PT1870103E - Utilização de uridina em combinação com colina para o tratamento de perturbações da memória - Google Patents

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ΡΕ1870103 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE URIDINA EM COMBINAÇÃO COM COLINA PARA O TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES DA MEMÓRIA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO. CAMPO DA INVENÇÃO. A presente invenção relaciona-se com a utilização de (a) uridina ou uma fonte de uridina em combinação com (b) um composto adicional no fabrico de uma composição para tratar uma perturbação da memória, em que o dito composto adicional é colina, um precursor da colina, um sal de colina ou uma mistura destes. A presente invenção relaciona-se similarmente com composições farmacêuticas incluindo os ditos compostos (a) e (b) para utilização no tratamento de uma perturbação da memória. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA.

Esta invenção provem da descoberta inesperada de que o aumento nos niveis de uridina a seguir à administração de uridina ou de uma fonte de uridina a certos animais, incluindo pacientes humanos, conduz a niveis aumentados de citidina no organismo humano e particularmente no cérebro humano. Assim, a administração 2 ΡΕ1870103 de uridina ou de precursores de uridina a pacientes humanos com necessidade disso pode ser tão benéfica como a administração de citidina ou de precursores de citidina. No entanto, o beneficio potencial da administração de uridina ou de fontes de uridina é imensamente maior do que o beneficio da administração de citidina. Isto é devido ao facto de que a citidina, ao contrário da uridina, tanto não pode atravessar como é muito menos eficiente a atravessar a barreira hematoencefálica (Cornford et al., Independent blood-brain barrier transport Systems for nucleic acid precursors, Biochim. Biophys. Acta 349:211-219, 1975).

De acordo com o conhecimento relativo ao metabolismo dos compostos de pirimidina, são conhecidas enzimas na técnica, tais como a citidina desaminase (EC 3.5.4.5), que convertem a citidina em uridina. A citidina desaminase pode ser encontrada em alguns procariontes e eucariontes incluindo humanos, primatas, e alguns roedores, embora algumas espécies não tenham esta enzima. No entanto, de acordo com a lista de EC (classificação de enzimas) não existem exemplos conhecidos de enzimas do tipo aminase, que sejam capazes da acção oposta, isto é, converter a uridina em citidina. A técnica anterior relacionada com o processo da conversão de uridina em citidina é também limitada. Apenas parece existir uma publicação, citando duas referências anteriores, em que é sugerido que uma fracção solúvel do figado de rato e possivelmente do cérebro pode catalisar 3 ΡΕ1870103 in vitro e in vivo a conversão do nucleótido uridina no nucleótido citidina (Dawson. Enzymic conversion of uridine nucleotide to cytidine precursor by rat brain. J. Neurochem. 15:31-34, 1968). Mesmo que este relatório implique a possibilidade de uma tal reacção enzimática em ratos, a actividade da enzima não parece ser suficientemente potente. Quando comparada com a dose administrada de uridina inicial (considerada como 100%), os níveis mais elevados da nova citidina convertida in vivo foram de 12,4% no fígado e de 9% no cérebro. As taxas de conversão in vitro foram de 5,4% no fígado e de 8,05% no cérebro. Assim, os níveis máximos observados estavam na gama de 5,4% a 12,4%. De um ponto de vista estatístico, todos estes valores estão dentro da gama de um difusor típico num contador gama (15%) e um praticante na técnica pode descartá-los tanto como insignificantes como irreprodu-zíveis. Além disso, o próprio Dawson afirma que foi incapaz de recuperar um nucleótido com características espectro-fotométricas da citidina e admite que a sua conclusão foi baseada em conjectura probabilística. Portanto, o alegado fenómeno observado por Dawson pode ter sido devido a uma interpretação errónea de um artifício experimental como é actualmente sabido que a citidina mensurável experimentalmente pode ser facilmente confundida com a tirosina, a qual é um composto aminoácido quimicamente não relacionado (Veja-se a Figura 1).

