DE2336401A1 - Enzymatisches salz, verfahren zu dessen herstellung und therapeutische mittel, die es enthalten - Google Patents
Enzymatisches salz, verfahren zu dessen herstellung und therapeutische mittel, die es enthaltenInfo
- Publication number
- DE2336401A1 DE2336401A1 DE19732336401 DE2336401A DE2336401A1 DE 2336401 A1 DE2336401 A1 DE 2336401A1 DE 19732336401 DE19732336401 DE 19732336401 DE 2336401 A DE2336401 A DE 2336401A DE 2336401 A1 DE2336401 A1 DE 2336401A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- sam
- tri
- acid
- toluenesulfonate
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title description 6
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 claims description 89
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 24
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- -1 sulfate anions Chemical class 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-SECBINFHSA-N (S)-adrenaline Chemical compound CNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- DYFPQIYEZQULMZ-XKGORWRGSA-N [(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]-[[(2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl]-methylsulfanium;chloride Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 DYFPQIYEZQULMZ-XKGORWRGSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N hordenine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N ricinine Chemical compound COC=1C=CN(C)C(=O)C=1C#N PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010007784 Methionine adenosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000007357 Methionine adenosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000030713 Parkinson disease and parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000132 chronic toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N epinine Chemical compound CNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940071490 hordenine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940082632 vitamin b12 and folic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/38—Nucleosides
- C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 233GZiOT
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE C H U '
DR. KARL GEORG LÖSCH
Hünchen, den ' ?· JULI
M/12 664
ERREKAPPA EUROTERAPICI S.a. S.
Enzymatisches Salz, Verfahren zu dessen Herstellung und therapeutische Mittel,-die es enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues enzymatisches
Salz, das Verfahren zu dessen Herstellung und die therapeutischen Mittel, die es enthalten. Die vorliegende Erfindung
betrifft insbesondere ein neues extrem stabiles Salz von S-Adenosyl-L-Methionin (SAM), ein· Verfahren, gemäß dem
es einfach und wirtschaftlich in industriellem Maß. stab hergestellt
werden kann, sowie neue pharmazeutische Mittel, die es als aktiven Bestandteil enthalten und zur Anwendung
in zahlreichen Gebieten der Humanmedizin dienen.
SAM ist eigentlich ein Produkt natürlichen Ursprungs, das in allen lebenden Organismen von Bakterien bis Pflanzen,
von einzelligen Organismen bis zu höheren Säugetieren und
409807/1120
M/12 664
beim Menschen vorkommt, dessen Struktur seit einiger Zeit bekannt ist und das durch folgende Formel gekennzeichnet ist:
CH,
NH
CH-CH-CH-CH-CH2 -S- CH2-CH2-CH - COOH
/OH OEf
:—ο—
J ' worin X ein generisches Anion bedeutet.
I Bei lebenden Organismen wird SAM durch Einwirken von Enzymen
1 (S-Adenosylmethioninsynthetase oder S-Adenosy!transferase)
im cytoplasmatisehen Bereich ausgehend von Methionin, das
mit den Nahrungsmitteln aufgenommen wird, oder von ATP, das.
als Energiereserve in jeder lebenden Zelle vorhanden ist,
gebildet.
j Seit einiger Zeit ist auch bekannt, daß SAM bei einer großen
ί Anzahl biologischer Reaktionen zur enzymatisehen Trans-
\ methylierung von fundamentaler Bedeutung ist, weswegen es
; in der Biochemie immer als ein sehr wichtiges Reagens
; betrachtet worden ist.
; Das große Problem bei dieser Substanz war jedoch ihre extreme
' Unbeständigkeit~ bei Umgebungstemperatur oder Temperaturen,
! die oberhalb Umgebungstemperatur liegen.
4Q9807/M2Ö
In den letzten Jahren versuchte die Forschung SAM in einem j Ausmaß zu stabilisieren, daß es in der biologischen Forschung '
verwendet werden kann, und man versuchte, Salze herzustellen, die unter normalen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen
stabil sind: ' ■ . . /<
Auf diese Weise wurde SAM-chlorid und --sulfat hergestellt,
die jedoch als Reagentien in der Biochemie nur für kurze ;
Zeiträume brauchbar sind, da ihre Stabilität sogar in trockenem Zustand begrenzt'ist und die Verfahren zu ihrer Herstellung ■ ;
nur zur Herstellung kleiner Mengen und bestimmt nicht zur Produktion in industriellem Maßstab verwendet werden können.'
Es wurde nun völlig -unerwartet ein neues- Salz von SAM gefunden,!
das bei Umgebungstemperatur unabhängig von der Zeit stabil ist, das industriell mit hohen Ausbeuten und wirtschaftlich
hergestellt werden kann und von dem sich gezeigt hat, daß , es überraschenderweise eine starke Heilkraft in vielen
Bereiche'n.der Humantherapie, die oft ohne Zusammenhang unter- J
einander ~sind, hat. . ;
Das erfindungsgemäße neue Salz ist ein Salz von SAM mit ; p-Toluolsulfonsäure der Formel SAM+CH3CgH4SO3"" -2CH3Q6H4SO3H,
das zum Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung der Einfachheit halber SAM.C2^H23S-z0g genannt wird. !
Die Höhe des technischen Fortschritts· ist aus der nachstehenden
Tabelle zu entnehmen, worin die zeitliche Stabilität bei 25°C jLn trockenen Zustand der beiden bisher bekannten
stabilsten SAM-Salze, nämlich des Chlorids und des Sulfats, und des neuen Tri-p-toluolsulfonats verglichen werden. Die
Zahlen geben den Prozentsatz an verbleibendem SAM nach den angegebenen Zeitspannen an;
— 3 —
07/Π20
07/Π20
Anion 30 Tage 180 Tage 360 Tage 54θ Tage
Chlorid 65 — — '
Sulfat 91,7 61,0
Tri-p-toluol-
sulfonat 98,5 ■ 92,2 84,2 80,1
Das Verfahren zur Herstellung des neuen Salzes umfaßt erfindungsgemäß
im wesentlichen die folgenden Stufen:
! (a) Behandeln von Hefe (Saccharomyces Cerevisiae, Torulopsis
; utilis, Candida utilis etc.) angereichert an SAM durch Zugabe
von Methionin unter geeigneten Bedingungen (Schlenk, :
von Methionin unter geeigneten Bedingungen (Schlenk, :
\ Enzymologia 29, 283 (1965)) mit Äthyl- oder Methylacetat ;
bei Umgebungstemperatur, um die Lysis der Zellen zu verursachen und 100 % des anwesenden SAM in Lösung zu überführen.
v, (b) Absorption der filtrierten wässrigen Lösung in einer
Kolonne schwachen kationischen Harzes in saurer Form. ;
ι .
(c) Entfernung·der. Verunreinigungen durch Waschen mit Wasser
und dann mit 25 mMol Essigsäure.
und dann mit 25 mMol Essigsäure.
