ES2947592T3 - Composición para su uso en la reducción o prevención del retraso global del desarrollo de los niños - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de (i) uno o más de uridina y citidina, o sales, fosfatos, derivados de acilo o ésteres de los mismos, (ii) ácido docosahexaenoico (22:6; DHA) y/o ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA), o sus ésteres, (iii) colina, o sales o ésteres de los mismos, en la fabricación de un producto para tratar o prevenir terapéuticamente el retraso global del desarrollo o reducir los síntomas de riesgo tales como el deterioro cognitivo asociado al mismo en un niño. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para su uso en la reducción o prevención del retraso global del desarrollo de los niños
[0001] La invención se encuentra en el campo de la nutrición médica y, más particularmente, se refiere a una composición para su uso en el tratamiento o la prevención del retraso global del desarrollo de los niños.
DESCRIPCIÓN DE LOS ANTECEDENTES
[0002] La lesión cerebral en el periodo perinatal o en la edad temprana de un niño tiene una serie de consecuencias que dependen del momento, la ubicación y la extensión exactos de la lesión cerebral. La sustancia blanca del cerebro parece particularmente vulnerable a la lesión en el periodo prematuro, mientras que la lesión de la sustancia gris suele ser la consecuencia de una lesión aguda sufrida alrededor del nacimiento a término. Sin embargo, ahora se reconoce que la lesión de la sustancia blanca y gris ocurre simultáneamente en la lesión cerebral pretérmino y a término. La lesión cerebral puede dar como resultado un retraso global del desarrollo. El retraso global del desarrollo (GDD) es un término utilizado para indicar que el desarrollo de un niño pequeño está retrasado en comparación con otros niños y, como tal, es un concepto muy conocido para las personas expertas, véase el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales DSM-V (DSM-V Diagnostic and statistical manual of mental disorders), quinta edición, particularmente la página 41 del mismo.
[0003] Durante la última década, la uridina, la colina y los ácidos grasos omega-3, como el DHA, han llamado la atención como componentes activos en el tratamiento de la disfunción cognitiva, a menudo en el contexto de procesos neurodegenerativos asociados con la edad. Se ha descubierto que estos compuestos son precursores limitantes de la velocidad para la síntesis de fosfátidos de membrana. La WO 2012/125020 describe dichas composiciones que comprenden: i) una o más de uridina y citidina, o sales, fosfatos, derivados acilados o ésteres de los mismos; ii) una fracción lipídica que comprende al menos uno de ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) y ácido docosapentaenoico (22:5; DPA), o ésteres de los mismos, en los que la fracción lipídica comprende menos del 2 % en peso de ácido linolénico (ALA), calculado sobre el peso de todos ácidos grasos; iii) colina, o sales o ésteres de las mismas. Además, la WO 01/78530 divulga fórmulas para lactantes que contienen ácido araquidónico ("AA"; 20:4n-6) y/o ácido docosahexaenoico ("DHA", 22:6n-3), así como sus ácidos grasos esenciales precursores alfa-linolénico y ácido linoleico para proporcionar un mejor desarrollo neurológico en bebés, específicamente bebés nacidos prematuramente.
[0004] Existe la necesidad de investigar más a fondo si la intervención dietética y nutricional ayuda a mejorar el tratamiento o prevenir el retraso global del desarrollo de los niños.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0005] Los inventores han observado que al administrar una composición que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de (i) uno o más de uridina y citidina, o sales, fosfatos, derivados de acilo o ésteres de las mismas, (ii) al menos uno de ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) y ácido docosapentaenoico (22:5; DPA), o ésteres de los mismos, (iii) colina, o sales o ésteres de la misma, donde dicha composición comprende (i) 10 - 200 mg de monofosfato de uridina (UMP) por 100 kcal o por 100 ml; y (ii) 250 - 9000 mg de DHA EPA por 100 kcal o por 100 ml; y (iii) 60 - 350 mg de colina por 100 kcal o por 100 ml; y (iv) 1 - 5 ^g de vitamina B12 o equivalentes por 100 kcal o por 100 ml, y (v) por 100 kcal o por 100 ml, 60 - 150 ^g de yodo y 5 - 25 mg de zinc, se reduce el retraso global del desarrollo de niños hasta 5 años de edad. Las habilidades del desarrollo global se determinan preferiblemente usando las escalas Bayley III de desarrollo de bebés y niños pequeños, como se desarrolló en Bayley "Bayley scales of infant and toddler development, third edition" (2006). En un entorno de bebés o niños pequeños con riesgo o sospecha de tener PC, se ha descubierto que la intervención fue particularmente exitosa a la hora de mejorar el retraso global del desarrollo.
[0006] La invención se refiere a una composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de (i) uno o más de uridina y citidina, o sales, fosfatos, derivados de acilo o ésteres de las mismas, (ii) al menos uno de ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) y ácido docosapentaenoico (22:5; DPA), o ésteres de los mismos, (iii) colina, o sales o ésteres de la misma, donde dicha composición comprende (i) 10 - 200 mg de monofosfato de uridina (UMP) por 100 kcal o por 100 ml; y (ii) 250 - 9000 mg de DHA EPA por 100 kcal o por 100 ml; y (iii) 60 - 350 mg de colina por 100 kcal o por 100 ml; y (iv) 1 - 5 ^g de vitamina B12 o equivalentes por 100 kcal o por 100 ml, y (v) por 100 kcal o por 100 ml, 60 - 150 ^g de yodo y 5 - 25 mg de zinc, para uso terapéutico en el tratamiento o la prevención del retraso global del desarrollo de los niños, preferiblemente medido en las escalas de la prueba de Bayley III. Se prefiere que la composición se administre a dichos niños en forma de suplemento a la dieta normal del niño.