Assim, mesmo embora uma enzima catalisando a conversão de uridina em citidina possa existir em ratos, a 4 ΡΕ1870103 sua actividade não é suficientemente potente para elevar os niveis da citidina a um nivel que possa ser mensurado e averiguado para além de qualquer dúvida. Portanto, estes niveis podem não ser suficientes para garantir a exploração prática para uma aplicação clinica. Na realidade, em parte alguma da publicação de Dawson existe uma sugestão ou uma tentativa para se fazer uma sugestão que o processo de conversão de uridina em citidina possa ser útil para qualquer modalidade médica. Adicionalmente, como é o caso com muitas outras enzimas e percursos metabólicos, esta enzima particular pode ter estado presente em ratos mas não em humanos. Um perito na técnica relacionada sabe que uma descoberta de um processo biológico numa espécie de um animal, por exemplo o rato, não significa necessariamente que um processo similar esteja presente noutro animal, por exemplo o homem. Com base nisto, um perito na técnica não estará suficientemente motivado para explorar este fenómeno para qualquer propósito útil para além de uma ferramenta experimental para estudar o metabolismo enzimático em ratos. Consequentemente, a técnica anterior é silenciosa a respeito da utilização do processo da conversão de uridina em citidina para qualquer aplicação significativa. A uridina é um nucleósido da pirimidina e é essencial na sintese de ácidos ribonucleicos e glicogéneos de tecidos tais como a glucose UDP e a glucose UTP. As utilizações médicas da uridina sozinha são limitadas ao tratamento de perturbações genéticas relacionadas com deficiências na sintese das pirimidina tais como a acidúria 5 ΡΕ1870103 orótica (Becroft DM, et al., Hereditary orotic aciduria: long-term therapy with uridine and a trial of uracil. J. Pediatr. 1969 Nov: 75(5): 885-891). São conhecidas outras utilizações menos comuns da uridina sozinha tais como o tratamento de ataques epilépticos e da epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental epilepsy. Epilepsia. Dez. 1974; 15(4): 479-500). Mais vulgarmente, a uridina é utilizada em combinação com citidina (Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases. Minerva Med. 19 Dez 1966; 57(101): 4348-4352). As utilizações desta particular combinação dual variam desde doenças do figado e do rim até um número de doenças neurológicas e cerebrovasculares, mas tais utilizações são irrelevantes para a presente invenção, dirigida para a utilização da uridina sem a utilização concomitante com citidina. A Patente dos Estados Unidos N.° 4 960 759, publicada por De Luca et al., em 2 de Outubro de 1990, divulga a utilização farmacológica de uridina no tratamento de perturbações nervosas tais como a esquizofrenia e a doença de Parkinson. De Luca et al., ensina que o beneficio da uridina é devido ao aumento nos níveis de colecistoquinina no cérebro, o que por sua vez melhora o funcionamento da dopamina e resulta em benefício terapêutico. O dito benefício está descrito como uma redução nos sintomas da doença de Parkinson, os quais são 6 ΡΕ1870103 os tremores e a rigidez. Como a forma de realização preferida da actual invenção é o tratamento de perturbações neurológicas não relacionadas com a esquizofrenia e a doença de Parkinson, está claro que os ensinamentos de De Luca et al. são irrelevantes para esta invenção. A Patente dos Estados Unidos N.° 5 470 838, publicada por von Borstel et al., a 28 de Novembro de 1995, divulga o método de fornecer uridina ou citidina exógena na forma de uridina ou citidina acilada e tais compostos são úteis no tratamento da insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, e cirrose do fígado. Von Borstel et al., propõe a utilização de ambas as formas de pirimidinas dado que não é óbvio para eles que a uridina sozinha seja eficaz. A absoluta necessidade de tanto da citidina como da uridina é devida à falta de conhecimento e antecipação na técnica anterior de que a uridina se pode converter em citidina, especialmente em humanos. Um perito na técnica reconhecerá que a composição de interesse divulgada é diferente e as doenças a serem tratadas não são as mesmas da presente invenção.