(d) Selektives Eluieren von SAM mit einer wässrigen Lösung
von p-Toluolsulfonsäure. ;
(e) Neutralisation der überschüssigen p-Toluolsulfonsäure durch
Behandeln mit einem starken oder schwachen anionischen ;
Harz (OH" Form), bis sich ein Molverhältnis p-Toluolsulfonsäure:
SAM zwischen 3 und 10, bevorzugt etwa 6, ergibt. ■
HA2664· ! · . f . . · 2335401
(f) Konzentration unter Vakuum bei Umgebungstemperatur oder
Lyophilisation der Lösung bis ein endgültiges Volumen
Lyophilisation der Lösung bis ein endgültiges Volumen
zwischen 2-ynd 4-zwanzigstel des Aursgangsvolumens erreicht
ist, bevorzugt etwa 3/20. t
ist, bevorzugt etwa 3/20. t
(g) Zugabe eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungs-
mittels {[beispielsweise Äthyli Propyli Isbpropylalkohol,
[ Aceton, Meth^läthylketon, etc.) zu dem Konzentrat, das die
! Ausfällung §fs SAM. C^Hg^S-xOg-Salzes in praktisch reinem
: Zustand bewirkt.' · - j
Die Stufe (aj des erfindungsgemäßen Verfahrens wird unter 1
; Verwendung iiner Menge Acetat zwischen 1/20 und 1/5» bevorzugt j
1/10 des Ge%iichts der feuchten Zellen während einer Zeitdauer ι
j von zwischen 30 Minuten und 2 Stunden, bevorzugt .1 Stunde» ■ ΐ
! durchgeführt*
■ ί
t ■ · _ i
;, Die Lysis d§r Hefezellen, die mit organischen Lösungsmitteln :
: durchgeführt wird, ist in dem erfindungsgemäßen Verfahren \
viel angenehmer als die üblicherweise mit Perchlorsäure, {
Ameisensäure oder Essigsäure bei 600G und dergleichen durch«
geführte, da sie keine hohen Temperaturen erfordert, die ; eine negativ© Wirkung auf die Stabilität von SAM haben, j insbesondere unter den pK-Bedingungen, die durch die Anwesenheit der lysierenden Säuren geschaffen werden. Darüber ·: hinaus kann wegen des E'ehlens starker Säuren bei der Lösung \ ein schwaches kationisches Harz in der nachfolgenden Stufe ; in kleinen Mengen verwendet werden, so.daß normale Aus- j
geführte, da sie keine hohen Temperaturen erfordert, die ; eine negativ© Wirkung auf die Stabilität von SAM haben, j insbesondere unter den pK-Bedingungen, die durch die Anwesenheit der lysierenden Säuren geschaffen werden. Darüber ·: hinaus kann wegen des E'ehlens starker Säuren bei der Lösung \ ein schwaches kationisches Harz in der nachfolgenden Stufe ; in kleinen Mengen verwendet werden, so.daß normale Aus- j
rüstung ohne Korrosionsgefahr benutzt werden kann. ί
ι - " ί
! Schließlich können durch die durch das organische Lösungsmittel
durchgeführte Denaturierung der Proteine die ZeIl-■
rückstände leicht abfiltriert werden.
409807/1120 QRlGiNAt INSPECTED
Ei·« i
■ ν;
M/12 664
Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt
ν· ;
unter Verwendung einer Kolonne schwachen kationischen
Harzes, wie IRC-50, H+ Form, durchgeführt. , ι
Stufe (d) kann unter Verwendung von Lösungen bis zu !-»molarer ί
Itottzentration von p-Toluolsulfonsäure in Wasser durchgeführt ι
werden.
Dies ist in der nachfolgenden Stufe, gemäß der die Lösung ·
!konzentriert wird, von großem Vorteil. ι
feei der Neutralisierung Überschüssiger p-Toluolsulfoneäure \
$Ά Stufe (b) haben sich Amberlite I)FlA 900 oder Amberlite
JR 45 Harze als besonders wirksam erwiesen.
, JSs wurde gefunden, daß das endgültige Verhältnis p-Toluol- !.
Wlfonsäure i SAM kritisch ist hinsichtlich der Schaffung :
4er besten Bedingungen, da in der nachfolgenden Stufe, in
der dag SAM-p-toluolsulfonat ausgefällt wird, alle anorganischen
Xationsalze zusammen mit kleinen Mengen Verunreinigungen, die ;
anwesend sein können, in Lösung bleiben, während eine quantitative Ausfällung des Salzes stattfindet.
Das Bisherige ist eine Beschreibung der bevorzugten Ausftibrungaform
des Verfahrens zur erfindungsgemäßen Herstellung < von SAMtCgnH23S3OQ, welche die besten industriellen Ergebnisse
"brachte, !
.Einige Modifikationen, die von uns mit guten Ergebnissen !
durchgeführt wurden, sind nachstehend aufgeführt, während | weitere für den Fachmann auf der Hand liegen. j
Ss ist erstem klar, daß das SAM-tri-p-toluolsulfonat aus
wässrigen Lösung, die SAM enthält, ausgefällt werden kann.
- 6 4ÖT8Ö77T12Ö
ORIGINAL IRSPECTED
Dies, kann beispielsweise eine Lösung sein, die sich aus der '
ehzymati sehen Synthese oder chemischen Synthese von SAM '
ergibt, oder eine wässrige Lösung eines seiner löslichen
Salze. Jedoch wird in jedem Fall ein weniger reines Produkt ;
.in einer geringeren Ausbeute erhalten. ;
Eine weitere Modifikation des Verfahrens, besteht darin, daß
man das auf dem schwachen kationischen Harz adsorbierte SAM i mit einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure oder ; Schwefelsäure eluiert und nicht direkt mit p-Toluolsulfonsäure.
man das auf dem schwachen kationischen Harz adsorbierte SAM i mit einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure oder ; Schwefelsäure eluiert und nicht direkt mit p-Toluolsulfonsäure.
Die Chlorid- und Sulfatanionen können aus dem Eluat, beispielsweise
mit einem anionischen Harz, geeignet entfernt werden, i eine berechnete Menge p-Tdluolsulfonsäure wird in einem Ver- '
hältnis zugegeben, das mit dem für die direkte Ausfällung
beschriebenen identisch ist und damit wird das Tri-p-toluol- \ sulfonat ausgefällt. Alternativ kann ein Chlorid oder Sulfat ; von verunreinigtem SAM aus den Eluaten ausgefällt werden,
nachdem man den Überschuss an Säure teilweise durch Ein-
beschriebenen identisch ist und damit wird das Tri-p-toluol- \ sulfonat ausgefällt. Alternativ kann ein Chlorid oder Sulfat ; von verunreinigtem SAM aus den Eluaten ausgefällt werden,
nachdem man den Überschuss an Säure teilweise durch Ein-
dampfen öder Behandeln mit einer geeigneten Base entfernt
hat. Das so ausgefällte Sulfat oder Chlorid wird in Wasser
erneut gelöst und nach Eliminieren des Anions und Zugabe
von p-Toluolsulfonsäure in dem vorstehend beschriebenen Verhältnis wird das SAM-tri-p-toluolsulfonat ausgefällt.
hat. Das so ausgefällte Sulfat oder Chlorid wird in Wasser
erneut gelöst und nach Eliminieren des Anions und Zugabe
von p-Toluolsulfonsäure in dem vorstehend beschriebenen Verhältnis wird das SAM-tri-p-toluolsulfonat ausgefällt.
Andere starke Säuren können auf ähnliche Weise zur Eluierung i von SAM verwendet werden, ohne daß sich jedoch besondere
Vorteile ergeben.
Vorteile ergeben.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs- ■
gemäße Verfahren zur Herstellung des neuen Salzes unter Verwendung des bevorzugten Verfahrens und einiger Modifikationen,
schränken die vorliegende Erfindung jedoch in keiner Weise ' ein.
schränken die vorliegende Erfindung jedoch in keiner Weise ' ein.
— 7 —
098 0Ύ/ΊΎ2
098 0Ύ/ΊΎ2
! Zu 90 kg Hefe, die gemäß Schlenk (Enzymologie 29, 283 (1965)) :
mit 5,5 g/kg SAM angereichert ist, gibt man bei Umgebungs- [
j temperatur 9 1 Äthylacetat.
j :
, Nachdem man 1 Stunde kräftig gerührt hat, verdünnt man die
Masse mit 40 kg Wasser. Man filtriert und wäscht und erhält 140
■ Liter Lösung, die' 3,55 g/l SAM enthält, was 99,5 % des im
Ausgangsmaterial anwesenden entspricht. 14 Liter dieser Lösung absorbiert man auf 1 Liter Amberlite IRC 50 Harz, H+-
Form und eluiert darin nacheinander a) mit Wasser, b) mit 0,025 η Essigsäure, c) mit einer 1-molaren Lösung von p-Toluolsulfonsäure.
