DE2007751A1 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Alkanolaninderirate?
p-adrenergische Blockierimgseigönscfeaften beaitzeu
und sich dsshalb für clis BehandJ.ians; oder Prophylaxe
γόη HerBkrajikheiten, e.B, Angiaa pectoris und Karedial.
arrhythraie, und für dis BehtiQcil-üng von erhöhten Bliitdruck
und Phaochromocytona bsi Meßsähen «ignen.
Gemasa der Erfinduag werden neue Alkenolamindezdvat
der Pormel
-OCH^.CHOH.C
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und die Ester davon, die Aldöhydkondensationsprodukte
davon sowie .lie Säureadai-biünsaaisst» davon geschaffen,
wobei R *;in Alkyl- oder HydroxyaXky!radikal darstellt,
R ein elfektronegatives Radikal darstellt, A ein
Alkylen- oder Alkenyitmradikai. darstellt, η 1 oder 2
ist, und R , das bei η - 2 di<* gleichen oder verschiedene
Bedeutungen haben kann, aus Wasaerstoff-
und Halogenatomen ur.d Alkyü-··, Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Nitro-, H/di'OJT/-, Alkylbhio-, Alkoxy-, Alkenylony-,
Aryl-, Aryloxy-, Araliny 1-, Arrtlkoxy-, BydroicyaJ.kyl-,
Alkoiiyalkyl-, Halogenalkyl-, Acyl-, Alkoxyaarbouyl-
und Cyanoradikalnn gewählt ist.
Im Sinne der Erfindung soil die obige Definition der
Alkanolaiüindfjriva-!^ ai Je mc^liche SbereoiEOfflere dav«Jü
und Mischungen davon umfassen.
R keen ?»B» zwe'jkae.asig z.B. ein Alkyl- oder liydroxyalkylradikaJ
mit Jev-ei/s "bis -iu 6 Xoh5-«r.B*:o-?f!?-tJiaen,
insbesondere mit 5> ^ oder f>
O-Atomen, darstellen,
das vorzugsweise am oc-Kohl«nssoffatom verzweigt 1st,
z.B. das Isopropyl-, nvk.-Butyl-, terfe.-Butyl-,
methyläthylradikal.
Das Radikal R kann z.B. ein Acy!radikal odar -in
funktionell«s Derivat des Oai'boxyraäikala sein.
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&/·.·-■ OHJGlNAk.
Stellt R ei». Acy !radikal der, so Itann dieses z.B.
ein Alkanoy!radikal mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. das
Acetyl- oder Propio;aylradikalf Bein*
Stellt Er ein funktionelles Derivat des Carbosyradikals
dar, so keen dieses z.B. daß Cyanoradika!; ein Alkoxy-»
carbony!radikal mit z.B. bis zu 6 C-Atomen, z.B. das
Methoxy-carbonyl- oder Xthoxycarbotjj-!radikal \ oder das
Carbamoylradikal ? oder ein Aikylcarbaiaoyl- öder Alkenylcarbamoylradikai,
z.B. ein solches Radikal, in dem der Alkyl- bzw. Alkeßylteil jeweilB bis zu 6 C-Atömen erit-*
hält, z.B. daa Hethylcarbama/l-, leopropylcarbamoyX-,
n-Butylcarbarnoyl- oder AlIyIcarbamoy!radikal? oder
dae Carbazoy!radikal sein.
Das Radikal A kann -sweolnaaesig z.B. ein Alkylenradikal.
mit 1 bis ? C-Atomen, beispioLisweiL-e daa.IlethySen-,
CH-.
Äthylen-, Xtbyllden- (-CH-) oder TriaethylenradikaX,
oder ein Alkylenradikai mit 2 bis 5 O-Atomeu., beif*
das Vinylenredikai,
χ
Stellt IP ein Halogenatom dar, so kenn dieses zweckmassig das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Stellt IP ein Halogenatom dar, so kenn dieses zweckmassig das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Stellt R^ ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B.
ein Alky!radikal mit Ms zu € C-.ltcraen, z.B. das
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];·νίρορ,;Γ1™ oder sek.--By.vj"lrat3.il:ai, sein.
Stellt H^ ein 0,rc>.oal^ylradika.'* dar, so k&nn dieses
z.B. ein C;/e,icGlky !radikal mit Lia au 8 C~Aton;en, z.B.
das Cyclop^opyl-, CyclobutyX- odor Cycaopenty!radikal,
sein.
Stellt R- ein Alkenylradikal dar, so kann dieses z.B.
ein Alizeny;.radikal mit bia zu 6 C-Atomen, beispielsweise
das Alj.yiradilral, sein.
Stellt R" ein Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal
dar, so kann diesen z.B. ein Alk,ylthio-, Alkoxy- bzw.
Alkenyloxyradikal mit Je bis au ·>
C-Atomen, beispielsweine das Methylthio-, Methoxy-, Isopropoxy» oder
Allyloxyradikal, sein.
Stellt R* ein Aryl- oder Ar/*oxyradikeü dar, :-,o kann
dieses z.B. ein Aryl- bsw. Aryloryradjkai mit ^e biß
zu 10 C-Atomen, beispielsweise des Phenyl- bzw.
Phenoxyradikal, Be in.
Steint R' i*in A;?a3Irv.;- ode..- ii.ro'n::oy.,iio(3iiral äor, so
kann dieses z.B. ft.in Ara.-]r.7j- Vsv. Ära3koryradikal
mit Je bis zu 10 C-Atomen, beispielsweise daa
Benzyl-, a-Pbenyläthyl- oder henzyjoxyradikai, sein.
009837/2269
Stellt R* ein Hydroxyalkyl-, Alkosyalkyl- oder Halogenalky!radikal
dar, so kann dieses 2.B. ein Alkylradikal mit bis zu 5 C-Atomen, das durch ein oder
mehrere Hydrosyradikal, Alkosyradikal mit bis zu 4-,
C-Atomen, oder ,Halogenatome substituiert ist, beispielsweise das Hydroxymethyl-, Methoatymethyl- oder
Trifluormethy!radikal, sein.
Stellt R* ein Acyl- oder Alkoscycarbony!radikal dar, so
kann dieses z.B. ein Acyl- bzw, Alkoxycarbonylradikal
mit je bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise das Acetyl-,
Propionyl-, Methoarylearbonyl- odssr Ithoxycarbonylradikal,
sein.
Als geeignete Ester der Alkanolaminderivate nach der
Erfindung kann man z.B. von einer aliphatischen Garbonsäure mit bis au 20 C-Atomen, beispielsweise von
Essig-, Palmitin-, Stearin- oder ölsäure hergeleitete Estar, oder von einer aromatischen Carbonsäure mit bis
zu IO C-Atomen, beispielsweise von Benzoesäure, hergeleitete
Ester sowie deren Säureadditionssalze erwähnen.
Als geeignete Aldehydkondensationsprodukte der Alkanolaminderivate nach der Erfindung kann man
z.B. die 5-ArylO3tymethyl-3-alkyloxazolidinderivate,
die durch Kondensation eines Aldehyds der Formel R^". CHO, worin R^ ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-
- 6 009837/2269
radikal darstellt, jnit den Alkanolaminderivaten nach
der Erfindung erzeugt werden, und deren Säureadditionssalse
erwähnen.
Stellt R ein Alk/lradikal dar, so kann dieses z.B.
ein Alky !radikal mit; bia zu H C-Atomen, beispielsweise
das Isoprop/.iradikal, sein.
Ais Beispiel für geeignete Saureadditionsaalze der
AlkanoSaminderivafce each der Erfindung oder der Ester
davon oder lev Aldehydkondenaationsprodukte davon kanu
man Salze, die '/on anorganischen Säurenßtammen, a. B.
Hydrochloride, Ej arotroüide, Phosphate oder Sulfate,
oder Salze, di« vnn organischen Saui-en ab samen, z.B.
Oxalate, Laritate, Tarfcrate, Aostats, Sv .i-rriata,
Citrate, Bensoate, jl-TTaphfchoate, AfII put α ><ier '!,1-
von aeidischen synthetiüchfen Harzen, z.B. sulfuriert
Pol78t?yrolharcen wie "Zeo-Kai'b" 225 (e.W'z.j stammen,
erwähnen.
Eine bevorzugte Gruppe der Alkanolaminderivate nach
der Erfindung besteht arjs den Verbindungen der
Formel
NV-nmr. .CHOH.
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sowie den Estern und AldehydlcondensatioEBprodukten und
Säureadditionssalzen davon, wobei R\ R , A und Ry
die angegebenen Bedeutungen haben. Von diesen bestehen besonders bevorzugte Gruppen aus Verbindungen der zuletzt
angegebenen Formel, in der R das Isopropyl- oder tert.-Buty!radikal darstellt und entweder
a) R das Carbamoylradikal oder ein Alkylearbainoylradikal,
bei dem der Alkyirest bis zu 3 C-Atome enthält darstellt, A das Methylenradikal darstellt
und R* ein Wasserstoffatom oder ein Halogsnatom oder
ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyradikal mit Je bis zu
4 C-Atomen darstellt, oder
b) R das Acetyl-, CarbamoyX- oder Cyanoradikal darstellt,
A das Äthylen- oder Vinylenradikal darstellt und R^
«in Alkoxyradikal mit bis zu 4 C-Atomen darstellt,
sowie den Säureadditionssalsen davon.