As Patentes dos Estados Unidos N.os 5 141 943; 5 567 689; e 5 723 449 divulgam vários métodos e composições para elevar os níveis de uridina no sangue como sendo úteis para reduzir a toxicidade dos fármacos de nucleósidos de pirimidina tal como o AZT e o 5-fluouracilo para a terapia da SIDA e do cancro, respectivamente. É aparente para qualquer perito na técnica que estes ensinamentos não têm nada em comum com a presente invenção. 7 ΡΕ1870103

Spiers et al (arch. Neurol. 53 (1996), 441-448) descreve que a terapia com citicolina melhorou a memória verbal funcionando em indivíduos mais idosos com memórias relativamente ineficientes. Foi sugerido que a citicolina se mostrou eficaz no tratamento do declínio cognitivo relacionado com a idade que pode ser precursor da demência.

Embora todas estas referências a patentes e à técnica anterior divulguem pelo menos um ou outro aspecto da presente invenção, nenhuma delas explica especificamente que os níveis de citidina podem ser aumentados em humanos pela administração de uridina ou de uma fonte de uridina como sendo útil para o tratamento de certas perturbações neurológicas ou cerebrais. Estas perturbações incluem perturbações associadas com o envelhecimento, tais como o declínio da memória e o declínio das funções cognitivas relacionado com a idade. Estas perturbações também incluem o declínio da memória e a relacionada disfunção da cognição associadas a condições patológicas como a doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Lewy Body, e/ou demências como a doença de Huntington e a demência associada à SIDA. Outras disfunções cognitivas, isto é perturbações da atenção, da vigília, da concentração, do foco, e a dislexia podem também ser tratadas. Outras utilizações da terapia com uridina podem ser imaginadas, tais como o tratamento de perturbações do humor e emocionais, por exemplo mania, depressão, tensão, pânico, ansiedade, insónia, distimia, psicose, perturbações ΡΕ1870103 afectivas sazonais e perturbação bipolar. Podem também ser tratadas doenças neurológicas como as ataxias, incluindo a ataxia de Friedreich e perturbações dos movimentos como a discinesia tardia. Podem também ser imaginados métodos de tratamento de acidentes vasculares cerebrais, trombose cerebral, isquémia, e doenças cerebrovasculares relacionadas resultantes de hipoxia bem como sindromes compor-tamentais e neurológicos observados após traumatismo cerebral, lesão na espinal medula e/ou anoxia. São também possíveis métodos de tratamento de doenças do sistema nervoso periférico, por exemplo perturbações neuromus-culares tais como a miastenia gravis, a síndrome pós-pólio, e distrofias musculares. É também possível imaginar os métodos de tratamento de doenças neurológicas associadas à via dopaminérgica, por exemplo esquizofrenia e doença de Parkinson, tratadas por terapia de combinação na qual a uridina é um dos constituintes.

Assim, nenhuma das patentes ou referências na técnica anterior anteciparam ou tornaram a actual invenção óbvia. A presente invenção é assim única e distingue-se à luz da técnica anterior. SUMÁRIO DA INVENÇÃO.

Esta invenção está baseada na descoberta inesperada de que a administração de uridina em humanos conduz ao aumento na citidina sistémica e cerebral. Assim, a presente invenção relaciona-se com a utilização de (a) uridina ou 9 ΡΕ1870103 uma fonte de uridina e (b) um composto adicional, no fabrico de uma composição para tratar uma perturbação da memória, em que o dito composto adicional é a colina, um precursor da colina, um sal de colina ou uma mistura deles. A presente invenção relaciona-se similarmente com composições farmacêuticas incluindo os ditos compostos (a) e (b) para utilização no tratamento de uma perturbação da memória.

Os termos "precursor de uridina" ou "fonte de uridina" ou "pró-fármaco de uridina" são utilizados intermutavelmente e, como definido daqui em diante, significam compostos, por exemplo sais de uridina ou produtos alimentares contendo uridina, que se transformam em uridina após a administração a um beneficiário tal como um humano.

