DE1959317A1

DE1959317A1 - 4-Hydroxycumarinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1959317A1
Application number: DE19691959317
Authority: DE
Inventors: Eugene Boschetti; Louis Fontaine; Darius Molho
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1966-12-13
Filing date: 1969-11-26
Publication date: 1970-07-23
Also published as: US3574234A; YU289569A; CH498827A; FR96651E; YU31715B; SE363101B; DE1959317B2; IL29068A; CS149605B2; NL6716969A; NO128871B; FR94820E; IE33658B1; IT1056721B; CH475234A; OA141E; IE33658L; CS159762B2; ES348152A1; GB1252088A

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber PATENTANWÄLTE

Telegrammadresse: WILLFATENT Posts AeA: Frankfurt /Main 6763 Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden

Konto Nr. 276807

^{2 S}· NOV. 1969

Postfad 1327 ΐ/βθ

Guetav-Freytag-Straße 25 Telefon (06121) 37 2720

Serie 1625

Lipha Lyonnaise Industrielle Pharraaoeutique

115 Avenue Lacaaaagno

Lyon (Frankreich)

k- HydroxyouaarinderdLvate und Verfahren su deren

Herateilung

Zuaatz su Patent p 13 00 116.6-42)"

(Patentanmeldung

Priorität ι vom 28. November I968 aufgrund der

französischen Patentanmeldung* (Zuaats) PV 175 753

Das Hauptpatent betrifft 4-Hydroxycumarinderivate der folgenden allgemeinen Formel

CK- CH₂ - X - R₁

- 2 - ■ ■ ■ ■ .

Hierin bedeuten

X eine. Carbonyl- oder Alkoholgruppe

R Wasserstoff, Halogen oder ein Methyl- oder Nitrorest

R₁ ein Methylrest (sofern nicht X GO und R Wasserstoff bedeuten) ©der gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl, eine Hydroxyl-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen

Die vorliegende Verbindung betrifft neue 4^l-Hydroxy~3^t-cuia&- rinylverbindungen₉ die mit einer aliphatischen Seitenkette substituiert sind, worin X in Stellung 1 einen substituierten Alkoholrest - CH - R₁ wie im Hauptpatent bedeutet, der gegebestenfalls bei 3 durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest substituiert sein kann» Die neuen 4-Hydroxyeumarine der verliegenden Erfindung lassen sieh durch folgende Formel wiedergeben}

°^H -

Hierin bedeutet

R Wae s erst® ff j, einen Phenyl-_s Halegenphenyl-, pkeayl-, Nitropheayl-, Methoxyphenyl-, Telyl-, Itkylen-, Dioxypkeayl- eder

R₁ einen Methyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-,

Biphenyl-, Halogenbiphenyl-, Nitrobiphenyl- oder . . . Naphtylrest

R„ Wasserstoff oder Halogen.

Diese neuen 4-Hydroxyctunarine besitzen bei oraler Verabreichung sehr starke antikoagulierende Aktivität vom Anti-Vitarain·* typ K. Außerdem besitzen sie die Fähigkeit den Pro thrombinspiegel des Blutes zu senken, was sie besonders interessant (| ■acht.

Andererseits sind die 4-Hydroxycumarine der vorliegenden Erfindung interessante Rattenvertilgungsmittel, welche bei den Nagetieren bei Verzehr von mit diesen neuen Verbindungen versetzen Futtermitteln eine hohe Sterblichkeit durch innere Httmorrhagien hervorrufen·

Die 4-Hydroxycumarine der Formel XI können duroh Reduktion von Verbindungen der folgenden Formel

OH - CH₂ -CO-R₁

III

erhalten werden, in welcher die Substituenten R, R und R„ dieselben Bedeutungen wie in der Formel II haben. Die Reduktion der ketenlsehen Zwiselenverbindungen erfolgt entweder

mit Hilfe von Aluminlumisopropylat gelöst in Isopropylalkohol oder durch ein Alkali- und Borhydrid·

Wie schon in dem Hauptpatent erwähnt, wurde von neuem festgestellt, daß die Reduktion der Carbonylgruppe der intermediären Moleküle an der Alkoholgruppe entspreched dem Wert von R und R₁ in der allgemeinen Formel II,in sehr erheblichem Maße die Fähigkeit zur Senkung des Prothrombinspiegels im Blut steigert. Gewisse Ketonzwiseisenverbindungen, die im Rahmen der allgemeinen Formel III liegen, wobei R, R₁ und R„ die vorstehenden Bedeutungen haben, sind neu und bilden insofern einen Teil der Erfindung; es handelt sich insbesondere um folgende 4-Hydroxycumerinet

(p-Bromphenyl-p-benzoyl-2¹ )-3-äthyl-^-hydroxycumarin · (p-Chlorphenyl-p-benzoyl-2¹)-3-äthyl-^-hydroxycumarin (p-Nitrophenyl-p-benzoyl-2^f)-3-äthyl-4-hydroxycumarin (p-Brombenzoyl-2')-3-äthyl-6-brom-4-hydroxycumarin (p-Chlorbenzoyl-2 * )-3*-äthyl-6-chlor-il— hydroxy cumarin (Benzoyl-2')-3-äthyl-6-brom-4-hydroxycumarin 3±(h'-hydroxycumarinyl-3·)-3-phenyl-p-chlorpropiophenon 3-(h'-hydroxycumarinyl-3')-3-p-nitrophenyl-propiephenon 3- ( h' -hydroxyoumarinyl-3'* )-3-p-bromphenyl-propiophenon 3- ( k' -hydroxycumarinyl-3 · )-3-phenyl-1 - β-naphtyl-propan-1 3.(4i_hydroxycumarinyl-3*)-3-phenyl-1-(biphenylyl-4»)-

propan-1
3-(^ Hiydroxyeumarinyl-3·¹ )-3-phenyl-1 - ( 4-chlor-biphenylyl-

k*)-propan-1-( k · -Hydroxyoumarinyl.-^ »){* 3"Pb^fVIf 1 - ( 4-brom-bi^henylyl-Λ')-propan-1 .

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung lassen sieb, leicht gemäß der einen oder anderen der nachstehend genannten Methoden erhalten·

Wenn bei den neuen Ketonen der Formel III R Wasserstoff bedeutet, erhält man sie leicht durch Kondensation des 4-Hydroxycumarins mit einem Mineralsäuresalζ von substituiertem 3-Piperidino-propan-1, vorzugsweise dem Chlorhydrat von Piperidino-propan der Formel

ClH. HN^ \-.^CH2 " ^CH2 " ^C0 " ^R1

worin R. dieselbe Bedeutung hat wie in der vorstehend genannten Formel.

Venn die neuen Ketone*as*ymmetrisehes Kohlenstoffatom enthalten, d. h. R in der Formel III einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl- oder Furylrest bedeutet, erhält man sie durch Kenden- ( sation von 4-Hydroxycumarin mit einem <X-Xthylenketon der allgemeinen Formel

R - CH ■ CH - CO - R₁ worin R₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel III hat.

