ES2294850T3 - Tratamiento de la enfermedad de alzheimer mediante el aumento de los niveles de citidina in vivo. - Google Patents
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Abstract
Uso de (a) uridina o una fuente de uridina y (b) colina o una sal de colina en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la pérdida de memoria y la disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer en un ser humano, ocasionando dicha uridina un aumento en la citidina sistémica y cerebral de dicho ser humano, donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral.
Description
Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
mediante el aumento de los niveles de citidina in vivo.
La presente invención se refiere al uso de
uridina o de una fuente de uridina en combinación con colina o una
sal de colina en la fabricación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de la perdida de memoria y la disfunción cognitiva
asociada con la enfermedad de Alzheimer en un ser humano,
ocasionando dicha uridina un aumento en la citidina sistémica y
cerebral de dicho ser humano, donde dicha composición farmacéutica
se administra por vía oral.
Esta invención es el resultado del
descubrimiento inesperado de que un aumento en los niveles de
uridina después de la administración de uridina o una fuente de
uridina a ciertos animales, incluyendo pacientes humanos, conduce a
un aumento de los niveles de citidina en el cuerpo humano y, en
particular, en el cerebro humano. De esta manera, la administración
de uridina o de precursores de uridina a pacientes humanos que lo
necesitan puede ser tan beneficiosa como la administración de
citidina o de precursores de citidina. Sin embargo, el posible
efecto beneficioso de la administración de uridina o de la fuente de
uridina es mucho mayor que el efecto beneficioso de la
administración de citidina. Esto se debe al hecho de que la
citidina, a diferencia de la uridina, no puede o tiene una eficacia
mucho menor que la uridina al atravesar la barrera hematoencefálica
(Cornford et al., Independent blood-brain
barrier transport systems for nucleic acid precursors. Biochim.
Biophys. Acta 349:211-219, 1975).
De acuerdo con los conocimientos en relación con
el metabolismo de los compuestos de pirimidinas, en la técnica se
conocen enzimas, tales como la citidina desaminasa (EC 3.54.5), que
convierten la citidina en uridina. Puede encontrarse citidina
desaminasa en algunos procariotas y eucariotas, incluyendo seres
humanos, primates y algunos roedores, aunque algunas especies
carecen de esta enzima. Sin embargo, de acuerdo con la lista de la
EC (clasificación de enzimas) no se conoce ningún ejemplo de enzima
de tipo aminasa que pueda tener una acción opuesta, es decir, la
conversión de uridina en citidina.
La técnica anterior relacionada con el proceso
de conversión de uridina en citidina también está limitada. Sólo
parece existir una publicación, que cita dos referencias anteriores,
donde se sugirió que una fracción soluble del hígado de rata, y
posiblemente del cerebro, puede catalizar la conversión in
vitro e in vivo de un nucleótido de uridina en un
nucleótido de citidina (Dawson. Enzymic conversion of uridine
nucleotide to cytidine precursor by rat brain. J. Neurochem.
15:31-34, 1968). Aunque este informe implicaba la
posibilidad de que existiera esta reacción enzimática en ratas, la
actividad de la enzima no parece ser suficientemente potente. En
comparación con la dosis inicial administrada de uridina
(considerada el 100%), los máximos niveles de citidina convertida
recientemente in vivo fueron del 12,4% en el hígado y del 9%
en el cerebro. Los porcentajes de conversión in vitro fueron
del 5,4% en el hígado y del 8,05% en el cerebro. De esta manera, los
niveles máximos observados estuvieron dentro del intervalo del 5,4
al 12,4%. Desde un punto de vista estadístico, todas estas cifras
están dentro del intervalo de una dispersión típica en un contador
gamma (15%) y un especialista en la técnica puede desestimarlas al
considerarlas insignificantes o irreproducibles. Además, el propio
Dawson indica que no pudo recuperar un nucleótido con
características espectrofotométricas de citidina y admite que sus
conclusiones se basaron en suposiciones probabilísticas. De esta
manera, el supuesto fenómeno observado por Dawson puede deberse a
una interpretación errónea de un artefacto experimental, ya que
ahora se sabe que la citidina medible experimentalmente puede
confundirse fácilmente con la tirosina, que es un compuesto
aminoacídico no relacionado químicamente (véase la Fig. 1).