As perturbações neurológicas a serem tratadas de acordo com a presente invenção incluem perturbações da memória associadas ao envelhecimento bem como o declínio da memória e a disfunção cognitiva associadas a condições patológicas tais como a doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Lewy Body, e/ou demências tais como a doença de Huntington e a demência associada à SIDA. A colina está envolvida no metabolismo e no transporte de lípidos e é um componente de um número de importantes compostos biológicos, incluindo os fosfolípidos de membrana como a lecitina e a esfingomielina. A colina é também um precursor da acetilcolina - um dos mais 10 ΡΕ1870103 importantes neurotransmissores. Embora seja um nutriente necessário para várias espécies de animais, a colina não é actualmente designada como essencial para os humanos. No entanto, estudos clínicos recentes mostram-na como sendo essencial para a função normal do fígado. Adicionalmente, um largo corpo de evidências provenientes dos campos da biologia molecular e celular mostram que certos fosfo-lípidos desempenham um papel crítico na geração de segundos mensageiros para a transdução de sinais na membrana celular. Este processo envolve uma cascata de reacções que traduzem um estímulo celular externo, tal como uma hormona ou um factor de crescimento, numa alteração no transporte, metabolismo, crescimento, função, ou expressão genética na célula. As disrupções no metabolismo dos fosfolípidos podem interferir com este processo e podem estar subjacentes a certos estados de doença tais como o cancro e a doença de Alzheimer. No entanto, a colina sozinha não é útil como uma modalidade terapêutica. À luz da actual invenção, a colina ou os precursores da colina são apropriados para serem considerados em combinação com a uridina ou uma fonte de uridina. E, portanto, um objectivo adicional desta invenção estabelecer uma sinergia entre a uridina e vários compostos que afectem a via colinérgica e/ou o metabolismo dos fosfolípidos. De entre eles, estão a CDP-colina, a colina, os sais de colina, a lecitina ou a fosfatidil-colina, a fosfatidiletanolamina, vários ácidos gordos, por exemplo o ácido linoleico, e outros compostos conhecidos na 11 ΡΕ1870103 técnica ou misturas deles, envolvidos na síntese de fosfolípidos. BREVE DESCRIÇÃO DOS ESQUEMAS. A Fig. 1 ilustra a coincidência dos picos de citidina e de tirosina (6,59) quando testadas por um método padronizado de hplc. A Fig. 2 ilustra picos distintos de citidina (3,25) e de tirosina (2,92) quando testadas por um método de HPLC modificado, que utiliza um tampão de eluição com menor teor em metanol. A Fig. 3 mostra a razão entre uridina (100%) para citidina no plasma após a administração oral de 250 miligramas por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina. A Fig. 4 mostra a razão entre uridina (100%) para citidina no cérebro após a administração oral de 250 miligramas por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina. DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS.

As composições preparadas de acordo com a presente invenção são para aumentar os níveis sistémicos e cerebrais da citidina num paciente humano por via da administração de uridina ou de uma fonte de uridina em combinação com colina, um precursor da colina, um sal de 12 ΡΕ1870103 colina ou uma mistura deles. As ditas composições abrangem opcionalmente e adicionalmente fármacos que aumentam a disponibilidade da uridina. De entre tais fármacos estão os fármacos que actuam como inibidores da uridina fosforilase como o barbiturato de benzilo ou seus derivados. De entre tais fármacos estão também fármacos que actuam como compostos inibidores da secreção de uridina tais como dilazep ou hexobendine. De entre tais fármacos estão fármacos que actuam como competidores do transporte renal da uridina como a L-uridina, L-2',3'-didesoxiuridina, e D-2', 3'-didesoxiuridina. As composições divulgadas são benéficas para um paciente humano com necessidade delas e que actuam em sinergia com a uridina na geração de fosfolipidos envolvidos na formação e reparação da membrana celular cerebral. Mais especificamente, os compostos baseados em colina são contemplados como compostos actuando em sinergia com a uridina ou com uma fonte de uridina. De entre eles estão a colina, sais ou ésteres de colina, tais como o bitartrato ou estearato de colina ou semelhantes, ou compostos que se dissociam em colina, tais como a esfingomielina, citidina-difosfato-colina ou citicolina ou CDP-colina, acilglicerofosfocolinas, por exemplo, lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidilcolina, misturas deles ou semelhantes.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não têm a intenção de serem limitadores a menos que especificado de outra forma. 13 ΡΕ1870103 EXEMPLO 1.