Die feigenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

0Q983Ö/2ÖÖS

Beispiel 1

3-(k·-Hydroxycumarinyl-3·)-1-phenyl-propan-1-öl

OH

CH₂- CH₂ - CH OH

7»35 £ (0,025 Mol) (2-BensBoyl)-3-äthyl-4-liydroxycumarin P β 152 C, hergestellt n&eh der in der französischen Patentschrift 1 206 393 vom 18. August 1958 beschriebenen Methode werden in 150 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Xn kleinen Fraktionen setzt man 2,85 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid zu, wobei man die Temperatur unter 20° C hält. Nach beendeter Zugabe läßt man 3 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren stehen und säuert dann mit 3 ml Essigsäure an. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 200 ml einer warmen 5$iff«n. NaHCO.-Lösung aufgenommen. Diese Lösung wird angesäuert und die erhaltene Verbindung zwei mal aus 50^igern wässrigen Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4,3 g (58,5$) eines bei 114° C im abgesohmelzenen Rohr des O-allenkamp-eerätes schmelzenden weißen Produktes.

Gewichtsanalyse! ^ci8^Hi6°4 " ^Me " ²93»31

C j* K

bereohnet 72,96 5,M gefunden 73,11 5»62

009930/2008

Beiapiel 2

3- ( h' -Hydroxyctimarinyl-3' ) -1 -p-ehlorphenyl-propan-1 -öl

CH₀ - CH₀ - CH

in

3,3 g (0,01 Mol) (2-p-Chlorbena5oyl)-3-ätliyl-4-hydroxyoumarin von. F » 216° Cf hergestellt wie im Beispiel 1, werden unter ™ denselben Bedingungen mit 1,1 g (0,Q3 Mol) Natriumborhydrid reduziert. Man erhält 2,4 g eines weißen Produktes, das aus 5Obigem wässrigen Alkohol in Schuppen kristallisiert und im abgeeohmolzenen Rohr bei 159 - 16O° C schmilzt.

Gewichtsanalyse! C₁QH.	_\|5C1O₄ - Mg -	330,	5
	C *	H
berechnet	65,36		57
gefunden	65,56	^k'	60
Beispiel 3

3-(ZU -Hydroxycumarinyl-3')-1-p-bromphenyl-propan-1-öl

CH₂ - CH₂ -QH

OH

Ü0983Q/2006

3»7 g (0,01 Mol) 2-(p-Brombenzoyl)-3-äthyl-4-hydroxyvumarin (F « 230° C) werden in wasserfreiem Alkohol mit 1,1 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid reduziert. Unter denselben Bedingungen wie in Beispiel wird das erhaltene Produkt in einer 5^igen NaHCO.-Lo*sung aufgelöst. Die Lösung wird angesäuert und der Niederschlag aus 50#igem wässrigen Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g eines im abgesohmolzenen Rohr bei 159 C schmelzenden Produktes«

Gewichtsanalyse s ^Ci8^Hi 5^Oit^Br ~ ^{Mg β} 375t¹²

berechnet 57»61 4,03

gefunden 57,41 4,15

Beispiel k

3-(h'-Hydroxyeumarinyl-3')-1-p-nitrophenyl-propan-1-öl

CH₂ - CH₂ - CH-^ >^> - NO₂

OH

β (0,01 Mol) (2-p-NitrebenKoyl)-3-äthyl-4-hydrexyoumarin werden mit 6,12 g (0,03 Mol) Aluainiumisopropylat in 50 al wasserfreien Isopropylalkohol reguliert· Nach einer Stunde mm Rückfluß gießt nan die Misohung in Eiswasser und säuert ■it 10 el kensentrierter SaIssäure an. Man säugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 50<±gmm λthy1alkene1 um.

oo.öeao/20

Nach. Filtration lädt man kristallisieren. Da· Produkt wird in einer Saigon NaHCO«,-Lösung aufgelöst und dann nach Ansä*- rung erneut aus 50#igem wässrigen Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute « 2,3 g, d. h, 6&f>, Das Produkt hat im abgeschmolzenen Rohr einen Schneispunkt von 178 C.

Gewichtsanalyse» C₁-H₁-NOg - Mg « 3*H ,3©

berechnet 63,

gefunden 63,47 4,38

Beispiel 5

3-(k·-Hydroxycumarinyl-3')-1-p-biphenylyl-propan-1-öl

CH₂ - CH₂ - CH

OI

7,^β (0,02 Mol) (2-p-Phenylbenaoyl)-3-athyl-i4-hydroxyouearin (F » 230° C) erhalten nach den in Beispiel 1 genannten Entgegenhaltungen, werden eit 2,3 g (0,06 MeI) Natriumborhydrid im 150 ml Äthylalkohol reduxiert. Naoh Umkrlstallisation aue verdünntem Alkohol erhält man 6,3 ff weiße Kristalle, die im abgesehmelxenen Rohr bei 160* 0 aohmelsen.

aewiohteanaly·· t ^2k^KZ0°k " ^M|r *

000830/2003

berechnet 77,41 5,41

gefunden 77,60 5,31

Beispiel 6

3-(4 ·Hydroxycumarinyl-3' )-1 -(4 · -brom-p-biphenylyl)-propan-1 -öl

0}

- Br

OH

Diese Produkt wird aus (2-p-Bromphenyl-benzoyl)-3-äthyl-^- hydroxyowmarin, einer neuen Verbindung hergeatellt, die in folgender Weise erhalten worden istt 6,15 g (O₉015 Mol) 3-Piperidlno-p-bremphenylpropiophenen (Tohuku Yakka Daigaku Kiyo, k, 68-78, 1957) werden drei Stunden mit 2,^3 S (0,015 Mol) k-Hydrejqreutaarin in 50 el Pyridln unter Rückfluß erhitzt· Man gießt in Biswasser und säuert mit Salxsäure an. Das Produkt wird mit siedender Essigsäure und dann mit Alkohol gewaschen· Ss sohmilxt in abgesehmolsenem Rohr bei 221 C. Ausbeute « k_t5 g·

analyse t C₂	4^Hi7^Br04 *	Mg -	449,30	Br	79
	C		H #	17,	61
berechnet	6k	,16	3,8ö	17,
gefunden	63	,96	3,88

Diese Verbindung wird in folgender Weise reduziert: k_tk9 g (0,01 Hol) werden in 75 Hl Isopropylalkohol suspendiert· Hierzu gibt man 6,12 g (0,03 MeI) Aluminium!sepropylat und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß· Dann gießt man in Eiswasser und sauer? Salzsäure auf pH 1 an· Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und zweimal aus 5Obigem wässrigen Alkohol umkristallisiert. Auebeute ■ 6?# an 3-(i^-HydroxyouHiarinyl-3J)-i-(4'-brom-p-biphenylyl)-propanol. F = 202 C im abgeschmolzenen Rohr.

