DE2011806A1 - Neue trieyclisehe Verbindungen - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. F. ¥eickmann, 2011806
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820 -J574. · MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22
SCIENCE-UNIOH et die., Societe Fransaise de Recherohe Medical
Suresnes / Frankreich
Neue tricycliöche Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen der allgemeinen
Formel I
- COOR1
in der
1) A eine aus einem der folgernden Rente bontehende Brücke darstellt:
-(CH2)m-, -OH=CH-, «(aE2)p-O~, -.(0H2)p-S-f -(üH2)p-SO0-,
-(GIi^)-UB1- und -Γ>0«-ΝΗο-, worin m den
Wert 1, 2 oder 3, ρ den Wort 1 oder 2 hat, H.. Gin Waabei'-Dt^ffatom
oder einen niedr.lß-AlkjJ.roijt mit 1 bin 5 KoJilen»·
fltüfi'atomen und R2 einen niodrig-Alkylreot rait I bifc» i>
Koh-
0098A2/1967
BAD. ORIGIN AL
lenstoffatomen darstellt,
2) X und Y unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder
ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom,
3) R und R1 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder
einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kett und
4) η eine Zahl zwischen luni 12 einschließlich bedeuten.
Die neuen Verbindungen ο --.-τ- allgemeinen Formel I, in denen R1
ein Wasserstoffatom darstellt, sind amphoter und bilden einerseits
Metallsalze mit den Alkali- und Erdalkalimetallbasen, wie beispielsweise den Hydroxyden, Carbonaten und Bicarbonaten von
Natrium, Kalium eier Calcium, sowie Salze mit Minderal- oder"
organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propion-Bäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, liethansulfonsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in denen R1 einen Alkylrest darstellt,
sind basisch und bilden Salze mit den oben erwähnten Mineral- oder organischen Säuren. Die Salze sind ebenfalls Gegenstand
der Erfindung.
Weiter besitzen verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I ein assymetrisches Kohlenstoffatom und liegen daher in
optisch isomeren Formen vor, welche insoweit ebenfalla Gegenstand der Erfindung sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen besteht darin, daß eine halogenhaltige Verbindung
der allgemeinen Formel II
Hai
009042/1967
009042/1967
in der A, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und Hai ein
Chlor-oder Bromatom darstellt, mit einem aliphatischen w-Ami
noester der allgemeinen Formel III
E-NH- (CHg)n - GOOR1 III
in der R und η die obige Bedeutung zukommt und R1 einen niedrig-Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert
unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen niedrig-Alkylrest bedeutet, worauf die so erhalt
tenon Ester unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in denen R' ein Wasserstoffatom bedeutet, verseift werden,
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
wie Mtromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid,
in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt. Dieser Akzeptor
kann aus überschüssigem ω -Aminoester (III), einem tertiären Amin, einer Pyridinbatje, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat
oder -bicarbonat bestehen. Die Reaktion verläuft im allgemeinen
schwach exotherm und wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C durchgeführt.
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wässrigalkoholißchem
alkalischem Medium oder in stark saurem wässrigalkoholischem Medium durchgeführt werden. ■
Die als Auogangsprodukte eingesetzten halogenierten Verbindungen
der allgemeinen Formel II werden nach an sich bekannten Methoden ausgehend von den entsprechenden Hydroxylderivaten
hergestellt, die man entweder mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxy!verbindungen
selbst werden ausgehend von den entsprechenden Ketonen hergestellt,
von denen die meisten bekannt sind.
009842/1967
Die physikalischen Konstanten der neuen Ausgangsinaterialien,
die Ketone, Alkohole oder Halogenide sind, werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte
wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Koflerblock bestimmt. Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte,
deren Bestimmung wenig präzise ist.
/Dibenzo-(a,d)-cycloheptadienyl~(5l7-7-aminoheptansäure-chlorhydrat.
CH, - CH e10 f 11
CH
H -NH- (CHg)6 - COOH
G)
Bei Zimmertemperatur werden 6,5 g S-benzo-(a,d)-cyclohepten
in 60 ml Nitromethan und 10,8 g 7-Aminoheptansäureäthylester in 12 ml Nitromethan zusammengegeben.