Neste exemplo é estabelecido um método que ultrapassa o problema da coincidência dos picos de citidina e de tirosina quando testadas por um método padronizado de HPLC para medir vários nucleósidos em fluidos biológicos (veja-se a Fig. 1) . Utilizando o método padronizado de HPLC, qualquer um poderá, no entanto, distinguir facilmente o pico da uridina do pico da citidina. A descrição detalhada do método de HPLC pode ser encontrada por exemplo em Lopez-Coviella et al., (Evidence that 5'-cytidine-phosphocholine can affect brain phospholipid composition by increasing choline and cytidine plasma leveis. J. Neurochemistry 65: 889-894, 1995). A HPLC modificada é levada a cabo da mesma forma que a HPLC padronizada excepto que o tampão de eluição contém uma quantidade baixa de metanol (0,1%) em vez de ácido fórmico e, como resultado, a citidina pode ser distinguida do composto tirosina não relacionado (Fig. 2). Este método é útil para distinguir a citidina do efeito de mascaramento do aminoácido tirosina, a qual pode estar presente concomitantemente no fluido biológico testado, por exemplo o plasma ou liquido céfalo-raquidiano (LCR). Devido à sobreposição entre a citidina e a tirosina, é muito verosímil que os resultados de todos os estudos da técnica anterior envolvendo medições de citidina, incluindo os próprios estudos dos actuais inventores supra, estejam interpretados incorrectamente. ΡΕ1870103 14 EXEMPLO 2.

Foram seleccionados para este exemplo gerbilos em vez de ratos ou outros roedores, dado que o metabolismo da pirimidina dos ditos gerbilos é mais próximo do dos humanos. Por razões práticas e éticas, os humanos nem sempre podem ser utilizados para certos estudos experimentais e os peritos na técnica reconhecem geralmente que o modelo de gerbilo é equivalente a um modelo humano. De facto, os gerbilos são o modelo de eleição par certas doenças e perturbações cerebrais humanas tais como a isquémia cerebral (Ginsburg et al., Rodent models of cerebral ischemia. Stroke 20:1627-1642, 1989). Foi dada aos gerbilos uridina oralmente e 60 minutos mais tarde foram medidos os niveis plasmáticos e cerebrais de citidina e de uridina pelo método de HPLC modificado descrito no Exemplo 1. A Fig. 3 mostra a razão relativa entre os niveis de uridina e de citidina no plasma após a administração oral de 250 miligramas por kg de peso corporal (mg/kg) de uridina. A Fig. 4 mostra a razão relativa entre os niveis de uridina e de citidina no cérebro após a administração oral de 250 mg/kg de uridina. Estes resultados indicam que o processamento metabólico da uridina no cérebro é diferente do processamento sistémico da uridina no plasma. Os resultados também indicam que a uridina, quando transportada para o cérebro, é prontamente convertida em citidina e esta conversão é mais eficiente no cérebro do que no plasma. São também levadas a cabo experiências similares em humanos em que em vez de se medirem os niveis 15 ΡΕ1870103 cerebrais de nucleósidos são medidos os níveis no LCR. A descoberta de que a uridina é prontamente convertida em citidina especialmente no cérebro é totalmente inesperada e constitui a base para a presente invenção. EXEMPLO 3.

