入すると心筋グリコーゲンの回復
を生じた。したがって、心臓には、ピリミジン合成のサ
ルベージまたは新たな経路により別個に供給されるプー
ルをもつウリジンヌクレオチドの区画形成性があるもの
と考えられる（Ａｕｓｓｅｄａｔ，Ｊ．ら：Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．，７８：３３１〜３３６，１９８２）

【００１２】単離イヌ心臓の急性左室不全に対するヌク
レオチドの効果はＢｕｃｋｌｅｙ，Ｎ．Ｍ．らによって
研究された（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７：８４７〜８６
７，１９５９）。左室不全は単離イヌ心臓において大動
脈圧を上昇させることによって誘発した。このモデルで
は、グアノシン、イノシン、ウリジンおよびチミジンが
陽性変力剤であり、一方、シチジンおよびアデノシンは
陰性変力剤であることが明らかにされた。

【００１３】ウリジン−リン酸ナトリウム（ＵＭＰ）お
よびオロト酸カリウムは、その酸のアドレナリン誘発心
筋壊死に対する動物の抵抗性を増大することが見出され
た。これらの化合物は、ＥＣＧの解釈、生化学的所見お
よび心臓重量比によって評価した心筋機能の改善し、死
亡率を低下させた。ＵＭＰの静脈内投与はオロト酸カリ
ウムよりも著明な予防効果を発揮した（Ｋｕｚｎｅｔｓ
ｏｖａ，Ｌ．Ｖ．ら：Ｆａｒｍａｋｏｌ．−Ｔｏｋｓｉ
ｋｏｌ．，２：１７０〜１７３，１９８１）。

【００１４】単離ウサギ心臓における低酸素の影響に関
する研究では、心筋能率が低下し、一方、グルコースの
取り込みとともに解糖、グリコーゲン分解、およびアデ
ノシンヌクレオチドの分解の増大が報告されている。ウ
リジンの投与は、心筋能率、グルコースの取り込みと解
糖を上昇させ、また低酸素心臓からのグリコーゲンおよ
びアデノシンヌクレオチドの消失を減弱した。ウリジン
はまた、グルコースの取り込み、解糖、ＡＴＰとグリコ
ーゲンのレベルおよび心筋能率を、プロプラノロール処
置心臓で上昇させた（Ｋｙｐｓｏｎ，Ｊ．ら：Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１０：５４５〜５６
５，１９７８）。

【００１５】単離ラット心臓における外因性シチジンか
らのピリミジンヌクレオチドの合成の研究では、シチジ
ンの３０分間供給で心筋シトシンヌクレオチドレベルは
有意に上昇した。大部分のシチジンはシトシンヌクレオ
チドおよびウラシルヌクレオチドの部分として回収され
た。取り込まれたシチジンのウリジンヌクレオチドへの
変換はほとんどなかった。これらの結果は、シチジンの
取り込みが心筋シトシンヌクレオチド代謝に重要な役割
を果たすことを示唆している（Ｌｏｒｔｅｔ，Ｓ．ら：
Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８１：３０３
〜３１０，１９８６）。

【００１６】他の研究では、下行大動脈の反復、短時間
結紮によって心筋疲労が生じた。このような結紮を５回
行ったのちにウリジンとイノシンの混合物を静脈内に投
与すると、心筋における疲労の発現は一過性に停止し
た。量は公表されていないがウリジンの前処置により、
大動脈狭窄２時間後に認められる大動脈結紮に際しての
最高血圧の低下は防止された（Ｍｅｅｒｓｏｎ，Ｆ．
Ｃ．：Ｔｒ．Ｖｓｅｒｏｓｓ．Ｓ′ｅｚｄａ Ｔｅ
ｒ．，Ｍｙａｓｎｉｋｏｖ，Ａ．Ｌ．編、Ｍｅｄｉｔｓ
ｉｎａ社刊、Ｍｏｓｃｏｗ、ＰＰ２７〜３２，１９６
６）。

【００１７】他の研究では、心筋梗塞後の心臓の非虚血
部分における収縮性と伸張性の障害のコントロールのた
めに、グルコースおよびウリジンの使用が検討された。
収縮性と伸張性の欠陥は持続的な交感神経活動によると
報告されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるグルコース
またはウリジンの添加は、単離動脈組織の収縮性と伸張
性を回復させた（Ｍｅｅｒｓｏｎ，Ｆ．Ｚ．ら：Ｋａｒ
ｄｉｏｌｏｇｉｙａ，２５：９１〜９３，１９８５）。

【００１８】単離心臓またはｉｎ ｓｉｔｕ臓器プレパ
レーションで認められた上述の結果にもかかわらず、無
傷動物（すなわち、生存した自由に活動している動物）
にウリジンを投与しても効力は認められなかった。また
一方、Ｅｌｉｓｅｅｖ，Ｖ．Ｖ．ら（Ｋｈｉｍ−Ｆａｒ
ｍ．Ｚｈ．，１９：６９４〜６９６，１９８５；ＣＡ，
１０３：８２６０３ｋ）は、ウリジン−５′−──リン
酸がアドレナリン誘発心筋ジストロフィーラットに保護
効果を示すが、ウリジンは比較的に無効であることを明
らかにした。さらにｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｆ．ら（Ａ
ｕｓｔ．Ｎ．Ｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．，６：Ｓｕｐｐ．２，６
０−７１，１９７６）は心臓肥大を発症したラットで、
ウリジン処置したラットと対照の間には差がなかったこ
とを報告している。すなわち、ウリジンの連続注入を受
けたラット（Ａｕｓｓｅｄａｔら：前出）を除いて、ウ
リジン投与の心臓に関連した病状に対する有利な影響は
認められていない。

【００１９】（２） 筋肉 単離骨格筋および心筋において、ウリジンへの暴露はグ
ルコースの取り込みとグリコーゲンの合成を増大させる
ことも見出された（Ｋｙｐｓｏｎ，Ｊ．ら：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６：１５８５〜１５９
１，１９７７）。ウリジンとイノシンは単離ラット横隔
膜筋肉においてグルコースの取り込みを刺激することが
明らかにされた。しかしながら、ウリジンのみがグリコ
ーゲン合成を増大させた。両ヌクレオシドが脂肪組織で
の脂肪分解を阻害した（Ｋｙｐｓｏｎ，Ｊ．ら：Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９：５６５〜５７
４，１９７６）。

【００２０】（３） 肝臓 シチジンおよびウリジンの投与が、四塩化炭素急性中毒
のラット肝臓の再生の増進に有効であることも報告され
ている（Ｂｕｓｈｍａ，Ｍ．Ｉ．ら：Ｂｕｌｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，８８：１４８０〜１４８３，
１９８０）。ヌクレオチドおよびＲＮＡの治療的投与に
関しては多くの報告がある。ＲＮＡまたはヌクレオチド
の有益な効果は多分、個々のヌクレオシドへのホスファ
ターゼによる分解に起因するものと思われる。たとえ
ば、ラット肝臓からの細胞質内ＲＮＡを、ＣＣｌ₄ によ
る慢性中毒時のマウスに注射すると動物の死亡率を低下
させた。さらに壊死巣の数が低下し、肝の小葉間結合織
線維が増加した。肝細胞の分裂活性の上昇も認められた
（Ｃｈｅｒｎｕｋｈ，Ａ．Ｍ．ら：Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．
Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，７０：１１１２〜１１１４，１９
７０）。

【００２１】ＲＮＡ，混合ヌクレオチドまたはヒドロコ
ーチゾンそれぞれの単独または様々な組合せでの投与で
は、ラット肝のチロシン−α−ケトグルタレート活性の
上昇がみられた。ＲＮＡまたはヌクレオチドの投与で
は、ヒドロコーチゾン単独投与後に得られたよりも酵素
活性が高いレベルに上昇した。この著者は、ＲＮＡまた
はヌクレオチドは２つの機構、すなわち副腎ステロイド
の放出の刺激による第一の非特異的ストレス効果、また
は第二にＲＮＡ合成の制限基質の供給を介して作用する
ものと推論している（Ｄｉａｍｏｎｄｓｔｏｎｅ，Ｔ．
Ｉ．ら：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，
５７：５８３〜５８７，１９６２）。肝硬変のヒト患者
での研究は、シチジンおよびウリジンの投与は肝硬変患
者のインシュリン感受性を改善するが、肝疾患をもたな
い患者のインシュリン感受性には影響しなかった（Ｅｈ
ｒｌｉｃｈ，Ｈ．ら：Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１１：４
６〜４５，１９６２）。

【００２２】肝の機械的外傷後の修復の研究では、実験
的に誘発した外傷の境界で、細胞のＲＮＡ含量の急速か
つ持続的な上昇が認められた。外傷領域でのＤＮＡ濃度
は傷害後３日目に上昇を開始し、この上昇は１１日目ま
で続いた。これに対し、糖尿病ラットの肝でのＲＮＡお
よびＤＮＡ含量は低かった。外傷部位周辺の組織中のＲ
ＮＡおよびＤＮＡの上昇は、非糖尿病ラットの肝臓に比
べて遅く、著しく低かった。糖尿病肝臓での創傷治癒の
劣化を生じるＲＮＡ合成の不全は、糖尿病に認められる
グルコース代謝のヘキソース−リン酸経路の活性低下に
よるものであった（Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｖ．らＪ．Ａｎｉ
ｍ．Ｍｏｒｐｈｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２１：１３２
〜１３９，１９７４）。

【００２３】他の研究では、ある種の状態での肝グリコ
ーゲン合成には、ＵＤＰＧの利用性が律速因子であるこ
とが見出された。腎養肝細胞をウリジンとインキュベー
トすると、グルコースのグリコーゲンへの導入が増大
し、組織ウリジンヌクレオチドプールが拡大した。イン
キュベーション混合物からウリジンを除くと、１時間の
インキュベーションの間にＵＴＰおよびＵＤＰＧのレベ
ルは著明に低下した（Ｓｏｎｇｕ，Ｅ．ら：Ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｓｍ，３０：１１９〜１２２，１９８１）。アル
コール性肝炎の患者での研究においては、ウリジン−ジ
ホスホグルコースを筋肉内または静脈内に投与すると、
生化学的指数ならびに生理学的および精神的症状に有益
な効果が見出された。すなわち、ピリミジンヌクレオシ
ドはある形の肝病態の治療に有効であった。