[0007] En una forma de realización preferida, el niño tiene una lesión cerebral de edad temprana, o tiene un mayor riesgo de sufrirla, preferiblemente un niño con sospecha de parálisis cerebral, o un niño con un mayor riesgo de sufrirla.
LISTA DE FIGURAS
[0008]
La figura 1 muestra la puntuación del desarrollo cognitivo evaluada con la prueba de Bayley III de niños con sospecha de PC o diagnóstico de PC al inicio del estudio, a los 12 y 24 meses de administración de control (placebo) o suplemento. El resultado es clínicamente significativo a favor del grupo de suplemento.
La figura 2 muestra la puntuación del desarrollo lingüístico evaluada con la prueba de Bayley III de niños con sospecha de PC o diagnóstico de PC al inicio del estudio, a los 12 y 24 meses de administración de control (placebo) o suplemento. Se observa una puntuación más alta clínicamente significativa en el desarrollo lingüístico de los niños que reciben el suplemento.
La figura 3 muestra la puntuación del desarrollo motor evaluada con la prueba de Bayley III de niños con sospecha de PC o diagnóstico de PC al inicio del estudio, a los 12 y 24 meses de administración de control (placebo) o suplemento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0009] A lo largo de esta solicitud, se pueden usar las siguientes terminología y abreviaturas. La prueba de Bayley III se refiere a la versión 3 de las escalas del desarrollo infantil de Bayley (BSID-III) (Bayley Scales of Infant Development versión 3 (BSID-III)), que es una serie estándar de medidas utilizadas principalmente para evaluar el desarrollo motor (fino y grueso), lingüístico (receptivo y expresivo) y cognitivo de los bebés y niños pequeños desde los 16 días hasta los 42 meses. En el contexto de la prueba de Bayley III, la edad de los bebés prematuros se corrige de edad gestacional a gestación "a término" para comparar su desarrollo con el de otros bebés. El objetivo principal de la prueba de Bayley-III es identificar posibles retrasos en el desarrollo de los niños mediante el uso de puntuaciones de referencia normativa. El desarrollo de los niños mayores (> 42 meses de edad) se puede evaluar con otras pruebas, como el test breve de inteligencia de Kaufman. La prueba de Bayley III consta de una serie de tareas de juego de desarrollo y tarda entre 45 - 60 minutos en administrarse. Las puntuaciones escaladas sin procesar que van del 1 al 19 de los elementos completados con éxito se convierten en puntuaciones de rango percentil y en puntuaciones compuestas. Estas puntuaciones se utilizan para determinar el rendimiento del niño en comparación con las normas escogidas de niños de su edad con un desarrollo típico (en meses). En estudios que incluyen grupos de control a término como población de referencia, las puntuaciones compuestas medias de la BSID-III para el desarrollo cognitivo son alrededor de 105, para el desarrollo lingüístico alrededor de 109 y para el desarrollo motor alrededor de 107 (Bos, A, Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 973- 979). Las puntuaciones compuestas entre 85 y 115 normalmente se aceptan como desarrollo normal (Bayley N. Bayley Scales of Infant and Toddler Development. 3a ed. San Antonio, TX: Harcourt Assessment Inc, 2006.)
[0010] En el contexto de la invención, el término "lesión cerabral" se refiere a una condición en la que el cerebro está dañado por una lesión causada por un suceso. Como se utiliza en este caso, una "lesión" es una alteración en la integridad celular o molecular, la actividad, el nivel, la solidez, el estado u otra alteración en el cerebro. El término "lesión cerebral perinatal" se refiere a las lesiones cerebrales sufridas por un feto o un recién nacido. El daño cerebral de edad temprana se refiere a las lesiones cerebrales sufridas por un bebé en el primer trimestre hasta el año de edad (corregido si nació prematuro). La lesión cerebral de edad temprana proporciona un riesgo de desarrollar un retraso global del desarrollo. La lesión cerebral de edad temprana puede ser causada por uno o más de los siguientes: lisencefalia, polimicrogiria, paquigiria, esquizencefalia, leucomalacia periventricular, hemorragia intracraneal, hemorragia intraventricular, lesión(es) de los ganglios basales, lesión(es) del tálamo, lesión(es) corticocortical(es) y subcortical(es), encefalopatía hipóxico-isquémica, accidente cerebrovascular (perinatal), microcefalia vera, hemimegalencefalia, displasia cortical, heterotopias, hidranencefalia. En una forma de realización, el niño que sufre una lesión cerebral de edad temprana, o tiene un mayor riesgo de sufrirla, sufre o corre el riesgo padecer las patologías anteriores.
[0011] Un niño que corre el riesgo o sufre un retraso global del desarrollo ("GDD"), o síntomas del mismo, puede ser un niño con sospecha de parálisis cerebral (PC), o con un mayor riesgo de PC. Los niños con riesgo de desarrollar PC pueden pertenecer particularmente a uno de los siguientes grupos: (1) nacidos prematuros y pequeños para la edad gestacional; (2) nacidos prematuros con una lesión cerebral; (3) nacidos a término, pero pequeños para la edad gestacional; (4) nacidos a término con una lesión cerebral, (5) nacidos prematuros y pequeños para la edad gestacional con una lesión cerebral; y (6) nacidos a término, pero pequeños para la edad gestacional con una lesión cerebral.