No Exemplo 3 foi levado a cabo um estudo clínico com o objectivo de tratar perturbações da memória e disfunções cognitivas associadas ao envelhecimento bem como o declínio da memória e a disfunção cognitiva associadas a condições patológicas tais como a doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Lewy Body, e/ou demências como a doença de Huntington e a demência associada à SIDA. Foram também incluídos pacientes com demência não patológica associada ao envelhecimento. Foram administradas doses orais de uridina sozinha, variando de 5 mg a 50 000 mg, diariamente a cinco pacientes machos e a cinco pacientes fêmeas padecendo de uma das doenças enumeradas acima. O ajustamento na dosagem para seleccionar a dose óptima farmaceuticamente eficaz é um procedimento de rotina bem conhecido do assistente perito na técnica relevante. Os termos "terapeuticamente" ou "farmaceuticamente" ou "dose farmacologicamente eficaz" de um fármaco, como se utiliza daqui em diante, significa a quantidade (dosagem) do fármaco que proporciona o efeito clínico desejado em pelo menos 10% da população de pacientes tratados. Vários outros compostos baseados em uridina 16 ΡΕ1870103 diferentes da uridina propriamente dita serviram como fonte de uridina ou de percursores da uridina. Estes foram alimentos enriquecidos em uridina ou produtos nutricionais como as algas; sais de uridina como os fosfatos de uridina, uridina acilada ou semelhantes. Estes também incluíam compostos, como a CDP-colina, que embora sejam estruturalmente não relacionados com a uridina são capazes, no entanto, de elevar os níveis de uridina nos sujeitos tratados. Se necessário pela exigência da terapia, foram também administradas doses terapeuticamente ou farmacolo-gicamente eficazes de CDP-colina dado que é agora sabido que a administração dos ditos fármacos eleva os níveis de uridina mas não os níveis de citidina e como tal a CDP-colina ou a citicolina são por definição a fonte de uridina.

Se necessário pela exigência da terapia, são também administradas doses terapeuticamente ou farmacologi-camente eficazes de derivados acilo de uridina, ou misturas deles, tais como os divulgados na Patente dos Estados Unidos N.° 5 470 838.

Se necessário pela exigência da terapia, são também administradas doses terapeuticamente ou farmacologi-camente eficazes de inibidores da uridina fosforilase tais como os derivados de barbiturato de 5-benzilo ou misturas deles como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 141 943. 17 ΡΕ1870103

Se necessário pela exigência da terapia, são também administradas doses terapeuticamente ou farmacologi-camente eficazes de compostos inibidores da secreção de uridina, tais como o dilazep, hexobendina, ou misturas deles, como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 567 689.

Se necessário pela exigência da terapia, são também administradas doses terapeuticamente ou farmacologi-camente eficazes de compostos que competem com a uridina na depuração renal tais como a L-uridina, L-2',3'-didesoxi-uridina, e a D-2',3'-didesoxiuridina ou misturas delas, como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 723 449 e 5 567 689. As doses terapeuticamente ou farmacologi-camente eficazes de uridina, como aqui definido, são também as doses que produzem niveis sanguíneos ou cerebrais de citidina variando entre 0,1 micromol (μΜ) e 1 milimol (mM). Em geral, as doses terapeuticamente ou farmacologicamente eficazes, como aqui definido, são também as doses da combinação de fármacos que produzem o efeito desejado em pelo menos 10% da população de pacientes tratada. As doses são administradas quer como uma dose única quer divididas em várias doses. Os fármacos são administrados oralmente, como comprimidos ou cápsulas, ou na forma líquida, ou parentericamente por injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea.