【００２４】（４） 糖尿病 ヌクレオシドは糖尿病の治療にも有用である。実験的糖
尿病では、多くの組織でＲＮＡの合成が低下する。リボ
核酸ナトリウムの経口投与は、糖尿病ラットの組織にお
いてＲＮＡ生合成速度を増大させることが明らかにされ
た（Ｇｅｒｍａｎｙｕｋ，Ｙ．Ｌ．ら：Ｆａｒｍａｋｏ
ｌ．Ｔｏｋｓｉｋｏｌ．，５〜５２，１９７９）。この
効果は多分、投与されたＲＮＡが加水分解され、個々の
リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドを支
えた結果と思われる。糖尿病ラット肝でのＲＮＡ合成不
全は、糖尿病におけるグルコース代謝のヘキソース−リ
ン酸経路の活性の低下に帰せられた（Ｓｈａｈ，Ｒ．
Ｖ．ら：Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｍｏｒｐｈｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．，２５：１９３〜２００，１９７８）。

【００２５】（５） リン脂質の生合成 シチジンヌクレオチドはリン脂質の生合成に関連づけら
れてきた。たとえばＴｒｏｖａｒｅｌｌｉ，Ｇ．ら（Ｎ
ｅｕｒｏ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，９：７３〜７９，１９
８４）は、ラット脳へのシチジンの脳室内投与はすべて
のヌクレオチド、ＣＤＰ−コリン、ＣＤＰ−エタノール
アミンおよびＣＭＰの濃度に見るべき上昇をもたらすこ
とを明らかにしている。著者らは、神経組織における遊
離シチジンヌクレオチドの低濃度がリン脂質生合成の速
度を限定するように思われると述べている。

【００２６】（６） 脳 シチジンおよびウリジンの投与が動物の各種神経学的状
態の治療に有効なことも報告されている。たとえば、Ｄ
ｗｉｖｅｄｉら（Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，３１：４５２，１９７８）は、マウスに
腹腔内注射によって投与されたウリジンが抗けいれん剤
として有効で、実験的に誘発されるけいれんに対して強
力な保護効果を示すことを報告している。

【００２７】Ｇｅｉｇｅｒら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ．，１：９３，１９５６）は、生理食塩水中に懸濁し
た洗浄ウシ赤血球で還流した循環−摘出ネコ脳の機能状
態は約１時間しか正常に維持されないことを開示してい
る。還流回路に動物の肝臓を包含させるかまたは還流液
にシチジンもしくはウリジンを添加した場合には、脳の
機能状態は少なくとも４〜５時間、良好に維持された。
シチジンおよびウリジンは脳の炭水化物およびリン脂質
代謝を正常化する傾向を示した。著者らは、シチジンと
ウリジンの一定した供給に依存し、これらが多分肝臓に
よって正常に供給されることを示唆している。

【００２８】Ｓｅｐｅ（Ｍｉｎｅｒｖａ Ｍｅｄｉｃ
ａ，６１：５９３４，１９７０）は、大部分、脳血管障
害を有する神経疾患患者に毎日、シチジンおよびウリジ
ンを筋肉注射した場合の効果を開示している。とくに、
運動機能の回復、および頭部外傷後の回復の改善に有益
な結果が得られた。望ましくない副作用は認められなか
った。Ｊａｎｎら（Ｍｉｎｅｒｖａ Ｍｅｄｉｃａ，６
０：２０９２，１９６９）は各種の神経疾患を有する患
者に、毎日シチジンおよびウリジンを筋肉注射した研究
を報告している。とくに、運動機能と知的能率が関与す
る脳血管障害に有益な効果が認められた。望ましくない
副作用はみられなかった。

【００２９】Ｍｏｎｔｉｃｏｎｅら（Ｍｉｎｅｒｖａ
Ｍｅｄｉｃａ，５７：４３４８，１９６６）は、各種の
脳症を有する患者に、毎日シチジンおよびウリジンを筋
肉内注射した研究を報告している。大部分の患者、とく
に脳血管障害または多発性硬化症の患者に有益な効果が
認められた。望ましくない副作用はみられなかった。

【００３０】患者にシチジン均等物を導入するために実
際にこれまで用いられてきた一方法は、シチジン−ジホ
スホコリン（ＣＤＰ−コリン）の投与である。シチジン
−ジホスホコリンはホスファチジルコリン（レシチン）
生合成の中間体で、ヨーロッパおよび日本では（Ｓｏｍ
ａｚｉｎａ，ＮｉｃｈｏｌｉｎおよびＣｉｔｉｃｈｏｌ
ｉｎｅといった名称で）、各種疾患に治療的に使用され
ている。中枢神経系の病態で治療効果が示されてきたも
のには、脳浮腫、頭部外傷、脳虚血、慢性脳血管障害お
よびパーキンソン病がある。この化合物の薬理作用の基
底にある機構には、リン脂質合成の維持、脳の生化学的
「エネルギー充電」の回復、または神経伝達物質（とく
にドーパミン）機能に対する効果の可能が考えられてい
る。

【００３１】ＣＤＰ−コリンの動物またはヒトへの投与
後の運命の試験では、この化合物は極めて急速に分解
し、シチジン、コリンおよびリン酸を生成することが示
されている。経口投与では完全なＣＤＰ−コリンは循環
に入らないが、血漿シチジンおよびコリン濃度は上昇す
る。静脈内注射では、シチジンとコリンへの分解は約３
０分以内に起こる。したがって、外因性ＣＤＰ−コリン
の治療効果をこの化合物が直接、細胞内代謝に入ること
に帰することは困難である。

【００３２】ＣＤＰ−コリンで得られるのと類似の脳病
態への治療効果が、ヒトおよび実験動物へのシチジンお
よびウリジン投与後にも得られている。したがって、Ｃ
ＤＰ−コリンはシチジンの単なる、不完全な、高価な
「プロドラッグ」として働くにすぎないように思われ
る。その使用は、シチジン自体の投与に比べて、標的臓
器へのシチジンの輸送を増強しているというよりも妨害
していると思われる。コリン単独の投与では、シチジン
またはＣＤＰ−コリンのいずれかの投与後に得られる治
療効果は生じない。したがって、ＣＤＰ−コリンまたは
シチジン自体の投与に比べてより安価におよび／または
より効果的に脳へシチジンを送達させる方法を開発する
ことが有利と考えられる。

【００３３】ウリジン−ジホスホグルコース、ウリジン
−ジホスホグルクロン酸およびウリジン二リン酸も肝疾
患のある局面を改善することが明らかにされている。こ
のようなリン酸化化合物ならびにＣＤＰ−コリンは一般
に細胞内に入る前に脱リン酸化されねばならないから、
ウリジンまたはウリジン誘導体の投与は、有効性と経済
性の意味で、リン酸化ピリミジン誘導体の使用に対して
実質的な改善が求められねばならない。

【００３４】（７） 免疫系 シチジンおよびウリジンは免疫系の機能にも重要な影響
を与える。Ｋｏｃｈｅｒｇｉｎａら（Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｉｙａ Ｏ（５）：３４〜３７，１９８６）は、シチ
ジン−５′−──リン酸またはウリジン−５′−──リ
ン酸を抗原（ヒツジ赤血球）と同時にマウスに投与する
と、以後のその抗原によるチャレンジに対する体液性免
疫が著しく増強されること（抗原のみで処置した動物の
応答に比べて）を開示している。この現象の基底にはＴ
−ヘルパーリンパ球の応答の増強が報告されている。

【００３５】すなわち、シチジンまたはウリジンは、ワ
クチンの効果の改善、免疫妥協患者における免疫系の応
答の改善、または実験動物における免疫応答の修飾のた
めのアジュバントとして有用である。Ｖａｎ Ｂｕｒｅ
ｎら（Ｔｒａｎｓ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４０：６９
４〜６９７，１９８５）は、正常なＴリンパ球機能には
食餌からのヌクレオチドが必須であることを報告してい
る。しかしながら、正常を越える量の食餌中または非経
口的に投与されるヌクレオチドまたはヌクレオシドの影
響については評価していない。

【００３６】ｉｎ ｖｉｖｏでは、外因性のウリジン自
体は、大部分異化され、取り込まれ、ヌクレオチドの合
成に利用される部分は少ない。Ｇａｓｓｅｒ，Ｔ．ら
（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１３：７７７〜７７８，１９８
１）は、摘出、灌流ラット肝は、灌流されたウリジンを
１回の通過で９０％以上分解してしまうことを開示して
いる。肝臓によって門脈に放出されるウリジンの多くは
肝ヌクレオチドの分解によって新たに合成されたもの
で、動脈から入ってきたウリジンは少ない。これは投与
されたウリジンの末梢組織での利用性は低いことを説明
するものである。

【００３７】たとえば、Ｋｌｕｂｅｓ，Ｐ．ら（Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１７：２３６〜２５０，１９８６）は３５０ｍｇ
／ｋｇのウリジンをマウスに経口投与したが、ウリジン
の血漿濃度は変動しなかったと報告している。これに対
し、ウリジンの異化物、ウラシルの血漿レベルは５０マ
イクロのピークに達し、以後低下して４時間後に正常に
復した。血漿ウリジンレベルの上昇は高用量（３５００
ｍｇ／ｋｇ）のウリジンの経口投与後にのみ観察され
た。しかしながら、この用量は、ヒト成人では１回約２
００ｇに相当し、著しく高すぎる。

【００３８】経口または非経口投与後のシチジンまたは
ウリジンの生物学的利用性を改善するための新しい戦略
は、これらのヌクレオシドの薬動力学的または他の医薬
的性質（たとえば生体膜の透過性）を改善する特殊な置
換基を含有するシチジンまたはウリジンの誘導体を投与
することである。適当に選択された置換基は（その中で
アシル置換基が最善である）、投与後に酵素的または化
学的に変換され、シチジンまたはウリジンに戻る。

【００３９】ある種のアシル化ウリジンおよびシチジン
誘導体はそれ自体公知である。Ｈｏｎｊｏら（英国特許
第１，２９７，３９８号）は、Ｎ⁴ ，Ｏ² ′，Ｏ³ ′，
Ｏ⁵′−テトラアシルシチジンおよびその製造方法を記
載している。アシル置換基は３〜１８個の炭素原子を有
する脂肪酸から誘導される置換基である。Ｂｅｒａｎｅ
ｋら（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｓｌｏｖａｋ
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４２：３６６〜３６９，
１９７７）は、シチジンから酢酸中でのアセチルクロリ
ドとの反応による２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチ
ルシチジン塩酸塩の製造を報告している。