Die Fraktionen, die reich an praktisch reinem
■ SAM sind (Bestimmung durch DünnschichtChromatographie gemäß
Anal. Biochim. 4, 16-28 (1971)) sind insgesamt 1,8 Liter
und enthalten 85 % des in die Kolonne eingespeisten Produkts. Diese Lösung behandelt man mit 1,7 Liter Amberlite IRA 900
Harz 0H~ Form. Nach Filtrieren und Waschen des Harzes mit
! Wasser erhält man eine Lösung, die 2,2 % p-Toluolsulfonsäure
und 0,85 % SAM enthält. Man konzentriert die Lösung bei Um-
' gebungstemperatur unter Vakuum auf 600 ml und gibt dann
Aceton zu. Es wird eines weißes, pulvriges, mikrokristallines Salz ausgefällt, das geruchlos, hygroskopisch und sehr
wasserlöslich (mehr als 25 %) ist, wobei sich eine farblose :
Lösung bildet. Das Salz ist in Methanol oder Äthanol nicht sehr löslich und ist in Aceton, Methyläthy!keton, Chloroform,
höheren Alkoholen und Benzol unlöslich.
Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
- 8 TÖ'9807/1 120
M/12 664
j Analyse
berechnet: gefunden:
Außerdem:
■berechnet:
(Molekulargewicht 915,1)
C | ,20 | H | 15 | . N | 18 | S | ,00 |
47 | ,9 | 5, | 3 | 9, | 2 | 14 | ,8 |
46 | 5, | 9, | 13 | ||||
p-Toluolsulfonsäure 55,8 %
SAM , . ■ 42,5 %
p-Toluolsulfonsäure 56,4 %
SAM · , , 43,6 %
ι Gewichtsverlust durch Trocknen während 12 Stunden bei Um-,··
gebungstemperatur im Vakuum über P2Oc : 1,5 bis 2 %.
i Feuchtigkeit, bestimmt nach Karl Fischer: 1,5 bis 2 %.
! Das UV^Spektrum der neuen Verbindung zeigt ein Absorptionsmaximum bei 256 nm. E 15 600 (in 6 η Schwefelsäure). Bei
260 nm, E = 16 300 (bei pH 7). Alle diese Daten stehen in
: Einklang mit einer Verbindung der Formel
NH2
CH,
NH.
CH-CH-CH-CH-CH2 - S- CH2-CH2-CH - COOH^CH3-C6H4-SO3H
t I
'OH OH"
Q —
Q —
409807/1120
Die neue Verbindung wurde ferner identifiziert durch die
ehzymatische Methode, die auf der enzymatisehen Methylierung
von Nicotinamid oder Guanidinessigsäure mit SAM beruht (G.L, Cantoni, J. Biol. Chem. 189, 745 (1951), ibid. 204,
403 (1953), G. De La Hoba, G.A. Jamieson, S.H. Mudd,
H.H. Richards, J.A.C.S. 81, 3975 (1959)).
Beispie 1
9 kg Hefe werden wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt
und nach Lysis der Zellen erhält man 13,8 Liter einer Lösung, die 3,60 g/Liter SAM enthält, was 99 % des in dem
behandelten Material anwesenden entspricht. Diese Lösung wird auf 1 Liter IRC 50 Harz H+ Form absorbiert und mit
Wasser, 0,025 η Essigsäure und einer 4 η HCl-Lösung eluiert.
Die wie in Beispiel 1 bestimmten, an reinem SAM reichen Fraktionen entsprechen 0,8 Liter und enthalten 87 % des
in die Kolonne eingespeisten Produkts. Bei 40°C wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man gibt Wasser zu, bis eine 5 %-ige SAM-Lösung erhalten
wird, wobei man die Lösung bei O0C hält und man gibt
Dowex 50 Harz, OH" Form zu, bis eine Probe der Lösung ergibt, daß keine Chloride, vorhanden sind.
Pas Harz wird abfiltriert, 110 g p-Toluolsulfonsäure werden
zugegeben und man konzentriert auf 600 ml. Man gibt Methylalkohol zu, bis die Ausfällung vollständig ist. Nach Abfiltrieren
und Trocknen erhält man SAM-Tri-p-toluolsulfonat,
das die gleichen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene aufweist. '■
20
\ 13,8 Liter SAM-Lösung, die man nach Lysis der Hefezellen wie
! in Beispiel 2 beschrieben erhält (3,60 g/Liter SAM), absor- '■. biert man auf 1 Liter Amberlite IRC 50 Harz, H+ Form, und
eluiert nacheinander mit V/asser, 0,025 molarer Essigsäure ' und schließlich mit 1 η Schwefelsäure.
ι Die am'meisten SAM enthaltenden Fraktionen (1,8 Liter, 86 %
des in die Kolonne eingespeisten Produkts) behandelt man mit einer Suspension von Ba(OH)2 bei O0C^iS Sulfate völlig
eliminiert sind.
Nach Abfiltrieren und Waschen des Bariumsulfats gibt man 108 g p-Toluolsulfonsäure zu und arbeitet wie in Beispiel 2
beschrieben, wobei man ein Tri-p-Toluolsulfonat von SAM ,
erhält, das die gleichen Eigenschaften besitzt wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Be i'spiel 4
13,8 Liter Lösung, die 43,3 g SAM enthält, absorbiert man auf einer Harzkolonne und eluiert wie in Beispiel 2 mit
wässrigem HCl. Die an SAM reichen Fraktionen werden bei im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man gibt Wasser zu, bis man eine 10 %-ige SAM-Chloridlösung
erhält, die durch Zugeben von Aceton ausgefällt wird. Das so erhaltene Salz hat die folgenden Analyseneigenschaften:
Chloride 16,86 %
SAM 78,85 %
SAM 78,85 %
H2O 4,2 %
ft
- 11 -
409807 /Ti 20
10 g.dieses Salzes löst man in 200 ml Wasser und eliminiert
die Chloride bei 0° mit Dowex 50 Harz, OH Form. Zu der Lösung gibt man 19,7 g p-Toluolsulfonsäure, konzentriert die
Mischung bei 40° im Vakuum auf 80 ml und gibt Aceton zu, um das Tri-p-toluolsulfonat von SAM auszufällen, das die
gleichen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte hat.
13,8 Liter Lösung, die 3,60 g /Liter SAM enthalten und wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten worden sind, absorbiert man
auf einer Kolonne IRC 50 Amberlite Harz, H+ Form. Die an
SAM reichen Fraktionen werden mit BaCO, behandelt, bis die molare Konzentration der Sulfate gleich der von SAM ist.
Man filtriert die Lösung und konzentriert das Filtrat auf 500 ml. Mit Aceton wird ein Salz ausgefällt, das die folgenden
Analyseneigenschaften hat:
Sulfate 28,2 %
SAM 58,9 %
H2O 5 %
SAM 58,9 %
H2O 5 %
10 g des so erhaltenen Salzes löst man in 120 ml Wasser und behandelt mit Amberlite IRA 900 Harz, OH" Form, bis das
Sulfation eliminiert ist. Nach Abfiltrieren des Harzes gibt man 14,7 g p-Toluolsulfonsäure zu, konzentriert die Mischung
auf 60 ml und verwendet Aceton zur Ausfällung eines p-Toluolsulfonats von SAM, das die gleichen Eigenschaften
wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene hat.
- 12 -
409807/1 120
Beispiel 6
1 g SAM-Jodid (600 mg SAM) löst man.in 10 ml Wasser und behandelt
mit Dowex 50 Harz OH" Form bei 0°, bis das Jodidion , eliminiert ist. Nach Abfiltrieren des Harzes gibt man 1,5 g
p-Toluolsulfonsäure zu, konzentriert die Mischung auf 6 ml
und verwendet Aceton, um das Tri-p-toluolsulfonat von SAM
auszufällen, dessen Analyseneigenschaf ten mit denen des gemäß Beispiel 1 erhaltenen identisch sind.