De esta manera, aunque puede existir una enzima
que cataliza la conversión de uridina en citidina en ratas, su
actividad no es suficientemente potente para elevar los niveles de
citidina hasta un nivel que pueda medirse y determinarse sin lugar
a dudas. De esta manera, es posible que estos niveles no sean
suficientes para garantizar la explotación práctica para la
aplicación clínica. De hecho, en ningún sitio de la publicación de
Dawson hay una sugerencia o tentativa de hacer una sugerencia de
que el proceso de conversión de uridina en citidina pueda ser útil
para ninguna modalidad médica. Además, como ocurre con muchas otras
enzimas y rutas metabólicas, es posible que esta enzima particular
esté presente en ratas pero no en seres humanos. Un especialista en
la técnica relacionada sabe que un descubrimiento de un proceso
biológico en una especie de un animal, por ejemplo, en la rata, no
necesariamente significa que esté presente un proceso similar en
otro animal, por ejemplo, el ser humano. Basándose en esto, un
especialista en la técnica no estará suficientemente motivado para
explotar este fenómeno para ningún fin útil distinto de una
herramienta experimental para estudiar el metabolismo enzimático en
ratas. Por consiguiente, la técnica anterior no se pronuncia con
respecto al uso del proceso de conversión de uridina en citidina
para ninguna aplicación significativa.
La uridina es un nucleósido de pirimidina y es
esencial en la síntesis de ácidos ribonucleicos y glucógenos
tisulares tales como la UDP glucosa y la UTP glucosa. Los usos
médicos de la uridina sola están limitados al tratamiento de
trastornos genéticos relacionados con deficiencias de la síntesis de
pirimidinas tales como aciduria orótica (Becroft DM, et al.,
Hereditary orotic aciduria: long-term therapy with
uridine and a trial of uracil. J Pediatr, 1969 Nov;
75(5):
885-891). Se conocen otros usos menos comunes de la uridina sola tales como el tratamiento de ataques y epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental epilepsy. Epilepsia. 1974 Dec; 479-500). La mayoría de las veces, la uridina se usa en combinación con citidina (Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases. Minerva Med 1966 Dec 19; 57(101); 4348-4352). Los usos de esta combinación doble particular varían desde enfermedades hepáticas y renales a varias enfermedades neurológicas y cerebrovasculares, pero estos usos son irrelevantes para la presente invención, dirigida al uso de uridina sin el uso concomitante con citidina.
885-891). Se conocen otros usos menos comunes de la uridina sola tales como el tratamiento de ataques y epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental epilepsy. Epilepsia. 1974 Dec; 479-500). La mayoría de las veces, la uridina se usa en combinación con citidina (Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases. Minerva Med 1966 Dec 19; 57(101); 4348-4352). Los usos de esta combinación doble particular varían desde enfermedades hepáticas y renales a varias enfermedades neurológicas y cerebrovasculares, pero estos usos son irrelevantes para la presente invención, dirigida al uso de uridina sin el uso concomitante con citidina.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.960.759,
expedida a De Luca et al. el 2 de octubre de 1990, describe
el uso farmacológico de uridina en el tratamiento de trastornos
nerviosos tales como esquizofrenia y enfermedad de Parkinson. De
Luca et al. enseña que el efecto beneficioso de la uridina se
debe a un aumento en los niveles de colecistoquinina en el cerebro,
que a su vez mejora el funcionamiento de la dopamina y tiene como
resultado un efecto terapéutico beneficioso. Dicho efecto
beneficioso se describe como una reducción en los síntomas de la
enfermedad de Parkinson, que son temblores y rigidez. El documento
EP-A-0 178 267 (Polifarma S.p.A)
describe el uso farmacológico de uridina en el tratamiento de
patologías cerebrales. El documento WO 97/45127 (Polifarma S.p.A)
describe el uso farmacológico de uridina en el tratamiento de
trastornos neurodegenerativos. El documento RU 2003332 C1 (Rost Med
Inst) describe el uso farmacológico de uridina como antidepresivo.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.567.689 (Sommadossi, JP
et al) describe los efectos biológicos y terapéuticos del uso de uridina en enfermedades neurológicas. Ninguna de estas referencias describe el uso de uridina en la elevación de los niveles cerebrales de citidina.
et al) describe los efectos biológicos y terapéuticos del uso de uridina en enfermedades neurológicas. Ninguna de estas referencias describe el uso de uridina en la elevación de los niveles cerebrales de citidina.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.470.383
expedida a von Borstel et al. el 28 de noviembre de 1995,
describe el método de liberación de uridina o citidina exógena en
forma de uridina o citidina acilada y considera que dichos
compuestos son útiles en el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca, el infarto de miocardio y la cirrosis hepática. Von
Borstel et al. proponen el uso de las dos formas de
pirimidina, ya que no estaba claro para ellos que la uridina sola
es eficaz. El requisito absoluto tanto de citidina como de uridina
se debía a la falta de conocimiento y anticipación en la técnica
anterior de que la uridina podía convertirse en citidina,
especialmente en seres humanos. Un especialista en la técnica
reconocerá que la composición descrita es diferente y que las
enfermedades a tratar no son las mismas que en la presente
invención.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.141.943;
5.567.689; y 5.723.449 describen diversos métodos y composiciones
para elevar los niveles de uridina en la sangre como herramienta
útil para reducir la toxicidad de fármacos que son nucleósidos de
pirimidina tales como AZT y 5-fluorouracilo para la
terapia del SIDA y de cánceres, respectivamente. Es evidente para
cualquier especialista en la técnica que estas enseñanzas no tienen
nada en común con la presente invención.