[0012] La parálisis cerebral (PC) se refiere a un grupo de trastornos permanentes del desarrollo del movimiento y la postura, que provocan limitación de la actividad, que se atribuyen a alteraciones no progresivas que ocurrieron en el cerebro fetal o infantil en desarrollo. Los trastornos motores de la PC suelen ir acompañados de alteraciones de la sensación, la percepción, la cognición, la comunicación y la conducta, de epilepsia y de problemas musculoesqueléticos secundarios. En consecuencia, los niños con riesgo de parálisis cerebral corren el riesgo de retraso global del desarrollo.
[0013] Como se utiliza en este caso, un "niño" de la presente invención se refiere a niños en la primera infancia e incluye, pero no se limita a, un individuo o sujeto de cualquier sexo que tiene una edad entre el momento del parto y aproximadamente 5 años después del parto. Este término incluye bebés (de 0 a 12 meses) y niños pequeños (entre las edades de 12 y 42 meses de edad). En una forma de realización, los niños objetivo preferidos son preferiblemente de hasta 5 años, preferiblemente de hasta 4 años de edad, preferiblemente de hasta 42 meses de edad.
[0014] El retraso global del desarrollo (GDD) es un diagnóstico del manual DSM-V para niños menores de 5 años, donde un niño no cumple con los hitos del desarrollo esperados en varias áreas del funcionamiento intelectual que están asociadas con el desarrollo normal. El diagnóstico se usa para personas que pueden someterse a valoraciones sistemáticas del funcionamiento intelectual, incluidos los niños que son demasiado pequeños para participar en pruebas estandarizadas. Por lo tanto, el deterioro cognitivo a menudo se asocia con un historial de hitos del desarrollo retrasados. La versión III de las Escalas Bayley de desarrollo infantil (BSID-III) (Bayley Scales of Infant Development (BSID-III)) es una herramienta para medir el desarrollo de niños pequeños y puede ayudar a identificar niños con retraso global del desarrollo en niños entre 16 días y 42 meses. El retraso global del desarrollo se define como una puntuación inferior a 85 en la escala Bayley III.
[0015] Un bebé prematuro significa un sujeto nacido antes de las 37 semanas de edad gestacional. Dentro del grupo de prematuros, los bebés prematuros se pueden diferenciar aun más en niños nacidos muy prematuros (de 28 a 32 semanas de edad gestacional) y prematuros extremos (nacidos antes de las 28 semanas de edad gestacional). El término "bebé pretérmino" se usa indistintamente con "bebé prematuro". Los bebés prematuros corren un mayor riesgo de sufrir parálisis cerebral, retrasos en el desarrollo, problemas de audición y problemas de visión. Estos riesgos son mayores cuanto antes nazca el bebé.
[0016] "Pequeño para la edad gestacional" se refiere a un bebé que tiene al nacer un tamaño más pequeño de lo normal para la edad gestacional, más comúnmente definido como un peso por debajo del percentil 10 para la edad gestacional.
[0017] Bebé a término se refiere a un bebe nacido entre las 37 y 42 semanas de edad gestacional.
[0018] En un aspecto de la presente invención, (i) -(v) forman parte de una composición según la invención que se usa como un producto farmacéutico que comprende uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables.
[0019] En un aspecto preferido de la presente invención, (i) -(v) forman parte de una composición que se usa como producto nutricional, por ejemplo, como suplemento nutricional, a saber, como aditivo a una dieta normal, como fortificante, para añadir a una dieta normal, o como nutrición completa. Ventajosamente, dicho suplemento podría añadirse además de las necesidades nutricionales normales para esa edad particular, y la dosificación podría ajustarse a las mismas. Una representación de las cantidades preferidas de los componentes (i) -(v) en términos del peso corporal del niño corresponde con eso.
[0020] Un primer aspecto de la invención proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de (i) uno o más de uridina y citidina, o sales, fosfatos, derivados de acilo o ésteres de las mismas, (ii) al menos uno de ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) y ácido docosapentaenoico (22:5; DPA), o ésteres de los mismos, (iii) colina, o sales o ésteres de la misma, donde dicha composición comprende (i) 10 - 200 mg de monofosfato de uridina (UMP) por 100 kcal o por 100 ml; y (ii) 250 - 9000 mg de DHA EPA por 100 kcal o por 100 ml; y (iii) 60 - 350 mg de colina por 100 kcal o por 100 ml; y (iv) 1 - 5 ^g de vitamina B12 o equivalentes por 100 kcal o por 100 ml, y (v) por 100 kcal o por 100 ml, 60 - 150 ^g de yodo y 5 - 25 mg de zinc para tratar o prevenir terapéuticamente el retraso global del desarrollo de un niño administrando dicha composición a dicho niño.