Es ist seit einigen Jahren aus der biochemischen Forschung bekannt, daß SAM der einzige spezifische Methylspender in
lebenden Organismen für die biochemischen Reaktionen des . Transfers der CH^-Gruppe ist, welches fundamentale
Reaktionen im Fett-, Eiweiß- und Zuckerstoff wechsel sind.
Beispielsweise werden nachstehend einige der wichtigeren SAM-abhängigen Transmethylierungsreaktionen aufgeführt:
(a) N-Transmethylierung: Adenin, Carnitin, Car-nosin, Creatin,
2,6-Diamonopurin, Adrenalin, Guanin, Hordenin, N'-Nicotinamid,
Nicotin, Phosphatid ylcolin, Ricinin,
(b) O-Transmethylierung: N-Acetylserotonin, Dopamin, Epinin,
d-Adrenalin, 1-Adrenalin, Cholesterin, Ergosterin,
1-Noradrenalin, Pektin, Ubichinon,
(c) S-Transmethylierung: 2,3-Dimercaptopropanol, HpS,
Methionin, Methylmercaptan, S-Mercaptopropionsäure,
S-Mercaptoäthanol, Thiopyrimidin, Thiouracil,
(d) C-Transmethylierung: Cytosin, Thymin.
- 13 Τ098077ΤΪ20
m/12 664 ■ 2336A01
Dies bedeutet unter Bezugnahme auf den menschlichen Organismus,
däß SAM in den folgenden Stoffwechselvorgängen mitwirkt:
Biosynthese von Cholin, Biosynthese von Phosphatidylcolin, Aktivität von Enzymen, die SH-Gruppen benötigen, Catecholaminstoffwechsel,
Stoffwechsel biogener centralencephaler Amine, Serotoninstoffwechsel, Histaminstoffwechsel, Vitamin
B12- und Folsäurestoffwechsel, Keratinstoff wechsel, Myosin- j
Stoffwechsel, Stoffwechsel von Histonen, Stoffwechsel von RNA, Stoffwechsel von DNA, Stoffwechsel von Proteinsubstanzen,
Stoffwechsel einiger Hormone mit Cyclopentanperhydrophenantren-,
kern, wovon die hauptsächlichsten die Östrogene sind, Stoffwechsel der Triglyceride.
Es ist auch seit einiger Zeit bekannt, daß SAM, wenn es einmal durch die;Methyltransf erase-Enzyme entmethyliert ist,
: in S-Adenosylhomocystein (SAO) umgewandelt wird, das ein
! indirekter Spender von Hydrosulfidgruppen ist und somit eine
; entscheidende Bedeutung im Stoffwechsel aller Verbindungen hat, die "zur Durchführung ihrer biologischen Aktivität
SH-Gruppen benötigen. Darunter sind von besonderer Bedeutung , einige Bioenzyme und die sulfurierten Aminosäuren.
SAO wiederum wird im Organismus decarboxyliert und das decarboxylierte
Produkt ist die Hauptquelle der Aminopropyl- '-. gruppe, die - gemäß den neuesten biochemischen Erkenntnissen - :
für die Biosynthese von Polyamin unerläßlich ist.
Der Vorgang wird durch verschiedene Enzyme katalysiert, J
wovon ein besonderes Aminopropyl-transferase ist. ,
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß SAM im menschlichen Organismus eng mit allen folgenden biochemischen Reaktionen
in Zusammenhang steht:
- 14 Τ098
07/Ϊ120
is
A - Transmetallierung (insbesondere Lieferung' der CH^-Gruppe),
B"- Transsulfurierung (insbesondere Lieferung_'der SH-Gruppe),·
C - Transaminopropylierung (insbesondere Lieferung der
Aminopropylgruppe).
Die Summe dieses Wissens könnte dazu führen, daß man glaubt,
daß SAM bei der Behandlung pathologischer Zustände, die \ mit der Knappheit oder anderen Mangelzuständen im Organismus
hinsichtlich einiger der oben erwähnten Produkte zusammen- ; hängen,einige therapeutische Wirkung haben könnte.
Die außerordentliche Instabilität von SAM und das bisherige Fehlen irgendeines Verfahrens, es für eine ausreichende Zeitdauer
unter normalen Umgebungsbedingungen stabil zu machen,
haben es verhindert, daß irgendwelche, pharmakologischen oder
klinischen Tests durchgeführt wurden vend haben so auch jede
praktische Verwendung, die dafür in der Humantherapie gefunden
wurde, verhindert.
Erst nach- der Herstellung des neuen erfindungsgemäßen SAM-Salzes
(SAM-tri-p-toluolsulfonat), eines Salzes, -das in der
Praxis bei Umgebungstemperatur unbegrenzt stabil ist, war es möglich, systematische pharmakologische und klinische
Untersuchungen durchzuführen, die zu der Entdeckung von therapeutischen Eigneschaften des neuen Salzes führten,
die bezüglich Qualität und Intensität völlig überraschend sind. · " -
Aus der enormen Anzahl pharmakologischer und klinischer Daten, die für dieses neue Produkt gesammelt wurden, sind
nachstehend nur einige aufgeführt, die ausreichen, um dem Fachmann die wesentlichen Eigenschaften des neuen Produkts
und seine hauptsächlichen Verwendungen in der Humantherapie klar aufzuzeigen.
- 15 -409807/ii20
Toxizität ί
Das erfindungsgemäße Tri-p-toluolsulfonat von SAM hat sich '
als absolut frei von akuter Toxizität, chronischer Toxizität, lokaler Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen erwiesen.
Insbesondere ist der DLcQ-Wert bei Ratten und Mäusen größer
als 5 g/kg.
Die Tests hinsichtlicher der Verträglichkeit und der chronischen Toxizität wurden.an Wistar und Sprague-Dowley Ratten durchgeführt,
denen 12 Monate lang 2 bis 10 mg/kg Proukt pro Tag verabreicht wurde. Nach dem Ende der Behandlung zeigten die verschiedenen
Organe und der-Apparat keine pathologische Veränderung.
Die Teratogenese-Versuche wurden an Kaninchen und Ratten durchgeführt.
Sogar bei Verabreichung massiver Dosen SAM-Tri-ptoluolsulfonat
, die etwa der 10-fachen maximalen therapeutischen Dosis entsprachen, wurden keine teratogenetisehen Wirkungen
festgestellt oder Mißbildungen bei den Embryos o.der endgültigen Feten.
Das Zugeben von Dosen bis zu 0,1 bis 0,2 mg/ml Produkt zu überlebenden Kulturen menschlicher Lymphozyten oder Mäuseleberzellen
ergibt- keinerlei Veränderung des Keimindex für die Zellelemente.
Die intravenöse Verabreichung an Kaninchen und Katzen von 40 mg/kg verursacht keinerlei Veränderung des Karοtisdruckes,
der Herz- und Atmungsfrequenz oder der EKG-Linie.
Die lokale Verträglichkeit der intramuskulären Injektion, sogar nach 15 bis 20 Tage lang wiederholter Verabreichung,
und von intravenöser Injektion in die Marginalvene des AuricularpaviHions ist ausgezeichnet.
4Ö9807/1120
Bei jungen, gesunden Versuchspersonen beiderlei Geschlechts}
denen rasch intravenös oder durch Veneninfusion SAM-Tri-ptoluolsulfonatdosen
von 10 bis 500 mg/ (durchschnittliches Gewicht 70 kg) verabreicht wurden, ergaben die gleichzeitige
Untersuchung von minimalem und maximalem Druck, der Pulsund Atmungsfrequenz nach 1, 5, 15, 20, 30, 60 Minuten und 2, 3,
6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach Verabreichung keine Abweichung von den normalen Werten. Die EKG-Aufzeichnung zeigt keine Veränderung
in der PQ-Strecke, in der ST-Strecke kein. Auftreten von Extrasystolen oder anderen Veränderungen 30 Minuten, 1,
2, 3, 5, 10 und 20 Stunden nach Verabreichung.