Aunque todas estas patentes y referencias de la
técnica anterior describen al menos uno u otro aspecto de la
presente invención, ninguna de ellas enseña específicamente que los
niveles de citidina pueden elevarse en los seres humanos por medio
de la administración de uridina o una fuente de uridina como agente
útil para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos o
cerebrales. Estos trastornos incluyen trastornos asociados con el
envejecimiento tales como pérdida de memoria y reducción de las
funciones cognitivas relacionada con la edad. Estos trastornos
también comprenden la pérdida de memoria y la disfunción cognitiva
relacionada asociada con estados patológicos tales como la
enfermedad de Alzehimer, la enfermedad de Pick, la enfermedad con
cuerpos de Lewy y/o demencias tales como la enfermedad de
Huntington y la demencia asociada con el SIDA. También pueden
tratarse otras disfunciones cognitivas, es decir, trastornos de
atención, de vigilia, de concentración, de focalización y dislexia.
Pueden suponerse otros usos de la terapia con uridina tales como el
tratamiento de trastornos del estado de ánimo y emocionales, por
ejemplo, manía, depresión, estrés, pánico, ansiedad, insomnio,
distimia, psicosis, trastornos afectivos estacionales y trastornos
bipolares. También pueden tratarse enfermedades neurológicas tales
como ataxias, incluyendo la ataxia de Friedreich y trastornos del
movimiento tales como discinesia tardía. También puede suponerse un
método para tratar ictus, trombosis cerebral, isquemia y
enfermedades cerebrovasculares relacionadas debidas a una hipoxia,
así como síndromes conductuales y neurológicos observados después
de un traumatismo cerebral, lesión de la médula espinal y/o anoxia.
También son posibles métodos de tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso periférico, por ejemplo trastornos neuromusculares
tales como miastenia grave, el síndrome postpolio y distrofias
musculares. También es posible imaginar los métodos de tratamiento
de enfermedades neurológicas asociadas con rutas dopaminérgicas, por
ejemplo, esquizofrenia y enfermedad de Parkinson, que se tratan con
una terapia combinada en la que la uridina es uno de los
constituyentes.
De esta manera, la presente invención se refiere
al uso de uridina o de una fuente de uridina en combinación con
colina o una sal de colina en la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la pérdida de memoria y la
disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzehimer en un
ser humano, ocasionando dicha uridina un aumento en la citidina
sistémica y cerebral de dicho ser humano, donde dicha composición
farmacéutica se administra por vía oral.
De esta manera, ninguna de las patentes o
referencias de la técnica anterior han previsto o han hecho evidente
la presente invención. Por lo tanto, la presente invención es única
y destaca en vista de la técnica anterior.
Esta invención se basa en el descubrimiento
inesperado de que la administración de uridina en seres humanos
conduce a un aumento en la citidina sistémica y cerebral.
Las expresiones "precursor de uridina",
"fuente de uridina" o "profármaco de uridina" se usan
indistintamente y, como se definen más adelante en este documento,
se refieren a compuestos, por ejemplo, sales de uridina o productos
alimentarios que contienen uridina, que se trasforman en uridina
después de la administración a un hospedador tal como un ser
humano.
En otro aspecto, la invención proporciona usos
que también inhiben la degradación o eliminación metabólica de
uridina como compuestos que aumentan la biodisponibilidad de
uridina. Entre estos compuestos se encuentran inhibidores de la
uridina fosforilasa tales como 5-bencil barbiturato
o derivados del mismo. Entre estos compuestos también se encuentran
compuestos que compiten con la uridina en el mecanismo de transporte
renal. Comprenden compuestos tales como L-uridina,
L-2',3'-didesoxiuridina y
D-',3'-didesoxiuridina. Entre estos compuestos
también se encuentran compuestos inhibidores de la secreción de
uridina tales como dilazep o hexobendina.
La colina está implicada en el metabolismo y
trasporte de lípidos y es un componente de varios compuestos
biológicos importantes incluyendo fosfolípidos de la membrana tales
como lecitina y esfingomielina. La colina también es un precursor
de acetilcolina - uno de los neurotransmisores más importantes.
Aunque es un nutriente necesario para varias especies de animales,
la colina no se considera actualmente esencial para los seres
humanos. Sin embargo, ciertos estudios clínicos recientes demuestran
que es esencial para la función hepática normal. Además, una gran
cantidad de indicios de los campos de la biología molecular y
celular demuestran que ciertos fosfolípidos juegan un papel crítico
en la generación de segundos mensajeros para la transducción de
señales en la membrana celular. Este proceso implica una cascada de
reacciones que traducen un estímulo celular externo, tal como una
hormona o un factor del crecimiento, en un cambio en el trasporte,
metabolismo, crecimiento o función celular o en la expresión
génica. Las alteraciones en el metabolismo de los fosfolípidos
pueden interferir con este proceso y pueden ser subyacentes a
ciertos estados de enfermedad tales como cánceres y la enfermedad
de Alzheimer. Sin embargo, la colina sola no es útil como modalidad
terapéutica. En vista de la presente invención, la colina o los
precursores de colina son apropiados cuando se consideran en
combinación con uridina o una fuente de uridina.