[0021] En una forma de realización, el desarrollo neurológico, como a una edad (corregida) de 12 meses o 24 meses, se evalúa en función de una puntuación de las escalas Bayley III de desarrollo de bebés y niños pequeños (Bayley III). Para la prueba de Bayley III, la edad de los bebés prematuros se corrige para edad gestacional a término para permitir una comparación real del desarrollo. Por lo tanto, por ejemplo, a los 12 meses de edad (corregida), se puede evaluar el desarrollo neurológico de un bebé y se puede detectar cualquier retraso en el desarrollo neurológico. En una forma de realización, dicha puntuación compuesta de Bayley III se basa en la(s) evaluación(es) de una o más funciones cognitivas, motoras y lingüísticas del bebé. Se debe entender que, en el contexto de la presente invención, estos bebés o niños son el objetivo, ya que corren un mayor riesgo de sufrir un retraso global del desarrollo.
[0022] En una forma de realización, el niño objetivo que tiene un retraso global del desarrollo tiene una puntuación compuesta cognitiva de Bayley III inferior a 85. En algunos casos, el retraso global del desarrollo se considera grave y, en dichos casos, dicha puntuación lingüística de Bayley III puede ser inferior a 70.
[0023] En una forma de realización, la invención implica el uso de la composición según la invención en un niño con riesgo de lesión cerebral de edad temprana, particularmente niños con sospecha de parálisis cerebral, o con mayor riesgo de sufrirla, preferiblemente un niño identificado que tiene una puntuación compuesta de Bayley III de al menos 85.
[0024] Según otra forma de realización, la composición según la invención se administra, preferiblemente como suplemento o fortificante, a un niño con riesgo de lesión cerebral de edad temprana, particularmente niños con sospecha de parálisis cerebral, o con mayor riesgo de sufrirla, al menos diariamente durante un periodo de al menos 3 meses, preferiblemente al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses, al menos 21 meses y más preferiblemente al menos 24 meses. En una forma de realización, la composición es una unidad de dosis diaria, adecuada para la administración una vez al día.
[0025] En una forma de realización, el niño tiene de 0 a 12 años de edad, preferiblemente de 0 a 5 años, preferiblemente de 0 a 4 años, más preferiblemente 0 a 42 meses.
[0026] A lo largo de la especificación y las reivindicaciones, las dosis de los componentes activos se expresan en términos de peso corporal. Estos pueden calcularse, por ejemplo, en función de las tablas de crecimiento promedio de bebés/niños proporcionadas por la OMS. Sin embargo, se prefiere administrar la composición según la invención con las cantidades expresadas a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones limitadas a un máximo de 30 kg de peso corporal. Como ejemplo, un niño que pesa 36 kilos (el peso promedio de un niño de 11 años) puede recibir la dosis preferida para un niño de 30 kg de peso corporal.
[0027] Preferiblemente, la composición según la invención comprende UMP y CMP.
[0028] Preferiblemente, la composición según la invención comprende, además, ácido araquidónico.
[0029] En una forma de realización de la invención, una dosis diaria de la composición, según la invención, comprende preferiblemente entre 10 y 50 ^g por kg de peso corporal de yodo, preferiblemente entre 12 y 48 ^g por kg de peso corporal, preferiblemente entre 14 y 48 ^g por kg de peso corporal, más preferiblemente entre 14 y 20 ^g por kg de peso corporal, más preferiblemente entre 15 y 20 ^g por kg de peso corporal de yodo. En una forma de realización, la dosis diaria total de yodo no excede los 450 ^g. Preferiblemente, la dosis diaria de la composición y el método según la invención comprende preferiblemente entre 0,5 y 2,5 mg por kg de peso corporal de zinc, preferiblemente entre 0,6 y 2,2 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,6 y 1,0 mg por kg de peso corporal de zinc, e incluso más preferiblemente entre 0,7 y 1,0 mg por kg de peso corporal. En una forma de realización, la dosis diaria total de zinc no excede los 18 mg.
[0030] Preferiblemente, la dosis diaria de vitamina B12 en la composición según la invención preferiblemente se encuentra en el rango de 0,05 a 1,0 ^g por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,075 a 0,75 ^g por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,09 a 0,5 ^g por kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,09 a 0,2 ^g por kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 0,1 a 0,2 ^g por kg de peso corporal de vitamina B12.
[0031] Preferiblemente, la composición se proporciona como producto nutricional completo (que comprende carbohidratos, grasas y proteína) o como suplemento nutricional. Preferiblemente, la composición es una fuente nutricional completa al proporcionar cantidades equilibradas de todos los nutrientes recomendados.
[0032] La composición de la invención es una composición enteral, destinada a la administración oral. Se administra preferiblemente en forma líquida. En una forma de realización preferida, la composición es un polvo para reconstituir con agua antes de su uso. En una forma de realización, la composición enteral de la invención es una fórmula para lactantes. En una forma de realización preferida, la composición enteral de la invención es una fórmula para lactantes para su uso como única fuente de nutrición. En una forma de realización preferida, la composición es un suplemento nutricional para su uso como complemento de otra ingesta dietética.
[0033] En otra forma de realización preferida, la composición enteral es un suplemento nutricional o un fortificante. En otra forma de realización, la composición enteral de la invención es una alimentación por sonda.
[0034] En una forma de realización, la composición es una composición en polvo o líquida que contiene entre 50 y 200 kcal por 100 ml, preferiblemente entre 65 y 150 kcal por 100 ml, más preferiblemente entre 75 y 100 kcal por 100 ml.
[0035] A continuación, se proporcionan más detalles de una composición de la invención.
