DE1966476B2 - 13-Äthyl-16-methylsteroide - Google Patents

13-Äthyl-16-methylsteroide

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DE1966476B2 DE1966476A DE1966476A DE1966476B2 DE 1966476 B2 DE1966476 B2 DE 1966476B2 DE 1966476 A DE1966476 A DE 1966476A DE 1966476 A DE1966476 A DE 1966476A DE 1966476 B2 DE1966476 B2 DE 1966476B2
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Description

worin Z eine niedere Alkoxygruppe ist.
2. 16-Methyl-13-äthyl-17Ä-äthinyl-l 7j3-hydroxygon-4-en-3-on der Formel B
(B)
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 16-Methylgruppe sich in «-Stellung befindet.
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet.daßdie 16-Methylgruppe sich in/?-Stellung befindet.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, nämlich 13-Äthyl-16-methylgonaene, insbesondere 13-Äthyl-16-methyl-3-alkoxygona-l,3,5(lO)-trien-170-ole und 13-Äthyl-16-methyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxygon-4-en-3-one.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden n-Äthyl-S-niedrigalkoxy-lö-methyl-gona-I,3,5(l0),8-tetraen-l7-one mit z. B. Natriumborhydrid ;:u den entsprechenden 17/J-Olen reduziert, und diese dann mit Alkalimetall, ζ. B. Natrium, Kalium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (A) behandelt. Die Ausgangs materialien können nach ähnlichen Verfahren, wie sie in Jer US-PS 33 91 169 (insbesondere Beispiel 76, Herstellung der I3-Äthyl-Ausgangsverbindung) beschrieben sind, erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (B) können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (A) hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel (A) der Birch-Reduklion und Oxidation unter Bildung des l3-Äthyl-3-niedrigalkoxy-l6-methyl-gona-2,5(10)-dien-l7-ons unterworfen werden, das nach Umsetzung mit Alkalimetallacetylid oder Grignard-Reagens und saurer Hydrolyse mit Salzsäure die entsprechenden Gon-4-en-3-one der allgemeinen Formel (B) liefert. Diese Verfahren sind analog zu den von Smith und Mitarbeitern in J. Chem. Soc, 1964, 4472-4492, im einzelnen erläuterten Verfahrensweisen.
(C)
worin R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cyclöalkylgrüppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein monocarbocyclischer Arylniedrigalkyl-Rest ist Der Ausdruck »monocarbocyclischer Aryl-niedrigalkyl-Rest« umfaßt Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Phenylrest, beispielsweise durch Benzyl, Phenäthyl oder Λ-Methylbenzyl, monosubstituiert sind. Die 3-Cyclopentyloxysteroide der allgemeinen Formel (C) haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere progestationale Wirkung, wie in detaillierter Form in der DE-OS 19 51 990 beschrieben ist
Darüber hinaus wurde jedoch festgestellt daß die Zwischenprodukte der Formel (B) ebenfalls eine brauchbare pharmakologische Aktivität zeigen.
So wurden die 16-Methyl-13-äthyl-17«-äthinyl-17/?- hydroxy-gon-4 -n-3-one auf ihre pharmakologische Aktivität hin u..!ersucht, und dabei festgestellt, daß die 16j3-Methylverbindung eine sehr hohe antiöstrogene und niedrige progestationale Aktivität aufweist, wohingegen die 16«-Methylverbindung eine niedrige antiöstrogene und hohe progestationale Aktivität bestitz.
Die Untersuchung der Verbindungen auf ihre antiöstrogene Aktivität wurde folgendermaßen durchgeführt:
Es wurden 2 μg östron gleichzeitig subkutan mit der zu untersuchenden Verbindung an weibliche Mäuse in vier gleichen Teilen während 4 Tagen verabreicht. Am Nachmittag des 5. Tages und am Morgen des 6. Tages wurden Vaginalabstriche durchgeführt. Aktive Verbindüngen erniedrigen den Anteil der Mäuse, die als Reizbeantwortung auf das östron verhorntes Vaginalepithel zeigen. Progesteron wird als Standard mii einer Bewertung von 100% angewandt. Die 16a-Methylverbindung der Formel (B) hatte bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 1 mg eine antiöstrogene Bewertung von 100%. Die l6/?-Methylverbindung hatte bei Verabreichung in gleicher Weise eine antiöstrogene Bewertung von 100% bei einer Dosisschwelle von 40(1 ug.
Die Verbindungen der Formel (B) wurden ebenso auch auf ihre progestationale Aktivität untersucht: Nicht vollentwickelte weibliche Kaninchen wurden durch subkutane Injektion von 5μg 17/3-Östradiol während 6 Tagen vorbereitet. Die vorbereiteten Kaninchen erhielten dann die zu untersuchende Verbindung durch subkutane Injektion täglich während 5 Tagen und wurden am 6. Tag einer Autopsie unterzogen. Die progestationaie Aktivität wird durch hislologische
Bewertung der glandulären Uterusproliferation abgeschätzt Als Standard wird Progesteron mit einer Bewertung von 100% angewandt Die 16«-Methylverbindung der Formel (B) hatte bei einer subkutanen Dosis von 85 μg eine Bewertung von 140%, wohingegen die 16jJ-Methylverbindung eine Bewertung von 50% bei einer subkutanen Dosierung von 250 μg ergab.
Die Verbindungen sind daher für die Induktion von selektiven hormonalen Effekten brauchbar. Beispielsweise kann die 160-Methylverbindung der Formel (B) mit hoher antiöstrogener und niedriger progestationaler Aktivität zur Verhinderung der Konzeption durch Verabreichung einer kontinuierlich verabfolgten Dosis, und die 16«-Methylverbindung der Formel (B) als is Progestogen-Komponente einer Progestogenöstrogen-cyclischen antikonzeptionellen Zubereitung eingesetzt werden.
B e i s ρ i e 1 1
dl-13-Äthyl-3-methoxy-16«-methylgona-U,5(10)8-tetraen-17j3-ol
Man kühlt eine Lösung von Lithiumaluminmmtritertbutoxyhydrid (4,5 g) in Tetrahydrofuran (225 ml) mit einem Eis-Methanolbad, gibt dann dl-13-Athyl-3-
methoxy-16«-methylgona-1,3,5( 10)8-tetraen-17-on
(3,50 g) zu, rührt die Lösung 20 Stunden bei Zimmertemperatur und gibt dann Wasser (30 ml) zu. Man entfernt Tetrahydrofuran unter Vakuum und extrahiert jo mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft den Äther unter Vakuum. Nach Auskristallisieren des Rückstands aus Hexan erhält mün das in der Überschrift bezeichnete Produkt.
Beispiel 2
dl-13-Äthyl-3-methoxy-160-methylgonal,3,5(10),8-tetraen-17ji-ol
Man kühlt eine Lösung von Lithiumaluminiumtritert.butoxyhydrid (3,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) mit einem Eis-Methanolbad, gibt dann dl-13-Äthyl-3-
methoxy-160-methylgona-1,3,5( 10),8-tetraen-17-on
(2,00 g) zu, rührt die Lösung bei Raumtemperatur 20 Stunden und gibt dann Wasser (20 ml) zu. Nach Entfernan des Tetrahydrofurans unter Vakuum und Extrahieren des erhaltenen Gemischs mit Äther wäscht, trocknet und verdampft man den Extrakt unter Vakuum und kristallisiert aus Hexan unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts aus. in
Beispiel 3
dl-13-Äthyl-3-methoxy-160-methyIgonal,3,5(lO)-trien-l70-ol
Man gibt Lithiummetall (2,0 g) portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von dl-13-Äthyl-3-methoxy-160-methylgona-1,3,5-( 10),8-tetraen-17j3-ol (4,0 g),
Anilin (40 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) in frisch destilliertem Ammoniak (250 ml), rührt 2 Stunden, gibt ho dann Ammoniumchlorid (15 g) und Wasser (400 mlji zu und extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht dann trocken und verdampft den Extrakt unter Vakuum. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt; Schmelzpunkt t,> 127-1290C.
dl-13-Ä thyl-3-methoxy-1 6λ- methylgona-1,3,5( 10)-trien-17/?-ol stellt man in ähnlicher Weise her.
Beispiel 4
dl- 13-Äthy!-3-methoxy-160-methy jgona-2,5(l 0)-dien-17/J-ol
Zu einer Lösung von 9,20 g
16^-methylgona-l^^(10)-trien-17j3-ol in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran und 160 ml l-Methoxy-2-propanol gibt man 1 Liter frisch destilliertes, flüssiges Ammoniak, danach weiterhin 200 ml trockenes Tetrahydrofuran zu. Man rührt und gibt Lithiummetall (15 g) in kleinen Stückchen in einer solchen Geschwindigkeit zu, daß ein heftiger Rückfluß des Ammoniak vermieden wird. Man rührt eine weitere Stunde nach beendeter Zugabe, gibt dann tropfenweise absolutes Äthanol zu, bis die blaue Farbe verschwunden ist Nach sorgfältiger Zugabe von Ammoniumchlorid (80,0 g) in kleinen Portionen gibt man warmes Wasser zu, verdampft das Ammoniak und bringt das Gemisch auf Raumtemperatur. Man extrahiert mit Äther, wäscht dann, trocknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum. Der Feststoff wird mit Hexan trituriert und filtriert wodurch man 7,0 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts erhält; Schmelzpunkt 145- 1500C λ ™ 233 μ.
Analyse:
Die Bruttoformel C21H32O2
erfordert (%): C 79,70, H 10,19;
gefunden (%): C 79,55, H 10,11.
Beispiel 5
dl-13-Äthyl-3-methoxy-16j3-methylgona-2,5(10)-dien-17-on
Man löst 1,00 g dl-y/
gona-2,5(10)-dien-17/?-ol in 20 ml Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid (4 ml) und iäßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 22 Stunden stehen. Man gießt dann das Gemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (250 ml) und schüttelt es 1 Stunde. Man filtriert und trocknet den erhaltenen Feststoff, wodurch man 0,95 g des in der Überschrift bezeichneten produkts erhält; Schmelzpunkt 136-1400C. Man löst den Feststoff in Äther, der eine geringe Menge Tetrahydrofuran und mehrere Tropfen Pyridin enthält, behandelt dann mit entfärbender Holzkohle, filtriert und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Man löst das erhaltene öl in Methanol (mit mehreren Tropfen Pyridin) und läßt es stehen, wodurch sich große Prismen bilden. Nach Filtrieren erhält man 0,75 g reines, in der Überschrift bezeichnetes Produkt; Schmelzpunkt I38-141°C, λ ™r 5,78 μ.
Analyse:
Die Bruttoformel C21H10O2
erfordert (%): C 80,21, H 9,62;
gefunden (%): C 80,31, H 9,56.
Beispiel 6
dl-13-Äthyl-17«-äthynyl-3-methoxy-16«-methylgona-2,5(10)-dien-170-01
Man löst 3,00 g dl-13-Äthyl-3-methoxy-16|3-methylgona-2,5(10)-dien-17-on in 50 ml Benzol, gibt 125 ml
trockenes Dimethylsulfoxid zu, perlt dann 45 Minuten lang gereinigtes Acetylengas unter Rühren durch die Lösung und gibt Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (2,00 g) zu und rührt das Reaktionsgemisch unter Acetylen 1 Stunde. Dann gibt man weitere 2,00 g Reagenskomplex zu, rührt eine weitere stunde und gießt dann das reaktionsgemisch in Eiswasser. Nach Extrahieren des Gemischs mit Äther wäscht, trocknet und verdampft man den Extrakt unter Vakuum. Man pumpt das erhaltene Öl unter Vakuum trocken, ritzt mit kaltem Hexan und filtriert, wodurch man 1,31 g des in der Oberschrift bezeichneten Produkts erhält; Schmelzpunkt 83-89° C
ßeis ρ iel 7
dl-13-Äthyl-17a-äthynyl-17/J-hydroxy-1 fox-methylgon-4-en-3-on
Man stellt eine Lösung von Methanol (90 ml), konzentrierter Salzsäure (4 ml) und Wasser (6 m!) her, gibt dann dl-13-Äthyl-17«-äthynyl-3-methoxy-16«- ir.ethylgona-2,5(lO)-dien-l70-o! (131 g) zu und rührt eine Stunde lang. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Äther, wäscht dann, trocknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum. Man löst das Öl in Benzol und leitet die Lösung durch eine Fluorsilikatkolonne. Das Benzol wird unter Vakuum entfernt Dann löst man das erhaltene öl in einer geringen Menge Äther, gibt Hexan dem Triturat zu und bewirkt das Auskristallisieren. Durch Filtrieren erhält man 0,37 g des in der jo Überschrift bezeichneten Produkts als Solvat; Schmelzpunkt 91 -95° CA I™' 3,05 und 6,05 μ; λ *'"" 239 Γημ (ε 14 800).
Beispiele
dl-13-Äthyl-17<x-äthynyl-3-methoxy-l 6/J-methylgona-2,5(10)-dien-17|3-ol
In einen Kolben mit Rührwerk, Gasperlvorrichtung und Kühler mit Trocken röhrchen am Auslaß gibt man -in trockei.is Tetrahydrofuran (250 ml) und 3M ätherisches Methylmagnesiumbromid (70 ml). Dann perlt man Acetylengas 1,5 Stunden unter Rühren durch die Lösung. Man gibt dann 2,65 g dl-l3-Äthyl-3-niethoxy-16^-methylgona-2,5(!0)-dien-17-on zu -ind hält das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß, kühlt dann und läßt es bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Man gießt dann das Reaktionsgemisch in 20%ige wäßrigt Ammoniumchloridlösung (1500 ml) und extrahiert dann mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum. Nach Lösen des erhaltenen Öls in Hexan behandelt man mit entfärbender Holzkohle, filtriert und entfernt das Hexan unter Vakuum. Nach Lösen des erhaltenen Öls in Methanol, läßt man die Lösung stehen und filtriert dann eine geringe Menge Nebenprodukt ab. Man entfernt das Methanol unter Vakuum, gibt dann eine geringe Menge Methanol zu, schreckt ab und ritzt zur Einleitung der Kristallisation. Durch Filtrieren des abgeschreckten Gemischs erhält man 1,58 g des in der Oberschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 128-131°C, λ £»' 2^5 und 3,1! μ.
Beispiel 9
dl-13-Äthyl-17a-äthynyl-17j3-h. droxy- i 6/?-methylgon-4-en-3-on
Man löst konzentrierte Salzsäure (4 ml) und Wasser (6 ml) in Methanol (90 ml), gibt dann dI-13-Äthyl-17«- äthynyl-3-methoxy-16/?-methylgona-2,5( 10)-dien-17/3-ol (1,58 g) zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt dann die klare Lösung in Salzwasser, extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum.
Man ritzt das öl mit Äther zum Auskristallisieren, trituriert dann den Feststoff mit 1 :1 Äther-Hexan und filtriert unter Bildung von 135 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 163—1650C. Eine analytische Probe aus Isopropanol-Heptan weist einen Schmelzpunkt von 167-169°C; λ ,V1V 2,98, 3,12 und 6,04 μ; A^1V" 239 πιμ (ε 17,100).
Analyse:
Die Bruttoformel C22H30O2
erfordert (%): C 80,93, H 9,26;
gefunden (%): C 80,65, H 9,02.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 13-Äthyl-16-methylgona-1 ßfi( 10)-trien-170-oI der allgemeinen Formel A
    OH
    (A)
    Wie oben dargelegt, sind die vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel (A) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (B). Wie weiter in der DE-OS 19 51 990 beschrieben ist, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (B) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 3-CydopentyIoxy-13-äthyl-17«- äthinyl-gona-3,5-dien-17/J-ol-acylaten der allgemeinen Formel (C)
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