Bestiemte Beispiele für die Alkanolaminderivate nach der
Erfindung sind z.B. die weiter unten in den Beispielen beschriebenen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen
besonders wirksam: T-p-Carbamoylniethylphenoxy-S-isopropylamino-2-propanol
*, i-p-CN-iso-Propylcarbamoylmethyl) pb.eno3cy-3-isopropylamino-2-propa!j.ol;
i-(2-Brom-4~
carbamoylmethylphenoxy;) -J-isopropylamino-S-propanol;
1-p-Carbamoylmethy!phenoxy-3-tert.-butyiamino-2-propanol;
i-m-Carbamoylmethylphenoxy-J-isopropylamino-2-propanol;
1 -(2-Äl!yl-4--carbaffioylmethylphenoxy ) -3-
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ieoprop.y \aaiinc-2-propsnol; 1-(4-Carbamoylmethyl~2~
methoxyphenoxy)~5~isopropylamiöö-2-propanol; 1-p-(H-Methylcarbamoylmethyl)phe:Do:xy-3~i8Opropyiainino-2-propanol:
i-(^-Garbamoylinethyl«2-oodpheno3q5r3-3-isopropylamii)C~2-propancl;
1-(4-Carbamoylmethyl-2-methylphcnoxy)-5~isopropylansino-2-propanoX;
1-(4-Carbamoylmethyl-2-n-propylphenoxy)-3-isopropylamino-2~propanol;
1-(^~Carbamoylmethyl-2~eek.-buty!phenoxy)-
^-isopropylamino^-propanol; i-C/i-Carbamoylmethyl^-
methoxyphenoxy)-i5-tert.-butylamino~2-propanol; i-(^-
N-Methylcarbainoylmethyl-2-n-propylphenoxy)-3-i8O-propylamino-2~propanol;
1-(2-Aliyl~^-N-methylcarbamoylmethy!phent)xy
)-3-isopropylamlno-2~propanol; 1-(2-AlIyI-
^-N-methylcarbamoylmethy!phenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol;
1-(4-Carbamoylmethy.L-2,5-dimethy !phenoxy)-3-ieopropylamino-2-propano2;
1-(4-p-Carbamoyläthyl-2-methoxyphenoxy)-3-i8opropylamino-2-propanol;
1-(^-ß-Carbamoyläthyl-2-methoxypbeno3ry
)-3-tert. -butylamino-2-propanol;
1-d2-Hethoxy-4-(3
isopropylemino72-propanol; 1-(^-0-methoxypheno3gr)-3-i8Opropylamino-2-propanol; 1-(2-Methoxy-4-ß-methoxyoarbonylvi Ey !phenoxy) ~3"-i8opropylamino-2-propanol; 1-(4-ß-Cyanovinyl-2-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1-(4--ß-Carbamoylvinyl-2-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol und 1-<2-Methoxy-4-(3~oxobut-1-enyl)phenoxy}-3-tert.-butylamino-2-propanol und deren Säureadditloneealze.
isopropylemino72-propanol; 1-(^-0-methoxypheno3gr)-3-i8Opropylamino-2-propanol; 1-(2-Methoxy-4-ß-methoxyoarbonylvi Ey !phenoxy) ~3"-i8opropylamino-2-propanol; 1-(4-ß-Cyanovinyl-2-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1-(4--ß-Carbamoylvinyl-2-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol und 1-<2-Methoxy-4-(3~oxobut-1-enyl)phenoxy}-3-tert.-butylamino-2-propanol und deren Säureadditloneealze.
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— Q —
Bestimmte Beispiele für die Aldehydkondensationsprodukte nach der Erfindung sind 5-(p-Carbamoylmethylphenoxymetbyl)-3-isopropyloxazolidin
und dessen Saureadditionssalze,
.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht,
dass eine Verbindung der Formel
R2-A
Y~V
OCHJC
worin Rt A, R^ und a die angegebenen Bedeutungen
haben und X eine Gruppe der Formel /0X
-CH - GH2 oder -CHOH. CH?Y
darstellt, worin Y «in Halogenatom ist, Gder Mischungen
solcher Verbindungen, worin X die beiden angegebenen Bedeutungen hat, zur Reaktion mit eijtaem Ami η der
Formel NHgR , worin R die oben angegebene Bedeutung
hat, gebracht wird bzw. werden.
Das Halogenatom Y kann zweckmässig ein Chlor- oder Bromatom sein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur
- 10 -
to
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durchgeführt oder sie kann durch Wärmezufuhr z.B. durch Erwärmung auf 90 bis 11O°C beschleunigt bzw.
zum Abschluss gebracht werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruuk oder unter erhöhtem Druck, z.B.
durch Erwärmung in einem geschlossenen Gefass-, durchgeführt
werden, Me Reaktion kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Methanol oder
Äthanol oder einem Überschuss d«s Amins der Formel
11 ··
NH2R t worin R die o.a. Bedeutung hat, als Verdünnungs-
bzw. Losungsmittel durchgeführt werden.
Der für dieses Verfahren verwendete Ausgangsstoff kann durch Reaktion des entsprechenden Pheno'g mit einem
Epihaiogenbydrin, z.B. Epieblorhydrin, erzeugt werden.
Dieser Ausgangsstoff kann isoliert werden, oder er kann im Reaktionsgemisoh bzwro im Reaktionsgefäsn erzeugt
und ohne Isolierung unmittelbar verv/endet werden.
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Alkanolamiüderivate nach
der Erfindung vorgeschlagen, aas darin besteht, dass eine Verbindung der Formel
- 11 -
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worin R t A, R und η die .ο.a.Bedeutungen haben, zur
Reaktion gebracht wird mit einer.Verbindung der
Pormel
Y.OH2.CHOH.CHg.HHR1 oder GH2 ~ g
worin R und Y die angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart von einem
säurebindenden Mittel, z.B. Natriumhydroxyd, durchgeführt
werden. Auch kann ein Alkallmetallderivat, z.B. das Katrium- oder Kaliumderivat, des Phenolreaktionspartners
ale Ausgangsstoff verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdunnungs- oder Lösungsmittel, a.B.
Methanol oder Äthanol durchgeführt und durch Wärmezufuhr,
z.B. durch Erwärmung auf den Siedepunkt des Verdunnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder
zum Abschluss gebracht werden.
Gemäsa einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung derjenigen Alkanolaminderivate
nach der Erfindung, bei denen A das Vinylenradikal
darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel
-OGH2- .GHOH. CH2NHR1
- 12 -
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\oyjxj It", B-'' uι.« η die iwyvfrebewn Budeu.tunge» haben,
in Gß?"oii'·.art von einer Ba&a aur Reaktion gebracht wird
mit eiiifrv Verbindung der Formel
R-?.CH2.R5 oder R2.CH2~P0(QR6)2
worin R" die angegebene Bedeutung hat, R' ein Waeserstoffaton
oder daa Garboxyradikal darstellt und R
ein Alkyiradüral, z.B. ein Alk,?!radikal mit. bis zu
6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise das Äthylradikal,
darstellt.
Die Reektiof mit eirser Verbindung der Forme J R .CH2-R^
kann z.B. unter den für die Knoevenagel'sehe oder
Perkin'sche Kondensation geeigneten Bedingungen durchgeführt wurden, z.V.. in Gegenwart von Piperidin ale
Base, in einem Verdünuunga- bzw. Lösungsmittel, z.B. Pyridin, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer
Temperatur von 91.· t-is 11O3C.
Die Reaktion mit der Verbindung d^r Formel
R2. CE2-PO(OR6),,
kann a.B. unter den für die Wittig'sehe Reaktion
geeigneten Bedingungen durchgeführt werden, z.B. in Gegenwart von einem Metalihydrid, beispielsweise
Natriumhydrid, als Base, in einem Verdunnungs- bzw. Lösungsmittel, beispielsweise 1,2-Dimetho-xyäthan,
- 13 -
009837/2269
und "bei Ümgebunestemperatur.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren aur Herstellung der erfindungsgemässen
Alkanolaminderivate vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel
E2-A
ft \-OCHD.CHGH.
worin R , R , A, R* und η die angegebenen Bedeutungen
haben und R' ein hydrogenolysierbareß Radikal darstellt,
oder ein SäureadditionssalE davon, einer !Hydrogenolyse
unterworfen wird.
Das Radikal r" kann zweckmassig s.B. ein a-Arylalkylradikal,
z.B. das Benzylradikal, sein. Die Hydrogenolyse kann z.B. durch katalytischa Hydrierung, beispielsweise
durch Hydrierung in Gegenwart you einem Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator
in einem inerten Verdünnungsbzw. Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder v/ässerigem
Äthanol, durchgeführt werden. Das Verfahren kann durch die Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B.
Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
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Der Ausgangsstoff .für das ietir-tßeriannttJ Verfahren
kann analog den oben beschriebenen Verfahren erzeugt werden, mib dem Unterschied, dass ein Amin der Formel
NHR R' anti belle eines Amins der Formel NHpR oder
Λ 7 eine Verbindung mit der Gruppe -NR Rr anstelle der
entsprechenden Verbindung mit *3ßr Gruppe -NHR
verwendet wird.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zu? Herstellung derjenigen Alkariolamlnderivate
nach der Erfindung, bei denen R ein Radikal der Formel -CHR8R^, worin R8 ein Alky1radikal und R9
ein Alkyl- oder Hydroxyalky!radikal ist, durstellt,
vorgeschlagen, das darin testeht, dasa «io Aminoderivat
der Formel
H2-A
Ί*
y Jl
. CHOH
worin R . A. R-7 und η die o.a.Bedeutiiiig-en haben, oder
ein Säureadditiünssalz davon, unter Redtikfcions-
bedingungen zur Seaktion gebracht wird mit einer Garbony!verbindung
der Formel R8.CO.R^, worin R8 und
R7 die angegebenen Bedeutungen haben.
Geeignete Redukbion^bedingungen sind bei Vorhandensein
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von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z.B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungsbzw.
Lösungsmittel, beispielsweise Wasser und/oder Äthanol und/oder einem überschuss der als Ausgangsstoff
verwendeten Carbony!verbindung, oder durch Vorhandensein
von einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid,
in einem inerten Verdünnungs- oder Losungsmittel,
beispielsweise in einem aus Wasser, Äthanol, Methanol und einem Überschuss der als Ausgangsstoff verwendeten
Carbony!verbindung gewählten Lösungsmittel, gegeben.
Stellt R* im Ausgangsstoff ein Halogenatom oder ein Alkenyl-, Nitro-, Alkylthio-, Alkenyloxy-, Aralkoxy-,
Acyl- oder Cyanoradikal dar, so werden die Reduktionebedingungen vorzugsweise nicht mit Wasserstoff und
einem Hydrierungskatalysator geschaffen, um eine
Beeinflussung des Radikals R* durch katalytische Hydrierung zu vermeiden.
Das alβ Ausgangsstoff im letztgenannten Verfahren
verwendete Aminoderivat kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrine mit
Ammoniak erzeugt werden.
Selbstverständlich kann eine Verbindung, bei der R ein funktionelles Derivat des Carboxyradikals darstellt,
ρ in eine unterschiedliche Verbindung, bei der R ein
anderes funktionelles Derivat des Carboxyradikal dar-
- 16 -
009837/2269
BAD
te- -
fitc-'JV:, r' :,e.«i'l-:.t %erc!en. Su l;:ar;ii z.B. eine Verbinduug,
ρ
bei dor F." €·ι\α O,;\'moradikal aarnoeilt, durch Hydrolyne
Id die entsprecht-p/ie Verbinoui^: umgesetzt werden, bei
der R* dan Ccrl)ai!;u^.iradikal dan;tr*Ilk; oder eine Verbindung,
hei. äov Re~ ein Alkoxyoorboüy!radikal, z.B.
das A'thox,?-.arbony !radikal, dax'stellt, kann in die
entsprechende Verbindung, bei d^r R das n
oder Carbasc;f!radikal oder ein Axk/3 carbamoyl- oder
AikenyJcarbamoyiradikaD wie den IT-IsoprcipyXoarbeino.ylradikai
darstel-' t, durch UTn.f;etzun^ mit Ammoniak bzw.