Gewichtsanalyse} ^C2k^HiQ^BrOk " *** ^β

C 4> H ft Br 56

berechnet 63,87 4,2fc 17,71

gefunden 63,83 ¹^G 17,88

Beispiel 7

3-(lf· -Hydroxycumarinyl-3 · )-1 - (k' -chlor-p-biphenylyl)-propan-1 -öl

IH '

CH₂ - CH₂ - CH -</ >>—Cv S> - Cl

Diese Verbindung wurde aus des (p-Chlerphenylbensoyl-2)-3-äthyl-^-hydroxyoumarin, einer neuen Verbindung hergestellt, di< selbst in folgender Weise gewonnen wurdet

009830/2006

h,86 g (0,03 Mol) 4-Hydroxyeumarin, 10,92 g (0,0-3 Mol) 3-Piperldino-p-chlorphenyl-propiophenon (Toliuku Yakka Daigaku , Diyo, k_t 69-78, 1957) und 60 ml Pyridin wurden drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die rStliohtrtibe Lösung wurde in Elswasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Produkt wurde abgesaugt und aus Essigsäure umkristallisiert* Man erhielt 9,8 g( 81$) des bei 212° C im abgeschmolzenen Rohr schmelzenden Produktes.

Gewichtsanalyse» Ο^Η,,-ΟΙβ^ .- Mg = M)Jf,83

berechnet 71,21 Ii, 23

gefunden 71,04 ^* 37

Diese gemäß Beispiel 5 »it Aluminiumisopropylat reduzierte Verbindung schmilzt im abgeschmolzenen Rohr bei 195 C und ist nur schwach in wässrigem alkalischem Milieu lösbar.

GewichtsanyIyse ι C «4^Η·	₎₉010^ - Mg -	406	,84
	ei	H
berechnet	70,86	h.	71
gefunden	70,72	,*.■	8,
Beispiel ·

3- ( k t -Hydrexyoumarinyl- 3 · ) -1 - ( k * -n± tro«p-biphenylylj.-propan-

009830/2006

OH

CH„ - CH₀ - CH

4h

Diese Verbindung wird au· (p-Nitrophenylbenzoyl-2)-3-äthyl-4-hydroxycumarin, einer neuen Verbindung hergestellt, die auf folgende Weise gewonnen worden wart 4,86 g (0,03 Mol) 4-Hydroxyoumarin und 11,24 g (0,03 Mol) 3-Piperidino-p-nitrophenylpropiophenon und 60 ml Pyridin werden drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Öle in Eiswasser gegossene Lösung wird angesäuert und das ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Essigsäure umkristallisiert. Es schmilzt im abgesehmolsenen Rohr bei 237° C. Ausbeute = 10,20 g, d. h.

Gewichtsanalyse χ C₂^H₁₇NOg - Mg « 415,38

berechnet 69,40 4,13

gefunden 69»38 4,21

Diese Verbindung wird wie im vorstehenden Beispiel mit Aluminium! so prepyl at reduziert und aus 60$igem wässrigen Äthylalkohol umkristallisiert. Sie sohmilxt im abgesohmolsenon Rohr bei 190° C. Ausbeut· *

Gewichtsanalyse t C^H Ν0_£ - Mg » 417,39

009 8lT/föOF"

berechnet 69,07 4,58

gefunden 68,95 4,63

Beispiel 9
3- ( 6 · -Brom-4·-hydroxycumarinyl-3·)-1-p-broraphenyl-propan-1-öl

CH₂ - CH₂ - CH - {/ X>- Br OH

Diese Verbindung wurde durch Reduktion von (p-Brombenzoyl-2)-3· äthyl-ö-brora-^-hydroxyoumarin gewonnen· Dieses neue Zwischenprodukt wurde wie in den vorstehenden Beispielen.hergestellt, indent man 6-Brom-4-hydroxyoumarin mit 3-Piperidino-p-brorapropiophenonohlorhydrat in Pyridin kondensierte· Diese Verbindung 1st weiß und ihre Alkalisalse sind in Vasser wenig löelich. F m 236° C.

Die Reduktion wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt! 6,78 g (0,015 Mol) der vorstehenden Verbindung werden mit 9,18 g (0,045 Mol) Aluminiumisopropylat in einem Bad von 150 ml wasserfreiem Isoprepylalkohol reduziert. Nach Umkristallisatien aus 6o£ig·* wftesrig«n Ätheoael erhält man 5,5 S ^ einer in weIBen Nadeln kristallisierenden Verbindung. F C.

13

berechnet	Λ7.6Ο	3,11
gefunden	47,76	3,17
Beispiel 10

η α

3- ( 6' -Chlor-4 * -hydroxycumarinyl-3' )-1 -p-chlorphenyl-propan-I-0I

CH₂ - CH₂ - CH - CS X>■- Cl OH

Diese Verbindung wurde aus (p-Chlorben«oyl-2)-3-athyl-6-chlor-4-hydroxycumarin, einer neuen Verbindung erhalten, die bei 226° C schmilzt und durch Einwirkung von 3-Piperidino-p-chlorpropiophenonchlorhydrat auf 6'-Chlor-4-hydroxycumarin in Pyridin hergestellt wurde. 7,26 g (0,02 Mol) dieser Verbindung werden mit 2,27 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid in 15O ml wasserfreiem Methylalkohol reduziert. Nach der vorstehend beschriebenen Methode erhält man 5,7 g (78$) einer weißen Verbindung, die aus wässrigem Äthanol gut kristallisiert. F » 179° C (abftesehmolzenes Rohr).

Gewichtsanalyset C^H^C^O. - Mg * 365,20

C j Hj

berechnet 59,19 3,86

gefunden 59.31 4,04

009830/2006

- 16 Beispiel 11
3- ( 6 ·-Brom-^ thydroxyeumarinyl-3 · ) -1 -phenylpropan-1 -öl

OH
Bi

■kAJs

- CH„ - CH -

7₉46 g (O₉QZ Mol) (Benzoyl-2')-3-äthyl-6-brom-4-hydroxyciunarin (F β 180° C) werden mit 12,24 g (0,06 Hol) Aluminiumieoprepylat in 150 ml wasserfreiem Ieopropylalkohol reduziert. Nach einer Stunde unter Rückfluß g±6£t man in Eiswasaer und säuert mit
konzentrierter Salssfture an. Der weiße Niedereohlag wird nach 12-stündleeiB Stehen abgesaust. Er wird aus 50^igem wässrigen
Äthanol umkristalliaiert. Ausbeute = 6,1 g, d. h.
P m 187 C (abgeechmolzene* Rohr).