Im hämatopoetisehen Apparat und in der Leber- und Nierenfunktion
waren keine Veränderungen zu verzeichnen, die statistisch vom Normalen abwichen.
Um Indikativ und orientativ festzustellen, wie das SAM-Tri-ptoluolsulfonat
in den Geweben verteilt ist, wird etwas Produkt, das mit C (45 iiC/mMol) in der Methylgruppe markiert ist,
hergestellt und in Dosen von 1 uC/g an Meerschweinchen mit 200 g verabreicht.
15 Minuten nach Verabreichung wird eine ausgeprägte Radioaktivität
beobachtet, die durch histoautoradiographische Techniken im Gehirn, im Rückenmark, in der Leber, in der
: Lunge, in den Nieren, in den Nebennieren, in der Schilddrüse und im Gastrointestinaltrakt exakt definierbar ist.
Es wird somit daraus geschlossen, daß das neue Salz die j hämatoencephalische Schranke leicht überschreitet und die !
CH-2-Gruppe an die Gewebe abgibt, die mit Methyl transferase- j
-i
j Aktivität versehen sind. In anderen Worten, es wurde die \
ι I
; - 17 - ■ j
409807/1120
Fähigkeit des neuen erfindungsgemäßen Produkts bewiesen, sich"selektiv in all den Organen zu lokalisieren, die mit
Methyltransferase-system versehen sind.
Dies wird durch spätere pharmakologische Versuche bestätigt. j
Eine ganze Reihe von Versuchen, die an Ratten durchgeführt werden, zeigt, daß die neue Verbindung eine beträchtliche
schützende und auflösende Wirkung bei Leberverfettung bei hyperlipoider-hyperproteider Diät nach Handler , bei
Verfettung durch akute Alkoholvergiftung und durch andere toxische Mittel, bei einer Verabreichung von nur 10 mg/kg, hat.
Sowohl von morphohistochemisehen und analytischen Gesichts-
v
punkten inhibiert S-Adenoaylmethionin die Ansammlung von
punkten inhibiert S-Adenoaylmethionin die Ansammlung von
Lipiden in Leber und Gallenblase.
Bei experimenteller Hyperlipämie bei der Ratte, beispielsweise
durch Triton S, zeigt SAM-Tri-p-toluolsulfonat eine
hypolipämisierende Wirkung, die sehr bemerkenswert ist, und im Verhältnis zu der verwendeten Dosis, welche 10 mg/kg
beträgt, beträchtlich intensiver als die anderer Substanzen mit hypolipämisierende Wirkung. ;
Bei Hühnchen, die mit an Cholesterin und Fructose reichen Diäten heteroskierotisch gemacht werden, verringert die .
parenterale Verabrßichung des neuen Produkts in Dosen von ■
10 mg/kg die Cholesterinämie und bev/irkt eine günstige Ver- ί
änderung der Schädigungen, die bei Abdominal-und Thorakalaorta- J
Checks der kleinen Gefäße der Encephalonbasis gefunden werden, j Hinsichtlich des Phospholipidstoff wechseis wurde exerimentell r
eine Zunahme der Menge von Phosphatidylcholin im Lebergewebe von
Ratten bei unkompensierter Sterose gefunden. Ein deutlicher Zuwachs
an Phosphatidylcholin wird auch in den oc-Lipoprotein -Hämatika J
gefunden bei experimentellen Veränderungen, die durch die '
ß/a-Lipoprotein-Verhältnisse hervorgerufen werden.
409807/1120
664
Alle diese Versuche zeigen deutlich eine heilende Wirkung von SAM-Tri-p-toluolsulfonat bei Veränderungen des Lipidstoffwechsels.
Eine weitere Reihe von Versuchen, die an Ratten durchgeführt werden, zeigen, daß die Verabreichung von SAM-Tri-p-toluolsulfonat
in Dosen von 2 mg/kg eine Akkumulierung der Glykogenreserven in der Leber und in den Muskeln bewirken,
was sowohl durch histochemische Verfahren als auch durch
quantitative" Bestimmungen nachweisbar ist. Bei experimenteller Diabetes durch Alloxan, ist die Menge an Insulin, die notwendig
ist, um die glykämischen Werte wieder auf normal zu bringen,durch Verabreichungen von SAM-Tri-p-toluolsulfonat
in Mengen von 5 mg/kg beträchtlich reduziert.
Diese Versuchsreihe zeigt eine klare positive Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindung auf den Zuckerstoff wechsel.
Schließlich werden Ratten mit experimentell hervorgerufener Hypodisproteinämie mit Mengen von 10 mg/kg SAM-Tri-p-toluolsulfonat
behandelt. Es wurde gefunden, daß dieses Produkt die Werte der Gesamtproteinämie wieder auf normal bringt,
indem es die Albuminquote beträchlich erhöht und folglich eine hohe proteinanabolisierende Wirkung zeigt.
Diese und andere ähnliche Versuche beweisen die heilende Kraft des neuen Produkts bei Disjunktionen des EiweißStoffwechsels.
Anhand der Ergebnisse, die sich aus den pharmakologischen Untersuchungen ergeben, werden die klinischen Versuche auf
Erkrankungen gerichtet, bei denen die folgenden Vorgänge primär oder sekundär verändert scheinen:
- 19 A09807/1120
1 - Pettstoffwechsel
2 - Zuckerstoffwechsel
3 - Eiweisstoffwechsel
4 - Stoffwechsel der Katecholamine und biogenen Amine.
1 - Bei Versuchen, die klinisch an hunderten von Versuchspersonen unter Verwendung von SAM-Tri-p-toluolsulfonat-Dosen, die in
weiten Grenzen variierten, durchgeführt wurden, wurde gefunden, ; daß die neue Verbindung ein rasches Absinken der Hepatolipide ; bei Hepatosteatose höchst unterschiedlicher Pathogenese' be- i wirkt, was durch bioptische Untersuchung, die nach Beendigung j der Behandlung wiederholt wird, sogar nach 60 Tagen nach ■ beendeter Behandlung, gezeigt wird.
weiten Grenzen variierten, durchgeführt wurden, wurde gefunden, ; daß die neue Verbindung ein rasches Absinken der Hepatolipide ; bei Hepatosteatose höchst unterschiedlicher Pathogenese' be- i wirkt, was durch bioptische Untersuchung, die nach Beendigung j der Behandlung wiederholt wird, sogar nach 60 Tagen nach ■ beendeter Behandlung, gezeigt wird.
Die Verabreichung des Produkts bewirkt auch ein ausgeprägtes ;
Absinken .der hohen Werte von Totalcholesterinämie, von ι
Hypertriglyceridämie und normalisiert die veränderten '■■
Q/a Lipoproteinverhältnisse und prä-ß/ß-Verhältnisse bei ;
Patienten mit Hyperdislipidämie im unkompensierten Stadium. !
Diese hypocholesterinämierende und hypolipämisierende Wirkung
zeigt sich sogar bei Dosen von etwa 5 bis 10 mg und ist
proportional zu der Dosis.
zeigt sich sogar bei Dosen von etwa 5 bis 10 mg und ist
proportional zu der Dosis.
Parallelbeobachtungen haben klar gezeigt, daß die hypocholesterinämiesierende
und hypolipämisierende Wirkung des neuen Produkts
auch bei Patienten eintritt, die auf Behandlung mit herkömmlichen Medikamenten oder auf Diätbeschränkungen nicht ansprechen.
auch bei Patienten eintritt, die auf Behandlung mit herkömmlichen Medikamenten oder auf Diätbeschränkungen nicht ansprechen.