Hydrazin bzw. eineiü Arnin, z.B. laopropylamin, umgesetzt
werden. Aussc^dem, wird das erste Verfahren nach der
Erfindung vnfcer /liAw^nd^riß einee Ausgang.nstoffes, bei
dem R ein Λ J.teor.r - ort; ony !radikal darstei)t, durchgeführt,
st. 'ian»5 dobi.i dao Amin der Formel NH^R mit
diesem ATI oÄ^carTonv'i radikal reagieren, so dass dieses
Radikal in daß entsprechende A:ky.i.oarbamoy7.radikal
ujngeFetf.t wird.
Selbstverstandldcb kann auch eine Verbindung, bei der
A ein A') k e ny 1 e ί? r α Λ i k a * d ar f ;j tr j. 11;, :-:. B« dur ^ Ii \: a t a). j* 1 ■ i. β ο
Hydrierung mit beispieli/weif.f· eJ<.vem Pi atlcoryd-Katalysator
in einem Verdimrjungs- odej·· Lösungsmittel, z.B.
Äthanol, zu der entsprechenden Verbindung reduziert
werden, bei der A ein AikyXeoradikal darste·It. So
kann ^.B. eine Verbindung, bei der A das Vinyjonradikal
- 17 009837/2269
darstellt, in die entsprechende Verbindung, bei der A das JÜthylenradikal darstellt, umgesetzt werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Ex'findung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Ester der Alkenoiaminderivate
nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Säureadditionssalz des entsprechenden
nicht vexssterten Alkanolaminderivat mit einem
Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Als Aeylierungsmittel kann man zweekmässig z.B. ein
Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwenden, das von
einer alipahtischen Carbonsäure mit z.B. höchstens
20 C-Atomen oder von einer aromatischen Carbonsäure mit z.B. höchstens 10 C-Atomen stammt. So ist ein
geeignetes Acylierungsmittel z.B. Essigsäureanhydrid oder Acetylöhlorid oder Benzoylehlorid, Die Acylierung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden, das bei Verwendung eines Säureanhydrids als Acylierungsmittel zweekmässig die Säure sein kann, von welcher das Anhydrid stammt.
20 C-Atomen oder von einer aromatischen Carbonsäure mit z.B. höchstens 10 C-Atomen stammt. So ist ein
geeignetes Acylierungsmittel z.B. Essigsäureanhydrid oder Acetylöhlorid oder Benzoylehlorid, Die Acylierung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden, das bei Verwendung eines Säureanhydrids als Acylierungsmittel zweekmässig die Säure sein kann, von welcher das Anhydrid stammt.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Gxazolidinderivate der erfindungsgemässen Alkanolaminderivate vorgeschlagen,
das darin besteht, dass das entsprechende Alkanolamin-
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derivat oder ein Seuoealditioncsalz davon mit einem
Aldehyd der Formel R4.GHO1 worin R1" die angegebene
Bedeutung hat-, umgesetzt wird.
Diene Reaktion kann in einem Verdünimngs- ode*·
Lösungsmittel, z.3. Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart
von einem Katalysator, z.B. Salzsäure, Essigsäure oder Jod, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunugt
oder zum Abschluss gebracht werden. Daß während der Reaktion gebildete l/asser kann gegebenenfalls durch
azeotrope Destillation unter Anwendung eines geeigneten Lösemitteln, z.B. Benzol, Toluol oder ChJoroform, als
Mitreissmittel odor gegebenenfalls durch Anwendung eines
Entwässerungsmifccels, 3.B. von wasserfrei enn Kaliumcarbonat,
entfernt werden.
Die Alkanolaininderivafce nach der Erfindung oder die
Ester oder Aldehydkcndensationfjprodiikte da/on in Form
der freien Base k'ifcnen in die Säureadditionssalze auf
übliche Weise durch Reaktion mit ei^er Säure umgesetzt
werden.
Wie bereits erwähnt, sind die AlkanoXaminderlvate na-h
der Erfindung sowie die Ester, Aldehydkonderisationsprodukte
und Säureadditionssalze davon für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten
- 19 -
009837/2269 BAD
geeignet» Darüber hinaus besitzen einige Alkanolaiainderivn.te
nach der Erfindung selektive ß-adrenergische Blockleiningeeigerachaften. Die Verbindungen mit dieser
selektiven Wirkung zeigen eine grÖssere Spezifit'at
bei der Blockierung der p'-Rezepto.^en des Herzens
gegenüber der Blockierung der p-Reacptoren der peripherisohen
Blutgefässe sowie der Bronehia.1 aruske In. So
kann bei der Verabreichung einer aolchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz
betreffende inotropische und chronotropische Wirkung
eines Katecho !amins (!wie z.B". Isoprenalin, d.h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-i8Opropylaminoäthanolj
durch die Verbindung blockiert wird jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmuskeln
oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven
Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator,
z.B. Isoprenalin,' Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, b ei der Behandlung von Asthma und
anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektiwerbindung die unerwünschten
Reizwirkung des Bronchofilators auf das Herz
la wesentlichen hemmt aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht hemmt.
- 20 009837/2269
Es sind viele Verbindungen ^it ß-adrenergisehen
Blockieruiigseigenschaften be kai« nt, wovon viele 1-Aryloxy-5-amJi)o-?"propanolderivate
siiid. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere
diejenigen, beidenen das 1-Aryloxyradikal einen
Acylamina-Subßtituenten tragt, eine selektive ß~
adrenergiecbe Blookierungswirkung haben. Ein erwünscbenswertes
jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch zu verwendenden ß-adrenergischen
Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche innerliche eympathomiraetisohe Aktivität besitzt.
Ler Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen
gesammelt worden sind, nämlich Propanoiol ih-Isopropylamino^-Cnaphth-i-yi.oxyO-S-propanol,
das in der britischen Patentschrift 994 918 beschrieben und beansprucht
wird), fehlt jegliche innerliche sympathomimetische
Aktivität. Jedoch ist keine Verbindung bekannt, die selektive ß-adrenergische Blockierungsaktivität der oben definierten Art besitzt und der
gleichzeitig die innerliche sympathomimetische Aktivität
vollkommen fehlt. Insbesondere besitzt die Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt
worden sind hinsichtlich selektiver ß-adrenergischer
BlockierungBeigenschaften, nämlich Practolol {1-(4-AcetaBidophenoxy)-5-~ieopropalamino-2-propanol,
das in britischen Patentschrift
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1 078 852 "beschrieben und beansprucht wird), eine
beträchtliche innerliche sympathomimetische Aktivität.
Es wurde nun gefunden, dass einige Verbindungen nach
der vorliegenden Erfindung, insbesondere die Verbindungen 1-p-Carbamoylaiethylphenoi£y-3~isopropylaminQ-2-propanol
und 1-(4-ß~Carbamoyläthyl-2-methO3cyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
eine selektive ß-adrenergische Aktivität besitzen, wie dies durch die Unterdrückung
von durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardle bei Katzen sowie durch das Fehlen von Antagonismus
einer durch Isoprenalin hervorgerufen Vasodilation bei Katzen oder der durch Isoprenalin hervorgerufenen
Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen
bei Meerschweinchen gezeigt wird« Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine innerliche sympathomimetische
Aktivität, wie dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeit von Batten, von denen die
natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin entleert wurden, nicht erhöhen können.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden
also pharmazeutische Massen geschaffen, die ein oder mehrere Alkanolaminderivate nach der Erfindung oder
Ester davon oder Aldehydkondensationsprodukte davon oder Säureadditionssalze davon als Wirkstoff in
Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen
- 22. -
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Verdünmingordttel oder Träger enthalten.
Als Beispiele für ^eignete Massen kann man Tabletten,
Kapseln, wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Lösungen
oder Suspensionen, dispergierbare Pulver und Aerosol ·
mischungen erwähnen.
Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können
ausser den Alkenolaminderivaten nach der Erfindung
auch eine oder mehrere von den folgenden gewählte Arzneien enthalten: Beruhigungsmittel, wie z.B. Luminal,
Meprobamate und Chlorpromazinej Vasodilatoren, wie
z.B. Glycerintrinitrat, Pentrit und Isoeorbiddinitrat;
Diuretica, wie z.B. Chlorthiazid; Hypotensionsmittel,
wie z.B. Reserpin, Bethanldin und Guanethidin; myokardiale Depressionsmittel, wie z.B. Chinidin;
Mittel fur die Behandlung von Parkinsonismus, wie z.B. Benzhexol; das Herz tonisierende Mitte"1., z.B.
Digitalispräparate; und sympatbomimetische Bronchodilatoren,
wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin.
Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in
6- bis 8stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen
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Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht« Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder
Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg
Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen von den Alkenolaminderivaten oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1 Gew/Vol% Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert.
Eine Lösung von Ig i-p-Carbamoylmethylpbenoxy-2,3-epöxypropan und 10 ml Isopropylamin in 25 ml Methanol
wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 110°C erhitzt* Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und
der Rückstand wird zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml
einer wäsaerigen 2n-6alZ8aurelösung geteilt. Die saure
wässerige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalislert und 2mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft« und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-Carbamoyl-■ethylphenoxy-3-leopropylaaino-2-propanol, Smp. 146 bis
009837/2269
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,
?-fcpoxypropan kann wie folgt hergestellt
werden:
Ein Gemisch aus 3,2 g p-Hydroxyphenylacetamid, 25 ml
Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden auf 95 bis 10O0C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt
und gefiltert, worauf das feste Produkt aus Methanol umkristallisiert wird. Somit erhält man 1-p-Carbamoylmethy!phenoxy-2,3-epoxypropan,
Smp. 158 bis 160°C.
Eine Lösung von M β Äthyl-p~(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-phenylaoetat
und 1r. ml Isopropylamin in 15 nil Methanol
wird 12 Stundon in einem geschlossenen Rohr auf 1100C
erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und
der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt. Die Äthylaoetat-Sobicht wird abgetrennt,
getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther
(Sdp. eo-8O°C) umkristallisiert. Somit erhän man
1-p-(N-Isopropylcarbamoy!methyl)phenoxy-3-isopropyl-·
amino-2-propanol, Snip.
Das als Ausgangsstoff verwendete Jtthyl-p-(3-chlor-2-oydr03grpropoxy)pheny lace tat kann wie folgt hergestellt
werden:
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Ein Gemisch aus 2 g Äthyl-p-hydroxyphenylaeetat,
25 ml Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden auf 95 bis 100°C erhitzt und dann zur Trockne
eingedampft. Das rückständliche Ol besteht aus Äthylp-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)phenylacetat und wird ohne
weitere Reinigung verwendet.
Eine Lösung von 1,2 g 1-(4-ß-Carbamoyläthyl-2-metho:xypheno:xy)-2»3-epO3typropan und 10 ml Isopropylamin in
20 ml Nethanoi wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp.60-80°C) umkristallisiert.