LC-PUFAs ^-3
[0036] La composición de la invención comprende cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un ácido graso poliinsaturado de cadena larga omega-3 (LC PUFA; que tiene una longitud de cadena de 18 y más átomos de carbono) seleccionado del grupo que consta de ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), y ácido
eicosapentaenoico (20:5; EPA), donde dicha composición comprende 250 - 9000 mg de DHA EPA por 100 kcal o por 100 ml. La composición de la invención puede comprender, además, cantidades terapéuticamente eficaces de ácido docosapentaenoico (22:5 w3, DPA).
[0037] Los LCPUFAs (DHA, EPA y/o DPA) se proporcionan preferiblemente como triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres o sus sales o ésteres, fosfolípidos, lisofosfolípidos, éteres de glicerol, lipoproteínas, ceramidas, glicolípidos o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, la presente composición comprende al menos DHA en forma de triglicéridos. Las fuentes adecuadas de LCPUFA w-3 y/o DHA incluyen aceite de atún, (otros) aceites de pescado, ésteres de alquilo ricos en DHA, aceite de algas, yema de huevo, o fosfolípidos enriquecidos con LCPUFA w-3, por ejemplo, fosfatidilserina-DHA. Preferiblemente, una composición según la invención comprende aceite de pescado que proporciona los LCPUFA(s) omega-3. Otra fuente especialmente adecuada para los LCPUFA(s) omega-3 es aceite de algas.
[0038] Preferiblemente, la dosis diaria total de DHA+EPA+DPA en conjunto se encuentra en el rango de 35 - 75 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 40 - 72,5 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 43,5 - 72,5 mg/kg de peso corporal, de la manera más preferible, de 43,5 - 60 mg/kg de peso corporal, particularmente de 43 - 49,5 mg/kg de peso corporal, estén presentes o no los tres (DHA, EPA y/o DPA) en la composición según la invención juntos. Preferiblemente, estas cantidades se basan en la suma total de DHA y EPA si están presentes. En una forma de realización preferida, la dosis diaria total de DHA+EPA+DPA proporcionada por la composición es como máximo de 1500 mg.
[0039] Preferiblemente, la composición comprende al menos DHA. DHA se administra preferiblemente en una cantidad diaria de al menos 32,5 - 65 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 35 - 62,0 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 36 - 60 mg/kg de peso corporal, de la manera más preferible, de 36 - 50 mg/kg de peso corporal, particularmente de 36 - 41 mg/kg de peso corporal. En una forma de realización preferida, la dosis diaria total de DHA proporcionada por la composición es como máximo de 1200 mg.
[0040] En cuanto a la composición, la proporción de LCPUFA w-3 (más preferiblemente DHA+EPA+DPA, de la manera más preferible, DHA+EPA) de la grasa total en la composición es preferiblemente del 1 al 95 % en peso, más preferiblemente del 1 al 50 % en peso, más preferiblemente del 1 al 30 % en peso de la grasa total. La presente composición comprende preferiblemente del 0,5 al 95 % en peso de DHA en base a la grasa total, preferiblemente del 0,5 al 75 % en peso de DHA en base a los ácidos grasos totales, más preferiblemente del 10 al 60 % en peso, incluso más preferiblemente del 10 al 50 % en peso, más preferiblemente del 1 al 40 % en peso en base a la grasa total de la composición. La presente composición comprende preferiblemente del 0,1 al 95 % en peso de EPA en base a la grasa total, preferiblemente del 0,5 al 75 % en peso de EPA, incluso más preferiblemente del 0,5 al 50 % en peso, más preferiblemente del 0,5 al 25 % en peso, de la manera más preferible, del 0,5 al 15 % en peso, en base a la grasa total de la composición.
[0041] En la composición de la invención, la proporción del peso de DHA a EPA es preferiblemente superior a 1, más preferiblemente de 2:1 a 10:1, más preferiblemente de 3:1 a 7.5:1. Las proporciones tienen en cuenta y optimizan el equilibrio entre DHA y sus precursores para garantizar una eficacia óptima mientras se mantienen las formulaciones de bajo volumen.
[0042] La proporción en peso de DHNAA en la presente composición es preferiblemente de al menos 2, más preferiblemente de al menos 5, preferiblemente de al menos 6. Si se administra AA, preferiblemente asciende a una cantidad diaria de 2 - 35 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 3 - 33 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 4 - 32,5 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 4 - 8 mg/kg de peso corporal.
Uridina, citidina y/o equivalentes de las mismas
[0043] La composición según la invención comprende cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de uridina, citidina y/o un equivalente de las mismas, que incluyen sales, fosfatos, derivados de acilo y/o ésteres. La composición comprende al menos 10 - 200 mg de monofosfato de uridina (UMP) por 100 kcal o por 100 ml.
[0044] En una forma de realización, también se puede aplicar citidina, CMP, citicolina (CDP-colina) además de UMP.
[0045] La inclusión de UMP en la presente composición permite una alta efectividad o eficacia en la dosis más baja y/o la administración de un volumen bajo al sujeto. Preferiblemente, al menos el 50 % en peso de la uridina en la presente composición es proporcionada por UMP, más preferiblemente al menos el 75 % en peso, de la manera más preferible, al menos el 95 % en peso. Las dosis administradas se dan como UMP. La cantidad de fuentes de uracilo se puede calcular tomando el equivalente molar de la cantidad de UMP (peso molecular 324 Dalton).
[0046] En una forma de realización, la presente composición de la invención comprende la suma de uridina y citidina, incluidos los equivalentes, en cantidades de dosis diaria de 3,0 - 8,5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 3,4 - 8,0 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 3,6 - 7,5 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 3,6 - 5 mg/kg de peso corporal, de la manera más preferible, de 3,6 - 4,4 mg/kg de peso corporal.