Bei klarer Arteriosklerose mit klinischer Manifestation des
psycho-affektiven Bereichs, bei Turbomnese und sekundärer ;
psycho-affektiven Bereichs, bei Turbomnese und sekundärer ;
- 20 - i
409807/1120
Centroencephalitis (Schädigung durch arteriosklerotische Ericephalopathie) und Erscheinungen cerebraler Hypoxie, zeigt
die Verabreichung von SAM-Tri-p-toluolsulfonat intramuskulär, oder, in schwereren Fällen durch intravenöse Injektion oder
langsame νβηβηίηΐμΞίρη in Dosen zwischen 20 und 40 mg eine !
sehr günstige Veränderung der Symptomatologie. Inbesondere bei klaren Hypoxie-Zuständen ist das Wiedererlangen der
Funktionen bezogen auf die Dauer der Relation sehr rasch und statistisch bedeutsam.
Bei·post-apoplektischen Syndromen zeigt sich eine größere
Geschwindigkeit der Lösung der klinischen Begleitumstände, .. wharscheinlich verbunden mit der Antithrombosewirkung, die
sich sowohl unter Laborato.riums- als auch unter Lebensbe- \ dingen durch das SAM-Tri-p-toluolsulfonat entwickelt. :
insbesondere hinsichtlich Antithrombosewirkung zeigten J Forschungen sowohl unter Laboratoriumsbedingungen als auch
am lebenden Objekt an einer großen Menge klinischem Material (plättchehreiches Plasma) die Antiplättchenaggregierungs- !
wirkung, die von verschiedenen Dosen des Produkts entwickelt wird. So sind beispielsweise 0,8 mg Verbindung ausreichend,
um . die Plättchenaggregation, die durch 40 uM ADP induziert ist,;
zu inhibieren. Die Plättchenaggregierungskurve für 4 uM ADP wird durch Veneninfusion von 2 mg/kg in Richtung auf die
Antiaggregierung beträchtlich verändert.
In der Praxis zeigt SAM-Tri-p-toluolsulfonat starke therapeutische
Aktivität bei: !
a) der Verhütung und Behandlung von vaskulärer Thrombose j
(Koronar- oder Cerebral-), \
b) der Thromboseprophylaxe, insbesondere bei einigen Arten | chirurgischer Eingriffe (insbesondere gynäkologischen und j
geburtshilflichen).
- 21 -
409807/1120
I M/12 664
j U. I
I ·
! 2 - Klinische Verabreichung an vMe Diabetiker von SAM-Tri-p- j
! tpluo'lsulfonat zusammen mit kleinen Dosen Insulin, in Dosen j
j von 5 bis 10 mg pro Tag durch intramuskuläre oder intravenöse |
j Injektion bewirkt eine ausgeprägte Erhöhung der Insulinwirkung <
i und so eine Reduzierung der Hyperglykämie-Werte und insbe- J
I sondere eine ausgesprochene Ersparnis bei den Insulindosen.
"5 - Hunderte von Patienten wurden klinisch behandelt, die an
Hypoproteinämie und Disproteinämie, persistenter oder aggressiver
Hepathopathien, präzirrhotisehen oder zirrhotischen Zuständen,
Malabsorptionssyndromen, Proteindisperionssyndromen, litten.
i Verabreichung von Dosen zwischen 50 und 200 mg SAM-Tri-ptoluolsulfonat
pro Tag durch intramuskuläre oder intravenöse ; Injektion, je nach der Schwere des Falles, verursachten eine \
statistisch bedeutende Zunahme der totalen Protidämie, eine Zunahme der Albuminquote und eine Tendenz zur Normalisierung
der veränderten Prozentverhältnisse der elektrophoretischen
: Fraktionen des Serums. Dieser pro te inanaboli si er enden Wirkung
folgt oft eine sehr bedeutende Besserung der subjektiven Symptomologie und der allgemeinen objektiven Bedingungen.
4 - Besonders überraschende Ergebnisse werden bei der klinischen Verwendung des neuen erfindungsgemäßen enzymatisehen Salzes
erhalten, wenn krankhafte Zusammenhänge vorliegen, die klar :
., mit Veränderungen im Austausch biogener Amine zusammenhängen,
beispielsweise:
'■■ a) pathologische Komplexe neuropsychiatrischer Pertinenz,
b) Parkinson1sehe Krankheit und Parkinsonismus verschiedener >
Ätiopathogenese, ;
c) Störungen des Schlaf -Wach- Rhythmus.'" m Γ
I Hinsichtlich Punkt a) zeigt eine breite klinische Kasuistik, !
; die durchgeführt wird durch Untersuchung des klinischen Ver- '·,
haltens und der Tests von Hamilton und Wittenberg, daß die
- 22 409807/1120
Verabreichung von SAM in Dosen zwischen 20 und 50 mg pro Tag während einer Zeitdauer von 20 bis 40 Tagen unter
Ausschluß jeder anderer Form der Therapie, ein bedeutendes , Nachlassen der hauptsächlichen Parameter, die bei der Dia-
[ gnose der depressiven' Formen als kennzeichnend betrachtet
werden, verursacht.
Hinsichtlich Punkt b) wurde bezüglich der Behandlung von
Parkinson1scher Krankheit und Parkinsonismus gefunden, daß
1) die Verabreichung von SAM in Dosen von 10 bis 40 mg pro Tag intramuskulär oder intravenös, je nach der Schwere des
Falles, in Verbindung mit der üblichen Therapie mit Levodopa, eine statistisch bedeutendere Besserung hinsichtlich Akinesie
und Steifheit ergibt als die, die bei· Patienten eintritt, die mit Levodopa allein behandelt werden. Günstige Veränderungen
treten auch auf hinsichtlich des Ausmaßes des Parkinson1sehen
Tremors, der durch Levodopa allein nicht verändert werden kann.
2) Die Verabreichung von SAM-Tri-p-toluolsulfonat bessert "
deutlich die Levodopa-abhängigen psychischen Störungen, insbesondere hinsichtlich depressiver Zustände und psychischer
Manifestationen der irritativen Art.
3) Die Verabreichung von SAM-Tri-p-toluolsulfonat in den vorgenannten Dosen blockiert bedeutend das Nachfolgen
von Levodopa-Nebenwirkungen der verschiedenen Organe und Apparate x insbesondere hinsichtlich Übelkeit, Erbrechen,
Appetitlosigkeit, Hypotension, Asthenie, Cephalaea, Hypersudoration und Insomnie.
Hinsichtlich Punkt c), nämlich Störungen des Schlaf-Wasch-Rhythmusses,
insbesondere im Hinblick auf Insomnie, kann das
- 23 409807/1120
erfindungsgemäße neue Produkt in einer Dosis von 5 bis 10 mg die veränderten Schlaf-Wach-Verhältnisse beträchtlich bessern,
indem es einen physiologischen Schlaf bewirkt, ohne daß man zu Barbituraten oder anderen Substanzen mit kortikal- und
centralencephal-depressiver Wirkung greifen muß.
Aus der vorstehenden Zusammenfassung gehen die zahlreichen
unerwarteten Perspektiven, die die neue Medizin auf dem Gebiet der Humantherpie eröffnet, klar hervor. Zusammenfassend
kann 'gesagt werden, daß die bereits bewiesenen Anwendungsgebiete sind: Behandlung von Hepatopathien, Hyperdislipidämien,
allgemeine oder lokale Arteriosklerose, psychiatrische Erscheinungen der depressiven und neurologischen Art, wohingegen
viele andere Anwendungsgebiete noch untersucht und belegt werden müssen.
SAM-Tri-p-toluolsulfonat wird bevorzugt durch intramuskuläre
oder intravenöse Injektion verabreicht.