Somit erhält man 1-(4-ß-Carbamoyläthyl-2-metho:xypheno:xy)-3-isopropylamino-2-propanol, Smp. 108-109°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-ß-Carbamoyiäthyl-2-methO3^pheno3^y)-2,3-epo3cypropan kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-ß-(4-hydro3qjr-3-methO3cyphenoxy)propionat und 200 ml einer wässerigen Ammoniumhydroxydlösung (Spez.Gew.0,880) wird 16 Stunden auf
Raumtemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
aus Vaaser umkrietallisiert. Somit erhält man
-26-
009837/2269
ß-(4-Hydroxy-3-methoyyphenoxy)propionamid, Smp.11O°C
bis 112°C. Ein Gemisch aus 2 g dieses Propionamide,
20 ml Epichlorhydrin und 5 Tropfen Piperidin wird 7
stunden auf 95 bis 100°C erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1~(4-ß-Carbamoyläthyl-2-methoxyphenoxy)-2,3 *
epoxypropan, Smp. 143-144°C.
Ein Gemisch aus 1,18 g 1-p-Pormylphenoxy-3~isopropylamino-2-propanol,
0,5 g Methyl-hydrogen-malonat,
15 ml Pyridin und 5 Tropfen Piperidin wird 16 Stunden
auf 95 bis 1000C erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Xthylacetat und Petrolather (Sdp.
60-800C) umkristallisiert. Somit erhalt man 3-Isopropylamino-1-p-(
ß-metho3(ycarbonylvinyl)phenoxy-2-propanol,
Smp. 9O-92°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-FGrmylphenoxy-3~
isopropylamino-2-propanoi kann wie folgt dargestellt
werden:
Ein Gemisch aus 5 g 3-Chlor-1-p-formylphenoxy-2-propanol
und 50 El einer wässerigen In-Natriumhydroxydlösung
wird 4 Stunden geschüttelt und dann 2mal mit
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je 100 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten
Chloroform-Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und das rücket endliche Öl, das im wesentlichen aus 2,3-Epoxy-1(pformylphenoxy)propan besteht, wird sofort in 50 ml
Isopropylamin gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden unter
Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand erstarrt langsam und wird
aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 800C) umkristallisiert. Somit erhält
man 3-Isopropylamino-1-p-(N-i8opropyliminomethyl)-phenoxy-2-propanol, Smp. 81-83°C.
Eine Gemisch aus dem obigen Propanol und 150 ml einer
wässerigen 6n-Sal ζ säure lösung wird U- Stunden unter
Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit festem Natriumcarbonat
alkalisiert, und das Gemisch wird mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus
Benzol und Petroläther (Sdp. 60-8D0C) umkristallisiertν -Somit erhält man i-p-Formylphenoxy^-isopropylamino^-
propanol, Sap. 86-880C
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amir.o-2-propanol, 1,03 β Malonsaüre-monoamicl, 15
Pyridin und l) Tropfen Piperidin wird 18 Stunden auf 9i>
bis 1OC)0C erhitzt. Daß Pyridin wird abgedampft, und
der Rückstand wird zwischen 30 ml Chloroform und 30 ml
einer wässerigen 2n-Salζsäurelösung geteilt. Die
wässerige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit 30 ml Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat
umkri ctai'lisiert. Somit erhält man 1-p-(ß-Carbamoylvi
nyl)phenoxy-3-ieopropylamino-2-propanol,
Smp. 13i-1'57"C.
0,05 g Platinoxyd-Katalysator werden einer Lorning von
0,2 g 1-p-': p-Carbamoylvinyl)pheijo>^7-~5-"ieopropylamino-2-propanol
in 20 ml Äthanol zugegeben, und dau Gemisch wird in e.ijjer Wasserstoff atmosphäre geschüttelt, bis
1 Molaranteij Wasserstoff absorbiert wird. Das Geminch
wird gefiltert, das Piltrat wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand wird aus Jfthylacetat umkristallisiert.
Somit erhält man 1-p-(p-Carbamoyläthyl)phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol,
Smp.
Ein Gemisch aus 1 g i-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3
- 29 009837/2269
epoxypropan, 1 g 2-Aminopropanol und 20 ml Methanol
wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sie Lösung -wird zur Trockne.eingedampft, und der Rückstand wird
aus einem Gemisch aus Methanol und Diethylether umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-Carbamoylmethylphenosgr-3-( 1 -me thy 1-2-hydroacy ethylamino) -2-propanol,
Smp. 134-136°C.
Eine Lösung von 0,5 g 1-(l4-(N-Isopropylcarbamoylmethyl)-2-nitropheno3ty)-2,3-epoxypropan in 20 ml tert.-Butylamin
wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, überschüssiges
tert.-Butylamin wird abgedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther
(Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Somit erhält man
i-fl^-CN-Isopropylcarbamoy!methyl)-2-nitrophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol, Smp.
carbamoy!methyl) -2-nitrophenoxyJ) -2,3-epoxypropan kann
wie folgt hergestellt werden:
chlorid in 25 ml Benzol wird tropfenweise zu einer
gerührten Lösung von 5 ml Isopropylamin in 25 ml Benzol
gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde nachgerührt
und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
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Der feste Rückstand wird mit 25 ml kochende« Xthylacetat extrahiert, das Gemisch wird gefiltert, und
das Filtrat wird auf ein Volumen von 10 al eingedampft. Dann wird Petrolather hinzugegeben (ßdp.60-800C),
und das Gemisch wird gefiltert. Der feste Ruckstand besteht aus ^-(N-Isopropylcarbamoylmethyli-S-nitrophenol,
Sap. 123-125°C. Eine Mischung aus 1 g 4-(N-Isopropylcarbamoylmethyl)-2-nitrophenol, 25 ml Epichlorhydrin
und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden auf 95 bis 1CX)0O
erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird abgedampft, und der Rückstand, der aus 3-Chlor-1-(4--(N-isopropylcarbamoylmethyl)-2-nitrophenoxy)-2-propanol besteht,
wird mit 50 ml einer wässerigen In-Natriumhydroxydlösung 2 Stunden lang geschüttelt. Die alkalische
Lösung wird 2mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert,
und die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaechen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petrolather (Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Somit
erhält man 1-i|4-(K-Isopropylcarbamoylmethyl)-2-nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan, Smp.
methoxycarboDylmethylphenoxy-2-propanol in 3
einer 63%-igea wässerigen Hydrazinhydratlösung wird
- 31 -009837/2269
2 Stunden auf'95 bis 100°C erhitat. Darm werden 20 ml·
Wasser hinzugegeben, und das Gemisch - wird-'2mal mit Je
30 ftl Chloroform extrahiert ~. Die kombinierten Chloroformlösungen
werden getrocknet und zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthyl- .
ftcetat und Petroläther (Sdp.6G*30r>C) umkristallisiert.
Somit erhält man i-p-Garbazoylmeth.ylphenoxy^J
propylamino-2-propanOl, Smp« 92-93°C.
Das ala Ausgangestoff verwendete ^-X
methoxj'carbonylmethylphenoxy^-propanol kann wie
folgt dargestellt werden:
Eine Lösung von O|5 E 1-p-Carbamoylmethyl.plienoxy-3~
isopropylamluo-2-propanoi in ^O ml Methanol wird mit
wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und 3 Stunden
unter Bückfluss erhitzt» Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst,
und die Lösung wird mit Natriumcarbonat alkalisiert.
Die basische Lösung wird 2mal mit je 30 ml Chloroform
extrahiert, und die kombinierten Chloroformextrakte
werden getrocknet und zur Trockne eingedampft» Der Rücketand wird aus Petroläther (Sdp.60-80?C) umkristallisiert.
Somit erhalt man 3~£ßopropylamino-ip-aethoxycerbonyliaethylphenoxy-2-propanol,
Smp. 65°C bie 67°C.
- 32 -
009837/2269 BAD
-- 32
Eine Lösung von 1 ρ 1~i2-Broir.-4~carb8.moylffietfcy!phenoxy)-3-chlor-2-propanol
und 10 ml Im propytr;min in 15 ml
Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr
auf 110rT erhitzt. Dar; Gemisch wird zur- Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird zwischen 40 ml Chloroform und 40 ml wasseriger 2n-Salzsäure geteilt. Die
wässerige saure Suhicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat
aikaJisiert und 2mal mit je JO ml Chloroform
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus
einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (ScIp.60-80"C")
umkristalJisiert. ßovr.it erhält man 1-(2~Brom-'i-carbamoyl
metb,ylphe;'O>:;7)-3-iöopxOpylaminO"2--propenol, Smp. 105
bis 107°C
Dan aln Ausgangsstoff verwendete 1-(2-Brom-'4--carbamoylme
thy !phenoxy)-*--';a3.or-2~prepar,o.i kann wie folgt
hergestellt verden:
Eine Lösung von 1f> g (^-Bron-^~hydroa^'phe»yi'·essigsaure
in i'O Ε? ΐ AthaDüJ nit 1,0 ml S-'ih*fefc->
saure wird H Stunden unter Rückfjus« erhitzt;. Die Lösung wird auX die
Hälfte de« ureprüng:>ifihen Voaudk+iüs eingedampft und in 2S
ml Wasser e
Die Suspension wird 2mal mit je 100 mi JCtbei:· extrahiert,
- 33 -
009837/2269
und die kombinierten ätherische Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rückständliche Ol
wird bei 134-138eO/O,5 destilliert. Somit erhält man
Äthjl-(3-brom-4-hydroxyphenyl)acetat. Das destillierte
Produkt wird in 200 ml wässeriger Ammoniumhydroxydlösung (Spez.Gew. 0,880) suspendiert, und die Suspension
wird 6 Stunden auf 11O°C erhitzt. Die entstehende
Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der feste Ruckstand wird aus Wasser
und dann aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man (3-Brom-4-hydroxyphenyl)acetamid, Smp. 176-178°C.
Ein Gemisch aus 1 g (3-Brom-*-hydroagrphenyl)acetamid,
10 ml Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt und dann zur
Trockne eingedampft. Das rückständliche Ol besteht aus 1-(2-Brom-4--carbamoy Imethy !phenoxy) -3~chlor-2-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch aus 1,33 g 3-Xsopropylamino-1-(^-formyl-2-meth03yphenöxy)-2-propanol, 1,18 g Methyl-hydrogenmalonat, 15 ml Pyridin und 5 Tropfen Piperidin wird
72 Stunden auf 95 bis 100°C erhitzt. Das Pyridin wird
abgedampft, und der Bucketand wird zwischen 30 ml Chloroform und 30 ml einer verdünnten Kaliumcarbonatlößung in Wasser geteilt. Die Chloroformschicht wird
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abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp.60-80°C)
umkristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino~1-
Smp. 79 bis 80°C.