Gewichtsanalyse ι P -j 8^H	_l5Br0₄ - Mg =	375,22
	C K>	H *
berechnet	57,59	4,03
gefunden	57,51	4,15
Beispiel 12

h-(k*-Hydroxyoumarinyl-3')-4-phenylbutan-2-ol

CH - CH₂- CH - CH₃ OH

009830/2006

k,62 g (0,015 Mol) 4-(^^l-Hydroxycumarinyl-3-t)-lf-phenylbutan-2-on (j. Am· Chera. Soc, 66, 902-6, 1944) werden eine Stunde unter Rückfluß mit 9,18 g (O,O45 Mol) Aluminiumisopropylat in 120 ml wasserfreiem Isopropylalkohol erhitzt. Die Mischung gießt man in 600 ml Eiswasser mit 20 ml 6-n Salzsäure« Das sich abscheidende Öl wird mit einer 1Oxigen NaHCO--Lösung aufgenommen, filtriert und die alkalische Lösung angesäuert· Das Produkt fällt in Form eines weißen Pulvers aus·

Die Behandlung mit Bicarbonat wird in der Kälte wiederholt. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet« Es besitzt einen Erwelchungsschmelzpunkt im abgeschmolzenem Rohr von 9k - 86° C. Ausbeute » 3,25 ff

Gewichtsanalyset ^c _1o ^Hi8°if " ^M*

C 5t

ι berechnet gefunden

73,53
73,37

5,
5,80

Beispiel

-(k·-Hydroxyoumarinyl-3·)-4-p-ohlorphenylbutan-2-ol

CH

OH

009830/2006

Vie in Beispiel 12 reduziert man 10,27 (0,03 Mol) 4-(4»-HydroxycuiMuiinyl-3^f)-4-p-phenyl-butan-2-on (W. C. Stoll, Proc. Intern. Conf. Thromb. Embol. 1954, 244-50) mit 18,36 g (0,09 Mol) Aluminium!sopropylat. Man erhält 6,3 g einer Verbindung mit einem Erweichung»schmelzpunkt in abgeschmolzenem Rohr von $5 bis 97° C. Auebeute = 61,5#.

Gewi cht s analys es C₁„H.	J₇ClO₄ -	Mg =	344,	78
	C		H
bereohnet	66,	18		97
gefunden	66,	03	5,	04
Beispiel 14

4-(4^l-Hydrexyoumarinyl-3*)-4-p-methoxyphenylbutan-2-ol

OH ^

CH - CH₂ - CH - CH. OH

6*76 g (0,02 Mol) 4J>(4'-Hydroxyeumariayl-3· )-4-p-metlioxyph«neXyph«nyl-but*n-2-on (J. Am. Chem. Soo., 66, 902-6, 1944) werden mit 12,24 g (0,06 Mol) AlvuBiniunisopropylat in 120 ear* Iseprepylalkehol unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen behandelt. Man erhalt 6,2 g (9i£) einer weißen Verbindung, die in der Kälte in einer 3^i««a BioarbonatlBsung löa-

009830/2006

lieh, ist und nach Umkristallisation aus einem Aceton-Wassei* Gemisch im abgeschmolzenen Rohr bei 78 C schmilzt.

Gewichtsanalyse! ^C20^HJ	ΪΟ°₅ ' ^M* ⁼	340,	36
	C i		H^
berechnet	70,58		5,92
gefunden	70,78		6,11
Beispiel 15

,4*-dichlorphenyl)-butanr2-ol

7,4 g (0t°2 Mol) ^-(V
phenyl)-butan-2-on (P = 176° C) ergeben bei Reduktion mit 0,03 Mol Aluminiumisopropylat in einer Ausbeute von 93^ eine weiße: Ver bindung, die in einer 5^ig«η NaHCO«-Lösung gut löslich ist und unter Erweichen im abgesohmolzenen Rohr bei 92° C sohmilmt.

Gewichtsanalyse»

- Mg - 379,23

berechnet
gefunden

60,17 60,08

009830/2006

Beispiel 16

h- ( k · -Hydroxycumarinyl-3 · )-4-p-tolylbutan-2-ol

8,05 g (0,025 Mol) 4-(M-.Hydroxycumarinyl-3¹ )-4-p-tolyl-butan-2-on werden unter den Bedingungen der vorstehenden Beispiele nit 15,3 S (°»°75 Hol) Aluminiumisopropylat in 150 ml Isoprepylalkohel reduziert. Nach Überführung in eine Dicarbonatlö-■ung_f Ans&urong und Umkristallisation aus Aoeton-Vasser erhält ■tan 5,70 g (70^) einer weißen Verbindung. F β 119° C (abgeeohmolzenes Rohr).

Gewichteanalyse ι

- Mg » 324,36

boreohnt gefunden

7Ί,Ο6 6,21 73,93 6,39

Beispiel 17

k-(k^% -Hydroxycumarinyl-3·)-k-(3»,k·-dioxymethylenphenyl) · butan-2-ol

009830/2006

H - CH^ - CH - CH

Man reduziert 7,04 g (0,02 Mol) A-iV-Hydroxyeumarinyl-O· )-k-(3',4'-dioxynethylenphenyl)-butan-2-on mit 12,24 g (0,06 Mol) Aluminium!«opropylat; da· in einer Ausbeute von 87^ erhaltene Produkt hat im abgeeohmolzenen Rohr einen Erweichung·aohmelspunkt von 96* C.

Gewichteanaly··J ^C ₂O^H18°6 " ^M*

berechnet gefunden

67,79
67,64

Hi

5,12 5,23

Beispiel 18

k-(k'Hydroxyemearinyl-3')-k-(p-nitrephenyl)-butan-2-el

OH

CH₂ - CH - CH₃

ox¹-. -

009830/2006

Man reduziert 7,06 g (0,02 Mol) 4-(4'-Hydroxycumarinyl-3')-4-p-nitrophenylbutan-2-Όη mit 12,24 g (0,03 Mol) Aluminium!sopropylat. Man erhält 6,$ g einer weißen Verbindung, die nach Umkriatallisation aus Aceton-Waaaer im abgeaehmolzenen Rohr bei 106° C schmilzt. Auabeute = 93$.

Gewlohtβanalyseί C₁₉H₁₇NO₆ -Mg» 355»33

berechnet 64,21 4,82

gefunden 64,04 4,96

Belapiel 19

4-(4t-Hydroxyoumarlnyl-3·)-4-m-nitrophenyl-butan-2-ol

NO₂

H - CH₂ - CH - CH. OH

Aua 7»O6 f (0,02 MeI) 4-(4^l-Hydroxyouaarinyl-3')-4i«-nitrophenyl-butan-2-on erhält nan durch Reduktion alt 12,24 g (0,03 Mol) Aluminium!aopropylat in einer Auabeute τοη 91,5O^ 6,5 g 4-(4'Hydrexyoumarinyl-3^fy-4-m-nitrophenyl-butanol. F » 96° C (abgeaohaiolBenea Rohr)

009830/2006

Gewichtsanalyse: C₁₉H₁₇NO₆ - Mg = 355_t33

berechnet 64,21 4,82

gefunden 64,08 4,90

Beispiel 20

4- ( 4'-Hydroxycumarinyl-3')-4-^C-furyl-butan-2-ol

OH

CH₂ - CH - CH.