[0047] La presente composición comprende preferiblemente uridina (la cantidad acumulada de uridina, desoxiuridina, fosfatos de uridina, nucleobase uracilo y derivados de uridina acilados). La composición se administra con una dosis diaria preferida de uridina que ascendería a 1,0 - 4,0 mg por kg de peso corporal, preferiblemente a 1,0 - 3,5 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente a 1,5 - 3,0 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente a 1,8 - 3,0 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente a 1,8 - 2,0 mg/kg de peso corporal. En una forma de realización preferida, la dosis diaria total de (equivalentes de) uridina proporcionada por la composición es como máximo de 625 mg.
[0048] En una forma de realización, la presente composición según la invención comprende cantidades (terapéuticamente) eficaces de citidina y/o un equivalente de la misma, que incluyen sales, fosfatos, derivados de acilo y/o ésteres. Preferiblemente, un fosfato de citidina se selecciona del grupo que consta de monofosfato de citidina (CMP), difosfato de citidina (CDP) y trifosfato de citidina (CTP). La dosis diaria acumulada preferida de citidina asciende a 1,0 - 6,0 mg por kg de peso corporal, preferiblemente a 1,0 - 5,0 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente a 1,5 - 4,8 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente a 1,8 - 4,5 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente a 1,8 - 2,2 mg/kg de peso corporal. En una forma de realización preferida, estas cantidades se suman a las cantidades de uridina anteriores.
Colina
[0049] La composición según la presente invención comprende cantidades terapéuticamente eficaces de colina, una sal de colina y/o un éster de colina, donde dicha composición comprende 60 - 350 mg de colina por 100 kcal o por 100 ml. En este caso, se considerará que el término "colina" abarca todos estos equivalentes. Se prefieren las sales de colina. La sal de colina se selecciona preferiblemente de cloruro de colina, bitrartrato de colina o estearato de colina. El éster de colina se selecciona preferiblemente del grupo que consta de fosfatidilcolina y lisofosfatidilcolina. La presente composición se administra preferiblemente en una dosis diaria de preferiblemente 5 - 40 mg por kg de peso corporal por día. La cantidad diaria de colina sería preferiblemente de 7,5 a 35 mg, más preferiblemente de 8 a 31 mg, más preferiblemente de 9 a 31 mg por kg de peso corporal, de la manera más preferible, de 9 a 14 mg de colina por kg de peso corporal. Los números anteriores se basan en la colina, las cantidades de equivalentes de colina o las fuentes se pueden calcular teniendo en cuenta el equivalente molar de colina, en base a la masa molar de 104 g/mol de colina. En una forma de realización preferida, la dosis diaria total de (equivalentes de) colina proporcionada/os por la composición es como máximo de 400 mg.
Vitaminas B
[0050] La presente composición según la invención comprende cantidades terapéuticamente eficaces de vitamina B12 (cobalaminas), donde dicha composición comprende 1 - 5 ^g de vitamina B12 o equivalentes por 100 kcal o por 100 ml. Los equivalentes funcionales están incluidos dentro de estos términos.
[0051] La vitamina B 12 está presente preferiblemente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el rango de 0,05 a 1,0 ^g por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,075 a 0,75 ^g por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,09 a 0,5 ^g por kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,09 a 0,2 ^g por kg de peso corporal. El término "vitamina B12" incorpora todos los equivalentes de cobalbúmina conocidos en la técnica. En una forma de realización preferida, la dosis diaria total de (equivalentes) de vitamina B12 proporcionada/os por la composición es como máximo de 5 ^g.
[0052] En la composición de la invención, el zinc se proporciona en una cantidad de 5 - 25 mg de zinc por 100 kcal o por 100 ml.
[0053] En la composición de la invención, el yodo se proporciona en una cantidad de 60 - 150 ^g de yodo por 100 kcal o por 100 ml.
[0054] La composición puede comprender, además, una fracción de carbohidrato digerible, que incluye preferiblemente una fuente de lactosa y una fuente de polisacárido.
[0055] En un aspecto de la invención, las composiciones, ya sea como nutrición completa o como suplemento, como se detalla anteriormente, están destinadas para su uso en el tratamiento o la prevención de GDD.
EJEMPLOS
[0056] Para una comprensión más completa de la presente descripción, ahora se hace referencia a los siguientes ejemplos tomados junto con los dibujos adjuntos.
Ejemplo 1 - estudio de ensayo clínico con niños con sospecha o diagnóstico de parálisis cerebral [0057] En un ensayo ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de dos años de duración, se investigó si la intervención dietética y nutricional posnatal, con suplementación neurotrófica según la invención (tabla 1A y B), mejora el crecimiento y los resultados del desarrollo neurológico en niños que tienen entre 1 y 18 meses de edad en el momento de la inclusión en el estudio y tiene un diagnóstico clínico sospechado o confirmado de Parálisis Cerebral de acuerdo con la siguiente definición. Los niños incluidos en el estudio con sospecha de PC o confirmada padecen un grupo de trastornos permanentes del desarrollo del movimiento y la postura, que provocan limitación de la actividad, que se atribuyen a alteraciones no progresivas que ocurrieron en el cerebro fetal o infantil en desarrollo. Los trastornos motores de la parálisis cerebral suelen ir acompañados de alteraciones de la sensación, la percepción, la cognición, la comunicación y la conducta, de epilepsia y de problemas musculoesqueléticos secundarios. Los niños con condiciones degenerativas neurológicas progresivas, una audición tan baja que no pueden completar la evaluación con las escalas Bayley, los niños con enfermedades gastrointestinales que afectan significativamente a la absorción, así como los niños de padres que se consideran incapaces de seguir el protocolo del estudio fueron excluidos de la participación en el estudio.