Das als Ausgangsetoff verwendete 3-Isopropylamino-1-(4-formyl-2-methoxyphenoxy)-2-propanol
kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 50 g Vanillin, 77 ml Epichlorhydrin und 0,33 g Piperidin-hydrochlorid wird 4 Stunden auf
95 bis 100°C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der
Rückstand wird bei 178 bis 183°C und einem Druck von
0,6 bis 0,7 mm Hg-Säule destilliert. Das destillierte Produkt wird mit 400 ml einer wässerigen 1n-Natriumhydroxydlösung
4 Stunden lang schnell verrührt, und der Peststoff wird mit 400 ml Chloroform aus dem Gemisch
extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand
1-(4-Pormyl-2-methoxypheno3qy)-2,3-epo3cypropan, einen
blassgelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird. Eine Lösung von 5 g 1-(4-Formyl-2-metho:xyphenoxy)~2,3-epoxypropan
und 50 ml Isopropylamin in 50 ml Chloroform wird 18 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch
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aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-8O0C) umkrigtallisiert.
Somit erhält man 1-ii2-Methoxy-4-(N-isopropy
1 iminome thy 1) phenoxy) -3-1 sopropyl amino*-2-propanol.
Ein Gemisch aus dieser Verbindung, '75 n»i
konzentrierter wässeriger Salzsäure und 75 ml Wasser
wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die wässerige
Salzsäure wird abgedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Chloroform und 100 ml wässeriger 2n-SalEsäurelösung
geteilt. Die wässerige saure Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalialert
und 2oal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die k
kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur trockne eingedampft. Das rückständliche basische öl wird in
üblicher Weise in dessen Oxalat umgesetzt, und dieses Oxalat wird aus einem Gemisch aus Methanol und
Wasser umkristallisiert. Das Oxalat wird dann in
üblicher Weise wieder in die freie Base umgewandelt.,
und die Base wird aus einem Gemisch aus J£fchyiacetat
und Petroläther (ßdp. 60-8O0C) umkristallisiert. Somit
erhält man 3-l80propylamino-1-(4-formyl-2^methoxyphenoxy)
2-propanoi, Smp. 56~58°C.
Eine Lösung von 2,5 g 1-m-0arbamoylmethylpheno;xy-3~
chlor-2-propanol und 15 ml. Isopropylamin in 25 ml
Methanol wird 12 Stunden in einem gesclilossenen Rohr
auf 110°C erhitzt. Die Mischung "wird zur Trockne
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BAD
eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml
Chloroform und 100 ml wässeriger 2n-Salzsäure geteilt. Die wässerige saure Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat
alkßl .1 siert und 2mal mit je 100 ml Chloroform
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand
wird aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man i-m-Carbamoylmethylphenoxy-J-isopropylamino-^-
propanol, Smp. 82-84°C, das mit einem halben Mol Kristallisationsbenzol kristalliaiert.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-m-Carbamoylmethylphenoxy-3-chlor-2-propanol
kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 2,5 G m-Hydro:xyphenylacetamidf 50 ml
Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden auf 95 bis 1000C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.
Das rückßtandliche öl teateht aus 1~ra-Carbamoylmethylphenoxy-3-chlor-2-propanol
und wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Eine Lösung von 1,5 g 1-(2-Allyl-«%-carbamoylmethylphenoxy)-5-chlor-2-propanol
und 10 ml Isopropylamin in 15 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen
Rohr auf 11O0C erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne
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eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 50 ml
Chloroform und 50 ml wässeriger 2n-Salzsäure geteilt.
Die wässerige saure Schicht- wird abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit je 30 ml
Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Bückstand wird in üblicher Weise in das Bydrogen-oxalat
umgesetzt. Das Ifydrogen-oxalat wird aus einem Gemisch
aus Methanol und Diethylether umkristallisiert. Somit erhält man 1-(2-Allyl-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrogenoxalat, Smp. 1O1°C bis
1020C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2-Allyl-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol kann wie folgt
hergestellt werden:
Eine Gemisch aus 6 g 4-Hydroxyphenylacetamid, 200 ml
Aceton, 4,4 g Allylbromid, 2,8 g festem Kaliumcarbonat und einer Spur Kaliumiodid wird 16 Stunden lang
gerührt und unter Rückfluss erhitzt. 200 ml Wasser werden dann hinzugegeben, und das Aceton wird unter
vermindertem Druck abgedampft. Die Suspension wird 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert, und die
kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus
Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-Allyl-
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oxyphenylacetamid, Smp. 178-1790C Eine Lösung von
4· g ^-Allyloxyphenyiacetamid in 50 ml Diphenylether
wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und 200 ml Chloroform werden hinzugegeben
Bann wird die Mischung 2mal mit je 100 ml wässeriger
2n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden angesäuert, und die so erhaltene
Suspension wird 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Chloroformextrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird
aus warmen Wasser umkristallisiert· Somit erhält man J-Allyl-^-hydroxyphenylacetamid, Smp. 8O-82°C. Ein
Gemisch aus 1,5 g J-Allyl^-hydroxyphenylacetamid,
15 ml Epichlorhydrin und H- Tropfen Piperidin wird 6
Stunden auf 95 bis 1000C erhitzt und dann zur Trockne
eingedampft. Das rückständliche Ol besteht aus 1-(2-Allyl-4--carbamoyImethy!phenoxy)
-^-chlor^-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine lösung von 1 g 3-Chlor~1-p-(IT-methylcarbamoyl~
methyl)phenoxy-2-propanol und 20 ml Isopropylamin in 15 ml Methanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen
Rohr auf 1100C erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 40 ml
Chloroform und 50 ml wässeriger 2n-Salzsäure geteilt.
Die wässerige saure Schicht wird abgetrennt, mit Natrium-
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cärbonat alkalisiert und 2mal mit je 30 ml Chloroform
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rücketand wird
aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Fetroläther
(Sdp. 60-80°C) ümkristallisiert. Somit erhalt man
3-lBOpr opylamino-1-p-( N-me thy lcarbamoy !methyl )phenoxy^·
2-propanol, ßmp. 87-890C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlör-1-p-(N-methylcarbamoylmethyl)phenoxy-2-propanol kann wie
forlgt hergestellt werden:
Eine Gemisch aus 2 g Xthyl-(p-hydroxyphenyl)acetat und
HO ml einer 40%-igen wässerigen Honomethylaminlösung wird
24 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft.
Das rückatändliche braune öl erstarrt beim Stehen und wird aus Xthylacetat umkristallisiert. Somit erhält
man p-Ifydroxyphenyl-N-methylacetamid, Smp. 119°C bis
121°C. Ein Gemioch aus 1 g p-B[ydroxyphenyl-N-methylacetamid, 10 ml Epichlorhydrin und J Tropfen Piperidin
wird 6 Stunden auf 95 bis 1ÖO°C erhitzt und dann zur
Trockne eingedampft. Das rückständliche Ol besteht aus
3-Chlor-1-p-( N-»me thy icarbamoylme thy 1) pheno3iy-2-prop anol
und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
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der Abweichung, dass anstatt Isopropylamin tert.-Butylamln
verwendet wird. Somit erhält man 1-p-Carbaaoylmethylphenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanol,
Smp.119°C bis 12O°C.
Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit
der Abweichung, dass anstatt Ieopropylamin tert.-Butylamin
verwendet wird, und dass das Produkt in üblicher Weise als das Bydrogen-oxalat isoliert wird. Somit
erhält man 1-(4-ß-Carbamoyläthyl-2-metho3iyphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat,
Smp. bis 149°C (nach Umkrist&llisierung aus einem Gemisch
aus Methanol und Rüther).
Eine Lösung von Ί-,2 g Triäthylphosphonoacetat in 10 ml
1,2-Dimetho3(yäthan wird tropfenweise einer gerührten
Suspension von 1 g Natriumhydrid in 5 »1 1,2-Dimethoxyäthan
zugegeben, und das Gemisch wird nachgerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dieser Lösung wird unter
Rühren eine Lösung von 1,4 g'1-(4-Pormyl-2-meth03ty~
phenoxy )-3-ieopropylaminopropan-2-ol in 15 ml Dimethoxyathan
tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wird 17 Stunden nachgerührt Die erhaltene Lösung wird
In 50 g Ei8 eingegossen, und das Gemisch wird mit
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wässeriger 6n-Salzsäure angesäuert und 2mal mit je
100 ml itthylacetat extrahiert bzw. gewaschen. Die
wässerige Lösung, wird mit festem Natriumcarbonat alkalisiert und 3*aal mit 50 ml Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
möglichst wenig Xt hy lacetat gelöst, und 100 ml Petroläther (Sdp. 60-800C) werden hinzugegeben. Man lässt
die Mischung so lange stehen, bis eine klare Lösung sich von einem öligen Niederschlag trennt. Die klare
Lösung wird dann abgegossen und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand 1-(4-ß-Äthoxycarbonylvinyl-2-methoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
als farbloses Öl.
0,25 g eines 3% Palladium enthaltenden Holzkohle-Trägerkatalysators werden einer Lösung von 1 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol in 30 ml Äthanol zugegeben, und die
Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1 molekulares Äquivalent Wasserstoff
absorbiert ist. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Somit erhält
man 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3~isopropylaminopropan-2-ol, das mit dem gemäßs Beispiel 1 hergestellten Stoff identisch ist.
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Dae als Ausgangsstoff verwendete 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan~2-ol
kann wie folgt dargestellt werden:
Ein Gemisch aus 1 g i-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3-epoxypropan,
25 ml Methanol und 0,75 g N-Benzylisopropylamine
wird 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 1100C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird zwischen 50 ml wässeriger In-Salzeäure
und 50 ml Chloroform geteilt, und die Salzsäurelöeung
wird abgetrennt, mit festem Natriumcarbonat alkalisiert
und 2mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten
Chloroform-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand 1-p-Carbamoylmethylphenoxy^-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-01.
Eine Lösung von 1,33 g 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
und 2 ml 37# gew/vol%-igem
wässerigem Formalin in 20 ml wasserfreiem Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die
Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristalüsiert.
Somit erhält man 5-(p-Carbamoylmethylphenoxymethyl)-3-isopropyloxazolidin,
Smp. 17Ö-171°C.