Aus 8,94 g (0,03 Mol) 4-(4«-Hydroxyoumarinyl-3«)-4-^<-ftirylbutan-2-on erhK.lt man durch Reduktion mit 18,36 g (0,09 Mol) Aluminiumisopropylat in 150 ml Xsopropanol einen Niederschlag, der nach Auflösung in NaHCO», Ansäurung und Umkristallisierung aus Hexan in Gegenwart einer geringen Menge Aceton bei 77 C im abgeschmolsenen Rohr schmllst. Ausbeute :6g, d. h. 66%·

Gewichtsanalyse! ^ci7^Hi6°5 ~ ^Me * 3^oot3°

CIt

berechnet 67»99 5»37

gefunden 68,12 5,52

009830/2006

Beispiel 21

3- (Zj.»-Hydroxyotunarinyl-3' )-1, 3-diphenylpropan-1 -öl

CH₂ - GH -

6h

18,5 g (0,05 Mol) 3-(lf«-Hydroxycumarinyl-3« )-3-phenylpropiophenon und 30,6 g (0,15 Mol) Aluminiumisopropylat werden eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man gießt in angesäuertes Sitvaiaer und nimmt das ausfallende Produkt mit einer warmen 1Obigen Natriumbicarbonatlösung auf. Die alkalische Lösung wird angesäuert. Das ausfallende Produkt wird im Vakuum getrocknet. F s 85° C. (abgeschmolzenes Rohr)

be

¥ie im Hauptpatent näher angegeben wurde,/sitzen diese Moleküle zwei asymmetrische Kohlenstoff atome, und man kann daher annehmen, daß die erhaltenen Verbindungen ein Gemisch von Diastereoisomeren sind. Venn bei gewissen Verbindungen das Kettenende aromatisch ist, kann man durch Kristallisation eines der Diastereoisomeren erhalten, das einen beträchtlich httheren Schmelzpunkt als das Gemisch besitzt. Die Analyse des bei 85° C schmelzenden, in einer Ausbeute -von 70Jt erhaltenen, Gemisches 1st folgendet

009 8 30/2006

Gewichtsanalyse» ^c ₂4^H20°4 ~ ^M* ^s 372,40

C* H*

berechnet 77,40 5,41

gefunden 77,53 5,46

Nach Uiakrietallisatlon aus einem Gemisch von Aceton und Hexan
oder von Methylisobutylketon und Hexan erhält man eine Verbindung, die im abgeschmolzenen Rohr bei 132° C schmilzt und folgende Analyse hats

Gewichtsanalyset ^C24^H20°4

bereohnet 77«40 5,41

gefunden 77,20 5,42

Beispiel 22

3-(4^l-Hydroxyoumarinyl-3^l)-3-p-chlorphenyl-1-phenylpropan-1-ol

CH - CH₂ - CH -

OH

009830/20QÖ

16,2 g (0,04 Mol) 3-(4^l-Hydroxycumarinyl-3^lJ^-p-chlerphenylpropiophenon. werden mit 24,5 g (0,12 MoI) Aluminiumsiopropylat in 300 ml wasserfreiem Isopropylalkohol reduziert. Nach einer Stunde unter Rückfluß wird die Lösung in angesäuertes Wasser gegossen und das. Ausfallprodukt wird mit 6OO ml warmer 5#iger Natriumbicarbonatlöaung aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und angesäuert. Man erhält 12,2 g (75$) einer weißen Verbindung, die unter Erweichen im abgeshhmolzenen Rohr bei 95° C schmilzt.

Gewichtsanalyse s ^C ₂4^H1 Q^C104 " ^{Mg = 2}^ »84

CJ Hg

berechnet 70,85 4,71

gefunden 70,66 4,83

Nach zwei Umkristallisationen aus einem Genisoh τοη Methyliso-

*^v ο

butylketon und Hexan erhält man das Diastereeisoaere. F »

C (abgesohmolsenes Rohr)· Gewiohtsanalyset C₂₄H₁₉ClO^ - Mg - 4θ6,84

Hi

Berechnet 70,85 4,71

gefunden 70,83 4,69

Beispiel 23

3.(4t<-Hydroxyeumarinyl-3*)-1,3-di-(p-ehlorphenyl)-propan-1-ol

30/2008

CH - CH₂ - CH OH

- Cl

Unter den vorstehenden Bedingungen reduziert man 17,6 g (0,04 Hol 3_(Ij.ι-Hydroxycumarlnyl-3' )-3-p-chlorphenyl-p-chlorproploph.enon (P = 162° C) mit 2k₉5 g (0,12 Mol) Aluminium!sopropylat. Man ' erhält da· gewünschte Produkt In einer Ausbeute von 72% mach Durchgang durch zwei NatrlumbicarbonatlSsungen. F = 105° C.

Gewichtsanalyse:

berechnet
gefunden

H₁₈O₄Cl C*	32	k,	11	Cl	ί
65,	12		30	16,	07
65,			16,	87

Beispiel 2k

3-(k'-Hydroxycumarinyl-3·)-3-phenyl-1-p-chlorphenylpropan-1-öl

- Cl

0 0 9 8 3 0/2006

Dies» Verbindung erhält man aus 3-(it^t-Hydroxycumar±ayl-3^l)-3-phenyl-p-chlorpropiophenon, t»&ep einer neuen Verbindung, die in folgender Weise erhalten wurdet 17»8 g (θ,1ΐ Mol) 4-Hydroxycumarin wurden mit 24,3 S (θ» 1 Mol) Benzyliden-p-chloraceto— phenon in Gegenwart von 80 mg Hexamethylenimin in 16O ml Wasser kondensiert. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß. Die organische Phase wird abgegossen und in Benzol kristallisiert« Nach Produkt C₂J₄H₁₇ClO. schmilzt bei 165° C im abgeschmolzenen Rohr.

Diese Ketonverbindung wird unter den Üblichen Bedingungen reduziert» 16,2 g (0,04 Hol) hiervon und 2*1,5 g (0,12 Mol) Aluminium! sopropylat in 300 ml Isopropylalkohol. Nach Ansäurung einer Natriumbicarbonatl6sung erhält man 12,7 g (77$) einer weißen Verbindung. F = 95° C (abgeschmolzeneβ Rohr).

70,	85	4,71	8,	71
71,	02	4,91	9,	52

Gewichtsanalyse1 ^c _Zk^K19^C10k " ^MÄ = ^06,84

berechnet
gefunden

Durch Omkristallisation aus einem Methylisobutylketen-Hexan-

O A

Gemisch erhält man das Diastereoisomere. Fm 175 -C (afegesohmolKones Rohr).