Einige pharmazeutische Mittel, die vielfach bei Versuchen verwendet
wurden, sind nachstehend aufgeführt:
Lyophilisierte Ampullen
SAM-tri-p-toluolsulfonat 5 mg
SAM-tri-p-toluolsulfonat 10 mg
SAM-tri-p-toluolsulfonat 20 mg
SAM-tri-p-toluolsulfonat 30 mg
- 24 -
409807/1120
.M/12 664 QQQc/ m
2336AOf
5 | 10 | 20 | 7 | 30 | mg | • | 3 |
8 | 16 | 32 | 48 | ||||
- | - | ο, | 1, | ||||
O | 10 | 20 | 20 | ||||
j Losungsmittel-Ampullen zur intramuskulären Verabreichung
Für SAM-tri-p-toluolsulfonat
wasserfreies pinatriumphosphat
wasserfreies pinatriumphosphat
wasserfreies Mononatriumphosphat
.Lidocain HCl
bidestilliertes apyrogenes · ,
Wasser soviel wie erforderlich für 2 2 3 3 ml
Lösungsmittel-Ampullen zur intravenösen Verabreichung
Für SAM-tri-p-toluolsulfonat 5 10 20 30 mg I
wasserfreies Dinatriumphosphat 8 16 32 48 :
wasserfreies Mononatriumphosphat 0,13 0s25 0,9 1,3 :
ap3rrogenes bidestilliertes Wasser . . · I
soviel wie erforderlich für 2 2 3 3 ml!
Weitere Verabreichungsformen können sein: ^ I
a) Suppositorien !
b) Flüssigkeiten für okulare, intranasale Einträufelung
c) Flüssigkeiten für Aerosolanwendung ί
d) Flüssigkeiten zur topischen Anwendung ,
worin der aktive Bestandteil in den normalen verträglichen j pharmazeutischen Trägern verdünnt ist (Silvano Casadio I
'!Tecnologia farmaceutica", Ed.It.Ed.Cisalpino - Milan - I960). ;
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die therapeutischen Dosen SAM-tri-p-toluolsulfonat zwischen 5 und 200 mg pro Tag,
entsprechend der besonderen Art und Schwere der behandelten
Krankheit liegen.
- 25 409807/1120
Claims (18)
1. Das Tri-p-toluolsulfonat von S-Adenosyl-L-methionin(SAM)
der Formel
NH2
CH, NH9 CH-CH-CH-CH-CH0 - S - CH9-CH9-CH - COOH·
2. Verfahren zur Herstellung von Tri-p-toluolsulfonat von S-Adenosyl-L-methionin, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer
wässrigen Lösung, die SAM enthält, p-Toluolsulfonsäure
in einem Molverhältnis zu dem SAM von zwischen 3 und 10, bevorzugt 6, gibt, die wässrige Lösung auf ein kleines
Volumen konzentriert und das Salz durch Zugeben eines organischen, .in Wasser löslichen Lösungsmittels ausfällt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die wässrige Lösung bei Umgebungstemperatur im Vakuum konzentriert oder lyophilisiert, bis sie ein Volumen Von
2/20 bis 4/20, bevorzugt 3/20 des Ausgangsvolumens erreicht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, j daß das organische, in Wasser lösliche Lösungsmittel ausgewählt
let unter Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol,
. .26-—
409807/1120
Isopropylalkohol, Aceton, Methyläthylketon.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung, die SAM enthält, aus der Lysis von
mit SAM angereicherten Hefezellen mit Äthyl oder Methylacetat bei Umgebungstemperatur stammt.
6. ... Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die wässrige, SAM enthaltende Lösung in einer Kolonne j absorbiert wird, die ein schwaches Kationenharz in Säure- . ;
form enthält. ■ !
7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das SAM säLektiv mit einer wässrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäure eluiert wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7»"dadurch gekennzeichnet, daß in einer Kolonne eine Vorwäsche mit Wasser und dann mit
0,025 η Essigsäure durchgeführt wird.
9· Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß der Überschuß p-Toluolsulfonsäure mit einem starken oder schwachen Anionenharz'neutralisiert wird, bis man ein Molverhältnis
von Säure zu SAM von zwischen 3 und 10, bevorzugt 6, erhält.
10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 und 6j dadurch gekennzeichnet,
daß. das SAM selektiv mit einer wässrigen Lösung von starker Säure, bevorzugt Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
eluiert wird. '
- 27 -
409807M 120
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, ! daß- das Eluat mit einem Anionenharz in Hydroxydform und mit
einer geeigneten Base neutralisiert, filtriert und dann mit j
einer ausreichenden Menge p-Toluolsulfonsäure behandelt wird, j
daß sich ein Molverhältnis von Säure zu SAM von zwischen 3 ■
und 10, bevorzugt 6, ergibt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorid oder Sulfat von SAM aus dem Eluat ausgefällt
wird, dieses Salz in Wasser gelöst wird und die wässrige Lösung mit p-Toluolsulfonsäure in einer Menge behandelt wird,
daß sich ein Molverhältnis von Säure zu SAM von zwischen 3 und 10, bevorzugt 6, ergibt.
13. Therapeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil therapeutisch, wirksame Dosen der Verbindung
der Formel
NH2
CH, NHp CH-CH-CH-CH-CH0 - S - CHp-CHp-CH - COQH^CH3-C6H4-SO3H
OH OH — 0 —
CH3-C6H4SO3^
verdünnt mit normalen, pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten.
- 28 -
409807/1120
ί . ■ "■«:■■
!
14. Therapeutische Mittel, die bei der Behandlung von ! krankhaften Zuständen brauchbar sind, bei denen der Fettstoff-
; wechsel primär" oder sekundär verändert ist, dadurch gerkennzeichnet,
daß sie als aktiven Bestandteil therapeutisch? "wirksame Dosen SAM-tri-p-toluolsulfonat, verdünnt in den
normalen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthalten.
15. Therapeutische Mittel, die bei der Behandlung von
krankhaften Zuständen brauchbar sind, bei denen der Zucker- . :
Stoffwechsel primär oder sekundär verändert ist, dadurch ge- ;
kennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil therapeutisch ' wirksame Dosen SAM-tri-p-toluolsulfonat, verdünnt in den j
normalen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthalten. ί
16. Therapeutische Mittel, die bei der Behandlung von krankhaften Zuständen brauchbar sind, bei denen der Eiweißstoffwechsel
primär oder sekundär verändert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil therapeutisch
wirksame Dosen SAM-tri-p-toluolsulfonat, verdünnt in den normalen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthalten.
17. Mittel,die bei der Behandlung von krankhaften Zuständen
therapeutisch wirksam sind, bei denen der Stoffwechsel der Katecholamine und der biogenen Amine primär oder
sekundär verändert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil therapeutisch wirksame Dosen SAM-tri-ptoluolsulfonat,
verdünnt in den nomalen pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthalten.
- 29 -
409807/1120
; M/12 664
2336A01
18. Therapeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß
sie 5 "bis 200 mg SAM-tri-p-toluolsulfonat, verdünnt in
den normalen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthalten.