【００４０】Ｓａｓａｋｉら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ，１５：１９６７）は、シチジンの無水酢酸で
のアセチル化によるＮ⁴ −アセチルシチジン、５′−Ｏ
−アセチルシチジンおよびＮ⁴ ，５′−Ｏ−ジアセチル
シチジンおよび他の化合物の生成を報告している。米国
特許第４，０２２，９６３号（Ｄｅｕｔｓｃｈ）には、
ウリジンを含めた一部のヌクレオシドの糖部分における
全ヒドロキシル基を、過剰の無水酢酸の添加を含めた過
程によってアシル化する方法が記載されている。

【００４１】Ｓａｍｏｉｌｅｖａら（Ｂｕｌｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３
０：１３０６〜１３１０，１９８１）は不溶性重合Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドを用いるシチジンまたはシチ
ジン−リン酸アミノアシルまたはペプチジル誘導体の合
成方法を開示している。Ｎ⁴ −Ｂｏｃ−アラニルシチジ
ンが製造された。シチジンのアミノアシル誘導体はヌク
レアーゼの機能を研究するためのプローブとして合成さ
れた。

【００４２】日本特許出願公告第５１０１９７７９号お
よび８１０３５１９６号（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｉｎｄ ＫＫ）には、シチジンを５〜４６個の炭素
原子を含有する脂肪酸から誘導される酸無水物と反応さ
せるＮ⁴ −アシル−シチジンの製造方法が記載されてい
る。この生成物は、親油性の紫外線吸収剤と述べられ、
また抗癌剤の製造の出発化合物としても有用であるとい
う。Ｗａｔａｎａｂｅら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，７
８：５８９，１９８６）は、溶媒としてメタノール、ア
シル化剤として酸無水物を用いるシチジンのＮ⁴ −アミ
ノ基の選択的アシル化方法を記載している。製造された
化合物は、Ｎ⁴ −アセチル、Ｎ⁴ −ベンゾイルおよびＮ
⁴ −ブチリル−シチジンである。

【００４３】Ｒｅｅｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，２９：２４５９〜２４６５，１９６５）
により、リボヌクレオシドのリボース残基上の２′位の
選択的アシル化方法が開示されている。２′−Ｏ−アセ
チルウリジン、２′−Ｏ−ベンジルウリジンおよび
２′，５′−ジ−Ｏ−アセチルウリジンを含めたウリジ
ン誘導体ならびに他の誘導体が製造された。これらの化
合物はオリゴ−リボヌクレオシド合成の中間体として製
造された。

【００４４】

【発明が解決しようとする課題】ウリジンおよびシチジ
ンのある種のアシル誘導体は公知であり、一方、上に要
約した研究は、ウリジンおよびシチジンの存在が様々の
生理学的および病理学的状態の緩和に重要であること、
またウリジンおよびシチジンの動物組織への供給を増大
させる方法がこれらのヌクレオシドの重要な供給源を与
えると考えられることを示しているが、動物の組織に、
高度な信頼できる治療効果を生じるのに十分なウリジン
およびシチジンを導入する方法の提供にはこれまで成功
した例がない。

【００４５】

【課題を解決するための手段】したがって本発明の第一
の目的は、医薬的に有効な量のウリジンおよび／もしく
はシチジンまたはそれらの各誘導体を動物組織に送達さ
せるために効果的に使用できる医薬的に許容される化合
物を確認することである。

【００４６】本発明のさらに他の目的は、経口的または
非経口的に効果的な投与が可能で、毒性は低い一群のウ
リジンおよびシチジン誘導体を提供することである。本
発明のさらに他の関連する目的は、ウリジンおよびシチ
ジンの一群の誘導体であって、動物、好ましくはヒトに
投与した場合に、それらのヌクレオシドの胃腸管、血液
脳関門および他の生体膜の透過性を増大させることによ
ってシチジンおよびウリジンの生物学的利用性を実質的
に改善し、これらのヌクレオシドの動物組織への高レベ
ルの持続的送達を可能にする誘導体を提供することにあ
る。

【００４７】本発明のさらに他の、さらに特定的な目的
は、心臓、筋肉、血漿、肝臓、骨、糖尿病性および神経
学的状態を含む様々な障害の治療のための一群のシチジ
ンおよびウリジン誘導体を提供することにある。本発明
のこれらの目的および他の目的は、ウリジンおよびシチ
ジンの新規なアシル誘導体の投与によって達成される。

【００４８】広義には、ウリジンのアシル誘導体は、式
（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は同種または異種
であってそれぞれ水素または代謝物のアシル基である。
ただし、上記Ｒ置換基の少なくとも１つは水素ではな
い）を有する化合物からなる。

【００４９】一態様においては、ウリジンのアシル誘導
体は、式（ＩＩ）

【化４】

【００５０】（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₃ は同種また
は異種であり、それぞれ水素または（ａ）炭素原子５〜
２２個を有する直鎖脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ
型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオ
ニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン
およびオルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、
（ｃ）炭素原子３〜２２個を有するジカルボン酸、もし
くは（ｄ）グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノール
ピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、ｐ−
アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸および
クレアチンからなる群の１種もしくは２種以上から選ば
れるカルボン酸のアシル基である。

【００５１】ただし、上記Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₃ の少な
くとも１つは水素ではなく、また上記置換基Ｒ₁ ，Ｒ₂
およびＲ₃ のどれかが水素であり他の置換基が直鎖脂肪
酸である場合にはその直鎖脂肪酸は８〜２２個の炭素原
子を有する）を有する誘導体、またはその医薬的に許容
される塩である。とくに好ましいジカルボン酸にはコハ
ク酸、フマール酸およびアジピン酸が包含される。他の
態様においては、本発明の目的は、上記式（Ｉ）におい
てＲ₄ が水素ではない化合物であるウリジンのアシル誘
導体によっても達成される。

【００５２】本発明の目的はまた、式（ＩＩＩ）

【化５】 （式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は同種または異種
であって、それぞれ水素または代謝物のアシル基であ
る。ただし、上記Ｒ置換基の少なくとも１つは水素では
ない）を有する化合物からなるシチジンのアシル誘導体
の投与によって達成される。

【００５３】シチジン誘導体は式（ＩＩＩ）において、
Ｒ置換基が同種または異種であってそれぞれ水素または
グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン
酸、アミノ酸、炭素原子２〜２２個を有する脂肪酸、ジ
カルボン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、ｐ−
アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸および
クレアチンからなる群の１種または２種以上から選択さ
れるカルボン酸から誘導されるアシル基である誘導体、
またはその医薬的に許容される塩であることが好まし
い。好ましいジカルボン酸にはコハク酸、フマール酸お
よびアジピン酸が包含される。

【００５４】本発明はまた、上述の新規なアシル化リボ
ヌクレオシドの１種または２種以上を医薬的に許容され
る担体とからなる医薬組成物も包含する。これらの組成
物は、錠剤、糖衣錠、注射用溶液または他の剤型とする
ことができる。

【００５５】本発明の新規な医薬組成物中には、ウリジ
ンのある種の公知アシル誘導体と医薬的に許容される担
体とからなる組成物も包含される。この種の組成物は、
式（Ｉ）または（ＩＩ）において置換基Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ
₃ およびＲ₄ が先に定義したとおりであるウリジンのア
シル誘導体、またはその医薬的に許容される塩を包含す
る。ウリジンの好ましいアシル誘導体には、２′，
３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルウリジン、２′，
３′，５′−トリ−Ｏ−プロピオニルウリジンまたは
２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ブチリルウリジンが包含
される。

【００５６】本発明はまた、ある種のシチジンのアシル
誘導体と医薬的に許容される担体とを一緒に含有する医
薬組成物を包含する。このようなアシル誘導体は、式
（ＩＩＩ）においてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ が上述
の定義のとおりである誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩を包含する。シチジンの好ましいアシル誘導体に
は、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルシチジン、
２′，３′，５′−トリ−Ｏ−プロピオニルシチジンま
たは２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ブチリルシチジンが
包含される。

【００５７】外因性ウリジンまたはシチジンの動物組織
への送達は、上述のアシル誘導体の１種または２種以上
の有効量を動物に投与することによって有利に達成され
た。さらに、動物組織の生理学的または病理学的状態
は、上述のアシル誘導体の有効量を動物に投与すること
によりその組織へのウリジンまたはシチジンの生物学的
利用性を上昇させ、その代謝機能を支持することによっ
て有利に治療できることが明らかにされた。

【００５８】本発明は、これらのアシル誘導体の、心機
能不全および心筋梗塞の治療、肝疾患または傷害の治
療、筋能率、肺疾患、糖尿病、中枢神経系疾患たとえば
脳血管障害、パーキンソン病および老人痴呆の治療を含
めた生理学的および病理学的な各種状態の処置に対する
使用を意図する。本発明の化合物は、シチジンおよびウ
リジンの胃腸管および他の生体膜の透過性を増強し、そ
の早期分解を防止することにより、上述のヌクレオシド
の生物学的利用性を改善する。本発明のアシル誘導体の
有利な使用は、これらのアシル誘導体１種または２種以
上の有効量と医薬的に許容される担体からなる上述の組
成物を投与することによって行われる。

【００５９】シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の
投与は、非誘導化合物の投与に比し、ある種の利点を提
供する。アシル置換基は、ヌクレオシドの新油性を増大
させるように選択することが可能で、その胃腸管からの
血流中への輸送を改善する。このアシル化誘導体は経口
的に投与して有効である。これらのアシル誘導体は、
腸、肝臓、他の臓器および血流中のヌクレオシドデアミ
ナーゼおよびヌクレオシドホスホリラーゼによる異化に
抵抗性を示す。したがって、本発明のアシル化誘導体の
経口的または非経口的投与は、これらのリボヌクレオシ
ドの動物組織への高レベルでの持続的送達を可能にす
る。

【００６０】図面の説明 図１ ：この図は、非傷害（食塩水のみ投与）ラット、実
験心筋傷害、非処置（食塩水のみ投与）ラットおよびト
リアセチルウリジン（ＴＡＵ）とトリアセチルシチジン
（ＴＡＣ）を実験的心筋傷害後に投与されたラットの基
礎心臓作業拍出量を示す。図２ ：この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラット
の基礎左室収縮期圧を示す。

【００６１】図３：この図は、対照ラット、非処置ラッ
トおよび実験的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与
されたラットの基礎左室最大収縮率を示す。図４ ：この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラット
の基礎左室最大拡張率を示す。図５ ：この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラット
の基礎心拍数を示す。

【００６２】図６：この図は、対照ラット、非処置ラッ
トおよび実験的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣならび
にノルエピネフリンを投与されたラットの最大心臓作業
拍出量を示す。図７ ：この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネ
フリンを投与されたラットの最大左室収縮期圧を示す。図８ ：この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネ
フリンを投与されたラットの最大左室収縮率（最大）を
示す。

【００６３】図９：この図は、対照ラット、非処置ラッ
トおよび実験的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣならび
にノルエピネフリンを投与されたラットの最大左室拡張
率（最大）を示す。図１０ ：この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実
験的心筋傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピ
ネフリンを投与されたラットの心拍数（最大）を示す。図１１ ：この図は、肝傷害ラットにＴＡＵおよびＴＡＣ
または水（対照）を投与した場合の血漿ＢＳＰクリアラ
ンスを示す。

【００６４】好ましい態様の説明 用語の定義 「代謝物」の語は、代謝反応によって生成するかまたは
それに関与する化合物を意味する。本出願との関係で
は、代謝物は、ヒト体内で合成されることが知られてい
るカルボン酸のみでなく、他の動物または植物源に由来
する天然のカルボン酸（ただし、抽出されるよりも合成
される場合の方が多い）をも包含する。

【００６５】限定基準は、その化合物が実質的に非毒
性、生物適合性でなければならないこと、ｉｎ ｖｉｖ
ｏにおいて容易に代謝経路内に入って、提案される用量
での長期間の使用時にも実質的に毒性を生じないことで
ある。この化合物は、カルボン酸の腎内濃度が望ましく
ない著しい酸性を招来しないように、そのまま（または
解毒反応によって抱合されて）排泄されるよりも、代謝
されるものであることが好ましい。したがって、通常ま
たは容易に、中間的、異化的または同化的代謝系に参画
するカルボン酸が好ましい置換基である。これらのカル
ボン酸は分子量１０００ダルトン未満が好ましい。

【００６６】「医薬的に許容される塩」の語は、本発明
のヌクレオシド誘導体の医薬的に許容される酸の付加塩
を意味する。許容される酸には、硫酸、塩酸またはリン
酸が包含されるが、これらに限定されるものではない。
「共投与」の語は、アシルヌクレオチド誘導体の少なく
とも２種類が、それぞれ薬理活性発現期が重複するよう
な時間内に投与されることを意味する。

【００６７】「アシル誘導体」は、シチジンまたはウリ
ジンのリボース残基の１個もしくは２個以上の遊離ヒド
ロキル基にカルボン酸から誘導される実質的に非毒性の
有機アシル置換基がエステル結合でおよび／またはシチ
ジンもしくはウリジンのピリミジン環の一級もしくは二
級アミンに上述のような置換基がアミド結合で結合した
シチジンまたはウリジンの誘導体を意味する。このよう
なアシル置換基は酢酸、脂肪酸、アミノ酸、リポ酸、グ
リコール酸、乳酸、エノールピルビン酸、ピルビン酸、
オロト酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、クレアチ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマール酸、アジピン酸およ
びｐ−アミノ安息香酸から誘導される置換基があるが、
これらに限定されるものではない。好ましいアシル置換
基は通常、生体内に食餌成分または中間的代謝物として
存在するカルボン酸に由来し、ｉｎ ｖｉｖｏでリボヌ
クレオシドから切断されても非毒性である基が好まし
い。

【００６８】「脂肪酸」は炭素原子２〜２２個を有する
脂肪族カルボン酸である。このような脂肪酸は飽和、部
分飽和または多不飽和脂肪酸であってもよい。「アミノ
酸」には、グリシン、ならびにＬ型のアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオ
ニン、システィン、シスチン、メチオニン、トリプトフ
ァン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、オルニチン、およびヒドロキシリジ
ンが包含されるがこれらに限定されるものではない。本
発明はこれによって限定されるものではなく、本発明の
他の天然のアミノ酸を包含することを意図するものであ
る。

【００６９】ウリジンおよびシチジンの親油性アシル誘
導体は、ヌクレオシドの動物胃腸管の透過性を増強させ
るのに有用である。この場合の動物としてはヒトが最も
重要である。しかしながら、本発明はヒトに限定される
ものではなく、本発明のアシル誘導体による処置で利益
ある効果が得られるすべての動物を包含することを意図
している。

【００７０】本発明は作用機構によって拘束されるもの
ではないが、本発明の化合物は、シチジンおよびウリジ
ンの生物学的利用性を増大させることにより、組織の再
生、修復、機能性、傷害に対する抵抗性および生理学的
要求に対する適応性が改善され、有益な効果を発揮する
ものと考えられる。本発明の化合物には同時に、ヌクレ
オシド同化体たとえばヌクレオチドまたはヌクレオチド
誘導補因子の生物学的利用性を増大させる働きも考えら
れる。

【００７１】ヌクレオシド自体の投与もその生物学的利
用性を上昇させるが、急速な異化により、ヌクレオチド
レベルの有意な上昇は生じ得ない。すなわち、必ずしも
血漿レベルの増大を達成する必要はない。何故なら、ヌ
クレオシドレベルは低くても細胞によって急速に取り込
まれ、一方高レベルでは飽和して、過剰分は分解されて
しまう。本発明は低レベルのヌクレオシドを持続的に供
給することにより有効であるものと考えられる。

【００７２】生体膜透過性を増大させるシチジンまたは
ウリジンの好ましいアシル誘導体は、母体のヌクレオシ
ドよりも親油性の高い誘導体である。一般に、親油性ア
シル誘導体は、非極性の（カルボキシレート基は除い
て）アシル置換基を有する。このようなアシル置換基は
酢酸、リポ酸および脂肪酸を含む酸から誘導されるが、
これらに限定されるものではない。本発明の技術分野の
熟練者であれば、特定のアシル誘導体が非誘導ヌクレオ
シドよりも親油性であるか否かを、標準的技術、すなわ
ち水−オクタノール混合物中で測定される分配係数の比
較によって測定することができる。アシル化ヌクレオシ
ド誘導体は胃腸管を透過して血流に入ったのちまたは他
の生体膜を通過したのち、アシル置換基が血漿および組
織エステラーゼ（またはアミダーゼ）で切断されて遊離
のヌクレオシドを与える。

【００７３】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるアシル置換基の除
去速度は、血漿および組織の脱アシル化酵素（最初はエ
ステラーゼまたはアミダーゼ）の特異性の函数である。
シチジンまたはウリジンのピリミジン環のアミノ基にア
ミド結合によって結合したアシル置換基はリボースのヒ
ドロキシル基にエステル結合で結合したアシル基よりも
徐々に切断される。

【００７４】極性および非極性の両アシル基を含有する
アシルヌクレオシド誘導体を製造することも可能であ
る。極性アシル置換基は胃腸管からのヌクレオシド誘導
体の通過を遅延させ、１回投与後の化合物の血流中への
さらに持続的な送達を可能にする。極性基は腸管内に存
在するエステラーゼ、アミダーゼまたはぺプチダーゼに
よって切断され、非極性アシル基をもつヌクレオシドを
与え、これがついで効率的に循環内に入る。非極性アシ
ル置換基より速やかに切断される極性アシル置換基は、
本技術分野の熟練者によれば、繁雑な実験を行わないで
も容易に選択できるものである。

【００７５】アシル誘導体はまた、血漿および非標的組
織内の酵素によるヌクレオシド残基の分解を受けにく
く、腎臓を介する血流からの消失も受けにくい。非経口
投与のためには、極性アシル置換体をもつアシル誘導
体、したがって水溶性であるが初期の分解または消失に
抵抗性である誘導の使用が有利である。このような適応
に好ましいアシル誘導体にはグリコレートおよびラクテ
ートならびに極性側鎖を有するアミノ酸から誘導される
誘導体が好ましい。

【００７６】治療的使用 シチジンのアシル誘導体の投与は、小児呼吸窮迫性症候
群（ＩＲＤＳ）を含めた肺疾患、および肺機能に影響す
る代謝性疾患の治療に有用である。アシル誘導体は肺に
おいてリン脂質の生合成および界面活性剤生成を支持し
また増強するように思われる。界面活性剤の主成分、ホ
スファチジルコリンはシチジンジホスホコリンから誘導
される。したがって、シチジンのアシル化型の投与は、
肺細胞のリン脂質の合成および界面活性剤生成能を支持
し増強するのであろう。シチジンアシル誘導体の有益な
効果は、ウリジンアシル誘導体の共投与で増大する。

【００７７】さらに、シチジンのアシル誘導体の投与は
神経障害の治療に有用である。このアシル誘導体は、脳
低酸素または卒中時またはその後に、脳のリン脂質組成
を回復させまたは維持することによりその活性を発揮す
る。シチジンのアシル誘導体の投与はまた、変性疾患の
発症または進行を遅延させるのに有用である。脳血管障
害、パーキンソン病、および脳失調のような障害はリン
脂質レベルと関連づけられてきた。ウリジンのアシル誘
導体は、シチジンのアシル誘導体と共投与してその効果
を増強し有利である。

【００７８】シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の
投与は、脳血管性痴呆およびパーキンソン病の治療に有
効である。脳血管性痴呆およびパーキンソン病は、徐々
に、一般的に対称性の、仮借なく進行するニューロンの
脱落を生じる。小脳失調は主としてプルキンエ細胞の影
響する神経細胞の欠落によって特徴づけられている。し
たがって、シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の投
与は、リン脂質の生合成を増大させ、脳血管性障害、パ
ーキンソン病および小脳失調の進行を緩和して、その活
性を発揮する。

【００７９】本発明はまた、生体の核酸合成能力が最適
以下の生理学的また病理学的状態の治療に関する。これ
らの状態には、糖尿病、老化、および副腎不全が包含さ
れる。シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の投与
は、高レベルのシチジンおよびウリジンの持続的送達を
与えることにより、細胞の自己再生に重要な酵素の生合
成に必要なヌクレオチドの十分なプールを与える。

【００８０】本発明は何らかの作用様式によって限定さ
れるものではないが、本発明の組成物はそれ自体でまた
はそれによって、新たな合成がヌクレオチドおよび核酸
の合成の至適速度の維持に不十分な状態において、ヌク
レオチドおよび核酸合成ならびにタンパク合成を増大す
ることによって作用するものと考えられる。すなわち、
本発明の化合物は、心不全、心筋梗塞、肝硬変を含めた
肝疾患の治療に、また核酸合成したがってタンパク合成
を促進することにより糖尿病の病態を改善することによ
り、有用性が見出される。