De esta manera, otro objeto de esta invención es
establecer una sinergia entre uridina y diversos compuestos que
afectan a la ruta colinérgica y/o al metabolismo de los
fosfolípidos. Entre ellos se encuentran la
CDP-colina, colina, sales de colina, lecitina o
fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, diversos ácidos grasos, por
ejemplo ácido linoleico, y otros compuestos conocidos en la
técnica, o mezclas de los mismos, implicados en la síntesis de
fosfolípidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 ilustra la coincidencia de picos de
citidina y tirosina, (6,59) cuando se ensayan por un método de HPLC
convencional.
La Fig. 2 ilustra picos distintos de citidina
(3,25) y tirosina (2,92) cuando se ensayan por medio de un método de
HPLC modificado, que utiliza tampón de elución con baja
concentración de metanol.
La Fig.3 muestra la relación entre uridina
(100%) y citidina en plasma después de la administración oral de 250
miligramos por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina.
La Fig. 4 muestra la relación entre uridina
(100%) y citidina en el cerebro después de la administración oral
de
250 mg por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina.
250 mg por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones preparadas de acuerdo con la
invención son para aumentar los niveles sistémicos y cerebrales de
citidina en un paciente humano por medio de la administración de
uridina o una fuente de uridina en combinación con colina o una sal
de colina. Dichas composiciones opcionalmente incluyen además
fármacos que aumentan la disponibilidad de la uridina. Entre estos
fármacos se encuentran fármacos que actúan como inhibidores de la
uridina fosforilasa tales como bencil barbiturato o derivados del
mismo. Entre estos fármacos también se encuentran fármacos que
actúan como compuestos inhibidores de la secreción de uridina tales
como dilazep o hexobendina. Entre estos fármacos se encuentran
fármacos que actúan como competidores del transporte renal de
uridina tales como L-uridina,
L-2',3'-didesoxiuridina, y
D-2',3'-didesoxiuridina. Las
composiciones descritas son beneficiosas para un paciente humano
que las necesita y actúan en sinergia con la uridina en la
generación de fosfolípidos implicados en la formación y reparación
de la membrana de las células cerebrales. Más específicamente, se
contemplan compuestos basados en colina como compuestos que actúan
en sinergia con la uridina o una fuente de uridina. Entre ellos se
encuentran colina, sales o ésteres de colina tales como bitartrato o
estearato de colina o similares, compuestos que se disocian para
dar colina tales como esfingomielina,
citidina-difosfo-colina o
citicolina o CDP-colina, acilglicerofosfocolinas,
por ejemplo lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidilcolina,
mezclas de los mismos o similares.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben considerarse limitantes a menos que se especifique lo
contrario.
En este ejemplo se establece un método que
soluciona el problema de la coincidencia de los picos de citidina y
tirosina cuando se ensayan por medio de un método de HPLC
convencional para medir diversos nucleósidos en fluidos biológicos
(véase la Fig. 1). Usando el método de HPLC convencional, sin
embargo, se puede distinguir fácilmente el pico de uridina del pico
de citidina. Puede encontrarse una descripción detallada del método
de HPLC, por ejemplo, en Lopez-Coviella et
al., (Evidence that 5'-cytidinephosphocholine
can affect brain phospholipid composition by increasing choline and
cytidine plasma levels. J. Neurochemistry 65:
889-894, 1995). La HPLC modificada se realiza de la
misma forma que la HPLC convencional con la excepción de que el
tampón de elución contiene una pequeña cantidad de metanol (0,1%) en
lugar de ácido fórmico y, como resultado, puede distinguirse la
citidina del compuesto no relacionado tirosina (Fig. 2). Este método
es útil para distinguir la citidina del efecto de enmascaramiento
del aminoácido tirosina que puede estar presente concomitantemente
en un fluido biológico ensayado, por ejemplo, líquido
cefalorraquídeo (CSF) o plasma. Debido al solapamiento entre la
citidina y la tirosina es muy probable que los resultados de todos
los estudios de la técnica anterior relacionados con la medición de
citidina, incluyendo los propios estudios de los presentes
inventores indicados anteriormente, se interpretaran de forma
incorrecta.