Gewirohtsana^rset C₉^H_{1 o}C10_k - Mg ■ 406,84

009830/2006

, 29 - .

berechnet 7©, 85 4,71 8,71

gefunden 70,8? ^».92 8,78

Beispiel 25

3-(k'-Hydroxycuraarinyl-3 *)-3-p-ni trophenyl-1-pheny!propan-1-öl

CH - CH₂ - CH

OH

Die Verbindung dieses Beispieles wird aus 3-(4*-Hydro3EyouBiarinyl-3^f)-3-p-nitrophenylpropiephenen hergestellt, das selbst in folgender Weise erhalten wurdet

p-Nitrobensylidenaeetophenon 23,3 β (°s¹ Mol)

4-Hydroxyoimarin 17,8 β (0,11 Hol) Piperidin Θ,§9 g

Dioxan 100 o»

Man erhitst 7 Stunden unter Süekfluß. Bas lösungsmittel wird abgedaapft und der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Aus ein·» Alkehel-Hiexan-aeinieeh kristallisiert nen um «%d erhält 26,2 s, d. k. 63^ weiße Kristall·. F » ⁹

Sehr). Cg^H^„HO^.

0 0 9 8 3 Q / a U 0 S

Diese Verbindung wird darauf mit Aluminiumisopropyl&t redussiert. Man erhält b®i Einsatz Von 18,67 S (O»O45 Mol) der vorstehend beschriebenen Zwiaohenverbindung 13 S des entsprechenden Alkohole (70$)» der einen ÜbergangsSchmelzpunkt bei 105° C (abgeschmolssenes Rohr) beutst.

Gewichtsanalyse! C₂^H₁₉NO₆ - Mg

Zwei Umkristallisationen aus Methylisobutylkeyton-Hexan-Gemiach liefern ein Isomeres. F » 161 » 162° C (abgasohmolsenes Rohr).

Gewichtsanalyse!

berechnet 69*06 ' ' 4*59'. 3.35 gefunden 68,84 4,53 3.53

Beispiel

3- ( 41 »HydroxyettHsarinyl-3 · )-3»p-broraphenyl-1 -phenylpropan-1 -el

H - CH₂ - CH-OH

Die Verbindung dieses Beispiels stellt man aus 1-(4'-Hydroxycumarinyl-3*)-3-p~bromphenylpropiophenon her. Dieses Zwischenprodukt wurde in folgender Weise erhaltens Man erhitzte 7 (I Stunden unter Rückfluß

¹²*>3 g (O₉88 Mol) 4-Hydroxycumarin

²3»° β (0,08 Mol) p-Brombenzylidenacetophenon

0,7 g Piperidin
80 ml Dioxan

Nach der Abdampfung des Dioxane läßt man die Masse aus Acetonkristallisieren· Man saugt ab und kristallisiert aus Äthylalkohol um. Man erhalt 22,3 g (62$) weiße Kristalle. P » 162° C

Dieses Zwischenprodukt wird mit einer Ausbeute von 739&t ^wie im vorstehenden Beispiel, reduziert. Das 3-(*♦'-Hydroxycumarinyl-3¹)-3-p-bromphenyl-1-phenylpropan-1-ol besitzt einen Erweichungsschmelspunkt von 95 - 100° C (abgeschmolzenes Rohr).

Gewichtsanalyse} C₂₄H₁₉BrO₄ - Mg » 451,31

009830/2006

- 32 - .

tiereehnetr 63,87 4,24 17,71

gefunden 63,76 4,36 17.59

Aas dem verstehenden Gemisch extrahiert raaxt das Dlaetereoiiso° mere durch Kristallisation aus F « 154 C (abges&hmolsenes Rohr}»

berechnet 63»@7 4,24 17,71 gefunden 63,82 4,42 . 1.7t 7.7

Beispiel, 27"

3- (k * -HydroxyctiHiarinyl-·3' )-3-phenyl-1 -β -naphtylprepan-» 1 -öl

Die Verbindung dieses Beispiels wurde erhalten aus 3-(4'-Hydroxyeumarinyl-3')-3-phenyl-1-Ä-naphtylpropan-1-βη· Dieses Zvlsohenpredukt wurde durch 7-stündiges Erhitsen folgender Mischung unter Rückfluß erhalten«

00983Q/2006

Benxyliden- ρ«οβ tonaphthen

4-Hydroxyeumarin Piperidin Dioxan

_S8 g (0,1 Mel) 17,8 g (0,T1 Mel) 0,9 «

100 QM-*

Man erhält 26₉ 3 g weiße Kristall* (Xthanel). F « 138® C (ab-Rohr).

Gewichtsanalyse t C

berechnet ^efonden

- Hg m 420,

79,99 ^₈ 79 79,82 4,95

1k_t7 g(O,Q35 Mel) dieses Zwischenprodukt»!· werden mittels AluainiuMisoprepylat alt einer Ausbeute tos 9_t6 g (6S$) r®- dusiert· Man erhfilt eine weiße Verbindung, die i» ab^esehne!- Β·ΆΦη Rohr einen verbreiterten Sehnelspunkt τβα 1Θ0 - 105® besitst.

eewiohteanalyeet

bereohnet flfe runde»

79,iO 5,25 79*50 5,0«

009839/2000

2β

H - CH. -CH-

^ Die Verbindung dieses Beispieles erliält sein aus 3-(4'-Hydroxy-

ouMÄrinyi-3* )-3-phestyl-»1-(biphenyl-4» )'-'propan-1-on·* Dieses Zwi«Gh«nprodtakt stellt man Τά»τ dvacoh. 8-stündiges Erhitzen unter Rückfluß vom

Bensyliden-p-phenylaeetophenozL· 23»7 β (O₈08 Mel)

*t-Hydro2cyeu»arin i4_f3 g (O_fO88 MeI) Piperidin 0,7 g

Diexen 8© ml

SO₉70 k₉97

Dieses Zwiessfeenpredukt tmrde mit einer Ausfeeist® ύ«ά &Q$ redusiert, wöleei sian ein {äeniaeh v®e 75 Teilen Is©pr®pylalk®ii©l ■and 35 Teilen liesaa !»esswtfflt«· 3£a.@h awei Has>ehe;ftne;en in

Natriunsalzzustand (5$ Dic&rbonat in. dor ¥ärmo) erhält man ein weißes Produkt. P » t10° C (abgesolmelzenes Rohr).

Ge wicht s an* lye ei ^cjo^Kzk^Qk " ^M*

berechnet 80,34 5,39

gefunden 80,35 5_S39

Aus einen Gemisch von Methylisobutylketon und Hexan isoliert " man ein Xsoaeres. F = 19^° C.