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3,8 Gram i-Chlor-^-ieopropylaminopropan^-ol-hydrochlorid
werden zu einer Losung von 5 g 4-Hydroxyphenylacetamid
und 1,6g Hatriumhydroxyd in 40 ml Wasser zugegeben,
und die erhaltene Lösung wird 18 Stunden auf 9O-95°C
erhitzt. Die Mischung wird auf einen pH-Wert von 10 gebracht und Jmal mit Je 30 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroform-Extrakte
werden getrocknet und- zur Trockne eingedampft, und
der Rückstand wird 3mal mit je 30 ml Qyciohexan
extrahiert. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat
gelöst, und die gebildete Losung wird mit 15 ml
Petroläther (Sdp. 60-800C) verdünnt, der innerhalb
mehreren Stunden anteilweise zugegeben wird. Die Mischung wird 17 Stunden auf O9C gehalten und dann
gefiltert. Der anfallende halbfeste Rückstand wird aus Jtthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man
i-p-Carbasoylaethylphenoxy-^-leopropylaminopropan-^-ol,
das ait de« genäse Beispiel 1 hergestellten Stoff
identisch,ist.
Beispiel 21 V
0,5 Gramm eines 5# Palladium enthaltenden Holzkohle-Trägerkatalysators
wird zu einer Lösung von 1,2 g· i-p^arbaeoylmethylphenoxy-J-aainopropan^-ol in 50
al Aceton zugegeben, und die Mischung wird in einer
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Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1
Molekularanteil Wasserstoff absorbiert ist. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird 2aal Jeweils
mit 100 ml kochendem Xthylacetaffextrahiert, und die
kombinierten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Bücketand 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-J-isopropylaminopropan-^-ol,
das mit dem gemass Beispiel 1 hergestellten Stoff
identisch ist.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-aminopropan-2-ol
kann wie folgt hergestellt werden:
Ammoniakgas wird 1 Stunde durch eine Lösung von 1 g 1-p-Carbamoylmethy!phenoxy~2,3-epoxypropan in 50 ml
Methanol hiudurchgeleitet. Die Lösung wird 3
Tage auf Raumtemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand 1-p-Carbamoylmethy!phenoxy-3-aminopropan-2-ol,
einen kristallinen Peststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Einer Suspension von 5,2 g iH2-Methox,7-4-(3-oxobut-1-enyl)phenoxy)-2,3-epoxypropan
in 100 ml tert.-Butylamin wird genügend Methanol zugesetzt, um eine klare Lösung zu bilden, die dann 3 Tage auf Raumtemperatur
gehalten wird und anschliessend zur Trockne
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eingedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80°C) umkristallisiert.
Somit erhält man 1-|2-Methoxy-4-(3-oxobut-1-enyl)phenoxy)-3~tert.-butylamino-2-propanol,
Smp. 62-64°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-$2-Methoxy-4-(3-oxobut-1-enyl)phenoxy)-2,3-epoxypropan
kann wie folgt dargestellt werden:
Ein Gemisch aus 12,5 g Vanillin-(4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd),
50 ml Aceton und 40 ml 9%-igem wässerigem
Natriumhydroxyd wird 30 Tage auf Raumtemperatur gehalten. Dann werden 100 ml Wasser hinzugegeben, und
das überschüssige Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit 20%-iger
wässeriger Essigsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert, und der feste Rückstand wird
aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-(4-Bydroxy-3-methoxyphenylbut)-3-en~2'-on, Smp.
119 Ms 122° C.
Ein Gemisch aus 11,3 g des obigen Produkts, 110 ml
Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird β Stunden auf 90 bis 950C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin
wird abgedampft unter vermindertem Druelr, und
der Rückstand wird mit 200 ml wasseriger m-Natriumhydroxydlösung
bei Raumtemperatur 3 S-inindea lang
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verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und das feate
Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(2-Methoxy-*-(3-oxobut-1-enyl)phenoxy)-2,3-epoxypropan,
Smp. 109-112°C.
Das Verfahren genäse Beispiel 22 wird wiederholt, ii.it
der Abweichung, dass 1-fl2-Methoxy-4-(3-oxobutyl)-phenoxy)-2,3-epoxypropan
und Isopropylamin als Ausgangsstoffe verwendet werden. Somit erhält man 1-12-Methoxy-4-(3-oxobutyl)phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
Smp. 71 bis 72°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-|2-Methoxy-4-(3-oxobutyl)phenoxy)-2,3-epoxypropan
(Sdp.168DC/0,6 mm
Hg-Säule) kann analog dem letzten feil des Beispiele
hergestellt werden, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 4-(4~Hydrosy -3~methoxyphenyn)butan-2-on
(Sdp. 126°C/O,4 am) verwendet, das durch Hydrierung
von *-(4-Hydroarf-»»3'-metho'S'yp;ri?;ijri)b'ut-3-ön--2-on in
in. Üthaaol bei kruk-i^ivo^ratuf und unter Atmos-
iu.vr. voL· r:9s®ynickei als
Katalysator hsrgestell.:- ^\π·άί.
BfilSEiöl^^
j-methylcarbamoyl·
δ Ο 3 3 3 1 J :i £ B 4
eethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol in 50 ml
Äthanol wird zusammen mit 0,2 g eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalyeators in einer Vaseeretoffatmoephare
bei normalem Druck und normaler Temperatur so lange geschüttelt! bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen
wird. Das Gemisch wird gefiltert, das Eiltrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus
Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhalt man 1 - (4-N-Me thy lc arbamoy lme thy1 -2-n-propylphenosy ) -3 -i8Opropylamino-2*~prQpanol,
Das Verfahren gemäss Beispiel 10 wird wiederholt, und
zwar unter Anwendung von entsprechenden 1-pi-Carbamoyl-Methylphenoxy-3-chlor-2-prop&nolderivaten und Isopropyl·
«Min oder tert.-Butylamin als Ausgangsstoffen. Somit
erhält man die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen: · ·
S10RHCOCH2
OCH2.CHOH
-48 -
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| - 48 | Ε* | - | R1 | 2007751 | |
| R10 | ilethoxy | Isopropyl | Sap.(0O) | ||
| H | Methoxy | tert.-Butyl | 118-120 | ||
| H | Jod | Isopropyl | 87-89 | ||
| H | Methyl | Isopropyl | 126-128 | ||
| H | sek.-Butyl | Isopropyl | 126-127 | ||
| H | n~Propyl | Isopropyl | Bydrogen-onalat 124-130 |
||
| H | H | Isopropyl | 116-117 | ||
| η-Butyl | H | tert.-Butyl | 115-117 | ||
| η-Butyl | H | Isopropyl | Oxalat 211-213 |
||
| Allyl | Allyl | Isopropyl | 112-114 | ||
| Methyl | Allyl | tert.-Butyl | 106-108 | ||
| Methyl | Allyl | Isopropyl | Oxalat 187-189 |
||
| Allyl | 94-96 |
Es werden auch analog dem Verfahren gemäss Beispiel 10 unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe
1-o-Carbamoylmethylphenoxy-3-ioopropylamino~2-propanol·
hydrogen-oxalat, Smp. 146-1480C; 1-(4-Carbamoylmethyl-3-methylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
ßmp. bis 134°C; 1-(4-Cai'ba3oylmethyl-2,3-dimetbylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat,
Smp. 213 bis 215°C und 1-(4-Carbamoylmethyl-2,5-dimethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
Sarp. 111 bis 113°C, hergestellt.
- 49 -
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-p-Carbamoylmethylphenoxy~3-chlor-2-propanolderivate können durch
Itasetzung der entsprechenden Phenole mit Epichlorhydrln analog den Verfahren, das am Ende von Beispiel 10
beschrieben wird, hergestellt werden. Viele dieser Phenole sind selbst neue Verbindungen und können nach
herkömmlichen chemischen Verfahren mit bekannten Ausgangsstoffen wie folgt hergestellt.werden:
(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)acetamid, Smp.113 his 115°C
und (3-Jod-4-hydroxyphenyl)acetamid, Smp. 179 bis 181°C
werden aus den entsprechenden Essigsäurederivaten analog dem Verfahren gemäss Beispiel 10 zur Herstellung von
(3-Brom-4—hydroxyphenyl)acetamid erzeugt.
(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)acetamid, Smp. 138 bis 1400C;
(3-sek.-Butyl-4~hydroxyphenyl)acetamid, Smp. 110 bis
116°C; (2-Methyl-4-hydroxyphenyl)acetamid, Smp. 164
bis 166°C; (2,3-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)acetamid,
Smp. 96-98°C und (2,5-Dimethy 1-4-hydroxyphenyl)acetamid,
Smp. 160-1630C werden auch analog aus den entsprechenden
Essigsäurederivaten erzeugt, wobei im Falle des 3-sek.-Butylderivats man lieber den Methylester als den
Äthylester verwendet. (3-Methyl-4-hydro3?yphenyl)-essigsäure, Smp. 98-1010C, selbst wird durch Erwärmung
von 3-Methyl-4-hydroayacetophenon mit Schwefel und
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Morpholin (Villgerodt·sch· Reaktion) und Hydrolyse
des Zwischenprodukts mit wässeriger NatriuiihydroxydlÖeung erzeugt. (2-Methyl-*-hydroxyphenyl) essigsäure,
ßmp.147-149°C wird analog aus 2-Methyl-4--hydrosyacetophenon erzeugt. O-sek.-Butyl^-hydroxyphenyl)"-·
essigaäure (ein Öl) wird analog aus 3-e«k.-Butyl-4-hydroxyacetophenon, Sap.128-1300C erzeugt, das selbst
durch Umsetzung von 2-sek.-Butylphenol mit Essigsäureanhydrid und anschliessende Umsetzung des erhaltenen
2-sek.-Butylphenylacetats mit Aluminiumchlorid in Losung in Nitrobenzol hergestellt wird. (2,3-Dimethyl-
^hydroxyphenyl)essigsäure (Smp. nicht notiert) und (2,5-Di»ethyl-4-hydroxyphenyl)essigsäure, Smp. 1JjO0C
bis 151°C, werden analog aus 2,3-Dimethylphenol bzw.
2,5-Dimethylphenol über 2,3-Dimethylphenylacetat
und 2,3-Dimethyl-^-hydroxyacetophenon, Smp. 141-1*2°C
bzw. 2,5-Dimetbylphenylacetat und 2,5~Dimethyl-4-hydro3cyaeetophenon, Smp. 128-129°C, hergestellt.
(3-n-Propy1-4-hydroxyphenyl)acetamid, Smp.115-116°C,
wird durch E(ydrierung von (3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-acetamid (Beispiel 15) in XthanollBsung mit Wasserstoff in Gegenwart von einem 5%-igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalyeators erhalten.
^Bydroxyphenyl-N-n-butylacetamid, Sdp. 204°C/0,5 n»
und 4-Bydroxyphenyl-N-allylacetamid, Smp. 79-800C,
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werden durch Umsetzung von 4-Hydroxypheny!essigsäure
mit Acetylchlorid und dann mit Thionylchlorid, Umsetzung des so erhaltenen 4-Acetoxyphenylacetylchlorids
in Lösung in Benzol mit n-Butylamin bzw. Allylamin
und schnelle Hydrolyse dej3 so erhaltenen 4-Acetoxyphenylacetamidderivats mit wässeriger Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur, hergestellt,
(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-II-me thy lace tamid, Smp. 78-8O°C
und (3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-R-allylacetamid, Smp.
75-76°C, werden aus 4-Hydroxypheny1-N-methylacetamid
(Beispiel 14) bzw. 4-Hydroxyphenyl-H-allylacetamid
analog dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von (3-Ally 1-4-hydroxyphenyl)acetamid dargesteilt. Dabei erhält man die Zwischenprodukte
4-Allyloxyphenyl-N-methylacetamid, Smp» 64-66°C und
4-Allyloxyphenyl-H-allylacetamid, Smp. 78-8O0C.
Das Verfahren gemäsa Beispiel 10 wird wiederholt, mit
der Abweichung, dass anstelle von i-(2-Brom-4-carbämoylmethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol 1-p-Cyanomethylphenoxy-3-chlor-2-propanol (das aus ρ-Hydroxyphenylacetonitril und Epichlorhydrin analog dem Verfahren
genäse dem letzten Teil von Beispiel 10 dargestellt wurde) als Ausgangestoff verwendet wird. Somit erhält
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man 1 -p-Cj/anomethyiphanoxy-J-laopropy lamino-2-propar.i.ol,
Smp. 6?5-6^oC (nach Urakristallislerung; aus einem Gemisch
aus Petroläther iSdp.60-80°C) und Benzol).
Eine Suspension von 1 g i-p-JKthoxycarbonylmethylphenoxy-3-isopropylamino~2-propanol
in 75 ml einer wässerigen Ammoniaklösung (spez.Gew. 0,88) wird 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, und die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Somit erhalt man 1-p-Carbamoylmethy!phenoxy~3-iaopropylamino^-propanol,
das mit dem in Beispiel 1 hergestellten Stoff identisch ist.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-A*thoxycarbonyl~
methylphenoxy-3-isopropylamino-2~propanol kann wie
folgt dargestellt werden:
Chlorwasserstoffgas wird 6 Stunden in eine kochende Lösung von 4,3g 1-p-Cyanomethylphenoxy~3-isopropyl^
amino-2-propanol (Beispiel 26) in 150 ml absolutem
Äthanol 'eingeblasen, und die Lösung wird dann noch 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und
anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird
mit festem Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten
Chloroform-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig
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lthyiacetat gelöst, und 100 ml Petroläther (Sdp.
60-80°C) werden hinzugegeben, woxiauf das Gemisch
Minuten stehen gelassen wird. Die obenstehende Flüssigkeit wird abgegossen und zur Trockne eingedampft, und
der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80°C) umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-Äthosycarbonylmethylpheno:xy-3--isopropylamino-2-propanol,
Smp. 51 °c
bis 52°C
Das Verfahren gem'ass Beispiel 10 wird wiederholt, mit
der Abweichung, dass die entsprechenden 1-Phenoxy-3-chlor-2-propanolderivate
und Isopropylamin als Ausgangsstoffe verwendet werden. Somit erhält man
die Verbindungen, die in der nachstehenden Tabelle aufgeführt sind.
I10NH. CO-A-^ ^CCH
H IWNH. CO-A-^ yOCH2 .CHOH. CHgHHCHCCHJ 2
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R-
Smp.(°C)
| H | -CHpCH2- | Brom | 102-104 |
| H | -OH2CH2CH2- | Brom | 69-71 |
| H | CH2CH2- | Nitro | 130-152 |
| H | JCH(CHx)- | H | 101-104 |
| H | -CH2CH2- | Allyl | 93-95 |
| H | -CH2CH2CH2- | Allyl | 78-80 |
| Isopropyl | -CH2CH2- | Nitro | 108-110 |
| H | -CH*CH- | Methoxy | 138-140 |
| Isopropyl | -CH-CH- | Methoxy | 123-125 |
| H | -CH2CH2CH2- | H | 85-87 |
Es werden auch analog dem Verfahren gemäss Beispiel 10 unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffen
die Verbindung 1-(4-ß-Cyanovinyi-2-methoxyphenoicy)
-3-isopropylamino-2-prcpa&ol, Smp. 102-1040C
und 1-(4-ß-Cyanoäthyipheno3cy)-3--iscpropylamino-2-propano,
Smp. 66-68"0.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Phenoxy-3-chIor-2-propanolderivate
können durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Epichlorhydrin analog dem am
Ende von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Viele dieser Phenole sind selbst
neue Verbindungen und können nach herkömmlichen
- 55 -
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chemischen Verfahren mit bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden:
ß-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)propionaniid, Smp. 13Ο-Ί320 G
und Y-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)butyramid, Smp. 4£-5Ο°Ο
werden aus dem entsprechenden Propionsäurederivat
bzw. Buttersäurederivat analog dem in Beispiel 10
beschriebenen Verfahren zur Herstellung von (3-Brom-4-hydroxyphenyl)acetamid
hergestellt. Y-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)buttersäure,
Smp. 74--76°C, selbst wird durch Bromierung von Y-(4-Hjydro3cyphenyl)buttersäure mit Brom in Chloroform bei Raumtemperatur hergestellt.
ß-(3-Nitro-4-hydroatyphenyl)propionamid, Smp. 149°C
bie 151°σ? Y-(4-Bydroayphenyl)butyraniid, Smp. 1190C
bis 121°C und a-(4-Hydroxyphenyl)propionamid
(4-Bjrdroxyhydratropamid), Smp. 1200C bis 1220C1 werden
durch Uasetzung von dem entsprechenden Sthylpropionat,
Xthylbutyrat bzw. Methylhydratropat mit wässeriger
Anmoniakloeung (spez.Gew.0,880) bei Raumtemperatur
hergestellt, wobei die Reaktion 18 Stunden dauert.
P-(3-Allyl-4-hydroxy)propionamid und Y-(3-hydroaQr)butyramid, beide Öle, werden aus ß-(4-Hydroxy
phenyDpropionamid bzw. Y-(4-Bydroxyphenyl)butyramid
analog dem in Bdspiel 13 beschriebenen Verfahren zur
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Herstellung von (3-Allyl-^-hydroxyphenyl)acetamid
erhalten. Dabei erhält man die Zwischenprodukte ß-(4-Allyloxyphenyl)propionamid,
Smp. 120 - 1210C und Y-(4-Allyloxyphenyl)butyramid, Smp. 91 - 93aC.
ß-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-N-isopropylpropionamid,
Smp. 90 - 92°C; 3-Methoxy-^-hydrpxycinnamamid, Smp.
147-1^9° 0 und N-Isopropyl-J-methoxy-zj-hydroxycinnamamid,
Smp. 177 - 179°Ci werden durch Umaetzung
der entsprechenden Carbonsäuren mit Acetylchlorid und dann mit Thionylchlorid, Umsetzung der so erhaltenen
^-Acetoxyphenylacylchloridderivate mit Isopropylamin bzw. gasförmigem Ammoniak und schnelle Hydrolyse
der so erhaltenen ^-Acetoxyphenylacylamidderivate
mit wässeriger NatriumhydroxydlÖsung hergestellt.
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Claims (1)
- Patentansprücheworin R ein Alkyl- oder Hydrosqralkylradikal darstellt, R ein elektronegatives Radikal darstellt, A ein Alkylen- oder Alkenylradikal darstellt, η 1 oder 2 ist, und R*, das bei η » 2 die gleichen oder verschiedene Bedeutungen haben kann, aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Nitro-, Hydroxy-, Alkylthio-, Alko3cy-, Alkenyloxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Araikosty-, Hy droaqr alkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl-, Acyl-, Alkoaycarbojjyl- und Cyanoradikalen gewählt ist; und die Ester davon, die Aldehydkondensationsprodukte davon sowie die Säureadditionssalze davon.2." Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Alkyl- oder Hydrosyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 C-Atomen darstellt, R2 ein Alkanoyl·radikal mit bis zu 6 C-Atomen oder das Cyanoradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu- 58 009837/22696 C-Atomen oder das Ourbamo./lradikai oder ein Alkylcarbamoyi- oder Alkenyicarbainüyiradikal., bei dem der Alkyl- bzw. Alken/Iresst bis au 6 C-Atome enthält, oder dan Carbasoy!radikal darstellt, A ein Alkenylradikal mit 1 .bis 5 C-Atomen oder ein Alkenylenradlkal mit 2 bis 5 C-Atomen darstellt, und R^, das bei η die gleichen oder verschiedene Bedeutungen haben kann, aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro-, Hydroxy- und Cyanoradikalen, Alkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylradikalen mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylradikalen mit bis zu 8 C-Atomen, Alkylthio-, Alkoxy- und Alkenyl.oxyradikalen mit jeweilö bis zu 5 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxyradikalen mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, und Alkylradikalen mit bis zu 5 O-Atoaien, die jeweils mit einem oder mehreren Hydroacyradikalen, Alkorxyradikalen mit biß zu H- C-Atomen oder Halogenatomen substituiert Bind, gewählt ist; und deren Ester, die von aliphatischen Carbonsäuren mit biß zu 20 C-Atomen oder von aromatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 C-Atomen stammen; und deren Kondensationsprodukte mit einem Aldehyd der Formel R .CHO, worin R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und deren Säure addi ti ons salze,3· Alkanolaminderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Alkyl» oder Hydroxyalkylradikal- 59 -009837/2289mit 3f 4 oder 5 C-Atomen darstellt, das am a-Eohlenstoffatom verzweigt ist.4· Alkanolaminderivate nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass R Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 2-^droxy-1,1-dimethyläthy1 oder 2-Hydroxy-1-methyläthyl darstellt, R Acetyl, Propionyl, Cyano, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cerbamoyl, Methylearbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylearbamoyl, Allylcarbamoyl oder Carbazoyl darstellt, A Methylen, Äthylen, Äthyliden, Trimethylen oder Vinylen darstellt und R^,das bei η *« 2 die gleichen oder verschiedene" Bedeutungen haben kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom und Jod ferner Methyl, Äthyl, n-Propyl, eek.-Butyl, Oyclopropyl, Qyclobutyl, Qyclopentyl, Allyl, Nitro, ^droxy, Methylthio, Methoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, α-Phenyläthyl, Benzyloxy, Hydroxymethyl, Methoxymethy1, Trifluomethyl, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Xthozyoarboxiyl und Cyano gewählt let, und die Ester davon, die von Essig-, Palmitin-, Stearin-, Cl- oder Benzoesäure stammen, sowie die Kondensationsprodukte davon alt Formaldehyd oder Isobutyraldehyd, sowie die Säureadditionssalze davon.5. Alkanolaminderivate der Formel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R , R , R^ und η die- 60 009837/2269in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und A das Methylenradikal darstellt, sowie die in Anspruch 2 definierten Ester und Aldehydkondensationsprodukte davon und die Säureadditionssalze davon.6. Alkanolaminderivate nach Anspruch 5» dadurch gekennkelehnet, dass Bedeutung hat.kelehnet, dass R die in Anspruch 3 angegebenen7. Alkanolaminderivate der in Anspruch 1 definierten Formel, dadurch gekennzeichnet, dass R , R1 R3 und η die in Anspruch K angegebenen Bedeutungen haben und A das Methylenradikal darstellt, sowie die in Anspruch 4 definierten Ester und Aldehydkondensationsprodukte davon und die Säureadditionssalze davon.8. Alkanolaminderivate der Formel:-OCH2.CHOH.dadurch gekennzeichnet, dass R1, R , A und R* die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungenhaben, sowie die in Anspruch definierten Ester- 61 -009837/2269und Aldehydkondensationsprodukte davon und die Säureadditionssalze davon.9» Alkanolaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet ,
Bedeutung hatkennzeichnet, dass H die in Anspruch 3 angegebene10. Alkanolaminderivate der in Anspruch 8 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass R , R1 A und Br die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, sowie die in Anspruch 4 definierten Ester und Aldehydkondensationsprodukte und die Säureadditions salze davon.11. Alkanolaminderivate der in Anspruch 8 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass R das Isopropyl- oder tert.-Butylradikal darstellt, R das öarbamoylradlkal oder ein Alkylcarbamoy!radikal, bei dem der AlkyIrest bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, A das Methylenradikal darstellt und R* ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkösyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie die Säureadditionssalze davon.- 62 -009837/226912. Alkanolaminderivate der in Anspruch 8 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass R das Xaopropyl- oder tert.-Buty!radikal darstellt, R das Acetyl-, Oarbamoyl- oder CyanoradLkal darstellt, A das Äthylen- oder Vinylenradikal darstellt undΊτ ein Alkoxyradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie die Säureadditionesalze davon.13· Die Verbindung 1-p-Carbamoylmethylpheno:xy-3-iso~ propylamino-2-propanol und die Säureadditionssalze davon.14. Die Verbindung i-p-(li-Isopropylcarbamoylmethyl)-phenoxy-3-ißopropylamino-2-propanol und die Säureadditionssalze davon«15· Die Verbindungen 1-(2-Broffi-4-carbamoylmethylphenax3t)-3-isopropylamino-2~propanol, 1-p-Carbamoy!methylphenojcy-3-tert. -butylamino-2-propanol, 1-m-Carbamoylmethylphenoay-3-isopropylamino-2-propanol, 1-(2-Allyl-4-carbamoylmethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, i-C^-Carbamoylmethy-l^-metbqrt^yphenoacy)-3-isopropylamino-2-propanol und 1-p-(N-MethyI-carbamoylmethyl)phenoxy-3-isopröpylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon.- 63 Θ09837/226916. Die Verbindungen 1-(4-Carbemoylmethjl-2-jodphenoxy)-3-ieopropylamino-2-propanol, 1-(4-Carbamoylmethyl-2-methylpheno3ty)-3-isopropylamino-2-propanol', 1-(4-Carbamoylmethyl-2-n-propy!phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1-(4-Carbamoylmethyl-2-sek.-butylphenoxy)-3-ieopropylamino-2-propanol. 1-(4-Carbamoyl-■etbyl-2-methoxyphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol, 1-(4-H-Metbylcarbamoylmethyl-2~n-propylpheno3cy)-3-iaopropylaoino-2-propanol, 1-(2-AlIyI-4-N-methylcarbamoylmethylphenoxy)-J-isopropylamino-2-propanol, 1-(2-Allyl-^-H-metbylcarbamoylmethylphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol und i-(4-Carbanoylmethyl-2,5-dimethylpheno5ty )-3-isopropylanino-2-propanol aowie die Säureadditi.onesalze davon.17. Die Verbindung 1-(4-p-Carbamoyläthjl-2-metho^- * rphenojy)-3-i8opropylainino-2-propanol und die ßüureadditionesalze davon.1β. Die Verbindung 1-(4-p-Carbamoyläthyl-2-methoxyphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propaiiol und die Saure additionsealze davon.19· Die Verbindungen 1-(2-Methoxy-4-(3-oxobutyl)phenoxyli- 3-ieopropylaeino-2-propanol und 1-(^-ß-Qyanoäthyl-2-aethoxyphenoxy)-3-ieopropylamino-2-propanol sowie009837/2269die Säureadditionssalze davon.20. Die Verbindung 1-(2-Methoxy-4-ß-methoxycarbonylvinylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol und die Säureadditionssalze davon.21. Die Verbindungen 1-(4-p-Cyanovinyl-2-methoxypheno3ty)-3-isopropylamino-2-propanol, 1-(4.-ß-Carbamoylvinyl-2-methoxyphenoxy ) -^-isopropylamino-^-propanol und 1-(2-Methoxy-4-(3-oxobut-1-enyl)pheno3ty)-3-tert.-butylamino-2-propanol und die Säureadditionesalze davon.22. Die Verbindung 5-(p-Carbamoylmethylphenoxymethyl)-3-ieopropyloxaEolidin und die Säureadditionaealze davon.23. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-na.pathoate) oderauch Salze, die von eulfurierten Polystyrolharzen stammen, sind.- 65 -009837/2269Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderlvate und deren Ester, Aldehydkondensationsprodukte sowie Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei.R^, R , A1 R^ und η im folgenden eine der in einem der Ansprüche 1 bis 23 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass entwedera) eine Verbindung der FormelR2-worin X eine Gruppe der Formel -CH - CHg oder -OHOH.CH2Y, worin Y ein Halogenatom 1st, darstellt, oder eine Mischung aus solchen Verbindungen, bei denen X beide angegebenen Bedeutungen hat, zur Reaktion gebracht wird mit einem Amin der Formel 1; oderb) eine Verbindung der Formel-■■-.· - 66 -009837/2269- 6b -oder ein Alkalimetallderivat da/on zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der FormelI.CH2.CHOH.CH2.NHR1 oder CH2 - CH.CH3.HHR1oderc) eine Verbindung der FormelH.COOCH2.CHOH.CH2NHR1in Gegenwart von einer Base zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der FormelR2.CH2.R5 oder R2.CH2-P0(OR6)2worin R^ ein Wasserstoffatom oder das Carboxyradikal darstellt und R6 ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei im Reaktionsprodukt das Radikal A ein Vinylenradikal ist; oderd) eine Verbindung der Formel- 67 009837/2269r>ocHWorin Ir ein hydrogenolysierbares Radikal daretellt, oder ein Säüreädditlonssalz davon einer Hydrogenolyse unterworfen wird; odere) eine Verbindung der Formel.CHOH.öder ein Säureadditionssalz davon unter Reduktions· bedingungen zur Reaktion gebracht wird mit einer Carbonylverbindung der FormelR8.COR9worin R® ein Alky!radikal darstellt und R^ ein Alkyl*· oder Hydroxyalkylradikal darstellt, derart, dass das Radikal R8R^CH- die für R1 angegebene Bedeutung hat; wonach gegebenenfalls- 68 -009837/2269f> fcifce Vert-iti-iimfi;, bei der· R ein funktioneXlee Derivat dcsfi CaA. ης?radikale darstellt, in ein« Unterschiedlichen Verbindung, bei der R ein anderes funktioneiles Derivat des Carboxyradikals darstellt, umgesetzt wird; oderg) eine Verbindung, bei der Λ ein Alkenylenradikal darstellt,zu der entsprechenden Verbindung, bei der A i-.in Aiky leuradikal darstellt, reduziert wird; oderb} fciij \".)'%t:()l'mi''aeTi\nt in fcirfcn Ef.tor <iur Ίι Reaktion ö j.tig 3 Snui'f; a 0 C. 1 ''■:- \ cnßsa3 zna c e ß AU: ano 1.aninderival ?i mit; fsir-.eiü Α-·ν1:ί-.-.I'm^stiitte} \mgesetzt wird; odori) efn Λ*.'·';ίΐί}Γ aiainc'iri'ivat irt clan ehtrppecherjde dtrivat durch Jniß«tKuiJ.jy iiiit »«inem Aj.deb.yd umge-und worauf £^frT:jr.(iff·:;;?>· das Alli-jriolanitdHrivat eiL Ectvn.· Ifvc-n or^r e''i> A:.i>-1 .-■ahonaf-xireti oitsp davon in Peru, der '^.Ui' Bc.r.« "ir ein S'avr·^ audit ion R-ealz du?ch HaR-'^ on mi-"; einer- Saure in üt Li eher Ve ice umgesetzt Kix'd.25. Verfahren nach Anspruch 24, dedur^h gekennzeichnet,009837/2269dass Y ein Chlor- oder Bronatom darstellt.26. Verfahren nach Anspruch 24-O), dadurch gekennzeichnet, dass es unter für die Khoevenagel'aehe oder Perkin 9 sehe Reaktion geeigneten Bedingungen durchgeführt wird.27- Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass Br das Ithylradikal darstellt.28. Verfahren nach Anspruch 24 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass es unter fur die Wittig*sehe Reaktion geeigneten Bedingungen durchgeführt wird.29* Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R/ das Benzy!radikal darstellt.30. Verfahren nach Anspruch 24 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogenolyse in einem Verdüenungs- oder Lösungsmittel mittels Wasserstoff in Gegenwart von einem Palladium-Katalysator bewirkt wird.31. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R und Ή? Jeweils ein Methylradikal darstellen.32. Verfa hren nach Anspruch 24 oder 31» dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktionsbedingungen durch. - 70 000837/2269BADt , 1*Wasserstoff in Gegenwart von einem Hjrdrierungakatalysator oder durch ein Alkalinetallborhydrid gegeben sind.33. Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff ein oder mehrere Alkanolaminderivate oder deren Ester, Aldehydkondensationsprodukte oder Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 23 in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.-Γ 34-· Massen nach Anspruch 35« dadurch gekennzeichnet, dasssie die Form von !Tabletten, Kapseln, wässerigen oder ■.·-■' * öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, IT^J injizierbaren wässerigen oder öligen Losungen oder J*" J* Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzmassen oder A°ero8olmJ9ßhungen haben." 35* Massen nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein oder mehrere aus den folgenden gewählte Arzneien enthalten.· Beruhigungsmittel,; Vasodilatoren, Diuretica, ifypotensionsmittel, myokardiale Depressionsmittel, Mittel zur. Behandlung von Parkinsonismus, das Herz tonisierende Mittel sympathomimetische Bronchodilatoren.* p;T«J»AtiWMTEDa.-...* i: h.«csi oiPL-iKG.aiOH»009837/2269
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