Para este ejemplo se seleccionan jerbos en lugar
de ratas u otros roedores, ya que el metabolismo de pirimidinas de
estos jerbos se parece más al de los seres humanos. Por razonas
prácticas y éticas, para ciertos estudios experimentales no siempre
pueden usarse seres humanos y los especialistas en la técnica
reconocen, en general, que el modelo de jerbo es equivalente al
modelo humano. De hecho, los jerbos son el modelo elegido para
ciertas enfermedades y trastornos cerebrales humanos tales como la
isquemia cerebral (Ginsburg et al., Rodent models of
cerebral ischemia. Stroke 20: 1627-1642, 1989). A
los jerbos se les administra por vía oral uridina y, 60 minutos
después, se miden los niveles plasmáticos y cerebrales de citidina y
uridina por medio de un método de HPLC modificado descrito en el
Ejemplo 1. La Fig. 3 muestra la relación relativa entre los niveles
de uridina y citidina en el plasma después de la administración
oral de 250 miligramos por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina.
La Fig. 4 muestra la relación relativa entre los niveles de uridina
y citidina en el cerebro después de la administración oral de 250
mg/kg de uridina. Estos resultados indican que el procesamiento
metabólico de la uridina en el cerebro es diferente del
procesamiento sistémico de la uridina en el plasma. Los resultados
también indican que la uridina, cuando se transporta al interior del
cerebro, se convierte fácilmente en citidina y que esta conversión
es más eficaz en el cerebro que en el plasma. También se realizan
experimentos similares en seres humanos en los que, en lugar de
medir los niveles cerebrales de nucleósidos, se miden los niveles
de CSF. El descubrimiento de que la uridina se convierte fácilmente
en citidina especialmente en el cerebro es totalmente inesperado y
constituye la base de la presente invención.
En el ejemplo 3 se realiza un estudio clínico
con el objetivo de tratar trastornos de la memoria y disfunciones
cognitivas asociadas con el envejecimiento, así como la pérdida de
memoria y la disfunción cognitiva asociada con estados patológicos
tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la
enfermedad con cuerpos de Lewy y/o demencias tales como la
enfermedad de Huntington y la demencia asociada con el SIDA. También
se incluyen pacientes con demencia no patológica asociada con el
envejecimiento. Se administran diariamente dosis orales de uridina
sola que varían de 5 mg a 50.000 mg a cinco pacientes de ambos sexos
que padecen una de las enfermedades indicadas anteriormente. El
ajuste de la dosificación para seleccionar la dosis farmacéutica
con eficacia óptima es un procedimiento rutinario bien conocido para
el especialista en la técnica en el campo relevante. Las
expresiones "dosis terapéuticamente" o "farmacéuticamente"
o "farmacológicamente eficaz" de un fármaco, como se usa en
este documento en lo sucesivo, significa la cantidad (dosificación)
del fármaco que proporciona el efecto clínico deseado en al menos
un 10% de la población de "pacientes" tratada.
Otros diversos compuestos basados en uridina
distintos de la propia uridina sirven como fuente de uridina o
precursores de uridina. Estos son productos dietéticos o
alimentarios ricos en uridina tales como algas, sales de uridina
tales como fosfatos de uridina, uridina acilada o similares. También
incluyen compuestos tales como CDP-colina que,
aunque no están relacionados estructuralmente con la uridina, pueden
elevar los niveles de uridina en los sujetos tratados con ellos. Si
lo exige la terapia, también se administran dosis terapéutica o
farmacológicamente eficaces de CDP-colina, ya que
ahora se sabe que la administración de dicho fármaco eleva los
niveles de uridina pero no los de citidina y la propia
CDP-colina o citicolina es, por definición, una
fuente de uridina.
Si lo exige la terapia, también se administran
dosis terapéutica o farmacológicamente eficaces de acil derivados
de uridina o mezclas de los mismos tales como los descritos en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.470.838.
Si lo exige la terapia, también se administran
dosis terapéutica o farmacológicamente eficaces de inhibidores de
la uridina fosforilasa tales como derivados de
5-bencil barbiturato o mezclas de los mismos, como
se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.141.943.
Si lo exige la terapia, también se administran
dosis terapéutica o farmacológicamente eficaces de compuestos
inhibidores de la secreción de uridina tales como dilazep,
hexobendina o mezclas de los mismos, como se describe en la Patente
de Estados Unidos Nº 5.567.689.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Si lo exige la terapia, también se administran
dosis terapéutica o farmacológicamente eficaces de compuestos que
compiten con la uridina en la eliminación renal, tales como
L-uridina,
L-2',3'-didesoxiuridina y
D-',3'-didesoxiuridina o mezclas de los mismos, como
se describe en las patentes de Estados Unidos Nº 5.723.449 y
5.567.689. Las dosis terapéutica o farmacológicamente eficaces de
uridina como se definen en este documento también son dosis que
producen niveles sanguíneos o cerebrales de citidina que varían
entre 0,1 micromoles (\muM) y 1 milimol (mM). En general, las
dosis terapéutica o farmacológicamente eficaces definidas en este
documento también son dosis de combinaciones de fármacos que
producen el efecto deseado en al menos un 10% de los pacientes
tratados o de la población. Las dosis se administran como una sola
dosis o divididas en varias dosis. Los fármacos se administran por
vía oral tal como en forma de comprimidos, de cápsulas o en forma
líquida, o por vía parenteral por inyección intravenosa,
intramuscular o subcutánea.