Gewichtsanalyse« C₃₀H^- Mg

berechnet 80,3^ 3,39 gefunden 80,18 5_S61

Beispiel 29

3-(if«-Hydroxycumarinyl-3ⁱ )-3-ph.enyl-1-(^-chlorbiphenylyl-if« )-propan-1-öl

- Cl

009830/2006

Diese Verbindung wurde erhalten aus 3-(fr'-Hydroxycuraarinyl-^')-3-phenyl-1-(4-ehlorbiphenylyl-M)-propan-1-on und diese Verbindung selbst wurde in folgender Weise hergestellt}

22,3 e (0,07 Mol) Benzyliden-p-(^'-chlorphenyl)feicetophenon 12,5 e (0,077 Mol) 4-Hydroxycumarin 0,70 g Piperidin
70 ml Dioxan

wurden 7 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Nach' Kristallisation aus einem Alkohol-Dioxan-Gemisoh erhält man 22,5 g (6756) einer weißen Verbindung. F = 182° C (abgeschmolzenes Rohr). (C_₀H₂₁C10. ). 16,8 g (0,035 Mol) dieser Verbindung werden mit 21,4 g Aluminiumlsopropylat in I60 ml Isopropanol und 50 ml Dioxan reduziert. Nach einer Stunde unter Rückfluß wird die Lösung in 1.000 ml kaltes Wasser gegossen, das 100 ml Salzsäure von 21° Be enthält, Es fällt ein gefärbtes Produkt aus, das durch Lösung in warmer 5$iger Natriumbicarbonatlösung gereinigt wird. Nach der Ansäuerung fällt ein weiles Produkt aus. Nach Trocknung im Vakuum erhält man 13|2 g (78#) der Verbindung. P η 105 - 108° C (abgeschmolxenes Rohr).

Gewishtsasaalys® t C₃₀H₂₃ClOj, - Mg at 482,93

CTt Hg Cli

berechnet ' 7fr«6O fr,80 7»35 gefunden 7fr»fr3 fr»82 7,22

009830/2006

Beispiel 30

3- (h · -Hydroxyoumarinyl-3« )-3-phenyl-1 - (J+-brombiphenylyl-4 · ). propan-1-öl

-o-o-

CH - CH₂ - CH - ζ/ N^-Cs. λ - Br

a) 3-£'-Hydroxcumarinyl-3' J-S-plionyl-i-i^-brombiphenylyl-lf« )-propan-1-on

Nan βrhitet 7 Stunden unter Rückfluß

18,2 g (O₁05 Mol) Benayliden-p-(4'-toroaphenyl)-acetophenon 8,9 β (0,055 Mol) 4~Hydroa:cu*a:rin

0,k5 i Piperidin 50 ml Dioxan

Das Löeunjeeittel wird im Vakutua abgedampft und der Rückstand aus Alkohol-Dioxan-Ge»isch uakriatallisiert. Man erhält 16,2 g (629t) einer weißen Verbindung (C₀H₂₁ BrO^), P - 190° C (abffesohaolzene· Rohr)«

1») 13*1 β (0,025 Mol) dieser Verbindung werden alt 15,3 β (0,075 Mol) Aluainiuniisoprepylat i» 200 »1 Ieopropylalkohol und 60 al Diexan reduziert. Die erhaltene Hieun^ ^ießt aan naoh einer Stunde Rtiekflue-Irhiiüung in angesäuertes Wasser·

009830/2006

Der gebildete Niederschlag wird in Natriumbicarbonat aufgelöst und angesäuert. Nach Trocknung ist das Produkt analytisch rein· Man erhält 9,2 g (70$) weiße Verbindung. F = 112 -115°C (abgeschmolzenes Rohr)·

analyse t ^cjQ^'_t	O	Mg m	527.^0	Br	+
berechnet	68	,32	**,39	15,	15
gefunden	68	,12	*,58	15,	29

Pharmakologische Ergebnisse

Die Tabelle X enthält die Aktivitätskoeffizienten der Erzeugnisse am Kaninchen gegenüber der Vergleiehssubstanz, die aus ( 1 · - Phenyl - 2' - ac e ty 1) - 3-Äthyl - 4-hydr ο xy cumarin ( War far ine ) bestand· Jeder Versuch wurde an einer Gruppe -von 5 Kaninchen durchgeführt, die die zu prüfende Substanz erhielten. Parallel erhielten 5 Kaninchen die Vergleiche stab stan» und ein Kontrollkaninchen erhielt kein Produkt· E₈ wurde die Dosis ermittelt₉ die den Prothrembinsplegel bei mindestens drei Tieren einer Gruppe von 5 Tieren um 15 und 351& seMste. Di· Qulck-Seiten wurden täglich nach Entn&lm© von venösem Blut aus d®r Raadvene des Ohrs ermittelt* Für die Vergleiohssubstans wurde der Koeffizient 100 angenommen·

009830/2006

Aktive Substanz k mg

Lactose 208 mg

Stärkezucker 12 mg Alginzucker 12 mg Stärkemehl 12 mg Hagneslumstearat 2 mg

Tabelle II zeigt für einige Substanzen die Aktivitätssteigerung beim Kaninchen zwischen ketonischen und alkoholischen Verbindungen. "

Die Aktivität als Rattenvertilgungsmittel wurde an erwachsenen weißen Ratten untersucht. Dies»Versuche wurden an Gruppen aus 10 Tieren durchgeführt. Sie erhielten während eines Tages Weizen mit der zu untersuchenden Substanz, nachdem sie mehrere Tage mit gewöhnlichem Weizen ernährt worden waren. Das vergiftete Futter wurde vom 2. Tage an durch gewöhnliches Getreide ersetzt.

Wenn in der allgemeinen Formel

H - CH₂ - CH - R OH

00983072006

0,0025$	1/10
0,0025$	9/10
0,0025$	10/10

R₂ » Hj R = C₆H₅; R₁ = - CgH^ - CgH^ - Cl (LM. 636) R₂ = H| R = C₆H₅; R₁ - - C₆H^ - C₆H₁^ - Br (LM. 637)

let, sind die Ergebnisse folgendet

Verbindung Konzentration Sterblichkeit

(1·-Phenyl-2'-acetyl)-3-
S. thyl - 4-hydroxycumarin

LM. 636
LM. 637

Die vergifteten Köder sind in folgender Weise zubereitett Zunächst wird Weizen mit einer alkoholischen Lösung der toxischen Substanz getränktt

Weizen

Gift

Äthanol

Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Weizen mit einer Färb· stofflösung gefärbt t

Organolrot-Parbstoff 100 mg

Valinöl 20 cm³

Während die aktivsten Verbindungen auch eine gute Mäuse-vernichtende Wirkung haben, wurde festgestellt, daß die Verbindung, bei der in der allgemeinen Formel

R₂ « Hj R « H und R₁ β - CgH^ - CgH^ - Br (LM. 568)

009830/2006

1	kg
25	mg
50	CB

ist (LM 568), eine beträchtlich stärkere Mäusevertilgungsaktivität als ihre Ratbenvertilgungsaktivität besitzt. Der Mäusevertilgungsversuch mit diesem Produkt wurde an männlichen NMRI-Mäusen von 25 g durchgeführt. Der Köder mit 0,005$ LM. 568 wurde während zwei Tagen nach einer Woche mit normalem Weizen gegeben, und vom dritten Tage ab bestand das Futter wieder aus normalem Weizen. Die beobachtete Sterblichkeit betrug 22/30 Mäuse zwischen dem k, und 8. Tag. Sei derselben Konzentration lieferte LM. 568,-wenn es als Produkt während eines Tages unter den vorstehend für den RattenvertilgungsversuQh beschriebenen Bedingungen gegeben wurde, nur zwei Tote unter TO.