[0058] El desarrollo neurológico se evaluó usando la Escala Bayley de Desarrollo Infantil (BSID III) (Bayley Scale of Infant Development (BSID III)), al inicio del estudio y a los 12 y 24 meses después de la inscripción en el estudio. Esta puntuación se corrige para la edad del niño en meses en el momento de la puntuación.
[0059] Ambos grupos recibieron:
- Revisión dietética quincenal (presencial o telefónica)
- Asesoramiento con respecto a la alimentación y optimización de la ingesta tanto de macronutrientes (polímeros de glucosa y/o triglicéridos de cadena larga) como de micronutrientes en la dieta.
- Ambos grupos recibieron un suplemento alimenticio medido (factores neurotróficos o placebo, como se describe en las tablas 1A y 1B) para añadir a la alimentación/al alimento una vez al día.
[0060] Tabla 1A. Valores nutricionales de los ingredientes principales del suplemento alimenticio neurotrófico y el suplemento de control o placebo y el programa de alimentación 1B para los niños inscritos en el ensayo clínico que recibieron los productos del estudio.
Tabla 1A.
Tabla 1B.
[0061] Los grupos de tratamiento se equilibraron para los factores de minimización: género, tipo de parálisis cerebral, discapacidad visual y edad corregida en el momento del reclutamiento. Hubo menos sujetos en la categoría más joven (de 1 a 4 meses) para la edad corregida en el momento del reclutamiento que en la categoría intermedia (de 6 a 12 meses) en el grupo de placebo, mientras que hubo un número igual de sujetos que tenían de 1 a 4 meses y de 6 a 12 meses en el momento del reclutamiento en el grupo de suplemento. La edad gestacional mediana al nacer fue 3 semanas más baja en el grupo de suplemento.
[0062] La tabla 2 resume las características de los grupos asignados a placebo o suplemento en la aleatorización.
Tabla 2. Características de los niños al inicio del estudio a los que se le asignó al azar placebo o su lemento.
[0063] El análisis principal se basó en la intención de tratar e involucró a todos los sujetos que se asignaron al azar y tenían información sobre la puntuación cognitiva de Bayley al inicio del estudio y al menos en otro momento (12 o 24 meses). Por lo tanto, los datos de 32 sujetos estaban disponibles para el análisis con intención de tratar. Dos sujetos fueron considerados infractores del protocolo. Un sujeto se retiró antes de la suplementación, pero también tiene datos a los 12 meses, por lo que se excluyó del análisis por protocolo. A un sujeto se le asignó al azar para recibir placebo, pero en realidad recibió el suplemento durante 2 años de seguimiento, por lo que se analizó como si hubiera recibido suplemento en el análisis por protocolo. En consecuencia, 31 sujetos permanecieron en el análisis por protocolo que se explicará a continuación.
[0064] Al inicio del estudio, a los 12 y 24 meses, todos los niños que participaron en el seguimiento se sometieron a una evaluación de Bayley III para evaluar sus habilidades lingüísticas, cognitivas y motoras.
[0065] Las puntuaciones compuestas cognitivas medianas de Bayley III en los niños con sospecha o diagnóstico de parálisis cerebral inscritos en el estudio se muestran en la figura 1; la tabla 3 muestra las puntuaciones compuestas cognitivas medias para estos niños. Las puntuaciones se determinan al inicio del estudio, 12 meses y 24 meses después de la inscripción en el estudio tanto para el grupo que recibió placebo como para el grupo que recibió el suplemento. Se observó un aumento en la puntuación cognitiva de Bayley III en los niños que recibieron el suplemento en comparación con los niños que recibieron el placebo. La tabla 4 describe la distribución de niños con puntuaciones < 85 o > 85 con respecto a la puntuación compuesta cognitiva de Bayley III. En el grupo de niños que recibieron el suplemento según la presente invención tanto a los 12 como a los 24 meses se observa un mayor número de niños con una puntuación del desarrollo cognitivo > 85.
Tabla 3 Puntuación compuesta cognitiva de Bayley III
( ) ( ) ( )
* Todos los sujetos incluidos en el análisis tienen una medición de la puntuación cognitiva de Bayley al inicio del estudio y al menos en otro momento;
# ajustado a medición inicial, tratamiento, visita, interacción entre tratamiento y visita y a los factores de minimización, género, tipo de parálisis cerebral, discapacidad visual y edad corregida en el momento del reclutamiento.
Tabla 4 Distribución de la puntuación compuesta cognitiva de Bayley III
[0066] El rendimiento mediano de los mismos niños en el desarrollo lingüístico se muestra en la figura 2, las puntuaciones compuestas lingüísticas medias se muestran en la tabla 5. Se observó una mejora en la puntuación del desarrollo lingüístico con el tiempo en los niños que recibieron el suplemento nutricional en comparación con el grupo de placebo.