Quando necessário e conforme o requerido pela exigência da terapia, a uridina é administrada em combi- 18 ΡΕ1870103 nação com outros compostos que actuam de maneira quer sinérgica quer aditiva, isto reduz a dose terapêutica dos fármacos administrados, reduzindo assim os potenciais efeitos secundários indesejáveis e a frequência da administração dos fármacos. Os compostos que actuam duma tal maneira são substâncias químicas que participam no metabolismo colinérgico. Por exemplo, os compostos administrados conjuntamente com a uridina são os seguintes compostos baseados em colina: colina, sais ou ésteres de colina, tais como o bitartrato ou estearato de colina, ou semelhantes, ou compostos que se dissociam em colina, tais como a esfingomielina, citidina-difosfato-colina ou citicolina ou CDP-colina, acilglicerofosfocolinas, por exemplo, lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidilcolina, misturas deles ou semelhantes. A colina ou o composto que se dissocia em colina é administrado de forma que seja atingido o nível de colina, no sangue ou cérebro dos pacientes, de pelo menos 20-30 nanomol e usualmente entre 10 nanomol e 50 nanomol.

As doses farmacologicamente eficazes estão na gama de cerca de 20 mg e 50 g/dia, preferencialmente entre cerca de 100 mg e 10 g/dia. As doses são administradas tanto como doses únicas ou divididas em várias doses, por exemplo de 10 mg a 1 g/cápsula ou comprimido. A duração mínima da terapia é de pelo menos um dia, mas são necessários usualmente períodos de tempo mais longos, de acordo com a exigência da terapia. Se necessário, o período de tempo usual varia entre um dia e o tempo de vida. Quando 19 ΡΕ1870103 estes compostos não estão disponíveis na forma pura, o ingrediente activo inclui pelo menos cerca de 20-30 por cento do peso da preparação. O estudo clínico é continuado durante pelo menos um dia ou mais conforme o requerido pelas exigências da terapia. Em geral, a dose administrada, a frequência de administração e a duração do tratamento variarão como uma função da condição do paciente e são determinados de acordo com os procedimentos clínicos conhecidos do assistente perito na técnica relevante. EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 4-12.

No Exemplo 4 foi levado a cabo um estudo clínico, que era, pelo seu desenho e princípios, similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com disfunção cognitiva, isto é, perturbações da atenção, da vigília, da concentração, do foco, e dislexia.

No Exemplo 5 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3, excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com perturbações do humor e emocionais, por exemplo, mania, depressão, tensão, pânico, ansiedade, insónia, distimia, psicose, perturbações afec-tivas sazonais e perturbação bipolar.

No Exemplo 6 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo 20 ΡΕ1870103 clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com doenças neurológicas tais como ataxias, incluindo a ataxia de Friedreich.

No Exemplo 7 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com perturbações dos movimentos tais como a discinesia tardia.

No Exemplo 8 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com acidentes vasculares cerebrais, trombose cerebral, isquémia, e doenças cerebro-vasculares relacionadas resultantes de hipoxia.

No Exemplo 9 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com síndromes comportamentais e neurológicos observados após traumatismo cerebral, lesão na espinal medula e/ou anoxia.

No Exemplo 10 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com doenças do sistema nervoso periférico, por exemplo perturbações 21 ΡΕ1870103 neuromusculares tais como a miastenia gravis, a síndrome pós-pólio, e distrofias musculares.

No Exemplo 11 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com doenças neurológicas associadas às vias dopaminérgicas, por exemplo esquizofrenia e doença de Parkinson, e as ditas doenças foram tratadas por terapia de combinação na qual a uridina é um dos constituintes.

No Exemplo 12 foi levado a cabo um estudo clínico, que, pelo seu desenho e princípios, era similar ao estudo clínico do Exemplo 3 excepto que os pacientes envolvidos neste estudo eram pacientes com outras doenças conhecidas na técnica e envolvendo ou dependentes das vias colinérgicas ou metabólicas da uridina/citidina.

Quando possível, os estudos clínicos conforme divulgados em qualquer dos Exemplos precedentes foram precedidos de estudos in vivo em modelos animais, por exemplo, o modelo do gerbilo, de acordo com procedimentos estabelecidos na técnica.

Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010 ι ΡΕ1870103

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.

Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ US49@S75SA,SsLuí3 * US5SB7SSSÂ • LSS475S3SA. ««Berstei * US 5723448 Â

* US5141S4&A

Literatura que não é de patentes citada na Descrição * i Cctmíeri «t ai. Mspepsferii btood-teairi fcafifeí fr&espert s>-steímSsí açfci preta-asis. Ste-,φ/η. Stsphys. A«a.iS75;vof. 343.:2ii421§ :.0swson. &sp?fc.«o«»er»cp sf imane nudeaàte te c.ytsanç sfflWsrsor by rei trato. -J ^eísvcRc®., 138«, vol IS. 31-34· « Secroft D» et ai, sEteeria: laas-tens? fiwrspjf #9h ite<Me má sitiai cf. iifsãt. </ PmSatr, Novefiimr tSSfc v<x 75|Sj. 8S5-S35 jaíteôj; ♦ Roberts CA et aí. : íertive contes? c.ínsjcfeoskfe tetenscjfsfc« ia mpeti-.. ;n>S?S:iS3Í ejíitepsy. Se889^S#r:-t.f74.,^,.1§ 473-588 * Kontteane GF et ai. Ca ths teerapeiiijc ase of Li*s nuotecsicíes. cytsdtoe and istoçStfí. 3te estes í&surcsog-scaá síiseases ÃfrtsefV® Sfed. 19 Deeerrber 1888, *0i £7»!&íi 4343.4352 * spers et ai. Aix& te'33 m. 53,441443 * LopesCóvieíía et ai. Evieeaas.thstE^.sySsiaep.tes- i^-mcréaang ehsftee swí esíisáíse plasma tevsfe NmroÍàenvs&r·. ÈSS5f vd. €5, M3-8S4 * Gte stsmg et ai. Hsci&ní traceis si' eetebrat torhams;· 1983. voí. 28,1827-1842

Claims (11)

1 ΡΕ1870103 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de (a) uridina ou uma fonte de uridina e (b) um composto adicional no fabrico de uma composição para tratar uma perturbação da memória, em que o dito composto adicional é colina, um precursor de colina, um sal de colina ou uma mistura deles.

2. Composição farmacêutica incluindo (a) uridina ou uma fonte de uridina e (b) um composto adicional, em que o dito composto adicional é colina, um precursor de colina, um sal de colina ou uma mistura deles, para utilização no tratamento de uma perturbação da memória.

3. Utilização da Reivindicação 1 ou da composição da Reivindicação 2, em que o precursor de colina é esfingomielina, citidina-difosfato-colina, acilglicerofos-focolina (AGP-colina), fosfatidilcolina (PC), ou uma combinação deles.

4. Utilização da Reivindicação 1 ou 3 ou a composição farmacêutica da Reivindicação 2 ou 3, em que o sal de colina é cloreto de colina, bitartrato de colina, estearato de colina ou misturas deles.

5. Utilização da Reivindicação 1 ou da composição farmacêutica da Reivindicação 2, em que o composto adicional é fosfatidilcolina (PC). 2 ΡΕ1870103

6. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 e 3 a 5 ou a composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 2 a 5, em que a dita perturbação da memória é a doença de Pick, doença de Lewy Body, demência ou uma combinação delas.

7. Utilização da Reivindicação 6 ou da composição farmacêutica da Reivindicação 6, em que a demência é a doença de Huntington ou a demência associada à SIDA.

8. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 e 3 a 5 ou da composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 2 a 5, em que a dita perturbação da memória é a doença de Alzheimer (AD).

9. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 e 3 a 5 ou da composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 2 a 5, em que a dita utilização é no tratamento da disfunção cognitiva associada à doença de Alzheimer (AD).

10. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 e 3 a 5 ou da composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 2 a 5, em que a dita perturbação da memória é o declinio da memória associado ao envelhecimento ou o envelhecimento cerebral. 3 ΡΕ1870103

11. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 e 3 a 10 ou da composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 2 a 10, em que a dita uridina ou fonte de uridina é administrada em dosagens entre cerca de 10 mg e 10 gramas por dia. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010