- 30 -
409807/1120
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2779372 | 1972-08-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2336401A1 true DE2336401A1 (de) | 1974-02-14 |
DE2336401B2 DE2336401B2 (de) | 1979-07-12 |
DE2336401C3 DE2336401C3 (de) | 1980-03-13 |
Family
ID=11222342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2336401A Expired DE2336401C3 (de) | 1972-08-02 | 1973-07-17 | Tri-p-toluolsulfonat von S-Adenosyl-L-methionin, Verfahren zu dessen Herstellung und therapeutische Mittel, die es enthalten |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3893999A (de) |
JP (1) | JPS5235726B2 (de) |
AR (1) | AR195350A1 (de) |
AT (1) | AT341684B (de) |
AU (1) | AU474015B2 (de) |
BE (1) | BE802981A (de) |
CA (1) | CA1006872A (de) |
CH (1) | CH592112A5 (de) |
CS (1) | CS195254B2 (de) |
DD (1) | DD107461A5 (de) |
DE (1) | DE2336401C3 (de) |
DK (1) | DK131868C (de) |
ES (1) | ES417377A1 (de) |
FI (1) | FI52466C (de) |
FR (1) | FR2194425B1 (de) |
GB (1) | GB1425384A (de) |
HK (1) | HK31580A (de) |
HU (1) | HU167266B (de) |
IE (1) | IE37913B1 (de) |
IL (1) | IL42764A (de) |
MX (1) | MX4544E (de) |
NL (1) | NL152864B (de) |
NO (1) | NO137941C (de) |
PL (1) | PL87381B1 (de) |
RO (1) | RO63451A (de) |
SE (1) | SE400085B (de) |
SU (1) | SU646915A3 (de) |
YU (1) | YU36037B (de) |
ZA (1) | ZA734876B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2530898A1 (de) * | 1974-07-12 | 1976-01-29 | Bioresearch Sas | Sulfonsaeuresalze von s-adenosylmethionin, verfahren zu deren herstellung und die genannten salze enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
FR2471188A1 (fr) * | 1979-12-04 | 1981-06-19 | Kanegafuchi Chemical Ind | Composition stable de s-adenosyl-l-methionine et son procede de preparation |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
US4109079A (en) * | 1975-10-16 | 1978-08-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Stabilized s-adenosyl-l-methionine preparations |
IT1137640B (it) | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT1137892B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT1139974B (it) * | 1981-09-11 | 1986-09-24 | Bioresearch Srl | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
IT1169774B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Composizioni terapeutiche iniettabili contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina |
IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
IT1200589B (it) * | 1985-02-14 | 1989-01-27 | Gibipharma Spa | Derivati naturali attivita farmagologica |
WO1989003389A1 (en) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Vincenzo Zappia | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives |
DE19515275A1 (de) * | 1995-04-26 | 1996-10-31 | Knoll Ag | Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin(SAMe) |
US6759395B2 (en) | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
WO2006079212A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Diamedica Inc. | Use of s-adenosylmethionme, vitamin e, and vitamin c for the treatment of oxidative liver injury or insulin resistance |
US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
ITMI20060629A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
US20090197824A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
EP2124552A4 (de) * | 2007-01-31 | 2013-01-09 | Methylation Sciences Internat Srl | Pharmazeutische formulierung aus s-adenosylmethionin mit verlängerter freisetzung |
ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
US20110027342A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
EP2696879A4 (de) * | 2011-04-15 | 2014-11-26 | Scimar Ltd | Verwendung von s-adenosylmethionin, vitamin e und vitamin c zur vorbeugung und behandlung kardiovaskulärer dysfunktion |
KR20160094451A (ko) | 2012-10-17 | 2016-08-09 | 메틸레이션 사이언시즈 인터내셔널 에스알엘 | S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물 |
CN105073767B (zh) | 2013-01-16 | 2018-01-02 | 赫伯特·山姆-E有限责任公司 | 稳定的s‑腺苷‑l‑蛋氨酸的吲哚‑3‑丙酸盐 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2946781A (en) * | 1957-02-06 | 1960-07-26 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of adenosyl homocysteine |
US3642772A (en) * | 1968-09-04 | 1972-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for preparing s-adenosyl homocysteine |
-
1973
- 1973-07-16 IE IE1192/73A patent/IE37913B1/xx unknown
- 1973-07-17 US US380097A patent/US3893999A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-17 IL IL42764A patent/IL42764A/en unknown
- 1973-07-17 ZA ZA734876A patent/ZA734876B/xx unknown
- 1973-07-17 DE DE2336401A patent/DE2336401C3/de not_active Expired
- 1973-07-19 GB GB3449973A patent/GB1425384A/en not_active Expired
- 1973-07-19 FR FR7326500A patent/FR2194425B1/fr not_active Expired
- 1973-07-25 RO RO7300075582A patent/RO63451A/ro unknown
- 1973-07-26 CS CS735374A patent/CS195254B2/cs unknown
- 1973-07-26 YU YU2030/73A patent/YU36037B/xx unknown
- 1973-07-27 AR AR249310A patent/AR195350A1/es active
- 1973-07-27 AT AT664173A patent/AT341684B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-27 CA CA177,689A patent/CA1006872A/en not_active Expired
- 1973-07-30 ES ES417377A patent/ES417377A1/es not_active Expired
- 1973-07-30 BE BE134028A patent/BE802981A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-30 AU AU58680/73A patent/AU474015B2/en not_active Expired
- 1973-08-01 SE SE7310587A patent/SE400085B/xx unknown
- 1973-08-01 HU HUEE2163A patent/HU167266B/hu unknown
- 1973-08-01 PL PL1973164439A patent/PL87381B1/pl unknown
- 1973-08-01 SU SU731945967A patent/SU646915A3/ru active
- 1973-08-01 NO NO3084/73A patent/NO137941C/no unknown
- 1973-08-01 DD DD172669A patent/DD107461A5/xx unknown
- 1973-08-01 DK DK422773A patent/DK131868C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 MX MX737933U patent/MX4544E/es unknown
- 1973-08-02 NL NL737310706A patent/NL152864B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 FI FI732438A patent/FI52466C/fi active
- 1973-08-02 JP JP48086440A patent/JPS5235726B2/ja not_active Expired
- 1973-08-02 CH CH1125173A patent/CH592112A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-12 HK HK315/80A patent/HK31580A/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2530898A1 (de) * | 1974-07-12 | 1976-01-29 | Bioresearch Sas | Sulfonsaeuresalze von s-adenosylmethionin, verfahren zu deren herstellung und die genannten salze enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
FR2471188A1 (fr) * | 1979-12-04 | 1981-06-19 | Kanegafuchi Chemical Ind | Composition stable de s-adenosyl-l-methionine et son procede de preparation |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2336401A1 (de) | Enzymatisches salz, verfahren zu dessen herstellung und therapeutische mittel, die es enthalten | |
DE2530898C2 (de) | ||
DE2430999A1 (de) | Neue enzymatische salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
DE3883374T2 (de) | Acylatiertes uridin und cytidin und deren verwendungen. | |
DE3789576T2 (de) | Verwendung von Inositol-Triphosphat zur Behandlung von Metallvergiftung. | |
DE68908971T2 (de) | Verwendung von physiologisch wirksamen Substanzen zur Herstellung von Medikamenten für Gehirn- und Nervenerkrankungen. | |
DE69713431T2 (de) | Zubereitungen enthaltend l-carnitin oder derivate davon und antioxidations-mittel | |
DE3045786A1 (de) | Stabile s-adenosyl-l-methionin-formulierung und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2730993A1 (de) | Therapeutische zubereitung mit sulfatierten oligosacchariden aus der maltosereihe als wirkstoff | |
DE68906106T2 (de) | Verwendung von Inositoltriphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen abnorme Konzentrationen von Lipoproteinen. | |
CZ279834B6 (cs) | Stálé soli S-adenosylmethioninu a způsob jejich výroby | |
DE3650505T2 (de) | AICA riboside zur prophylaktischen Behandlung von Krankheiten mit einer verminderten Durchblutung. | |
DE60129032T2 (de) | Creatinester-pronutrient-verbindungen und formulierungen | |
DE2554453A1 (de) | Medikament zur glykaemieregulierung | |
DE2947646C2 (de) | Substanz mit Interferon induzierender Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2538573A1 (de) | Uridine und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE1940130C2 (de) | Verfahren zur Reinigung von Insulin, nach diesem Verfahren gereinigtes Insulin und dessen Verwendung | |
CH650514A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5'-desoxy-5'-methylthioadenosin. | |
CH621333A5 (de) | ||
DE69017825T2 (de) | Heilverfahren von Lebererkrankungen mit Verwendung von Pyrrol-Chinolin-Chinone-Triester und neue Pyrrol-Chinolin-Chinone-Triester. | |
DE2723451A1 (de) | Polyribonucleotide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in arzneimitteln | |
DE3425466A1 (de) | Synergistisches arzneimittelpraeparat zur behandlung von leberkrankheiten | |
DE2803397A1 (de) | Biologisch aktive substanz, verfahren zu deren herstellung und dieselbe enthaltendes mittel | |
CH675538A5 (de) | ||
Kośmider | Untersuchungen über den toxischen Wirkungsmechanismus des metallischen Quecksilbers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BIORESEARCH NETHERLAND B.V., ROTTERDAM, NL |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |