DE1951990B2 - 3-cyclopentyloxy-13-aethyl-17alphaaethinylgona-3,5-dien-17beta-ol und dessen acylderivate - Google Patents

Description

OR"

C = CH

(D

in der R⁶ Wasserstoff oder COR⁵ bedeutet und R³ für einen Alkyirest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

2. Oral wirksames Antikonzeptionsmittel, enthaltend die Verbindung(en) gemäß Anspruch ; als Wirkstoff(e).

Diese Erfindung betrifft neue Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I

OR⁶

C = CH

(II)

worin der Rest R⁵ die oben angegebene Bedeutung hai, oder einen F.nolester oder Alkylenoläther hiervon mit Cyclopentylalkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, wie einem Orthoformiat oder Ketal, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt. Hinsichtlich der allgemeinen Verfahrensweise wird auf Fieser & Fieser. Steioids, 1959, S. 310 bis 312 und die doit angegebenen Bezugsstellen, und auf Djerassi. Steroid Reactions. 1963. S. 42 bis 46 und die dort angegebenen Bezugsstellen, Bezug genommen.

So können die Verbindungen der Formel I, woiin R^B COR⁵ ist, beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man ein 3-Enolacylat-17-acyiat der allgemeinen Formel III

OCOR⁵
c C = CH

(D

in der R⁶ Wasserstoff oder COR⁵ bedeutet uW. R^ä für einen Alkyirest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

Die Erfindung betrifft ferner oral wirksame Antikonzeptionsmittel, welche eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind

dl- und d-3-CyclopentyIoxy-13-äthyl-17\-äthinyl-

gona-3,5-dien-l 7/5-oI-acetat,
dl- und dO-Cyclopentyloxy-D-äthyl-nA-äthinylgona-3,5-dien-17/9-ol.

Die Verbindungen der Formel I sind als solche brauchbar, da sie, wie aus pharmakologischen Standaiduntersuchungen hervorgeht, bei Tieren hormonale, einschließlich progestationale Wirkungen von lang dauernder Wirksamkeil nach oraler Veiabfolgung hervorrufen. Im Gegensatz zu den Verbindungen nach dem Stand der Technik haben die vorliegenden Verbindungen eine wesentlich erhöhte Dauer der Wiiksamkeit. Für diese Zwecke sind dl- und d-3-CyclopentyIoxy-l3-äthyl-17/\-äthinylgona-3,5-dien-l7/J-ol und ihre Acetate, d. h. Verbindungen der Formel 1 in ihren laccmischen und d-enanliomorphen Formen, besonders wertvoll. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, die hornnnale Wirkungen bei Tieren nach pharmakologischen Standarduntcrsuchuiigen aufweisen, in hohem Mißc geeignet.

R⁵COO

(III)

wo! in der Rest R⁵ die oben definierte Bedeutung hat, mit Cyclopentylalkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt. Die 3-Enol-17-acylate dei allgemeinen Formel III können aus der entsprechenden 17-Hydroxygon-4-en-VerbinciMg der Formel fV

OH

C = CH

(IV)

heigestellt werden.

In der USA.-Patentschrift 3 159 620 wurde >orgesdilagen, .i-Cyclopentyl-enoiäthet-n-estei, die denen der Formel I ähnlich sind, nach einem Mehrstufenverfahren dadurch herzustellen, daß man beispielsweise die 3-Ketogruppe in der entsprechenden 17-Hydroxygon-4-en-Vcrbindung, wie z. B. durch Reaktion mit einem Ketalisierungsmittel, z. B. Äthylenglycol. Propylc"glycol und ähnlichen blockiert, das sich ergebende 3-Alkylenketal mit überschüssigen Alkansäureanhydrid zu dem entsprechenden 3-Knolcster des 17-Estcrs umwandelt, wobei es zunächst nötig ist, die 3-Kctalgruppe zu hydrolysieren und dann die

enolische Hydroxylgruppe und gleichzeitig die 17-Hydroxygruppe zu verestern und zuletz' die 3-Enolestergruppe gegen die gewünschte 3-Cyclopentyloxygruppe auszutauschen. Es wurde bei Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß mat die gleiche Umwandlung in einet geringeren Ar zahl von Stufen und in einer viel kür'eren Gesamtzeit bewirken kann, wobei außerdem nicht die Notwendigkeit besteht, die 3-K.etogruppe (z. B. mittels Ketalisierung) zu maskieren und dann die schützende Gruppe auszutauschen oder (z. B. durch Hydrolyse) zu entfernen, wie dies bisher notwendig war. Man verwendet nunmehr besser eine Kombination von Reaktionspartnern und Reaktionsbedingungen, die in nur wenigen Minuten gleichzeitig die Hydroxygruppe der 17-Stellung verestern und die 3-K.etogruppe enolverestern, vobei es nicht mehr notwendig ist, eine Austauschreaktion zwischen einer maskierenden Gruppe (z. B. einem Ketalrest) und dem Rest der angewandten Säure (ζ. Β. Essigsäure) vorzunehmen, as Die bisherige Austauschreaktion erforderte eine Minimaldauer von 5 Stunden plus der zusätzlichen Zeit, die für die vollständige Ausfällung des kristallinen Oiacetats notwendig ist.

Die erfindungsgemäßen 3-Cyclopeniyloxy-13-alkyl-17\-äthinyIgona-3,5-dien-17/3-ol-acylate der allgemeinen Formel V

35

(b) einem Anhydrid der Formel
(R⁵CO)₂O

(VII)

worin R⁵ die oben definierte Bedeutung hat, im Gemisch mit einem Acylhalogenid der Formel

R⁵CO - X

(VIII)

worin R⁵ die oben definierte Bedeutung hat und X Chlor oder Brom ist, und einem Säureakzeptor, bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis ungefähr 150°C unter Bildung eines 3-Enolacylat-17-acylats der allgemeinen Formel III

(III)

R⁵COO

(V)

40

worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat, werden daher am vorteilhaftesten hergestellt, indem man I. die 17-Hydroxygon-4-en-Verbindung der Formel IV

45

(IV)

entweder mit

(a) einem Essigsäureanhydrid und wäßriger Perchlorsäure in einein im wesentlichen nicht polaren. inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung des .VEnolacetat-17-acetats der Formel VI

worin der Rest R'' die oben definierte Bedeutung hai, behandel und

2. die Produkte entweder der Stufe (la) oder (Ib) mit Cyclopentylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung des entsprechenden 3-Cyclopentyloxy-n-alkyl-n-v-äthinylgona^S-dien-n/i-olacylats behandelt

Die Herstellung dei Verbindungen etic'.gt bevorzugt durch ein Verfahren, bei welchem die Stufe (la) bei einer Temperatur von ungefähr 15 bis ungefähr 40°C im Verlaufe von ungefähr 3 bis ungefähr 15 Minuten durchgeführt wird, oder durch

ein Verfahren, worin die Stufe (2) bei einer Temperatur von ungefähr 65 bis ungefähr 175"C im Verlaufe von ungefähr 5 bis ungefähr 48 Stunden durchgeführt wird, durch
ein Verfahren, worin im wesentlichen das nicht polare, inerte organische Lösungsmitte', (niederes) A!kyl(niederes)-alkonoat ist, durch
ein Verfahren, worin der Säurekatalysator p-Toluolsulfonsäure ist und durch
ein Verfahren, worin R⁵ Methyl ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^r> Wasserstoff ist, d. h. die Verbindungen mit freier Hydroxygruppe in 17-Stellung, können dadurch hergestellt werden, daß man das 3-CyclopentyIoxy-17-keton der Formel IX

OCOCH,
I-C ξ CH

6o

(Vl)

CH,COO
biiiii'.udelt. oder mil

älhinylicil. Das 3-Cyclopemyloxy-i7-keUri der Formel !X kann dadurch hergestellt werden, daß man das

entsprechende 3-Enolacetat der allgemeinen Formel X

CH₃COO

(X)

mit Cyclopentylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. p-ToluolsuIfonsäure, behandelt. Die Reaktion kann beispielsweise in Heptan unter Rückfluß durchgeführt werden. Das 3-Fnolacetat der Formel X selbst kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende 4-En-3-on der Formel XI

(XI)

enolacetyliert. Das 4-En-3-on kann beispielsweise mil Essigsäureanhydrid und Perchlorsäuie in Äthylacetat bei ungefähr 25 C behandelt werden.

Die Bezeichnung »Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen« umfaßt gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen und alicyclische Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Äthyl. n-Propyl, i-Propyi, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl 2-Methylpentyl, n-Hexyl, Cyclopentyl, und weiter zusätzlich n-Ociyl, n-Nonyl, n-Decyl und die verzweigtkettigen Isomeren von diesen.

Die Bezeichnung »im wesentlichen nicht polares, inertes organisches Lösungsmittel«, wie sie hier verwendet wird, beinhaltet eine Gruppe von Verdünnungsmitteln für d?is bevorzugt angewandte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei Lösungsmittel, die sich mit Essigsäureanhydrid umsetzen, auszuschließen sind. Beispielsweise sind Wasser und Alkohole nicht brauchbar. Lediglich das in der wäßrigen Perchlorsäure inhärent vorhandene Wasser kann in der Stufe (la) geduldet werden. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, ζ B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, j₀ Toluol, Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff u. dgl.. Äther, z. B. Diäthyläther. Diisopropyläther u. dgl . Ketone, z. B. Aceton, Methylisopropylketon u. dgl. und. Ester, wobei (niedere AlkyuniedereJ-alkanoate wie Methylacetat, Äthylacetat, Athyl-n-propionat, ί-Propylacetat, η- Hexylacetat. Athyl-n-hexanoat. n-Hexyl-n-hexanoat u. dgl. besonders bevorzugt werden. Die Bezeichnung »Säureak/eptor« wird hier in einem dem Fachmann bekannten Sinne \erwendet und bedeutet ein Säurebindemittel, das zum Kombinieren mit dem Säurehalogenid HX geeignel ist, wobei dieses durch die R:.aklion des Acvlhalogenids und einer Hydroxylgruppe unter Veresteiungsbedingungen der Stufe (lh) gebildet wird. Es gehören dazu im allgemeinen anorganische und organische, Vorzugsweise schwache bis mäßig starke Hasen, wie Alkalimetall- und KrdalkaJinieiallcaihonatc oder -bicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Lithiumcarbonat. Magnesiumcarbonat und ähnliche, oder organische Amine, wie Chinolin. Dimethylanilin, Triäthylamin. Pyridin u. dgl. Besonders bevorzugt zur Verwendung in der Stufe (I b) sind organische Amine, und ganz besonders geeignet ist das iertiäre aromatische A min Pyridin, weil es dazu beiträgt, das Gemisch bei einer bevorzugten Temperatur am Rückfluß zu halten und weii es ein besonders gutes Lösungsmittel ist. Die Produkte dieses Verfahrens werden die gleiche Konfiguration wie die der Ausgangsmaterialien haben.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 17-Hydroxy-4-en-V'erbindung der allgemeinen Formel IV wird in geeigneter Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise kann man ein 13-Äthyl-3-(niederes)-alkoxygona-!.3,5(I0)-trien-17/?-ol der BiTch-Reduktion und Oppenauer-CKydation unterwerfen unter Bildung des t-Msprechenden 13-A:h>l-3-(niederen)- alkoxygona - 2,j< H)) - dien - 17-onv das. wenn man es mit Alkalimeiallacetylid oder Grignard-Reagens und dann mit Salzsäure sauer hydrolysiert, das gewünschte C"jon-4-en-3-on hefen. Diese Verfahren sind im einzelnen bei H. Smiih, H ughc s. Douglas. Wendt. B u 7 b y. Fdgren. Fisher, F ο e 1 1. G a d s b y. Hartley, Herbst. Jansen, Ledig. McLoughlin. McMenamin. Pattison. Phillips. Rees. S id da 11. Siude. L.Smith. To k o-I i c s und Wa ι s ο n. J. Chem. Soc. 1964, 4472 bis 4492. beschrieben. Die geeigneten Substitiienten bei der C_1T-Stellung werden nach vollkommen herkömmlichen Verfahren, wie sie \on H. S m i t h und andere a. a. O. und in der USA -Anmeldung Serial Nr. 551 317 beschrieben sird. eingeführt.

Die Enolveresterung und Veres'erung nach der Stufe (la) des Verfahrens wird so durchgeführt, daß man die 17-Hydroxy-4-en-Verbindung der Formel IV mit Essigsäureanhydrid und wäßriger Perchlorsäure in einem im wesentlichen nicht polaren, inerten organischen Lösungsmittel, wie oben beispielsweise aufgeführt, und vorzugsweise mit Äthyiacetat, umsetzt. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht besonders entscheidend, obgleich die besten Ergebnisse hinsichtlich der Produktreinheit und Ausbeute bei Reaktionstemperaturen im Bereich von ungefähr 15 bis ungefähr 40 C, vorzugsweise von ungefähr 20 bis 25 C im Verlaufe von Reaktionszeiten von ungefähr 3 bis ungefähr 15 Minuten (obgleich in den meisten Fällen ungefähr 5 Minuten völlig ausreichend SMd) erhalten werden. Beispielsweise wird zu einer Lösung von 4,8 Volumteilen Essigsäure, 0,05 Volmnteilen 70°„iger wäßriger Perchlorsäure und 50 Volumteilen Äthylacetat 1 Gewichlsteil 13-Äthyl-17\-äthinyl-17/?-hydroxygon-4-en-3-on zugegeben. Man läßt das Gemisch \y\ ungefähr 25 C ungefähr 5 Minuten stehen. Das Diacetat wird nach irgendeinem Standardverfahren gewonnen. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in gesättigte wäßrige Nairiumbiearbonailösung gegossen werden. Die organische Schieb! wird dann abgetrennt, mit Natriunibicarbonat. Wasser. Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getioeknet. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt und dann Methanol und eine geringe Menge Pyridin zugegeben. Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt das Diaa ii als Rückstand, das, wenn gewünscht, aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol. wie Methanol. umkriMallisierl werden kann.

Die Enol\eresleriing und Veresterung nach der Stufe (I b) des zur Herstellung der erlindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt angewandten Verfahrens wird diidurch bewirkt, daß man das entsprechende Anhydrid im Gemisch mit dem entsprechenden Acylhalogenid und einem Säureakzeptor, z. I). wie oben ei läutert und. vorzugsweise, Pyridin, bei einer Temperatur vom ungefähr 50 bis ungefähr 150 C erhitzt, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist. Die hierzu erforderliche /eil ist nicht besonders entscheidend, und in vielen lallen ist, wenn Dampfbadlcmperaturen verwendet werden, d. h. bei ungefähr 90 C. die Reaktion im wesentlichen nach ungefiihr 1 bis ungefähr 2 Stunden beendet. Nach einer Atisfülmmgsforni des zur Herstellung der erlindungsgemäßen Verbindungen bevorzug! angewandten Verfahrens weiden 3 Ciewichlsleile Steroid mit ungefähr Id Volumteilen Anhydrid und ungefähr X Volumteilen Aeylhalogenid gemischt, dann werden ungefähr 0,8 Volumleile Säureakzeptor, beispielsweise Pyridin, zugegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad ungefähr I bis 2 Stunden erhitzt, und das Produkt nach irgendeinem üblichen Verfahren gewonnen, beispielsweise kann das Reaklionsgemisch gekühlt, dann mit von 5 bis IO Volumen Wasser gemischt, dann mit einem mil Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, extrahiert werden, wonach das Lösungsmittel gründlich ueirocknet und verdampft wird, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Ils ist üblich, Hochvakuum zur Gewinnung des Rückstandes zu verwenden, um Spulen von nicht umgesetztem Anhydrid und Aeylhalogenid zu entfernen. Das Produkt kann, wenn gewünscht, mittels Chromatographie oder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol. wie Methanol, gereinigt werden.

Die Austauschrcaktion zwischen dem Acylrcst in 3-Stcllung und der Cyclopentylgruppe in der Stufe (2) wird dadurch bewirkt, daß man das 3-Enolacylat (z. B. AcetatH7-acylat (/.. B. Diacetat) mit Cyelopentylalkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators für die Kiiolvcräthcrung behandelt. Die Reaktionshedingungen sind nicht besonders entscheidend, obgleich es zum Erzielen bester Ergebnisse bevorzugt wird, diese Verfahrensstufe bei einer Temperatur von ungefähr ft5 bis ungefähr 175 C während einer Dauer von ungefiihr 5 bis ungefiihr 48 Stunden durchzuführen. Tjer zur Durchführung der Austauschreaktion benötigte saure Katalysator kann irgendein Katalysator sein, der üblicherweise zur Bildung von Enoläthern verwendet wird. Hierzu gehören beispielsweise Toluolsulfonsäure, Benzolsullonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Anthrachinonsulfonsäure und Lewis-Säuren wie Zinn(lV)-chlorid oder Antimonpentachlorid. Säuresalze von organischen Basen mit Mineralsäuren, z. B. Pyridiniumchlorid, sind ebenso in der Stufe (2) brauchbar. p-Toluolsulfonsäure -vird wegen ihrer Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Die Austauschreaktion der Stufe (2) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das im wesentlichen nicht polar ist, durchgeführt. Es können Lösungsmittel wie Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol und die Xylole, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ebenso halogenierte organische Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform oder Tetrachloräthan verwendet werden. Heptan ist wirtschaftlich, siedet bei einer gewünschten Temperatur am Rückfluß und wird bevorzugt. Nach einer Verfahrensweise zur Herstellung der crlindungsgemäßen Verbindungen wird ein Gemisch von 1 Gewiclilsleil 3-Enolacylat-17-acylat, 0,05 Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäurc, 2 Volumtcilen Cyclopentylalkoliol und 50 Volumteilen Heptan in einer Apparatur mit Wasserseparator 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Produkt kann dann nach jedem der üblichen Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch auf ungefähr 25 C gekühlt und eine geringe Menge Pyridin vor dem Verdampfen zur I rocknc unter Vakuum zugegeben werden. Der Rückstand kann in Methanol gelöst, die Lösung filtriert und dann zur Trockne verdampft weiden, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Hs kann, wem. gewünscht, mittels Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, /.. B. einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, gereinigt werden.

Hie Äthinylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann dadurch bewirkt werden, dal.l man das 3-Cyclopcn(yloxy-l7-keion mil einem Alhinylicrungsmittcl, wie einem Alkalimetallacetylid, z. I). Kalium- oder Lithiuinacctylid oder einem Grignard-Reagens umsetzt. Fs ist möglich, di; Reaktion in einci.i Verdünnungsmittel durchzuführen, wobei beispielsweise hei Anwendung von <a!iumacelylid flüssiges Ammoniak und bei Anwend mg von l.ithiumacctylid Dimethyisulfoxyd verwendet werden L:»nn ijnij hrv or/ijol wirrj Nyrji C!!1Cf A usf 1!!1!'Un⁰S-form des Verfahrens zur Herstellung der erlindungsecmäßen Verbindungen wird gereinigtes Acetylcngas durch eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-l 7-kcton in ungefähr 75 Volumteilen Dimethyisulfoxyd (DMSO) pro Gcwichlstcil Substrat geperlt Nach ungefäh^r 45 Minuten wird ungefähr '/, Gewichtsteil Lithiumacetylid-Äthylcndiamin pro Gewicntsteii Steroid zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Dann wird ein zweiler Anteil Lilhiumacetylid-Äthylendiamin (dem gleichen Gewicht wie zuerst) zugegeben. Nach 2 Stunden ist die Reaktion im wesenllichen beendet, und das Produkt kann dadurch gewonnen werden, daß man das Gemisch in Eiswasser gießt ur i z. B. mit Athcr extrahiert, den Extrakt wäscht, trocknet und verdampft, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Fs kann, wenn gewünscht, mittels Chromatographie oder Umkristallisation geieinig' werden. Es wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wiikstoff in oral wirksamen konzeptions.crhindernden Zubereitungen wirksam sind.

Es ist allgemein bekannt und ein Gegenstand praktischer Erfahrung, Östrogene/Progestogene im Gemisch oder nacheinander ovulieienden Vertebraten zur Verhinderung der Ovulation zu verabfolgen. Das gewünschte Ziel besteht in nahezu allen Fällen darin, nach der täglichen Verabfolgung von Einheitsdosen solcher bekannter Progestogene, wie Norethindron oder Norethynodrel, und solcher bekanrter Östrogene wie Mestranol, die Freisetzung von Gonadotropinen aus der Hypophyse zu inhibieren und die Ovulation zu verhindern. Auf diese Weise wird bei lebend gebärenden Species ein luteales Endometrium induziert und auTrechterhalten, sofern die Zubereitung für die Inhibierung der Ovulation, d. h. die Verhinderung der Konzeption, verwendet wird.

Etwas weniger bekannt ist es, die Konzeption dadurch zu verhindern, daß man ein Progestogen allein, täglich und oftmals in sehr geringen Mengen (den so

bezeichneten »Mikio-Dosen«) veiahfolgt. Der geiiiiuc Wirkiingsmodus solcher Materialien ist noch nicht völlig geklärt, aber die Kontrazeption winde bei Dosishöhen demonstriert, welche die Hypophysenfunktion nicht zu verändern scheinen und daher die Ovulatinn nicht inhibieren. F.s wird neuerdings angenommen, daß Mittel dieser Art zur Verhinderung dei Verflüssigung des Zcivix-Schlcims wirksam sind, der ungefähr zum Zeitpunkt der Ovulation auftritt. Das hehlen des Schleims zur Änderung des "normalen" Wegs führt zur Verhinderung der Spei micnwanderung in den Uterus (von lebend gebärenden Species) und /ur Verhinderung der Imprägna'ion. Unter diesen Umständen kann man sagen, daß der /crvix-Schleim dem Kindringen der Spcrmien feindlich gegenübersteht. Hei Verwendung dieses letzteren Verfahrens /in Verhinderung der Konzeption war es bisher wesentlich, die Progcstagcne täglich zu verabfolgen und neuerliche Berichte von auf diesem Gebiet arbeitenden Spezialisten nehmen an, daß die Dauer der Zervix-Wirkung bestimmter Progestagene sogar geringer als 24 Stunden ist. Infolge der Notwendigkeit der Veranlagung als tägliche Dosierung (Pille) war die Ausfallquote Tür die Patientin, die Kontrazeption zu erreichen, hoch, und die Ausfallquotc des Verfahrens war ebenso (im Vergleich zu den oben zuerst erwähntenhc kömmlichenoralenkontrazeptivenMitteln), vermutlich als Ergebnis der kurzen Wirkungsdauer, iciativ hoch.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Progesiogene der Formel I für sich allein verabreicht werden können und eine kontrazeptive Wirkung bewirken, wobei diese Anlifcrtilitätswirkung unierscheidungsfähig ist von der Wirkung, die durch Kombination von Progestogen und Östrogen hervorgerufen wird, weil die Ovulation noch erfolgt. Weiterhin ist es. da die gesamten täglichen Dosisanwendungen nach dem Stand der Technik eine außerordentliche Sorgfalt ei fordern, um die genaue Hinnahme der Pillen auf Seiten der behandelten Person (oder des Verabreichenden) sicherzustellen, wünschenswert, eine völlig unterschiedliche Verabfolgung zu erreichen. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß es möglich ist, eine neue Zubereitung (die nachfolgend noch erläutert wird) warmblütigen Verlebraten zu verabfolgen und eine biologisch sinnvolle, lang wirkende Konzeptionsverhülung zu bewirken. Diese Wirkung ist im Hinblick auf die derzeit bestehenden Anwendungsvorschriften wertvoll, weil sie die hohen Ausfallquoten der häufigen (täglichen) Verabfolgung der kurz wirkenden kontrazeptiven Zubereitungen nach dem Stand der Technik und zusätzlich die Fehlschläge vermeidet, die sich als Folgeerscheinung verfehlter bzw. versäumter Dosierungen (Pillen) bei den Progestagen/Östrogen anovularen Zubereitungen nach dem Stand der Technik ergeben. Es folgt daraus, daß die Verwendung der vorliegenden Zubereitungen sehr einfache Anwendungsvorschriften für die orale Kontrazeption ermöglichen. Beispielsweise kann eine Zubereitung einmal für ein kurzes Intervall während des Zyklus vor der erwarteten Ovulationszeit verabfolgt werden. Als Ergebnis der verlängerten Wirkungsdauer ksnn der Zervix-Schleim den Spermien gegenüber 1 Woche oder mehr abweisend gemacht werden und daher die Fertilitätsdauer vollständig umfassen, die sich bei Vertebraten der höchsten Ordnung von ungefähi dem 10. bis zum 17. Tag des normalen Zyklus erstreckt. Weiteihin können, sogar wenn die Dosierung täglich erfolgt, gute Ergebnisse sogai bei geringeren Dosierungen wegen der länger als 24 Stunden andauernden Wirkung erreicht werden. Jedoch könnte nach einer sehr einfachen Anwendiingsvorschrift die /.Übereilung am X. bis 10 .Tag des Zyklus (vor der Fertililätsperiode) angewendet werden, was für kontrazeptive Zwecke ausreichend sein würde. Außer der Verabfolgung auf einer sehr viel vereinfachteren Basis sind die vorliegenden Zubereitungen hochwirksam, und ihre Anwendung

ίο ist von einem Minimum an Nebenwirkungen begleite!.

Zusätzlich schafft die vorliegende Erfindung eine

oral wirksame, konzeptionsvcrhinderndc /Übereilung, die eine Verbindung der allgemeinen l-ormcl I und einen festen, oralen, pharmakologisch verträglichen Träger enthält, wobei die Menge der Verbindung in der Zubereitung wenigstens ausreichend ist, dieser eine oral wirksame, konzepimnsvcrhindernde Aktivität /u verleihen. Eine solche Zubereitung kann nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem die Verbindung der allgemeinen l'oimel I mit dem Träger gemischt oder anderweitig zusammengebracht wird. In diesen Zubereitungen ist die wirksame Verbindung vorzugsweise dl- oder d-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-17\-äthinylgona-3,5-dien-l7/f-ol oder sein 17-Acetat. Die Zubereitungcn werden vorzugsweise in der l^;orni von Dosier ungseinheiten verabfolgt, die von 0.05 mg bis ungefähr 20 mg Wirkstoff und eine größere Menge Träger enthalten.

Die Be/i'ichnung »konzeptionsverliinderml« 11mschreibt einen Mechanismus, bei dem der Vcrlehiat kein befruchtetes Ei bildet, weil der notwendige Kontakt mit den Spermien inhibiert wurde. Im wesentlichen wird die Konzeption durch Vcrabfolgung eines Mittels verhindert, von dem angenommen wird, daß es die Natur des reproduktiven bzw. Genilalwegs in einem solchen Ausmaß ändert, daß für alle Spermien. die vorhanden sein können, ein feindliches bzw. abweisendes Milieu geschaffen wird. Ausschließlich zur Erläuterung werden diese Funktionen durch Verabfolgung eines progestationalen Mittels, z. B. 3-Cyelopenlyloxy-13-äthyl-17 \ -äthinylgonaO.S-dien-17/i-olacetat, erreicht. Es wird nachfolgend erläutert, daß die progestationale Wirkung dieser Verbindung über eine mäßige Dauer (z. B. über ungefähr 7 Tage) anhält und daß es damit möglich v/ird, mit einer einzigen oralen Dosis ein Spermien abweisendes Milieu zu bilden und mehrere Tage beizubehalten. Diese Erfolge konnten mit anderen bisher bekannten, oral verabreichbaren Progestogenen bisher nicht erreicht werden Zur Rezeption von Dosierungseinheiten für die Verabreichung nach den Zielen der Erfindung kanr der Wirkstoff in orale Dosierungsformen, wie Ta bletten. Kapseln u. dgl. eingearbeitet werden. Die; erfolgt dadurch, daß man den Wirkstoff mit herkömm liehen Trägern, wie Magnesiumcarbonat, Magnesium stearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natrium carboxymethylcellulose, niedrig schmelzendes Wachs Kakaobutter u. dgl. kombiniert. Es können Streck bzw. Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Löslich macher, Gleitmittel, Suspendier ungsmittel. Binde mittel, Tabletten auflösende Mittel u. dgl. verwende werden. Der Wirkstoff kann ebenso mit einem Ein kapselungsmaterial mit oder ohne weitere Träge rezeptiert werden. In allen Fällen sollte der Anteil de Wirkstoffs in den angegebenen Zubereitungen b< oraler Verabfolgung wenigstens ausreichend seir eine ovulationsverhütende Wirkung zu verleihen. Die

wird dann der Fall sein, wenn ungefähr 0,001 Gewichtsprozent Wirkstoff oder darüber in dei Zubereitung vorluMidcn sind. Wie oben ei wähnt, beträgt die in jeder Posierungseinheit (/.. H. Tablette oder Kapsel) besonders bevorzug'«? WirkstolTmeng·. ungefähr 0,05 bis ungefähr 20 mg Wirkstoff (obgleich, wenn gewünscht. Mengen von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 my verwendet werden können).

Die Dosieiungen werden davon abhängen, ob der Anwender wünscht, herkömmliche Anwendungsvorschriften zu verwenden (tägliche Verabfolgung einer Zubereitung mit ungefähr 0.05 bis ungefähr 5 mg Wirkstoff) oder von dem Vorteil der Verabfolgung während einer kurzen Zeitdauer im Monat, die nach dieser Erfindung ermöglicht wird. Gebrauch zu machen (Verabfolgung täglich unmittelbar vor der Fcrlilitätsperiode, d. h. dem S. bis K). Tag eines normalen Zyklus, mit ungefähr 1 bis ungefähr 20 mg Wirkstoff). Diese . Dosierungen basieren auf einem Diirchschnittskörpergewichi von ungefähr 70 kg und können nach dem Gewicht des einzelnen Vcrtcbraten eingestellt werden.

Die Bezeichnung »feste, orale, pharmakologisch geeignete Träger« beinhaltet die üblichen und herkömmlichen festen Substanzen, die zur Formulierung von Dosierungseinheiten für pharmakologische Zwecke verwendet werden. Sie beinhaltet weiterhin, in ihrem weitesten Sinne. Futtermittel.

Fine phürmakokigischc Untersuchung, bei der die progcstalionale Wirksamkeit mit längerer Dauer bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgezeigt wurde, wurde wie folgt durchgeführt: Die :iral verabfolgte Verbindung wird einet Claubcrg-Analyse unterworfen, und die progestationalen Wirkungen werden 2. 5 und 7 Tage nach dei Verabfolgung bestimmt.

Fs darf angenommen werden, daß Verbindungen, die biologisch wirkungsvolle progestationale Wirkungen während wenigstens mehrerer Tage beinhalten, als solche mit verlängerter Wirkungsdauer anzusprechen sind. Unfertig entwickelte weibliche Kaninchen (800 bis 1200 g) wurden 6 Tage mil Östradiol-1 Iß versehen. An dem folgenden Tag erhielten dann die mit dem Wirkstoff versehenen Tiere eine Verabfolgung der Testverbindung über eine Magensondc (künstliche Ernährung mit der Magensonde). Die Tiere wurden 2, 5 und 7 Tage nach der Behandlung getötet. Die progestationale Wirksamkeit wurde durch histologische Bewertung der Uterusglandulären Proliferation (Elton und Edgren, Endocrinology, 63, S. 464 bis 472 [1958]) bewertet. Bei dieser Untersuchung hatte dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthyI-17--*-äthinylgona-3,5-dien(17/?-ol-acetat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, verabfolgt mit

1 mg pro Tier einen Versuchswert (MxPhail-Index) von 1,8 nach 2 Tagen und 1,2 nach 5 Tagen (4 Tiere) und bei 3 mg pro Tier einen Versuchswert von 1.5 nach 2 Tager und 1,2 nach 5 Tagen (3 Tiere) und bei 10 mg pro Tier einen Versuchswert von 1,2 nach

2 Tagen (3 Tiere), 2,9 nach 5 Tagen (4 Tiere) und 2,0 nach 7 Tagen (4 Tiere), wodurch aufgezeigt wird, daß die biologisch bedeutungsvollen progestationalen Wirkungen sogar eine Woche nach einer einzigen oralen Verahfolgung von 10 mg pro Tier beibehalten wurden.

In gleicher WHse hatte dl-3 Cyclopentyloxy-n-älhyl-17\-äthinylgona-3.5-dien-17/i-oi mit 1 mg pro Tier verabfolgt einen Versuchswert von 2,0 nach 2 lagen und 1.2 nach 5 Tagen und bei 3 mg pro Tier einen

45 2 Tagen und 0.7 nach

Versiichswett von 2.3 nacl
5 lagen.

Die ersterwähnte Verbindung, nämlich das dl-3-Cyclopciilyloxy - 13 - al hy) - 1 7\ - äthinylgona - 3,5 - dien-17/j-ol-ai.elat. winde nun in einem Veisiich zur Ermittlung der piogestalionalcn Aktivität bei oraler Verabreichung mit dem bekannten Quingeslanolacelat verglichen. Die Vcrgleiehsvcrbindung enthält in 13-Stcllunj: an Stelle einii Äthylgruppe eine Methylol lippe. Fs wurden folgende Ergebnisse ei hallen:

Verbindung

Quingcstanolacetat

13-Äthyl-Vcrbindung. . .

	4	McPhail-lndcx Tage	1..1*)	0.5**	)
2	1,9	—-	2.4	1.5*)
1,5	2,6
2.4	*)

uciulel, es .sei

In icilcr Cinippe win·«tu λ Versuchstier
<!cii:i. iliih L'lvvas iimk'tcs \crniei kl i>t

·) 7 Kaninchen.
**) 6 Kaninchen.

Wie aus den Veisuchswetten der Tabelle entnommen werden kann, isi Quingesianoiacetat der eiliiuliingsgemälkn 13-Älhyl-Verbindung in seinci piogestaiiOruiiCi! ÄKuVilüi CiCüiir-Vi imiCi iCgCfi. \j\Z iCi/'tCiC Verbindung er/eugl in dem Bereich von 2 bis 6 lagen einen diiichweg höheren McPhail-lndex als die V'eigleichsverbindung. Auf der HasiN eines durchschnittlichen Wertes fiii den McPhaii-lndcx entfalte! Qiiingtstanolacetat eine Aktivität über 5 Tage. Hierbei muß jedoch daiauf hingewiesen werden, daß dei am 5. Tag erhaltene Wert für den McPliail-lndex von

1.3 einen Randwert darstellt. Hingegen hat die crlindungsgemäUc Verbindung auch am b. Tag mit

1.5 noch eine bessere Heuerlung. Somit ergibt sich, daß" die crlindimgsgcmäl.'e Verbindung ein stärkeres progestationaks Mittel ist. das ganz sicher seine Wirkung noch einen Tig langer und möglicherweise sogar noch 2 Tage langer als die Vergleichsverbindung entfaltet. Fs liegl auf der Hand, daß eine derartige Depot-Wirkung außerordentlich vorteilhaft ist.

In dem Produkt, das bei einer Gcsamtsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trcnnungsslufe beinhaltet, sind die Verbindungen der Erfindung als Racemate vorhanden. Wenn man einen Vorschlag von Fieser <t Fieser, »Steroids«. S. 336 (1959), verwendet, so sind die als d-Formen bezeichneten Verbindungen Enantiomere, welche am C₁₃ der K wfiguration des natürlichen Hormons Östron entsprechen. Die entsprechenden enanliomorphen Verbindungen werden demzufolge als I-Formen und die Racemate als dl-Formen bezeichnet. Die Verbindungen der vorliegerden Erfindung schließen die d-Enantiomeren und Gemische der d-Enantiomeren mit den I-Enantiomeren. besonders Racemale, ein. Di·- Verbindungen sind vorzugsweise d-Enanliomere. Aus Zweckmäßigkeitsgründen zeigen die Formeln in der Beschreibung und in den Ansprüchen dip d-Enantiomeren, aber es ist selbstverständlich, daß diese Formelbezeichnungen nur generisch verwendet werden und die d-Enantiomeren und Gemische <ί«τ d- und I-Eiiantiomeren, z.B. Racemate, mit l nfassen.-Die d-Fnantiomeren können selbstverständlich dadurch erhalten werden, daß man für die Herstellung der

I 951

. rliiunmgsgcinälkn Verbindungen ein geeignet getrenntes Ausgangsinaierial verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die I-rlirdutig.

Beispiel 1

dl-.VCyelopcniyloxy-1 3-äihyl-1 7 \-iiiliiiiylgona-

3.5-dicn-l7/f-ol-aeelal (a) dl-1 3-Alhyl-l7\-äthinylgora-3.4-dicn-3, l7/i"--dio|-

diacelat

to

Zu einer Lösung von Lssigsäuieanhydi id (-ISmI) und 70"/„igei i'erehlorsäuie (0.5 ml) in Aihylacetat (400 ml) wird /Vinylacetat auf ein ('.csamtvoluir.cn von 500 ml, dann dl-1 3-Älhyl-1 7 \-ä'.hiny!-1 7/Miydio\ygon-4 en-3-on (10,0 g) /ugegcl en. dann wird das (ionisch lioclilourig gerührt in d I ei Zimir.erlemferalur 5 Miiuilen stehengelassen. Das Keaklioisgcniisch wird ouiin in gesättigte Natrium! ieartot allösung gegossen, die organische Sc! icht abgetrennt, mit Nalriumbiearhonat, Wasser. Salzlösung gewaschen und über Natnumsull'at getrockret. Man filirierl. entfernt das Lösungsmittel inner Vakuum, gibt dann Mcihanol und l'yridin (2ml) /u urd kocht 10 Minuten. Nach Abkühlen und bniferroi des Lösungsmittels unier Vakuum wird das cnialtei e Öl aus Methanol uinkrislallisiert. Nach !linieren criiält man S.O g des obengenannten Diacciats: Schinel/punkt ir>2 bis 164 C.

3°

(b) dl-3-Cyclopentyloxy-l 3-äthyl-17 \-äthinylgoi;a-3,5-dien-l7/i-ol-acetat

Man hält ein (iemisch von dl-1 3-Athyl-l 7\-äihinylgona-3.5-dicn-3.1 7//-diol-diacetat (10,(H) g). p-Toluolsulfonsäure (0.5Og). Cyclopeniylalkohol 120 ml) und Heptan (500 ml) hei ungefähr 85 (.' in eii.em Keaktionsgefäß mit Wasserabscheider 20 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Lrkaltcn gibt man Pyiidin (3 ml) /u, filtticrt und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Nach Lösen des criiaiicr.cn Öls in Methanol wird filtriert, unter Vakuum verdampft und der Rückstand irockengesaugt. Ij in kristallisieren des sich ergebenden Öls aus Methanol liefert 5.31 g der Titel verbindung. Schmelzpunkt 148 bis 150 C. Umkristallisation aus Methanol liefert eii.e analytische Probe: Schmelzpunkt I 54 bis 1 55 C. /.'„',"" 243 ma (λ 19 400).

Analyse für die Bruttoformel C-_i!(H;,_sO_;,:

Berechnet ... C 7<\58, H 9,06^c/„:

gefunden ... C 79,32, H 8,77^c/„.

Beispiel 2

d-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-l7>-äthinylgona-3,5-dien-l 7/f-ol-acelat

(a) d-13-Äthyl-17-\-äthiny!gona-3,5-dien-3,l7/i-dioldiacetal

55

Zu einer Lösung νυη Essigsäureanhydrid (65 ml) und 70^c/„iger Perchlorsäure (1 ml) in Äthylacetat (800 ml)wirdd-13-Äthyl-17\-äthinyl-17/?-hydroxygon-4-en-3-on (10,0 g) zugegeben, das Gemisch hochtourig gerührt und 3,5 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird es in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organiscne Schicht wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtrsert, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, gibt dann Methanol und Pyridin (1 ml) zu und kochi 10 Minuten. Man kühlt und entfernt das Lösungsmittel inner Vakuum. Nach Lösen des Rückstands in Meihylenchlorid wild mit •>Nuchar*-l lolzkohle behandelt, lilnicrl und das I ösimgsmittel unter Vakuum entfernt. Man löst i\cn Rückstand in heißem Methanol und läßt zum /\uskrislallisicren stein·: Nach I · ί It tieren erhält nun· 7,30g reines Produkt; Schmelzpunkt 158 bis 161 C: \\]i, 194 (c I ¹V_n, Dioxan). *.','; 3.0S und 5.75 μ.

ζ.,¹,,¹.;,"¹ 234 ιημ (ί- IS 900).

Analyse für die Bnitlofomiel CV,H₁./),:

Berechnet ... C 75.72. Il K.I3^!:,'„;
gefunden ... C 75,66, Il 7.90";,,.

(b) d-3-Cyclopeiiiyloxy-1 3-älliyl-1 7 \-äihinylgona-3.5-dien-l 7/<-ol-acetal

!".in Gemisch von d-l3-Äihvl-l7\-äihinylgoiia-3,5-dien-3,17/y-diol-diacclai (7,00 g). p-Toluolsulfonsaure (0,50 g). Csdopentylalkohol (30 ml) und Heptan (400 ml) wild in einem Wasserabscheider .10 Stunden am Rückfluß gehalten. Man kühlt, gibi Pyridin (3 ml) /\\ und verdampft das Lösungsmittel uniei Vakuum. Nach Lösen des sich ergehenden Öls in Methanol liltriert man, verdampft unter Vakuum und pumpt den Rückstand trocken. Die I Imkristallisation des Rückstands aus Mcihanol liefert l,K3g: Schmelzpunkt IIS bis 122 C Der I esisiolt wird in heißem Äther mit »Nuchani-Holzkolile behandelt, liltricit und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol gekocht und zum vollständigen Auskristallisieren stehengelassen. Dann wird filtriert, wodurch man 1,50 g leine Tiielverhindung erhält, Schmelzpunkt 140 bis 142 C. /.t"[ 3.0(· und 5,75.jA. λ,¹,,¹"" 243 ιημ (.· 20 500): |\]_;, 214

(c 1, lⁿ/„. Dioxan). '

Analyse für die Bruttoformel C.,_sl I,,(),:

Berechnet ... C 79,5S, H 9,06 ";„;
gefunden ... C 79,28. H K.S¹)",,,.

Beispiel 3

dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-l 7\-äthinylgona-3,5-dicn-l 7//-ol-hept.inoat

(a) dl-13-Äthyl-17withinylgona-3,5-dien-3.17//-diol

3-acetat-1 7-heptanoat

dl-13-Äthyl-l 7 x-älhinyl-1 7/j-hydroxygon-4-en-3-onheptanoal (8,7 g) werden in Äthylacetat (800 ml) gelöst, das 1 molar an Essigsäureanhydrid und 10 ³molar an Perchlorsäure ist. Man läßt 3 Minuten stehen und wäscht mit wäßrigem Natriumbicarbonat. Das Lösungsmittel wild im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methanol trituriert, und man erhält 3.50 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung vom^Schmelzpunkt 105 bis IDS C: /J^ 3,10, 5,70^, 5,75, 6,0, 6.12 μ.

(b) dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-17\-äthinylgona-

3,5-dien-l 7/J-ol-heptanoat

p-Toluoisulfonsäure-Monohydrat (0,04 g) in Heptan (150 ml) und Cyclopentanol (5,0 ml) werden in einem Dean-Stark-Wasserabscheider 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird dl-n-Äthyl-n-i-äthinylgona-3,5-dien-3,17/?-diol-3-acetat-17-heptanoat (1,0 g) zugegeben und 48 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand 2 Stunden lang bei einem Vakuum von 10 ' mm Hg

15 / 16

behandelt. Dann wird aus Isopropanol-Methariol Nach Kühlen wird Pyridin (3 ml) zugegeben, das

umkristallisiert, und man erhält 0,435 g des Produktes Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum

vom Schmelzpunkt: Ii3 bis 114^CC; λ£* 3,11, 5,77. verdampft. Der Rückstand wird trockengesaugt und

5,09, 6,44 μ. _mj_t kaltem Methanol triiuriert, das Gemisch nitriert.

Analyse für C H O ^{5 un(}* ^{man erl}'¹⁵'¹ --⁶⁰S Rohprodukt. Der Feststoff

^{33 4S 3}' wurde in Äther THF, das einiae T rupfen Pyridin

Berechnet... C 80,44, H 9,83%: enthielt, gelöst, mit »Nuchar«-Holzkohle behandelt

gefunden ... C 80,34, H 9,70 ⁰I_n. und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter

η . la Vakuum und Umkristallisieren des Rückstands aus

" ' ^e ίο Methanol wird, nach Filiration, der Feststoff in einem

Mit geeignet substituierten Säureanhydriden und großen Volumen heißem Methanol gelöst, das Ge-

Acylhalogeniden und einem Säureakzeplor erhält misch filtriert und zum Absetzen stehengelassen. Man

man aus i3-Äthyl-!7\-äthinyl-17/;-hydroxygon-4-en- erhält die Titelverbindung (1.26 g); Schmelzpunkt 141

3-on durch Erhitzen die F.nolester, die nach dem Vet- bis 143 "C. Zuletzt wird der Feststoff in Äther gelöst.

fahien von Beispiel I (b) zu den entsprechenden 15 Hexan zugegeben, das Gemisch zum Entfernen des

3-Cyclopentylenoläthern umgewandelt werden: man Äthers gekocht und /um Ahsit/en stehengelassen.

erhält auf diese Weise die Verbindungen der Formel 1, wodurch man 0.69 g reines, in der frerNehnft he-

in denen R·² zeichnetes Produkt in Form von (lachen weißen

CH, CH₁(CH,) CH CHCHCH Prismen erhält: Schmelzpunkt 141 bis 143 : z.£',','5.77·χ:

CH(CH^CH." ' - - 2o /.J,.»« 243 ma U 20 2C0).

ist. , Analyse für die Brutioformel C₁H₁₁O.,:

Beispiels -1 ■ ■ -

Berechne. ... C 81.31. H 9.67" „.

cll-3-Cyclopentyloxy-i3äthyl-17\-äihinylgona- gefunden ... C 81,47. H 9.40" „.
3,5-dieri-I7/f-oI " 25

(C) dl-.i-Cyclopentyloxy-l 3-äthyl-l 7 < -ätliinylüona-

(a) dl-l.VAthyl-.Vhydioxygona-.l.S-dien-W-on- 3.5-dien-l 7/>'-ol

acctat ,. , , 1 . - κ ι 1

Gereinigtes Acetylengas wird 4^ Minuten lang

Zu einer Lösung von Essigsäuieanhydrid <2l> ml) durch eine LöMms \on dl-.i-Cyclopentyloxy-LVäthyl- und 70°/_niger Perchlorsäure (0.3 ml) in Äthylacetat 30 gona-3.5-dien-l 7-on (2.00 g) "in trockenem DMSO (250ml) wird dl-13-Äthylgon-4-en-3,l 7-dion (5.0g) U,50 ml) geperlt, dann wird l.ithiumacetylid-Äthylenzugegebeii, das Gemisch hochtourig gerührt und diamin (1.00g) zugegeben und das Gemisch unter 3 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das einer Aceiylenatmosphärc !Stunden hei Zimmer-Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbi- temperatur'gerührt. Fs wird erneut I ithiumaceiylidcarbonatlösung abgeschreckt, anschließend die orga- 35 Äthylendiamin (1.00 g) zugegeben, das Rühren 2 s'tunnische Schicht gewaschen und getrocknet. Dann ent- den fortgesetzt und" das" Reaktionsgemiscli in Eisfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum, gibt wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrazum Rückstand Methanol und Pyridin ('/·. ml) und hiert, gewaschen, getrocknet und der Extrakt unter kocht das Gemisch 10 Minuten auf dem Dampfbad. Vakuum verdampft. Das erhaltene Öl wird in Hexan Nach Abkühlen werden die Lösungsmittel unter 4° gelöst und die Lösung durch eine kurze Florex-Vakuum entfernt und der Rückstand zur Tiockne kolonne laufengelassen, das Hexan unter Vakuum abgesaugt. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert. entfernt, der Rückstand in Äther gelöst und mit filtriert, und man erhält 4,54 g Rohprodukt. Der »Nuchar«-Holzkohle behandelt. Nach' Filtration wird Feststoff wird in Methylenchlorid mit »Nuchar«- der Äther unter Vakuum entfernt und der Rückstand Holzkohle behandelt, nitriert und das Methylen- 45 unter Vakuum zur vollkommenen Tiockne abgechlorid unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl pumpt, wodurch man 1,00 g des in der Überschrift wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und man bezeichneten Produkts erhält. Ä^'H 2.95 und 3.07 μ.
erhält 2,80 g reines On-acetal, Schmelzpunkt 145 bis _o . .
148", ?.™ 5,67 und 5,7.5 μ. B e ι s ρ ι e I 6
. , ... ,. r, r . 5° Eine zur Konzcplionsvcrhüuing ueeijinete Tablette Analyse fur die Bruttoformel C.₂,H_2SO_:): _{wjrd aus den nachfolecnden} |_ngredfeniien hergestellt:

Berechnet ... C 76,79 H 8,59°/,,; dl-3-Cyclopen,yloxy-l3-äthyl-

gefunden ... C 76,64, H 8.71 « „. 17x-äthinylgona-3,5-dien-17/?-ol-

' (b) dl-3-C \ •ientyloxy-13-äthyigona- « acetat 5 mg

3. -Jien-17-on Carboxymethylcellulose (40OcP) 15 mg

_. _ . . „ , 1 , - , -τ- , , Lactosepulver 25 nm

Ein Gem.sch von Cyclopen.anol (15 ml) p-Toluol- Nachgetrocknete Maisstärke 25 mu

sulfonsaure (250 mg und Heptan (2M) ml) wud in MagncsiumstcaratpuKcr 4 mg

einem Reakt.onsgefaß nm Wasserabscheider 1 Stunde Calciumsilieatpulvcr q s

lang am Rückfluß gehalten, dann wird dl-13-Äthyl- ^6o '

3-hydroxygona-3,5-dien-17-on-acetat (3,00 g) züge- 200 mg

geben und das Kochen am Rückfluß 16 Stunden lang Die Tablette wird in der Wc^:;e hergestellt, daß man

fortgesetzt. Dann wurde der Wasserabscheider mit das Steroid in Benzol löst, die Lösung mit Stärke

einem frischen Abscheider, dct Natriumhydroxyd- mischt, das Gemisch in einem Luftstrom trocknet,

pellets enthielt, ausgetauscht und die Behandlung am ⁶5 die verbleibenden Bestandteile zugibt, mischt und die

Rückfluß 7 Stunden lang fortgesetzt. Der Wasser- Zubereitung in Klüpchcn preßt. Die Klümpehen

abscheider wurde erneut durch einen frischen ersetzt werden nochmals granuliert und zu Tabletten ver-

und der Rückfluß weitere 16 Stunden fortgesetzt. preßt, wobei jede 5 mg IViK'eMagen enthält.

Beispiel 7

Tabletten werden mit derselben Zusammensetzung wie im Beispiel 6 hergestellt, ausgenommen, daß ein gleiches Gewicht des d-Enantiomeren von Progestogen. d-3-Cyclopentyloxy- 13-äthyl- 17\-äthinylgona-3,5-dien-I7/i-ol-acetat an Stelle des dl-Racemats verwendet wird. Die Tablette wird erhalten, indem man das Steroid in Benzol löst, die Lösung mit Lactosepulver mischt, das Gemisch in einem Luftstrom trocknet und dann zur Carboxymethylcellulose und der Hälfte der Stärke zugibt. Mit dem so erhaltenen Pulver wird die von dem Rest der Stärke hergestellte Stärkepasie gemischt, das Gemisch feucht granuliert, die Granulate getrocknet, das Stearat zugegeben und die Zubereitung in Tabletten geprel.lt.

Beispiel 8

Eine Kapsel zur Konzepiionsverhütung mittels oraler Verwendung eniliäK. in Einkapselungsgeialine, die nachfolgenden Ingredientien:

dl-3-CyckifCHtyIoxy-13-äthyl-

I 7 \-älhinylgona-3,5-dien-l 7/f-ol-

acciat 5 mg

Fein verteiltes Siliciumdioxid-GIeit-

nii.tel 5 mg

Magnesiumstearatpulvir 5 mg

Pulverisierte Maisstärke 113 mg

Lactose^tilvcr p. s.

245 mg

Beispiel 9

Konzeptionsverhütende Zubeieitungen werden in Tablettenfürm hergestellt, wobei sie die nachrolgenden Ingredieniien enthalten:

	mg	0.05	1,0	5,0	10,0	10,0
dl-3-Cyclopentyl-
oxy-13-äthyl-		20,0	20.0	20,0	20,0	20,0
17a-äthinyl-
gona-3,5-dien-		0.22	0,22	0,22	0,22	0,22
17/?-ol-acetat..
Mikrokristalline	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
CeIIuIoSe7N-F.
Magnesium-
stearat, U.S.P.
Lactose, U.S.P.
q.s. ad

Beispiel 40

Tabletten zur Konzeptionsverhülung werden rezeptiert und nach Beispiel 6 hergestellt, wobei man an Stelle von dl-3-Cyclopentyloxy-l 3-äthyl-17\-äthinylgona-3,4-di:n-17/J-ol-aeetat eine äquivalente Menge des entsprechenden 17-ols und von dl-3-Cyclopentyl-

oxy-13-äthyi-17\-äthinylgona-3,5-dien-17/?-ol-heptanoat verwendet.

Claims (1)

Die Verbindungen der Formel I. worin R" COR5 Patentansprüche: ist. können nach dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroid-3-enolälher

1. ^-Cyclopentyloxy-O-äthyl-ITu-äthinylgona- hergestellt werden, beispielsweise nach einem solchen, 3,5-dien-17/f-ol und dessen Acylderivate der all- 5 bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Forgemeinen Formel I _mel jj