【００８１】ウリジンおよびシチジンのアシル誘導体は
心筋梗塞後の心室機能の改善に、また心不全治療または
予防のために投与することができる。本発明はアシルヌ
クレオシド誘導体は、カルシウム封鎖に関与する細胞機
構を支持し、それによって細胞のＡＴＰ再生を維持もし
くは支持し、心筋傷害のある種の有害な作用を防止し、
治療するのに重要な治療的価値を有する。本発明の組成
物は、心不全の治療に使用される薬剤、たとえばジギタ
リス、利尿剤およびカテコールアミンと共投与すること
ができる。

【００８２】カルシウム封鎖およびＲＮＡ生合成に関与
する生化学的過程を支持する物質を心臓に提供すること
により、負荷誘発心筋傷害の緩和および安定な機能亢進
を促進することが可能である。ウリジンおよびシチジン
はこの関係で有用な化合物である。ウリジンは心筋機能
亢進の支持にｉｎ ｖｉｖｏでは比較的に無効と報告さ
れてきたが、これはウリジンが血漿および組織酵素によ
って急速に分解され、その結果、心臓による利用が妨げ
られるためである。本発明は一部、徐々に長時間にわた
って血流中に遊離のウリジンを放出するアシル誘導体の
投与により、心臓へのウリジンの送達を改善できること
の発見に基づくものである。

【００８３】ウリジンのアシル誘導体は低酸素または無
酸素の処置のために投与することができる。これらのア
シル誘導体は、グリコーゲン合成に必要な中間体、ウリ
ジンジホスホグルコースの生合成を増大することによっ
て作用し、組織の低酸素または無酸素に対する抵抗性を
改善し、組織とくに心臓の機能に保持するものと考えら
れる。ウリジンアシル誘導体は、低酸素、無酸素、虚
血、過剰のカテコールアミン作動性刺激、およびジゴキ
シン中毒の処置に使用できる。

【００８４】本発明の化合物はまた、糖尿病のある種の
持続する合併症の阻止のための有用性が見出されてい
る。この合併症には、神経障害、動脈障害、冠動脈硬化
症および心筋梗塞の両者の危険の増大、失明等が包含さ
れる。糖尿病では新たなヌクレオチド合成が抑制されて
いるので、外因性のヌクレオチドのアシル誘導体は糖尿
病の処置に治療的価値を有する。さらに誘導型のヌクレ
オシドは、細胞の自己再生に重要な酵素の生合成に必要
なヌクレオシドの十分なプールを与えるために投与でき
る。したがって、本発明はまた、たとえば糖尿病性肝ま
たは血管疾患の、本発明のアシルヌクレオシド誘導体の
投与による治療に関する。アシルヌクレオシド誘導体は
また、要求の増大に応じた筋過栄養または機能亢進の支
持または増大に有用である。このような要求は持続的な
活動の後に生じる。

【００８５】好ましいアシル置換基にはアセチル、プロ
ピオニルおよびブチリル基が包含される。好ましいアシ
ルヌクレオシド誘導体には、２′，３′，５′−トリ−
Ｏ−アセチルシチジン、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−
アセチルウリジン、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−プロ
ピオニルウリジン、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−プロ
ピオニルシチジン、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ブチ
リルシチジンおよび２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ブチ
リルウリジンが包含される。シチジンおよびウリジンの
両アシル誘導体を共投与することも有利である。

【００８６】代表的な投与剤型は、シチジンおよび／ま
たはウリジン１０〜３０００ｍｇ相当量をそのアシル誘
導体またはその医薬的に許容される塩の形で含有し、１
日に１〜３回投与される。これは、たとえば２′，
３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルシチジンおよび２′，
３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルウリジン１５〜４５０
０ｍｇに相当する。心不全、心筋梗塞およびその結果と
しての高血圧の治療に際しては、ウリジンのアシル誘導
体２５〜１００モル％をシチジンのアシル誘導体７５〜
０モル％と共投与できる。ただし、シチジンとウリジン
のアシル誘導体の量は１００モル％を越えない。たとえ
ば、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルウリジン１
１２５〜４５００ｍｇを２′，３′，５′−トリ−Ｏ−
アセチルシチジン０〜３４７５ｍｇとともに投与する。

【００８７】脳血管障害、糖尿病、肝傷害および肝疾患
の治療には、また筋の機能性を増大させるためには、ウ
リジンのアシル誘導体２５〜７５モル％をシチジンのア
シル誘導体７５〜２５モル％と共投与できる。ただしウ
リジンとシチジンのアシル誘導体の量は１００モル％を
越えない。たとえば、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ア
セチルウリジン１１２５〜３３７５ｍｇが２′，３′，
５′−トリ−Ｏ−アセチルシチジン１１２５〜３３７５
ｍｇと共投与される。

【００８８】呼吸窮迫症候群の治療のためには、シチジ
ンのアシル誘導体２５〜１００モル％をウリジンのアシ
ル誘導体７５〜０モル％と共投与できる。ただし、ウリ
ジンとシチジンのアシル誘導体の量は１００モル％を越
えない。たとえば２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチ
ルシチジン１１２５〜４５００ｍｇを２′，３′，５′
−トリ−Ｏ−アセチルウリジン０〜３３７５ｍｇと共投
与される。

【００８９】治療的投与例 心不全 シチジンおよびウリジンのアシル誘導体は数種の心不全
の治療に有用である。これらの誘導体は、高血圧による
心臓への負荷の増大の場合の持続性の補償的機能亢進の
維持に、またたとえばとくに心筋梗塞後の心臓の生存部
分の機能の支持に有効である。後者の場合は、梗塞の発
症後できるだけ速やかにシチジンとウリジンのアシル誘
導体の混合物を与え、以後、これらのヌクレオシドのア
シル誘導体の適当な処方を、それぞれ１日約０．５〜
３．０ｇの用量で慢性的に経口投与する。

【００９０】これらの化合物は、心筋梗塞の慣用の治療
と併用して有利に使用できる。ヌクレオシド誘導体は、
負荷、低酸素またはカテコールアミンに対する二次的な
傷害に対し、心臓の機能を低下させないで心臓を保護す
るという独特な利点を有する。それはこれらの化合物が
心筋の代謝的統合性を増大させ、とくにカルシウム処理
を改善させることによって作用するからである。ヌクレ
オシド誘導体は心筋梗塞または心不全の危険がある患者
に予防的に投与することもできる。

【００９１】うつ血性心不全を招く慢性的心不全症の治
療には、シチジンおよびウリジンのアシル誘導体を、各
ヌクレオシド１日０．５〜３ｇの範囲の用量で経口投与
する。ヌクレオシドは他の薬剤たとえばジギタリス誘導
体または利尿剤と併用して使用することができる。心筋
機能の直接的な改善に加えて、ヌクレオシド誘導体はジ
ギタリス中毒をその臨床効果を損うことなく軽減させ
る。

【００９２】糖尿病 糖尿病患者の多くの組織で、細胞のピリミジンヌクレオ
チドレベルは低下している。これは、動脈病、神経障
害、および心筋の機械的または生化学的ストレスに対す
る抵抗性の低下を含めた持続する糖尿病合併症の一部に
よるものである。これらの合併症は、ピリミジンヌクレ
オチドが重要な役割を果たしている組織カルシウム処理
の機能異常が関係している。毎日シチジンおよびウリジ
ンを筋肉内注射すると糖尿病患者の末梢神経伝導速度の
低下が回復するとの報告がある（Ｃ．Ｓｅｒｒａ：Ｒｉ
ｆ．Ｍｅｄ．，８５：１５４４，１９７１）。シチジン
およびウリジンのアシル誘導体を適当な剤型で経口的に
投与することが好ましい。シチジンおよびウリジン０．
５〜３ｇに相当する用量を毎日、慣用の抗糖尿病治療と
併用する。ヌクレオシド誘導体はとくに非インシュリン
依存型糖尿病に有用である。

【００９３】神経障害 脳血管障害の帰結、たとえば卒中および慢性または急性
の脳血管不全症には、シチジンおよびウリジンのアシル
誘導体、とくに経口投与後に血液脳関門を通過するよう
に処方された誘導体を、１日に各ヌクレオシド０．５〜
３．０ｇの範囲の経口的用量で、少なくとも数カ月間投
与する。

【００９４】パーキンソン病では、アシルシチジン誘導
体がとくに有用で、慣用の第一選択剤Ｌ−ドーパと併用
投与する。１日に０．５〜３．０ｇの経口的用量のシチ
ジン誘導体の投与は満足できる臨床的維持を可能し、ま
たＬ−ドーパの投与量を減量できる。これはＬ−ドーパ
が望ましくない副作用をもつことから有利である。

【００９５】化合物の製造方法 本発明のアシル誘導体は以下の一般的方法で製造でき
る。アシル置換基がアシル化反応を妨害する基たとえば
ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合には、これら
の基を保護基たとえばそれぞれｔ−ブチルジメチルシリ
ルエステルまたはｔ−ＢＯＣ基で遮断してから無水物を
製造する。たとえば、乳酸はｔ−ブチルジメチルクロロ
シランで２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオ
ン酸に変換し、ついで塩基水溶液で生成したシリルエス
テルを加水分解する。無水物は、保護された酸をＤＣＣ
と反応させて生成させる。

【００９６】アミノ酸の場合は、標準方法を用いてＮ−
ｔ−ＢＯＣ誘導体を製造し、ついでＤＣＣで無水物に変
換する。２個以上のカルボキシレート基を有するアシル
置換基（たとえばコハク酸、フマール酸またはアジピン
酸）を含む誘導体は、所望のジカルボン酸の無水物をピ
リジン中で２′−デオキシリボヌクレオシドと反応させ
ることによって製造される。

【００９７】たとえば、ウリジンの２′，３′，５′−
トリ−Ｏ−アシル誘導体は、Ｎｉｓｈｉｚａｗａら（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：１６０５，
１９６５）によって開示された方法の改良法によって製
造できる。ピリジン中１当量のウリジンに３．１当量の
酸無水物（無水酢酸、無水酪酸等）を加え、混合物を８
０〜８５℃に加熱する。ついで標準方法を用いてトリア
シル誘導体を単離する。別法としてウリジンをピリジン
中室温で３．１当量の所望の酸クロリド（アセチルクロ
リド、パルミトイルクロリド等）と処理してもよい（例
Ｖ参照）。

【００９８】ウリジンの５′−アシル誘導体は、Ｎｉｓ
ｈｉｚａｗａらに従い、ウリジンをピリジン中室温で所
望のアシル化合物の酸無水物１当量と反応させることに
よって製造できる。ついで反応混合物を２時間８０〜８
５℃に加熱し、冷却し、標準方法によって５′−アシル
誘導体を単離し、クロマトグラフィーで精製する。別法
として、ウリジンの５′−アシル誘導体は、ウリジンを
ピリジンおよびＤＭＦ中０℃で、所望のアシル化合物か
ら誘導された酸クロリド１当量で処理することによって
も製造できる。ウリジンの５′−アシル誘導体はついで
標準方法によって単離し、クロマトグラフィーで精製す
る（例ＶＩ参照）。

【００９９】ウリジンの２′，３′─ジアシル誘導体は
Ｂａｋｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２：２７
３，１９７９）から適用した操作によって製造できる。
５′−ヒドロキシル基は、イミダゾールを含有するＤＭ
Ｆ中室温で１．２当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドを用いて選択的に保護する。ウリジンの５′−ｔ−
ブチルジメチルシリル誘導体は標準方法によって単離
し、ついでピリジン中０〜５℃で所望のアシル化合物の
酸無水物２．１当量によって処理する。生成した５′−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２′，３′─ジアシルウ
リジンをついでテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理し、ウリジンの２′，３′−ジアシル誘導体を標準
方法によって単離する（例ＶＩＩ参照）。

【０１００】２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アシルウリ
ジンの二級アミンをついでＦｕｊｉら（米国特許第４，
４２５，３３５号）に従ってアシル化できる。この場合
には１〜５当量の有機塩基たとえば、ピリジンのような
芳香族アミン、トリアルキルアミンまたはＮ，Ｎ−ジア
ルキルアニリンを含有する非プロトン性溶媒中、１．１
当量の酸クロリドで処理する。この操作を用いて、
２′，３′および５′のヒドロキシ基のアシル置換基と
は異なる、アミノ基上のアシル置換基を有するウリジン
のテトラアシル誘導体を製造できる（例ＶＩＩＩ参
照）。

【０１０１】シチジンの２′，３′，５′−トリ−Ｏ−
アシル誘導体はＧｉｓｈら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１４：１１５９，１９７１）の方法に従って製造した。
たとえば、シチジン塩酸塩をＤＭＦ中、所望の酸クロリ
ド３．１当量で処理する。２′，３′，５′−トリ−Ｏ
−アシル誘導体はついで標準方法によって単離される
（例ＩＸ参照）。シチジンの５′−アシル誘導体はＧｉ
ｓｈら（前出）に従って、シチジン塩酸塩をＤＭＦ中で
酸クロリド１．１当量と反応させ、ついで標準方法によ
って５′−アシルシチジンを単離する（例Ｘ参照）。

【０１０２】シチジンのＮ⁴ −アミンの選択的アシル化
はＳａｓａｋｉら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，１５：８９４，１９６７）によって開示された操
作に従って行った。これはシチジンをピリジンおよびＤ
ＭＦ中、酸無水物１．５当量で処理するものである。つ
いでシチジンのＮ⁴ −アシル誘導体を標準方法で単離す
る（例ＸＩ参照）。別法として、シチジンのＮ⁴ −アシ
ル誘導体は、シチジンをピリジンまたはピリジンとＤＭ
Ｆの混合物中でアシル無水物と処理して製造される。Ｎ
⁴ −アシルシチジンの選択的製造の別法には、Ａｋｉｙ
ａｍａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６：
９８１，１９７８）に従って水−水混和性溶媒中で酸無
水物により選択的にアシル化する方法がある。

【０１０３】アシル基がすべて同種のテトラアシルシチ
ジン誘導体は、ピリジン中室温で少なくとも４モル当量
の酸無水物でシチジンを処理することによって製造でき
る。ついで、テトラアシルシチジンを標準方法によって
単離する（例ＸＩＩ参照）。

【０１０４】Ｎ⁴ アミノ基のアシル置換基がリボース環
のヒドロキシル基上のアシル置換基とは異なる化合物
（たとえばＮ⁴ −パルミトイル−２′，３′，５′−ト
リ−Ｏ−アセチルシチジン）の製造には、上述のように
してＮ⁴ −アミノ基に選択的に所望のアシル基を結合さ
せ、ついでヒドロキシル基を所望の置換基でアシル化す
る。別法として、リボース残基上の置換基をＮ⁴ アミノ
基の置換基の結合前に結合させ、ついで再び上述の方法
を使用することもできる。

【０１０５】本発明の範囲に含まれる組成物は、その各
成分が所期の目的を達成するのに有効な量含まれている
すべての組成物を包含する。すなわち、本発明の組成物
はウリジンまたはシチジンのアシルヌクレオシド誘導体
１種または２種以上を、投与した場合、血漿また組織の
シチジンまたはウリジンおよびそのアシル誘導体のレベ
ルを所望の効果を生じるように上昇させるのに十分な
量、含有するものである。

【０１０６】薬理学的に活性な化合物に加えて、新規な
医薬製剤には、医薬的に使用される製剤中への活性化合
物の処理を容易にするための賦形剤および補助剤からな
る適当な医薬的に許容される担体を含有する。この製剤
はとくに経口的に投与できるものが好ましく、好ましい
投与形態たとえば錠剤、糖衣錠およびカプセルとして使
用できる。これらの製剤は坐剤のような経直腸的に投与
できる製剤また、注射でまたは経口的に投与できる適当
な溶液であってもよい。これらの製剤は活性化合物約
０．１〜９９％好ましくは約１０〜９０％を賦形剤とと
もに含有する。

【０１０７】本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法
により、たとえば慣用の混合、顆粒化、糖衣がけ、溶解
または凍結乾燥工程によって製造される。すなわち、経
口的に使用される医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤
と混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、混合物
を顆粒に加工し、適当な補助剤を所望によりまたは必要
に応じて添加して、錠剤または糖衣錠中心錠を得ること
ができる。

【０１０８】適当な賦形剤はとくに、糖たとえば乳糖も
しくは庶糖、マニトールもしくはソルビトール、セルロ
ース製品および／またはリン酸カルシウムのような充填
剤、ならびにたとえばトーモロコシデンプン、小麦デン
プン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを用いたデンプンペ
ースト、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニル
ピロリドンのような結合剤である。所望により、崩壊剤
たとえば上述のデンプン、またカルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、アガール、またはアル
ギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムを
添加することもできる。

【０１０９】補助剤としてはとくに、流動性調節剤およ
び滑沢剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸もし
くはその塩たとえばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレン
グリコールがある。糖衣錠中心錠には適当なコーティン
グ、所望により胃液に抵抗性のコーティングを施すこと
ができる。この目的では、所望により、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに
適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃厚溶液を
使用できる。胃液に抵抗性を示すコーティングを生成さ
せるためには、適当なセルロース製品たとえばアセチル
セルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートの溶液が使用できる。錠剤または
糖衣錠のコーティングには染料または色素を、たとえば
識別または化合物の用量の異なる組合せを表すために添
加することもできる。

【０１１０】経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼ
ラチンで作られた押し込み式カプセル、ならびにゼラチ
ンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で
作られた軟質シールカプセルがある。押し込み式カプセ
ルは、１種または２種以上の活性化合物を、乳糖のよう
な充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタル
クもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、
また所望により安定剤との混合物であってもよい顆粒の
剤型として含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、
脂肪油、液体パラフィンまたはポリエチレングリコール
のような適当な液体中に好ましくは溶解または懸濁され
ている。さらに安定剤を添加してもよい。

【０１１１】経直腸的に使用できる医薬製剤には、たと
えば、活性化合物と坐薬基剤との混合物からなる坐剤が
包含される。適当な坐薬基剤は、たとえば、天然または
合成のトリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエ
チレングリコールまたは高級アルカノールがある。さら
に、活性化合物と基剤の混合物からなるゼラチン直腸カ
プセルの使用も可能である。使用可能な基剤原料にはた
とえば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコー
ルまたはパラフィン炭化水素が包含される。

【０１１２】非経口投与に適当な組成物は、水溶性型の
活性化合物たとえば水溶性塩の水性溶液が包含される。
さらに、適当な油状注射用懸濁液とした活性化合物の懸
濁液を投与することもできる。適当な親油性溶媒または
ビークルには、脂肪油たとえば胡麻油、または合成脂肪
酸エステルたとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリ
セライドが包含される。水性注射用懸濁液には、懸濁液
の粘度を上昇させる物質を添加することができる。これ
らの物質としては、たとえばナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラ
ンがある。所望により、懸濁液には安定剤を加えること
ができる。

【０１１３】

【実施例】以下の実施例は本発明の方法および組成物を
例示するものであって、本発明を限定するものではな
い。本技術分野の熟練者には自明の他の適当な修飾なら
びに通常、臨床的治療に際して遭遇する様々の状態およ
びパラメーターへの適応は、本発明の精神および範囲に
包含されるものである。例

【０１１４】

【発明の効果】例Ｉ：ウリジンとアシルウリジンのラットにおける生物
学的利用性の比較 麻酔した雄性Ｆ３４４ラット（Ｒｅｔｉｒｅｄ Ｂｒｅ
ｅｄｅｒｓ，４５０〜５００ｇ）の右頸動脈にシリコン
製のカテーテルを植え込んだ。３日後からは、動物を妨
げることなく血液サンプルが採取された。基礎血液サン
プルを採取したのち、動物を各４匹のラットからなる４
群に分けた。各群には、以下の化合物、ウリジン、
２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルウリジン、シチ
ジンまたは２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチルシチ
ジンのそれぞれの異なる１種を投与した。

【０１１５】化合物は等モル用量（０．２８モル／ｋ
ｇ）を挿管法により胃内に投与した。投与０．５，１，
２，３および４時間後に、血液サンプル（０．３ｍｌ）
を採取し、処理し、ついでシチジンまたはウリジン含量
をＨＰＬＣで検定した。ラットでは、血漿ウリジンレベ
ルはトリ−Ｏ−アセチルウリジンの摂取後少なくとも４
時間までは、等モル量のウリジンの摂取後に比べ、有意
に高かった（５〜１０倍）。

【０１１６】例ＩＩ：ウリジンおよびアシルウリジンの
ヒトにおける生物学的利用性の比較 ヒト被験者を一夜絶食させたのち、基礎静脈血サンプル
を採取し、ついで０．７６モル／ｋｇ（２８ｍｇ／ｋ
ｇ、７０ｋｇの被験者で２ｇ）のトリ−Ｏ−アセチルウ
リジンを１００ｍｌの水とともに摂取された。化合物の
摂取後１，２，３および４時間目に血液サンプル（０．
５ｍｌ）を採取し、処理して、血漿ウリジン含量をＨＰ
ＬＣで測定した。別の日に、等モル用量のウリジン（１
８ｍｇ／ｋｇ，７０ｋｇの被験者で１．３ｇ）をアシル
誘導体に代えて摂取させたほかは、全く同じ実験を行っ
た。

【０１１７】ウリジンの血漿レベルは、トリ−Ｏ−アセ
チルウリジンを摂取した場合の方がウリジンの等モル用
量を摂取した場合より実質的に高かった。トリ−Ｏ−ア
セチルウリジンの経口投与後少なくとも４時間は、ウリ
ジンレベルは有用な治療範囲（１０マイクロモル以上）
に維持された。経口的にウリジンを投与した後には、ヌ
クレオシドの血漿レベルはわずか１点で（２時間後）１
０マイクロモルを越えたのみであった。

【０１１８】例ＩＩＩ：アシル化ピリミジンリボヌクレ
オシドによる心筋機能低下の回復 本例に記載した実験は、外因性にトリアセチルウリジン
およびトリアセチルシチジンを与えると、実験的に心室
機能を低下させたのちの心室心筋のポンプ機能の回復を
補助できるか否かを決定するために設計されたものであ
る。

【０１１９】実験的心筋傷害は、麻酔した（ネンブター
ル，５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）雄性Ｆ３４４ラット
（２５０ｇ）の腹部大動脈を内径０．６７ｍｍに収縮さ
せ、ついで、イソプロテレノール塩酸塩（５ｍｇ，ｓ．
ｃ．）を１回注射して誘発した。動脈収縮およびイソプ
ロテレノール投与後、および１時後と２０時間に再度、
トリアセチルシチジンとトリアセチルウリジンの混合物
（各５９０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。一部の動物にはア
セチル化ヌクレオシドの代わりに食塩水を注射し（非処
置）、１群の動物には同じく食塩水を投与したが、大動
脈収縮もイソプロテレノール投与も行わなかった（対
照）。心室機能は大動脈収縮２４時間後に測定した。

【０１２０】動物をナトリウムペントバルビタール（５
０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、カテーテルをノル
エピネフリン投与用に右頸静脈に植え込んだ。第二のカ
テーテルは右頸動脈を経て心臓の左室内に挿入した（Ｉ
ｎｔｒａｍｅｄｉｃ ＰＥ−５０）。左室収縮期圧（Ｌ
ＶＳＰ）、左室収縮および拡張の細大速度（それぞれ＋
ｄＰ／ｄＴおよび−ｄＰ／ｄＴ）および心拍数（ＨＲ）
を直接カテーテルを介し、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｐｈｙ
ｓｉｏｓｃｒｉｂｅ ＩＩ ポリグラフに接続したＳｔ
ａｔｈａｍ型圧トランスジューサーを用いて測定した。
これらのパラメーターの値は０．１ｍｌのノルエピネフ
リン重酒石酸塩の濃度１０^-6，１０^-5および１０^-4での
ｉ．ｖ．投与の前後に記録した。この装置により、前肢
の皮下に挿入したステンレス針電極を用いて心電図も記
録した。心臓作業拍出量は左室収縮期圧と心拍数の積と
して計算した。

【０１２１】大動脈収縮とイソプロテレノールの同時投
与により、心筋機能は無傷動物に比べ明らかに低下し
た。左室収縮期圧、＋ｄＰ／ｄＴ，−ｄＰ／ｄＴおよび
心臓作業拍出量はすべて有意に低下した（第１表，図１
〜図４）。大動脈収縮およびイソプロテレノール投与後
にアセチル化ピリミジンヌクレオシドを投与された動物
では、イソプロテレノールのみを投与された動物に比
べ、すべてのパラメーターが正常方向に有意に回復した
（図１〜図４）。実験的心筋傷害後には心拍数も低下し
た（図５）。

【０１２２】

【表１】

【０１２３】

【表２】

【０１２４】心筋機能のパラメーターは０．１ｍｌの１
０^-4Ｍノルエピネフリン重酒石酸塩の投与後にも測定し
た。これらの値は心臓の最大機能を示す。測定値は第２
表および図６〜図１０に示す。考察 本発明のアシルヌクレオシド誘導体を投与して心筋に外
因性ヌクレオシドを供給すると、通常は心臓の過機能お
よび過栄養を伴い、ついで心臓に対する負荷が持続的に
増大する心臓機能の障害が防止されまた緩和される。

【０１２５】このような作業負荷の増大は重篤な心筋梗
塞後の心臓の生存部分に起こる。したがって、ピリミジ
ンヌクレオシドまたはアシル化誘導体は、心筋梗塞後の
心不全の治療また予防用の薬剤として有用である。現在
のところ、心筋のエネルギー代謝の基になる生化学的機
構と持続的な仕事負荷の増大への適合能を支持すること
によって働く、臨床的な実際に同時に適合した薬剤はな
い。これらの結果は本発明のアプローチが重要な機能的
利益をもたらすことを示している。

【０１２６】例ＩＶ：アシル化ピリミジンヌクレオシド
による肝傷害治療 化学的に誘発された肝傷害に対するトリアセチルシチジ
チンおよびトリアセチルウリジンの経口投与の効果を評
価した。四塩化炭素によるネズミの慢性的処置は、最終
的には肝硬変に至る肝障害を誘発する標準モデルとなっ
ている。２０匹の雄性Ｆ３４４ラット（２００ｇ）に四
塩化炭素（コーン油中５０％ＣＣｌ₄ ０．２ｍｇ／ｋ
ｇ）を１週に２回、８週間注射した。四塩化炭素による
最初の２週間の処置後に、半数の動物には残りの６週
間、トリアセチルウリジン（ＴＡＵ）とトリアセチルシ
チジン（ＴＡＣ）の混合物（各５０ｍｇ／ｋｇを１ｍｌ
の水に加えて投与、１日２回）を経口的に投与した（摂
食）。

【０１２７】他の半数の動物（対照）には等容の水を摂
取させた。四塩化炭素処置の８週が終了したのち、循環
から、ブロモスルフタレイン（ＢＳＰ）を除去する能力
によって肝機能を評価した（肝機能の標準試験法）。ラ
ットを麻酔し（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇおよびキシラジ
ン１３ｍｇ／ｋｇ）、ＢＳＰの投与と血液採取のために
頸動脈にカテーテルを挿入した。ＢＳＰ（５０ｍｇ／ｋ
ｇ，０．５ｍｌ食塩水中）は一度に投与した。周期的に
血液サンプル（０．２ｍｌ）を採取し、２０μｌの血漿
に０．１Ｍ ＮａＯＨ １ｍｌを添加して５７５ｎｍの
ＵＶ吸収を記録して血漿ＢＳＰ濃度を測定した。

【０１２８】図１１に示すように、四塩化炭素処置時に
ＴＡＣおよびＴＡＵを投与された動物は、対照動物に比
べて、循環からの有意に良好なＢＳＰ除去能を示した。
これはＴＡＣおよびＴＡＵが四塩化炭素による傷害から
肝を有意に保護することを示している。

【０１２９】例Ｖ：２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アシ
ルウリジンの製造 酸無水物から １ｇのウリジンを無水ピリジン（予め水酸化カリウム上
で乾燥）２０ｍｌに溶かし、これに室温で、所望のアシ
ル化合物の酸無水物（たとえば無水酢酸、無水乳酸、無
水酪酸等）３．１モル当量を加える。反応混合物をつい
で２時間８０〜８５℃に加熱し、冷却し、氷水中に注
ぎ、等容量のクロロホルムで３回抽出してエステルを回
収する。クロロホルムをついで氷冷０．０１Ｎ硫酸、１
％炭酸水素ナトリウム水溶液、および最後に水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥したのちクロロホルムを蒸発
させ、残った油状物または結晶をクロマトグラフィーに
付す（Ｎｉｓｈｉｚａｗａら：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１４：１６０５，１９６５から適
用）。

【０１３０】酸クロリドから ウリジン１ｇを２０ｍｌの無水ピリジンに取り、これに
５℃で所望のアシル化合物の酸クロリド（たとえばパル
ミトイルクロリド，アセチルクロリド等）３．１モル当
量を加える。混合物を室温に一夜保持したのち、氷水に
加え、上述の場合と同様に後処理する（Ｎｉｓｈｉｚａ
ｗａら：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１
４：１６０４，１９６５から適用）。

【０１３１】例ＶＩ：５−アシルウリジンの製造 無水ピリジン２０ｍｌにウリジン１ｇを溶解し、これに
室温で所望のアシル化合物の酸無水物１．０モル当量を
加える。反応混合物をついで８０〜８５℃に２時間加熱
し、冷却し、氷水中に注ぎ、等容のクロロホルムで３回
抽出してエステルを回収する。次にクロロホルムを０．
０１Ｎ硫酸、１％炭酸水素ナトリウム、最後に水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥したのち、クロロホルムを
蒸発させ、残った油状物または結晶をクロマトグラフィ
ーに付す。クロマトグラフィーで単離される主生成物は
５′−置換エステルである（Ｎｉｓｈｉｚａｗａら：Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４：１６０
５，１９６５から適用）。

【０１３２】別法として、ウリジンの選択的５′−アシ
ル化は、１ｇのウリジンを氷浴中で０℃に冷却した１：
１ピリジン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに
懸濁して実施する。所望のアシル化合物の酸クロリド
１．０モル当量を混合物に滴加し、０℃で１２〜２４時
間攪拌する。水３ｍｌを加え、ついで溶媒を真空中、５
０℃で蒸発させる。残留物をメタノールに溶解し、約３
ｇのシリカゲル上に吸着させ、過剰の溶媒を留去する。
トルエンを固体塊から３回蒸発させ、すべてを、クロロ
ホルム中シリカゲルの３×１５ｃｍスラリー充填カラム
上に負荷し、クロロホルム（２００ｍｌ）から２０：８
０メタノール：クロロホルム（２００ｍｌ）の直線勾配
で溶出させる。適当な分画をＴＬＣで確認して集め、溶
媒を蒸発させると所望の生成物が得られ、これを再結晶
するかまたは真空中でガラス状に乾燥する（Ｂａｋｅｒ
ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１：１２１８，１９７
８から適用）。

【０１３３】例ＶＩＩ：２′，３′−ジアシルウリジン
の製造 ウリジン１ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０
ｍｌに懸濁し、攪拌しながら、これに２．４モル当量の
イミダゾール、ついで１．２モル当量のｔ−ブチルジメ
チルクロロシランを加える。混合物を、湿気から保護し
て室温で２０時間攪拌し、ついで真空中５０℃で溶媒を
除去する。残留物を酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、この
溶液を水１０ｍｌで洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させるとシロップが得られる。１０ｍｌ
の熱クロロホルム溶液に白濁点までヘキサンを加え、つ
いで徐々に室温まで冷却させると、５′−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）ウリジンが得られる。

【０１３４】５′−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ウリ
ジン１ｇを０℃に冷却した乾燥ピリジン１５ｍｌに懸濁
し、攪拌しながら所望のアシル化合物の適当な酸無水物
２．１モル当量を加え、混合物を湿気からの保護下に０
〜５℃で２０時間攪拌する。ついで数ｍｌの水を加えて
反応を終結させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホ
ルム１５ｍｌに溶解し、２×１５ｍｌの飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させると濃厚、澄明なシロップが得られる。
これを真空中、２５℃で乾燥する。

【０１３５】上記アシル化生成物の乾燥テトラヒドロフ
ラン３０ｍｌ中溶液を攪拌しながら、これに氷酢酸２ｍ
ｌ、ついでテトラブチルアンモニウムフルオリド１．５
〜２．３ｇを加え、反応はＴＬＣでモニターする（９：
１クロロホルム：メタノール）。アシル化ウリジン誘導
体の５′ヒドロキシル基からｔ−ブチルジメチルシリル
基が完全に除去されたらば、混合物を３０ｇのシリカゲ
ル層を通して濾過してフルオリドを除き、生成物はテト
ラヒドロフランで溶出する。溶媒を蒸発させて得られた
粗生成物をアセトンから再結晶すると、所望の２′，
３′−ジアシルウリジン誘導体が得られる（Ｂａｋｅｒ
ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２：２７３，１９７９
から適用）。

【０１３６】例ＶＩＩＩ：Ｎ³ ，２′，３′，５′−テ
トラアシルウリジンの製造 ピリミジン環の３位置の２級アミンのアシル化は、
２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アシルウリジンを、非プ
ロトン性溶媒（たとえばエーテル、ジオキサン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルホルムアミド等）中、１〜５モル当量の有機塩基
（とくにピリジンのような芳香族アミン、トリアルキル
アミン、またはＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン）の存在
下、所望のアシル置換基の酸クロリド１．１モル当量と
反応させることによって達成される（Ｆｕｊｉｉら：米
国特許第４，４２５，３３５号から適用）。二級アミン
上のアシル置換基はリボース残基のヒドロキシル基上の
置換基と同種でも異種でもよい。

【０１３７】例ＩＸ：２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ア
シルシチジンの製造 シチジン塩酸塩１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶解する。酸クロリド３．１モル当量を加え、
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を真空中で油
状に濃縮し、１：１酢酸エチル：ジエチルエーテルと磨
砕する。ついで油状物を１Ｎ炭酸水素ナトリウムと磨砕
する。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶す
る（Ｇｉｓｈら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４：１１
５９，１９７１から適用）。

【０１３８】例Ｘ：５′−アシルシチジンの製造 シチジン塩酸塩１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶解する。所望のアシル置換基の酸クロリド
１．１モル当量を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。
反応混合物を真空中で油状に濃縮し、１：１酢酸エチ
ル：ジエチルエーテルと磨砕する。ついで油状物を１Ｎ
炭酸水素ナトリウムと磨砕する。結晶性の固体を集め、
水洗し、乾燥し、再結晶する（Ｇｉｓｈら：Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１４：１１５９，１９７１から適
用）。

【０１３９】例ＸＩ：Ｎ⁴ −アシルシチジンの製造 シチジンのＮ⁴ −アミノ基は、シチジンのアミノおよび
ヒドロキシル官能基中で最も求核性である。選択的なＮ
⁴ −アシル化は、シチジンをピリジンまたはピリジンと
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中適当な酸無水物で処理
することによって達成できる。たとえば、シチジン１ｇ
を８０ｍｌの乾燥ピリジンに懸濁し、所望の酸無水物
１．５モル当量を加え、混合物を２時間還流する。溶媒
を真空中で除去し、得られた白色の固体をエタノールか
ら再結晶する。

【０１４０】別法として、シチジン（１ｇ）を７：３０
のピリジン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に
溶解し、所望のアシル置換基の酸無水物１．５モル当量
を加え、混合物を室温で一夜攪拌し、ついで氷水中に注
ぎ、攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させると白色の固体
が残り、これをジエチルエーテルで抽出する。残留物を
エタノールから再結晶する（Ｓａｓａｋｉら：Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１５：８９４，１９６７
から適用）。

【０１４１】別の操作では、シチジンを水と水混和性溶
媒（たとえば、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン等）の混合物に溶解し、この
溶液を約２倍過剰の適当な酸無水物で処理する。たとえ
ば、シチジン１ｇを水５ｍｌに溶解し、ジオキサン１５
〜１００ｍｌと混合する（親油性置換基ほど多量のジオ
キサンが必要）。そして所望のアシル置換基の酸無水物
２モル当量を加える。混合物を８０℃で５時間（または
室温で４８時間）攪拌し、ついで溶媒を真空中で除去す
る残留物をヘキサンまたはベンゼンで洗浄し、エタノー
ルまたは酢酸エチルから再結晶する（Ａｋｉｙａｍａ
ら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６：９８
１，１９７８から適用）。

【０１４２】例ＸＩＩ：Ｎ⁴ ，２′，３′，５′−テト
ラアシルシチジンの製造 シチジンのＮ⁴ アミノ基およびリボース環のヒドロキシ
ル基のアシル置換基が同一の化合物（たとえばテトラア
セチルシチジン）は、シチジンを乾燥ピリジンに溶解ま
たは懸濁し、所望の置換基の酸クロリドまたは酸無水物
少なくとも４モル当量を加え、混合物を一夜室温で攪拌
する。溶媒を真空中で除去し、残留物を洗浄し、再結晶
する。

【０１４３】以上、本発明を詳細に説明したが、本技術
分野の熟練者によれば、本発明またはその任意の実施態
様から逸脱することなく、本発明を、組成物、状態、投
与方法について広範囲の均等なパラメーターの中で実施
できるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】非傷害（食塩水のみ投与）ラット、実験心筋傷
害、非処置（食塩水のみ投与）ラットおよびトリアセチ
ルウリジン（ＴＡＵ）とトリアセチルシチジン（ＴＡ
Ｃ）を実験的心筋傷害後に投与されたラットの基礎心臓
作業拍出量を示すグラフ。

【図２】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラットの基礎左
室収縮期圧を示すグラフ。

【図３】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラットの基礎左
室最大収縮率を示すグラフ。

【図４】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラットの基礎左
室最大拡張率を示すグラフ。

【図５】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣを投与されたラットの基礎心
拍数を示すグラフ。

【図６】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大心臓作業拍出量を示すグラフ。

【図７】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室収縮期圧を示すグラフ。

【図８】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室収縮率（最大）を示すグラ
フ。

【図９】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室拡張率（最大）を示すグラ
フ。

【図１０】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋
傷害後にＴＡＵおよびＴＡＣならびにノルエピネフリン
を投与されたラットの心拍数（最大）を示すグラフ。

【図１１】肝傷害ラットにＴＡＵおよびＴＡＣまたは水
（対照）を投与した場合の血漿ＢＳＰクリアランスを示
すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＣＳ ＡＤＰ Ｃ０７Ｈ 19/067 (72)発明者 バマット，マイクル ケビン アメリカ合衆国20815 メリーランド州, シェビイ チェイス，ウエスタン アベニ ュー 6516

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分として、式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、同一または異な
   り、それぞれ水素であるか、または代謝物のアシル基で
   ある、ただしＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ の少なくとも
   １個は水素ではない、を有するウリジンのアシル誘導体
   またはその医薬として許容される塩を含有する、心不
   全、心筋梗塞、肝傷害、糖尿病、脳血管傷害およびパー
   キンソン病の処置のための、あるいはまた筋肉能力の増
   進または免疫応答の改善のための組成物。
2. 【請求項２】 活性成分として、式（ＩＩＩ）： 【化２】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、同一または異な
   り、それぞれ水素であるか、または代謝物のアシル基で
   ある、ただしＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ の少なくとも
   １個は水素ではなく、そしてまたＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およ
   びＲ₄ が同一であって、これらが炭素原子３−１８個を
   有する脂肪酸のアシル残基でない場合には、脳血管傷害
   またはパーキンソン病の処置に使用されるものとする、
   を有するシチジンのアシル誘導体またはその医薬として
   許容される塩を含有する、心不全、心筋梗塞、肝傷害、
   糖尿病、脳血管傷害、パーキンソン病および乳児呼吸窮
   迫症候群の処置のための、あるいはまた筋肉能力の増進
   または免疫応答の改善のための組成物。
3. 【請求項３】 上記代謝物が、グリコール酸、ピルビン
   酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ酸、炭素原子２
   −２２個を有する脂肪酸、リポ酸、パントテン酸、コハ
   ク酸、フマール酸、アジピン酸、アセト酢酸、ｐ−アミ
   ノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびク
   レアチンからなる群の１種または２種以上から選択され
   るカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 上記代謝物が、グリコール酸、ピルビン
   酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ酸、炭素原子２
   −２２個を有する脂肪酸、リポ酸、パントテン酸、コハ
   ク酸、フマール酸、アジピン酸、アセト酢酸、ｐ−アミ
   ノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびク
   レアチンからなる群の１種または２種以上から選択され
   るカルボン酸である、請求項２に記載の組成物。
5. 【請求項５】 上記活性成分が、２′，３′，５′−ト
   リ−Ｏ−アセチルウリジン、２′，３′，５′−トリ−
   Ｏ−プロピオニルウリジン、または２′，３′，５′−
   トリ−Ｏ−ブチリルウリジン、あるいはその医薬として
   許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】 上記活性成分が、２′，３′，５′−ト
   リ−Ｏ−アセチルシチジン、２′，３′，５′−トリ−
   Ｏ−プロピオニルシチジン、または２′，３′，５′−
   トリ−Ｏ−ブチリルシチジン、あるいはその医薬として
   許容される塩である、請求項２に記載の組成物。