Die Reaktion ist schwach exotherm. Die Reaktionsmischung wird eine Nacht stehen gelassen und danch das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in N-Salzsäure
aufgenommen und der erhaltene Niederschlag abgenutscht. Man erhält
so 10,5 g rohes Chlorhydrat von/3)ibenzo-(a,d)-cyoloheptadienyl-(5ji7'"'7-aminoheptansäureäth3''leBter,
von dem eine Probe aus Benzol umkristallisiert ein reines Produkt vom sofortigen
P. 166 bis 1680C liefert.
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Das Chlorhydrat des oben erhaltenen rohen Esters wird zu 25 nil
2N Salzsäure gegeben. Dann wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es findet zuerst ein Inlösunggehen und dann eine Ausfällung
eines neuen Chlorhydrates statt. Nach dem Abkühlen wird das Chlorhydrat der rohen Säure abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen
und danach aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält 5»7 g des in der Überschrift genannten Chlorhydrats '
vom sofortigen Schmelzpunkt 226 bis 23O0C.
Beispiel 2 bis 11
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle I mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten
angeführten Verbindungen hergestellt.
| A | X | Tabelle | R | I | R1 | η | isolierte Form |
- | |
| Beisp. | -CHo-CH2- | H | Y | H | H | VJI j | Chlorhydrat | soforti ger F. |
|
| 2 | fl | Il | H | If | ti | 7 | Il | 21O0C | |
| 3 | Il | It | Il | It | It | 10 | Il | 180-1850C | |
| 4 | Il | Cl-2 | Il | If | It | 6 | ti | 142-1440C | |
| 5 | Il | Cl-3 | Il | tt | tt | 6 | tt | 1800C | |
| 6 | )H2-CH2-CH2 | - II | If | Il | Il | 6 | Il | 21O0C | |
| 7 -( | -CH = ClI- | Il | Il | Il | Il | VJl | freie Säure | >260°C | |
| 8 | Il | It | Il | » C | 2H5 | 6 | Chlorhydrab | 12O0C | |
| 9 | It | Il | Il | If | It | 7 | Il | 158-16O0C | |
| 10 | Il | Il | tt | It | Il | 10 | Il | 15O0C | |
| 11 | It | 128-13O0C | |||||||
BAD ORIGINAL
dl-^/e-Chlor-dibenzo-Cb, e)-thiepinyl-( 1 i27~7-aminohep (.ansäurechlorhydrat
er
CH9-S A 5 \ 5 I
11 CH
H-NH- (CHg)6 - COOH
Einer Lösung von 7t2 g Phosphorsäursanhydrid (P2O5) in 5 ml
Phosphorsäure werden 2 g 4-Chlor (a-phenylthio)-toluyloäure
zugeoetzt. Die iieaktj.onsraischung wird unter Rühren 2 Stunden
bei ICi-C ge'(alten. Dann wird mit Eis zersetzt und mit Eenzol
extrahiert. Die Benzolphase wird mit verdünnter Natronlauge und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkriatallisiert. Man erhält
so 1 g 8~Ghlordlbenzo~(b,e)-thiepinon~(ii) vom P. (Mikro-Kofler)
152 bio 1530O.
4 g 8~Chlor~dibe!n2io-(b,e)-thiepinon-(ii) in 50 ml Methanol
werden mit 1,51 g Natriumhydrid behandelt» Nach-der üblichen Behandlung erhalt man 4 6 des entsprechenden rohen Alkohols
vom F. 110 bis 1150C. Es wird aus wässrigem Äthanol umkriotallisiert
und man orhält danach 3»2 g 8«-Chlor-dibenzo-(b,e)~
thiepinol-(11) vom i\ 115 bis 1170C.
2,8 g 0-OhlordJbenzo'i-(b,e)-thiepinol-(ii) werden zu 50 ml
Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird elno i^undo am IftickfluQ
gehalten, worauf überschüssiges Roagona im Vakuum abgezogen
wird. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexanon um-
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BAD ORIGINAL
_ 7 —
kristallisiert. Man erhält so 2 g 8,11-Dichlordibenzo-(b,e)-thiepin
vom F. 121 bis .1230C
7,2 g 8,11--Dichlor-dibenzo-(b,e)-thiepin werden mit 9 g 7-Amino
heptansäureäthylester in Nitromethan nach dem in Beispiel 1
beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält schließlich 10,9 g 99#igen ^8~Chlordibenzo-(b,e)-thiGpinyl-(1i}7-.7~amino~
heptansäureäthylester in Form eines nichtkristallinen Gummis,
9,9 g dieses Esters werden mit 60 ml N-SaIzsäure behandelt und
2 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird vollständig zur !Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril
aufgenommen. Anschließend wird zum Rückfluß erhitzt und noch warm filtriert. Das abgenutsehte und. getrocknete Produkt wird
anschließend aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält so 6 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom
sofortigen Schmelzpunkt 200 bis 2100C.