Tabla 5. Puntuación compuesta lingüística de Bayley III
* Todos los sujetos incluidos en el análisis tienen una medición de la puntuación lingüística de Bayley al inicio del estudio y al menos en otro momento;
# ajustado a medición inicial, tratamiento, visita, interacción entre tratamiento y visita, y los factores de minimización, género, parálisis cerebral tipo, deterioro visual y edad corregida en el momento del reclutamiento.
[0067] El rendimiento de los mismos niños en las puntuaciones del desarrollo motor se muestra en la figura 3, las puntuaciones compuestas motoras medias de Bayley III se muestran en la tabla 6. Se observó una diferencia clínicamente relevante (> 10) en la puntuación del desarrollo motor a los 24 meses en los niños que recibieron el suplemento nutricional en comparación con el grupo de placebo. Una puntuación superior a 85 se acepta como desarrollo motor normal.
Tabla 6. Puntuación compuesta motora de Bayley III
* Todos los sujetos incluidos en el análisis tienen una medición de la puntuación motora de Bayley al inicio del
estudio y al menos en otro momento;
# ajustado a medición inicial, tratamiento, visita, interacción entre tratamiento y visita, y los factores de minimización, género, parálisis cerebral tipo, deterioro visual y edad corregida en el momento del reclutamiento.
Ejemplo 2 - Productos para su uso en el tratamiento del retraso global del desarrollo:
[0068] Un producto ejemplar de la invención es una fórmula líquida que comprende los componentes activos según la tabla 7. Se trata de un biberón de fórmula para lactantes para su uso en niños a partir de 1 año, que aporta adicionalmente 450 mg de DHA, 126 mg de colina y 21,6 mg de UMP.
Tabla 7.
[0069] Otra composición nutricional según la invención es una fórmula para su uso como suplemento (una vez al día) para bebés desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad, donde los niños deberían obtener 20 ml/kg de peso corporal al día. 200 ml de fórmula para un niño de 10 kg proporcionan adicionalmente 378 mg de DHA, 105 mg de colina y 18 mg de UMP. Un bebé debería recibir 20 ml / kg / día. La tabla 8 muestra una porción ejemplar para un niño de 10 kg.
Tabla 8
[0070] Otro ejemplo de una composición nutricional según la invención es una fórmula para bebés desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad, como se muestra en la tabla 9, para usarse como nutrición completa.
Tabla 9
Ejemplo 3. Composiciones / productos
[0071] En referencia a la tabla 10. Los rangos son por 100 kcal y/o por 100 ml; más preferiblemente por 100 kcal.
Tabla 10. Composiciones de la invención, expresadas por 100 kcal o por 100 ml de producto.
Claims (8)
1. Composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de (i) uno o más de uridina y citidina, o sales, fosfatos, derivados de acilo o ésteres de las mismas, (ii) al menos uno de ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) y ácido docosapentaenoico (22:5; DPA), o ésteres de los mismos, (iii) colina, o sales o ésteres de la misma, para su uso en el tratamiento terapéutico o la prevención del retraso global del desarrollo de un niño, donde dicha composición comprende:
(i) 10 - 200 mg de monofosfato de uridina (UMP) por 100 kcal o por 100 ml; y
(ii) 250 - 9000 mg de DHA EPA por 100 kcal o por 100 ml; y
(iii) 60 - 350 mg de colina por 100 kcal o por 100 ml; y
(iv) 1 - 5 ^g de vitamina B12 o equivalentes por 100 kcal o por 100 ml, y
(v) por 100 kcal o por 100 ml, 60 - 150 ^g de yodo y 5 - 25 mg de zinc.
2. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el niño corre el riesgo o tiene la sospecha de tener parálisis cerebral y/o tiene una edad entre 1 mes y 12 años, preferiblemente entre 1 y 42 meses.
3. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el niño con riesgo de parálisis cerebral nació prematuro y pequeño para la edad gestacional; o nació prematuro con una lesión cerebral; o nació a término, pero pequeño para la edad gestacional; o nació a término con una lesión cerebral, o nació prematuro y pequeño para la edad gestacional con una lesión cerebral o nació a término, pero pequeño para la edad gestacional con una lesión cerebral.
4. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde DHA se administra en una cantidad diaria de 32,5 - 65 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 35 - 62,0 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 36 - 60 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 36 - 50 mg/kg de peso corporal, de la manera más preferible, de 36 - 41 mg/kg de peso corporal.
5. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho niño antes del tratamiento tiene una puntuación compuesta cognitiva de Bayley III inferior a 85.
6. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la dosis diaria total de DHA+EPA+DPA se encuentra en el rango de 35 - 75 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 40 - 72,5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 43,5 - 72,5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 43,5 - 60 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 43 - 49,5 mg/kg de peso corporal.
7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la uridina, como la cantidad acumulada de uridina, desoxiuridina, fosfatos de uridina, nucleobase uracilo y derivados de uridina acilados, se administra en una cantidad diaria de 1,0 - 4,0 mg por kg de peso corporal, preferiblemente de 1,0 -3,5 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente de 1,5 - 3,0 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente de 1,8 - 3,0 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de 1,8 - 2,0 mg/kg de peso corporal.
8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la dosis diaria total de colina, preferiblemente como sal de colina, es de 7,5 a 35 mg, más preferiblemente de 8 a 31 mg, más preferiblemente de 9 a 31 mg por kg de peso corporal, de la manera más preferible, de 9 a 14 mg de colina por kg de peso corporal.
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