Tabelle I

2 - f OH

Beispiel Nr.	^R2	R
Vergleioh
1	H	H
2	H	H
3	H	H
	H	H
5	H	H

	Aktivitttts- koeffiaient
	100
	<100
'(ρ)	25
(p)	25
	25
	500

QQS83Ü/2GQO

T&bell« X (Fortsetz.)

Beispiel Nr.	H	R	C₆H₅-	(p)	-C₆H₄-C₆H₄-Br	Aktivitäts koeffizient
6	H	H	-C₆H₄-Cl	3 (p)	-C₆H₄-C₆H₄-Cl	(p) 320
7	H	H	-C₆H₄-OCH	(_P)(m)	-C₆H₄-D₆H₄-NO₂	(p) 320
8	Br (6)	H	-C₆H₃-Cl₂	(p)	-C₆H₄-Br	(p) 80
9	Cl (6)	H	C₆H₄-CH₃	-Siioxy-	-C₆H₄-Cl (p)	100
10	Br (6)	H	»ethylen)	M	-C₆H₅	100
11	H	H	C₆H₄-NO₂		CH₃	«C100
12	H	C₆H₄-NO₂		CH₃	<100
13	H	-Furyl		CH₃	2if0
lh	H	^C6^H5-	(p)	CH₃	100
15	H	-C₆H₄-Cl		CH₃	ItOOO
16	H	-C₆H₄-Cl		CH₃	<100
17	H	-^C6^H5		CH₃	100
18	H	-C₆H₄-NO₂		CH₃	ko
19	H	-C₆H₄-Br		CH₃	k
20	H	-C₆H₅		^C6^H5	<100
21	H	-C₆H₅		S₆H₅	<100
22	H	-G₆H₅		-C₆H₄-Cl	<100
23	H	-C₆H-		-C₆H₄-Cl	800
2k	H		C₆H₅	300
23	H		^G6^H5	< 100
26	H		Naphtyl-2	<100
27	H		-O₆H₄-C₆H₅	ho
28	H		-C₆H₄-C₆H₄-Cl	JtOOO
29	H		-C₆H₄-C₆H₄-Br	(p) 800©
30		(p) 8000

0383Q/2003

Tabelle XI

CH - CH₂ - CO -

^R2	R	^R1	(ρ)	Aktivitäts koeffizient
H	H	C₆H₄-C₆H₅	(p)	50
H	H	• -C₆H₄-C₆H₄-Br		80
H	H	-C₆H₄-C₆H₄-Cl	(p)	16O
H	^C6^H5	-C₆H₄-C₆H₅	(p)	100
H	^C6^H5	^— 6 4" 6 W		800
H	^C6^H5	" 6 k~ 6 h"		600
H	H	-C₆H₄-C₆H₅		500
H	H	-C₆H₄-C₆H₄-Br		320
H	H	-C₆H₄-C₆H₄-Cl	(p)	320
H	^C6^H5	"^C6^H4"^C6^H5	(p)	4000
H	^C6^H5	-^c6^HiT^c6^HlT^cl	8000
H	^C6^H5	-C₆H₄-C₆H₄-Br	8000

009830/2006

Claims

- hk -

Patentansprüche

\
1. / 4-Hydroxycumarine der Formel

OH R

CH - CH₂ - CH

OH

worin R aus Wasserstoff oder einem Phenyl-, Halogenphenyl-» Dihalogenphenyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Tolyl-, Methylendioxyphenyl- oder Furylrest besteht₉

R₁ aus einem Methyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-» Biphenyl-, Halogenbiphenyl-, Nitrobiphenyl- oder Naphtylrest besteht,

R„ Wasserstoff oder ein Halogen bedeutet.

Z, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

OH

-<x!x^m

CH _v CH₂ - CO -

R₉ R₁ und R₂ die oben, angegebenen Bedeutungen haben, reduziert«

0098 30/2006

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Aluminium!eopropylat in IsopropylalkohollSsung erfolgt.

4» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Alkalihydrid oder Borhydrid erfolgt.

5· Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus (p-Bromphenyl-p-benzoyl-2¹)-3-ä t hy 1-if-hydr oxy cumarin, (p-Chlorphenyl—p-benzoyl-2·)-3räthyl-^«-hydroxycumarin, (p-Nitrophenyl«-p-ben»oyl-2^t )-3-äthyl-i^-hydΓoxycumarin, (p-BrombensBoyl-2')-3-ilthyl-6-brom-4-hydroxycumarin, (p-Chlorbenzoyl-2')-3-**hyl-6-chlor-4-hydroxyoumarin, (Benzoyl-2¹)-3-Äthyl-6-brom-"l— hydroxycumarin, 3-(k·-Hydroxycumarinyl-3 *)-3-phmnyl-pchlorpropiophenon, 3-(h'-Hydroxycumarinyl-3 *)-3-p-»itrophenyl-propiophenon, 3-(4^t-Hydroxycumarinyl-3^l)-3-pbronphenyl-prepiophenon, 3-(^'-Hydroxyoumarinyl-3')-3-phenyl-1-ρ-naphtyl-prepan-1-on, J-(4*-Hydroxyoumarinyl-3')-3-ph«ayl-1-(biphenylyl-if»)-propan-1-on, 3-(^ *-Hydrexycumarinyl-3· )-3-phenyl» 1 «-(^-ehlor-biphenylyl-i*· )-propan-1-·»» S-C^'-Hydrexycumarinyl-S' J-S-pnenyl-T-i^-brembiphenylyl-k*)-propan-1-on.

6. Verfahren nach A_nspruoh 5, wobei in der Formel R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dal »an ^-Hydrexyoumarin «it einem mineralsäure» Salz vent substituiertem 3-Piperidinoprepaa-1-en kendeneiert.

009830/2006

7. Verfahren »ach. Anspruch 5» wobei in der Formel ein Kohlenstoffatom asymmetrisch, ist, dadurch gekennzeichnet daß man 4-HydroxyeuBiarin mit einem äthyleniaehen O¹C-Keton kondensiert.

00 983 0/2008