Cuando es necesario y lo exige la terapia, la
uridina se administra en combinación con otros compuestos que
actúan sinérgicamente o de una manera aditiva. Esto reduce la dosis
terapéutica de los fármacos administrados, reduciendo de esta
manera los posibles efectos secundarios indeseables y la frecuencia
de administración del fármaco. Son compuestos que actúan de esta
manera sustancias químicas que participan en el metabolismo
colinérgico. Por ejemplo, son compuestos administrados junto con
uridina los siguientes compuestos basados en colina: colina, sales
o ésteres de colina tales como bitartrato o estearato de colina, o
similares, o compuestos que se disocian para dar colina tales como
esfingomielina,
citidina-difosfo-colina o citicolina
o CDP-colina, acilglicerofosfocolinas, por ejemplo,
lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidilcolina, mezclas de los
mismos o similares. La colina o el compuesto que se disocia para
dar colina se administra de forma que se consiga un nivel de colina
de al menos aproximadamente 20-30 nanomoles y
normalmente comprendido entre 10 y 50 nanomoles en la sangre o
cerebro de los pacientes.
Las dosis farmacológicamente eficaces están
dentro del intervalo de aproximadamente 20 mg y 50 g/día,
preferiblemente entre aproximadamente 100 mg y 10 g/día. Las dosis
se administran como una sola dosis o divididas en varias dosis, por
ejemplo de 10 mg a 1 g/cápsula o comprimido. La duración mínima de
la terapia es de al menos un día, pero normalmente se requieren
periodos de tiempo más prolongados de acuerdo con la exigencia de la
terapia. Si es necesario, el periodo de tiempo habitual abarca
desde un día hasta toda la vida. Cuando estos compuestos no están
disponibles de forma pura, el ingrediente activo constituye al menos
aproximadamente un 20-30 ciento del peso de la
preparación. El estudio clínico se continúa durante al menos 1 día o
más según la exigencia de la terapia. En general, la dosis
administrada, la frecuencia de administración y la duración del
tratamiento variarán en función del estado del paciente y se
determinan de acuerdo con procedimientos clínicos convencionales
conocidos por los especialistas en la técnica relevante.
Ejemplos de referencia
4-12
En el Ejemplo 4 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3 con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con disfunción cognitiva, es decir,
trastornos de la atención, vigilia, concentración, focalización y
dislexia.
En el Ejemplo 5 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con trastornos del estado de ánimo y
emocionales, por ejemplo, manía, depresión, estrés, pánico,
ansiedad, insomnio, distimia, psicosis, trastornos afectivos
estacionales y trastornos bipolares.
En el Ejemplo 6 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con enfermedades neurológicas tales como
ataxias, incluyendo la ataxia de Friedreich.
En el Ejemplo 7 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con trastornos del movimiento tales como
discinesia tardía.
En el Ejemplo 8 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con ictus, trombosis cerebral, isquemia y
enfermedades cerebrovasculares relacionadas producidas por
hipoxia.
En el Ejemplo 9 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con síndromes conductuales y neurológicos
observados después de un traumatismo cerebral, lesión de la médula
espinal y/o anoxia.
En el Ejemplo 10 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con enfermedades del sistema nervioso
periférico, por ejemplo, trastornos neuromusculares tales como
miastenia grave, el síndrome postpolio y distrofias musculares.
En el Ejemplo 11 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con enfermedades neurológicas asociadas con
la ruta dopaminérgica, por ejemplo, esquizofrenia y enfermedad de
Parkinson, y dichas enfermedades se tratan por medio de una terapia
combinada en la que uno de los constituyentes es uridina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo 12 se realiza un estudio clínico
que, en diseño y en principios es similar al estudio clínico del
Ejemplo 3, con la excepción de que los pacientes incluidos en este
estudio son pacientes con otras enfermedades conocidas en la
técnica y que implican o dependen de rutas metabólicas colinérgicas
o de uridina/citidina.
Cuando es posible, los estudios clínicos
descritos en cualquier ejemplo anterior van precedidos de estudios
in vivo en modelos animales, por ejemplo en modelo de jerbo,
de acuerdo con los procedimientos establecidos en la técnica.
Claims (6)
1. Uso de (a) uridina o una fuente de uridina y
(b) colina o una sal de colina en la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la pérdida de memoria y la
disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer en un
ser humano, ocasionando dicha uridina un aumento en la citidina
sistémica y cerebral de dicho ser humano, donde dicha composición
farmacéutica se administra por vía oral.
2. El uso de la reivindicación 1, donde dicha
composición farmacéutica comprende además un fármaco que aumenta la
biodisponibilidad de uridina.
3. El uso de la reivindicación 2, donde dicho
fármaco inhibe la degradación metabólica de la uridina.