Beispiele 13 bis 27
Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren werden die in Tabelle II mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten aufgeführten
Verbindungen hergestellt. In der Tabelle sind auch die Schmelzpunkte der verwendeten Ausgangssubstanzen angeführt,
soweit dieselben neu sind.
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| Beisp. A | • | X | T . | • | H | H | H | E* | Tabelle II | isolierte Form | sofortiger | 2000C | F der ent | F der ent | I | 160-16?. 0C | |
| -CH9-O- | H | n | F | 2060C | sprechen | sprechenden | "* 00 | 158-1600C | |||||||||
| C. | H | H | 210-2120C | den Chlor | Hydroxyl | i | 140-1420C | ||||||||||
| -CH2-O- | H | H | 247-248°C | verbindung | verbindung | ||||||||||||
| 13 | -CE2-O- | H | H | H | H- | H | C2H5 | Chlorhydrat | 1SO0C | nicht iso | - | ||||||
| -CH2-O- | H | 5 | liert, rein | ||||||||||||||
| 14 | -CH2-O- | Cl-2 | H | H | H | H | Chlorhydrat | 2040C | 122-1260C | 138-1400C | - | ||||||
| 15 | -CH„-S- | Cl-3 | H | H | H | H | 6 | Chlorhydrät | 1900C | 80- 840C | 113-1150C | - | |||||
| 16 | ά. | F-2 | H | H | H | H | 6 | Chlorhydrat | 2060C | 154-1580C | 76- 780C | - | |||||
| O | 17 | -CH9-S- | Cl-8 | H | H | H | H | 6 | Chlorhydrat | 18O0C | 110-115°C | 104-1080C | |||||
| O co |
18 | Cm | Cl-3 | H | CH, | H | 6 | freie Säure | 140-142°C | nicht iso | |||||||
| 00 | -CH2-S- | j | H | 5 | liert, rein | ||||||||||||
|
*··
ro |
19 | -CH2-S- | Cl-3 | H | Chlorhydrat | 2100C | nicht iso | ||||||||||
| "ν | —OH«—S— | E | 6 | liert, rein | |||||||||||||
| co | 20 | Cl-3 | Cl-9 | H | Chlorhydrat | 210°C | 100-1020C | ||||||||||
| cr> | 21 | -CH2-S- | Cl-2 | H | H | 6 | Chlorhydrat | 200-2030C | 104-1060C | ||||||||
| 22 | —CA«—5 | Cl-3 | H | 5 | Chlorhydrat | 181-1820C | nicht iso | ||||||||||
| -CH2-SO2- | H | 5 | liert, rein | ||||||||||||||
| 23 | -CE2-CH2-S- | Cl-2 | E | Chlorhydrat | - | - | |||||||||||
| 24 | -CH2-CH2-S- | Cl-3 | E | 6 | Chlorhydrat | - | |||||||||||
| 25 | Cl-3 | H | 6 | Chlorhydrat | - | ||||||||||||
| 26 | H | H | 5 | Chlorhydrat | - | ||||||||||||
| 27 | H | 5 | Chlorhydrat | mm | |||||||||||||
| 6 | |||||||||||||||||
OO O CD
dl-/T0-Moxo-11-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(i,2)-yl»(5j)7-6-aminohexanBäure
' .
CH,
| r^X |
| %$/ |
| SO9- N V^10V1OS |
| f C |
| -^ 5 äj CH ' ι |
NH -
Einer gut gerührten Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 5~Chlor-.
10-dioxo-i1~methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2) in 40 ml destillierten!
Nitroraetall wird auf einmal eine Lösung von 8 g
(0,05 Mol) e-Aminocapronsäureäthylester, frisch destilliert,
in 10 ml Nitroinethan zugesetzt. Man beobachtet eine schwach
exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf 350C. Die
Halogenverbindung geht vollständig in lösung. Dann wird 30 Minuten
gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend zur
Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen.
Das sich abscheidende unlösliche öl wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphaae mit Wasser gewaschen und danach über
Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und man erhält 10,7 g dl-^/To-Dioxo-H-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2)-yl-(5i7-6-aminohexansäureäthylester
als ölige Rohsubstanz von 95$lger Reinheit, wie durch Zusatz von
Perchlorsäure in essigsaurem Medium bestimmt wurde.
10,4 g dea so erhaltenen Esters werden mit 1 g Natriunihydroxyd,
gelöst in 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum
eingedampft. Der Rückotand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und
die wäsarigo Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase
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wird vorsichtig auf pH 4,5 bis 5 angesäuert. Die ausfallende Säure wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird
gewaschen und getrocknet und danach eingedampft. Die so erhaltenen 7,5 g rohe Säure werden aus 10 ml Äthanol unikristallisiert,
wobei man 5,5 g der in der Überschrift genannten Säure vom sofortigen ϊ 1180C erhält.
dl-/TO-Di oxo-11-methyldibenzo-(c ,f )-thiazepin-( 1,2)
3-amino-propionpäureäthyIester-chlorhydrat
SO2 - H
H-NH- (CH2)2 - COO -
Es wird wie in Beispiel 28 beschrieben gearbeitet und ausgehend von 11,6 g 5-Chlor-10-dioxo-11-raethyldibenzo-(e,f)-thiazepin-(1,2)
und 9,4 g ß-Aminopropionsäureäthylester erhält man 15 g dil-^T0-Dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)--thias5epin-(1,2)-yl-(5i7-3-aminopropionsäureäthylester
von 94#iger Reinheit, wie durch Zusatz von Perchlorsäure bestimmt wurde.
15g dieses rohen Esters werden in 150 ml wasserfreiem Äther
gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasaerstoffsäure in wasserfreiem
Äther behandelt. Das ausgefallene. Chlorhydrat wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält uo
15,5 g Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung,
die aus Wasser uinkristallioiert 12,3 g den reinen Produktes
vom sofortigen P. 2100C liefern.
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- 11 - ' ·■
/8-Chlor-i O-dioxo-11 -methyldibenzo-( c, f) -thiazepin-( 1,2) -yl-j?/-7-aminoheptansäurenatriumsalζ
SO2 - N
CH
NH - (CH2)6 - COO Na
Einer Suspension von 26,2 g (0,08 Mol) 5,8-Diehlor-10-dioxo-11-methyl-dibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2)
in 120 ml Nitromethan wird auf einmal unter mechanischem Rühren eine Lösung von
27,6 g (0,16 Mol) 7-AminoheptanBäureäthylester, frisch destilliert,
in 40 ml Nitromethan zugesetzt. Dann wird 30 Minuten auf 550C gebracht, danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen
und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der rohe Ester wird mit Ester extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhält
man 36 g rohen Ester, wovon 30 g (0,065 MpI) am Rütfkfluß mit
einer Lösung von 2,8 g (0,07 Mol) Natriumhydroxyd in 75 ml
Äthanol und 25 ml Wasser behandelt werden. Nach einstündigem Erhitzen zum Rückfluß wird der Alkohol im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert
zweimal mit je 75 ml Chloroform und dampft die wässrige Fhas'e
im Vakuum ein. Bas Natriumsalz wird dann in 150 ml Chloroform
gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und mit wasserfreiem Äther gefällt.
DaB Salz wird abgenutecht, mit Ähter gewaschen und bei 500C
getrocknet. Man erhält so 13 g der in der Überschrift genannten
Verbindung, die unter Zersetzung bei etwa 1800C schmilzt.
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dl-/8-σhlor-10-dioxo-11-lnethyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2)-yl-
-^/-Ö-aminooctansäurechlorhydrat
CH5 SO2 - N
GH
H - NH - (CH2)7 -
COOH
Einer Suspension von 8,2 g (0,025 Mol) f^e-Dichlor-IO-dioxo-11~methyldibei!zo-(c,f)-tniazepin-(1,2)
in 60 ml Nitromethan werden auf einmal unter Rühren 9,35 g (0,050 Mol) frisch hergestellten
8-Aminooctansäureäthylesters zugesetzt. Dann wird
20 Minuten auf 45 bis 500C erwärmt, anschließend das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der rohe Ester wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben extrahiert.
Der rohe Ester wird zu 25 ml 2N-Salssäure gegeben und die Mischung
1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann v/ird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aun 75 ml Acetonitril
umkriGtallisiort, wobei man 7 g der in der Überschrift genannten
Verbindung vom sofortigen Schmelzpunkt 188 bis 1900O erhält.
Beispiele 32 bis 44
Nach dem in den Beispielen 28 bis 31 beschriebenen Verfahren
wurden die in Tabelle IJI zusammen mit ihren Schmelzpunkten angegebenen
Verbindungen hergestellt. Die 5-Chlor~10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin~(1,2)-Verbindungen,
die in den Beispielen 28 bis 44 als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind
in der französischen Patentschrift 1 566 191 beschrieben.
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| A | X. | Tabelle | R | III | η | isolierte Form | sofor tiger P |
|
| Beisp. | CH5 -SO2-N- |
H | Y | H | R1 | 1 | freie Säure | 2200C |
| • 32 | 11 | H | H | H | H | 1 | Chlorhydrat- Hemihydrat |
1800C |
| 33 | Il | H | H | CH5 | C2H5 | 3 | Dihydrat | 1500C |
| 34 | Il | Cl-2 | H | H | Na | 5 | freie Säure Hemihydrat |
1150C |
| 35 | Il | Cl-3 | H | H | H | 5 | Chlorhydrat | 2100C |
| 36 | ti | H | H | H | H | 5 | freie Säure | 50-7O0C |
| 37 | It | Cl-2 | Cl-8 | H | H | 5 | Chlorhydrat- Dihydrat |
1500C |
| 38 | Il | H | Cl-8 | H | H | 5 | Natriumsalz Heinihydrat |
|
| 39 | Il | H | Cl-8 | H | Na | 5 | Natriumsal» Tetrahydrat |
1600C |
| 40 | Il | Cl-3 | C1-7 | H | Na | '5 | Natrlumsalfc | 1700C |
| 41 | Il | H | Cl-8 | Na | 5 | freie Säure | 1300C | |
| 42 | Il | H | Cl-8 | H | H | 10 | Natriumealz | 2540C |
| 43 | Il | H | Cl-8 | H | Na | 6 | freie Säure | |
| 44 | F-8 | H | ||||||
Die neuen tricyclischen Verbindungen der Erfindung und ihre
physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakolögische
und therapeutische Eigenschaften, insbesondere psychootimulierende, antidepreöoive, analgetische, Antihusten-,
Antihistamin- und antiraagensekretorische Eigenschaften.
Ihre Toxlzität ist gering und die DLcn, beotlrrimt bei der Mauo,
liegt zwischen 450 und >10QO mg/kg bei lntraTieritunealer Vorabröichung
und 200 bis >1200 rag/kg bei oraler Verabreichung.
Dl© ötlmulitäromlo Wirkung auf ctaa '/i&nUF&liiery^n&yfitem wird durcli
die AkbQgmphlQ bei der Maus bowiasaa,. Ia olnor Tjo;rls von 5 Mo
BAD ORIGINAL
40 mg/kg erhöhen die neuen Verbindungen zwei Stunden nach der
subkutanen, intraperitonealen oder oralen Verabreichung die Zahl der Ortsveränderungen der Tiere um das Vier- bis Zehnfache
im Vergleich zu den Vergleichstieren. Nach dem gleichen Testverfahren wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
die depressiven Wirkungen des Reserpine in Dosen von 25 bis 50 mg/kg antagonisieren.
Zur Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit wurde die Methode
von Woolf und Mac Donald (J. Pharm. 80, 300 (1944)) verwendet.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus in einer Dosis
von 5 bis 20 mg/kg die Schmerz schwelle um 30 b.i s 170 $>
erhöh&n.
Die Antihustenwirksamkeit wurde nach der Methode von R. Gooswald
(Arz. fschg. 8, 550 (1958)) bestimmt. Die neuen Verbindungen
verringern bei subkutaner Verabreichung in einer Doeis
von 2 bis 20 mg/kg beim Meerschweinchen 40 bis 90 ?' der Hustenanfälle
bei Tieren, die 4 Minuten lang der Einwirkung eines 40 $ Zitronensäure enthaltenden Aerosols ausgesetzt waren.
Die neuen Verbindungen hemmen die Bronchospascien des Meerschweinchens,
die durch intravenöse Injektion von Histamin hervorgerufen werden (Konzett und Rossler; Arch. Exp. Path.
U. Phar. J_9£, 71 (1940)). In Dosierungen von 2,5 bis 5 mg/kg
i.v. üben die erfindungsgeraäßen Verbindungen eine 26- bit!
75#ige Hemmwirkung aus.
Die Wirksamkeit auf die Magenoekretion wurde nach der Methode
von H. Shay et coil. (Gastroenterology £, 43 (1945)) bestimmt.
Ea wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Erfindung die
MagenuekrotLon bei der Ratte in einer Doü.itmmg von 5 biu
50 mg/kg t)(iJ- LntrapcH.vitoniialfci1 Verabreichung inhibieren. Die
Verringerung dca /olumumj der Mo-genaolccetl
>i> bei den be toti TL.mm !!",'t .,'<n;u:heu 20 und 70
</o in Βκ-,ιΐ'1; auf Vur^
tloro 4 iUundtiu ti-ich Ligatur des PyIulmiu.
Die oben beschriebenen Eigenschaften sowie die geringe Toxisität
ermöglichen die Verwendung der erfindungsgeinäßen neuen Verbindungen
in der Therapie insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Schwierigkeiten, Schmerzen, Husten und Magenhypersekretion.
Die Erfindung umfaßt auch die zur oralen, rektalen oder parenteralen
Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder
eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen !Träger,
wie z.B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosen können zwischen 10 und 50"mg., 1 bis 5mal.
pro Tag, liegen.
009842/1967
Claims (1)
- Patentansprüche1. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel IR-(D" COOEin derA eine aus einem !test der Formel ~(CHp)m-, -CH=CH-, -(CH2) --Ο-, -(CH2) -S-, -(CH2) -SO2-, -(CH2) -NR1- und -SO2-NR2-, worin m den Wert 1, 2 oder 3, P den Wert 1 oder 2 hat, E.. ein Waascrstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 einen niedrig-Alkylrest mit 1 blei 5 Kohlenstoffatomen darstellt, gebildete Brücke,X und Y unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- odor Halogenatom,R und R1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niedrig Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verav/eigter Kette und
η eine Zahl swißohen 1 und 12 einschließlich bedeuuen sowie ihre Additionasalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn R* ein niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenotoffatomen ist.3. i/ϊ)ibenzc-(a,d)-cyolooctadienyl-(5J/-7-aminohepΐansäure.4. dibenzo-(a,d)-cycloheptatrienyl-(5l7~11-aminoundecansäureäthylester.009842/19675.« dl-/3--Chlor-'ail3enso-(b,e)-thiepinyl--(l1J[7-7~viarainoheptan säure.6. dl-^-Fluor-dibenzo-tb, e)-oxepinyl-( 1127-7-aminoheptanßäure.7. dl-^-Chlor-iO~dioxo-11-methyldibenzo-(c,f )-thiazepln-(1,2) -yl- (5.17-7-arainohep t ansäure.8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von bis 7, dadurcn gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allge meinen Formel II(II)in der A, X und Y die obige Bedeutung auf v/eisen,und Hai ein Brom- oder Chloratoia darstellt, mit einem aliphatischen -Aminoester der allgemeinen Formel IIIH-NH- (CH2)n - COOR' (III)in der R. und η die obige Bedeutung zukommt, und R' einen niedrig·-· Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert wird unter Bildung der entsprechenden Verbindiing der allgemeinen Formel I, in der R1 einen niedrig-Alkylrest darföbellt,und gegebenenfalls der so erhaltene Ester verseift wird unter Bildung dor Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ß1 o.lh Waimerfitoffabom dart*bellt.9* VcrCf-tht'oa. nrich Anspruch H-, d.adux?nn >.'.;!ύ'οαη'·Ί©·lehnet, daw silo K^?idea;ir bicü' Ίλώ -7-τ:ϊ'> KtiClv.n^ '.η XJ -■■■■ ' :ti. in M'-yhs !>f;:i>ü LBAD OF5I01NALßchen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoff3äure bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C durchgeführt wird.10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung der Ester entweder in wässrig alkoholischem alkalischen Medium cder in stark saurem wässrig alkoholischem Medium durchgeführt wird.
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