4. El uso de la reivindicación 2, donde dicho
fármaco inhibe la secreción o eliminación de uridina, tal como
dilazep o hexobendina.
5. El uso de la reivindicación 2, donde dicho
fármaco es un inhibidor de la uridina fosforilasa, tal como un
bencil barbiturato o un derivado del mismo.
6. El uso de la reivindicación 2, donde dicho
fármaco es un competidor del trasporte renal de uridina tal
como
L-uridina, L-2',3'-didesoxiuridina o D-2',3'-didesoxiuridina.
L-uridina, L-2',3'-didesoxiuridina o D-2',3'-didesoxiuridina.
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Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050203053A1 (en) * | 1999-07-30 | 2005-09-15 | Wurtman Richard J. | Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function |
| US8143234B2 (en) * | 1998-07-31 | 2012-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function |
| US20060069061A1 (en) * | 1998-07-31 | 2006-03-30 | Dick Wurtman | Compositions containing uridine and choline, and methods utilizing same |
| US20070004670A1 (en) * | 1998-07-31 | 2007-01-04 | Richard Wurtman | Compositions containing citicoline, and methods of use thereof |
| US8314064B2 (en) | 1998-07-31 | 2012-11-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Uridine administration stimulates membrane production |
| US8518882B2 (en) * | 1998-07-31 | 2013-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same |
| US7915233B1 (en) | 1998-08-31 | 2011-03-29 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
| US7807654B2 (en) * | 1998-08-31 | 2010-10-05 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
| US6472378B2 (en) | 1998-08-31 | 2002-10-29 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
| US8030294B2 (en) * | 2000-03-16 | 2011-10-04 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders |
| US6727231B1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-04-27 | Repligen Corporation | Uridine therapy for patients with elevated purine levels |
| NL1019368C2 (nl) * | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
| CN100358533C (zh) * | 2002-07-11 | 2008-01-02 | 雅玛山酱油株式会社 | 用于药物诱导的神经病的药物组合物 |
| UA83011C2 (ru) | 2002-11-08 | 2008-06-10 | Зе Маклин Хоспитал Корпорейшн | Соединения для лечения табачной зависимости и синдрома отмены |
| US20040176316A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-09-09 | Renshaw Perry F. | Compounds for the normalization of the sleep/wake cycle |
| US20050129710A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-06-16 | Renshaw Perry F. | Methods of treating psychiatric substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids |
| WO2005034874A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | The Mclean Hospital Corporation | Enhanced efficacy of omega-3 fatty acid therapy in the treatment of psychiatric disorders and other indications |
| WO2005112635A2 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Uridine effects on dopamine release |
| EP1765364A4 (en) * | 2004-06-10 | 2010-09-22 | Mclean Hospital Corp | PYRIMIDINES, SUCH AS Z: B: CYTIDINE, IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER |
| WO2005122767A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Mclean Hospital Corporation | Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder |
| WO2006020703A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage |
| JP2008513453A (ja) * | 2004-09-15 | 2008-05-01 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ウリジンを含んだ組成物及びその使用方法 |
| AU2011253660B2 (en) * | 2004-09-15 | 2013-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions containing uridine, and methods utilizing same |
| EP1888081B1 (en) | 2005-05-23 | 2016-12-28 | Massachusetts Institute of Technology | Compositions containing pufa and methods of use thereof |
| AU2012203650B2 (en) * | 2005-05-23 | 2014-09-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions containing PUFA and methods of use thereof |
| AU2006293026B2 (en) * | 2005-09-22 | 2012-08-16 | Megmilk Snow Brand Co., Ltd. | Medicine, food and drink or feed containing sphingomyelin |
| EP1951308B1 (de) * | 2005-11-25 | 2013-02-20 | Gisela Susilo | Kombinationspräparate enthaltend physiologische zellmembran-bestandteile, einschliesslich phosphatidylserin, cholin und ein pyrimidinnukleos/tid |
| DK1800675T3 (da) | 2005-12-23 | 2011-09-05 | Nutricia Nv | Sammensætninger omfattende polyumættede fedtsyrer, proteiner og mangan og/eller molybdæn og nucleosider/nucleotider til behandling af demens |
| US8017594B2 (en) * | 2006-06-27 | 2011-09-13 | Yamasa Corporation | Agent against psychosocial stresses |
| US7972633B2 (en) * | 2007-02-07 | 2011-07-05 | Applied Cognitive Sciences, LLC | Nutritional supplements for healthy memory and mental function |
| BRPI0817387A2 (pt) | 2007-11-02 | 2015-09-08 | Massachusetts Inst Technology | métodos de conformidade de suplementação dietária de uridina e uso dos mesmos |
| US20110160158A1 (en) * | 2008-06-12 | 2011-06-30 | Repligen Corporation | Methods of treatment of bipolar disorder |
| US20100041621A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Perry Renshaw | Methods and compositions for improving cognitive performance |
| CA2850367C (en) | 2011-09-30 | 2021-06-01 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| WO2013066152A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | N.V. Nutricia | Method for improving executive function |
| WO2014027882A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | N.V. Nutricia | Product and method for supporting uridine homeostasis |
| EP2900680A4 (en) | 2012-09-28 | 2016-06-08 | Univ Tufts | URIDEINDIPHOSPHATE DERIVATIVES, PRODRUGS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| AR095442A1 (es) | 2013-03-13 | 2015-10-14 | Univ Tufts | Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso |
| JP6591957B2 (ja) | 2013-03-13 | 2019-10-16 | タフツ・ユニバーシティ | ウリジンヌクレオシド誘導体、組成物および使用方法 |
| WO2015115885A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | N.V. Nutricia | Method for reducing white matter lesions, white matter hyperintensities (wmh), leukoaraiosis or periventricular white matter disease in elderly |
| WO2016053085A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | N.V. Nutricia | Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders |
| WO2016072842A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | N.V. Nutricia | Method for preventing, reducing the risk of, or treating behavioral frontotemporal dementia |
| WO2017069613A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | N.V. Nutricia | Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients |
| ES2947592T3 (es) | 2016-04-04 | 2023-08-11 | Nutricia Nv | Composición para su uso en la reducción o prevención del retraso global del desarrollo de los niños |
| JP2021512061A (ja) * | 2018-02-01 | 2021-05-13 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | ウリジンの全身送達のための組成物及びデバイス |
| CN114990176A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-09-02 | 宁夏华吉生物有限公司 | 一种生产尿嘧啶核苷的方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508474A1 (de) * | 1975-02-27 | 1976-09-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Infusions- und spuelfluessigkeiten zur behandlung von hirnoedemen |
| DE2629845A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Geb Graze Erika Graze | Infusions- bzw. injektionsloesungen bzw. waessrige konzentrate zu deren bereitung zur therapeutischen restituion des zellulaeren energiestoffwechsels und der koerpereigenen regelfunktion |
| US4221784A (en) * | 1979-04-05 | 1980-09-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering lecithin |
| IT1178044B (it) * | 1984-10-09 | 1987-09-03 | Polifarma Spa | Agente attivo farmaceutico per il trattamento di patologie cerebrali a base di uridina |
| US4609647A (en) * | 1985-05-28 | 1986-09-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Cytidyl diphosphocholine-drug composition and process |
| ES2007350A6 (es) * | 1987-05-29 | 1989-06-16 | Ganadera Union Ind Agro | Productos alimenticios enriquecidos con nucleosidos yno nucleotidos para la nutricion infantil y de adultos, y procedimiento para su preparacion. |
| US5470838A (en) | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
| JP2894610B2 (ja) * | 1987-10-28 | 1999-05-24 | プロ−ニューロン，インコーポレーテッド | アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用 |
| IT1219667B (it) * | 1988-06-21 | 1990-05-24 | Polifarma Spa | Impiego di uridina nel trattamento farmacologico di disturbi dovuti ad alterato equilibrio dopaminergico |
| RU2003332C1 (ru) | 1989-06-09 | 1993-11-30 | Борис Витальевич Страдомский | Средство дл лечени депрессий |
| JPH0722495B2 (ja) * | 1990-01-30 | 1995-03-15 | 美穂 田中 | クロレラ含有油脂食品 |
| US5141943A (en) | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
| US5567689A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-22 | The Uab Research Foundation | Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides |
| US5700590A (en) * | 1994-01-10 | 1997-12-23 | Abbott Laboratories | Nutritional formula with ribo-nucleotides |
| JPH07215879A (ja) * | 1994-02-02 | 1995-08-15 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗ストレス組成物 |
| DE9412374U1 (de) * | 1994-08-01 | 1994-09-22 | Rauch-Petz, Gisela G., Dr., 80803 München | Nahrungsergänzungsmittel |
| JPH0930976A (ja) * | 1995-07-17 | 1997-02-04 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 記憶低下改善剤 |
| US5843024A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-01 | Breonics, Inc. | Solution and process for resuscitation and preparation of ischemically damaged tissue |
| IT1290781B1 (it) * | 1996-05-28 | 1998-12-10 | Polifarma Spa | Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali. |
| US5962459A (en) * | 1996-05-28 | 1999-10-05 | Polifarma S.P.A. | Therapeutic active agent for treatment of neuron degenerative diseases |
| US6472378B2 (en) * | 1998-08-31 | 2002-10-29 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
| EP1171137B1 (en) * | 1999-02-23 | 2007-12-26 | The Regents of the University of California | Use of triacetyluridine for the treatment of mitochondrial disorders |
| JP2001233776A (ja) * | 2000-02-25 | 2001-08-28 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 学習・記憶能低下改善剤およびその用途 |
| US20030114415A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-19 | Wurtman Richard J. | Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline |
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