DD159333A5 - Verfahren zur herstellung methyl-chinoxalin-1,4-dioxyd-derivaten - Google Patents

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Daniel Bozsing
Janos Gundel
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin R hoch 1 fuer Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R hoch 2 Hydroxy und R hoch 3 Wasserstoff bedeuten, oder R hoch 2 und R hoch 3 zusammen eine chemische Bindung bilden, Q ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellt, A Wasserstoff, Hydroxymethyl, niederes Alkyl, Phenyl-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxycarbanoyl bedeutet,n fuer 0 oder 1 steht und B beispielsweise Nitro, Cyano, Halogen oder substituiertes Phenyl bedeutet. Zur Herstellung von beispielsweise RS-1-Hydroxy-1-(2'-chinoxalinyl-1',4'-dioxyd)-2-nitroaethan wird eine Loesung von 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd und Piperidin in Isopropanol mit Nitromethan umgesetzt. Die erfindungsgemaess hergestellten Derivate zeichnen sich durch gute antimikrobielle und gewichtssteigernde Eigenschaften aus und sind daher als Wirkstoffe, Futterkonzentrate, Futterzusaetze und dgl. geeignet.

Description

14 574 55
Verfahren zur Herstellung von Methyl- -chinoxalin-1,4~dioxyd-Derivaten
An wen dun Q^^^iß^cLgil^il^ indung?
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Meihyl-chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivaten,'die als Wirkstoff für bestimmte Präparate, insbesondere Futterkonzentrate bzw, als Futterzusätze oder Futter verwendbar sind.
Cha_raj<terisj^^^jde£^bej<eminten techηιischen L öjsu η g e η _r
Es ist bekannt, daß bestimmte Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate antimikrobiell und gewichtssteigernde Eigenschaften aufweisen. In der US-PS Nr. 3 371 090 werden Schiffsche Basen des 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyds beschrieben. Andere Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate werden in der BE-PS Nr. 764 088 und in der DE-PS Nr. 1 670 935 offenbart. Wei tere Chinoxalin-1,4~dioxyd-Derivate sind durch die US-PS Nr. 3 344 022 und die DE-OS 2 354 252 bekannt geworden.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von neuen chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel (1) bereitzustellen, worin
— 2 —
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
2 R Hydroxy und
R"1 Wasserstoff bedeuten, oder
2 3
R und R zusammen eine chemische Bindung bilden, O^ ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellt,
A Wasserstoff, Hydroxymethyl, niederes Alkyl, Phenyl-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet ,
η für 0 oder 1 steht,
B Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls halogen- oder', nitrosubstituiertes Phenyl, Pyridiyl, Chinolyl oder eine Gruppe aer allgemeinen Formel (IV) bedeutet, in welcher
5 R für Wasserstoff oder niederes Alkylcarbonyl steht und
R Nitro, Amino, Trifluoromethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, oder
A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff- und/ oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom(e) enthaltende, gegebenenfalls ein oder zwei exocyclische Sauerstoffatom(e), Schwefelatom(e) und/oder Iminogruppe(n) aufweisenden, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden,
mit der Bedingung, daß falls 0 ein Stickstoffatom ist, η für 0 und B für eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) stehen ,
und mit der weiteren Bedingung, daß falls 0 für ein Kohlenstoffatom steht , B von einer Gruppe der allgemeinen Formel (IV) verschieden ist.
Ziel der Erfindung ist ferner die Herstellung von biologisch geeigneten Säureadditionssalzen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
""" ό Μ
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und können in Form von razemischen Mischungen oder EnantiomerGn vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die raz-smischen Formen als auch die Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl., n~Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw.)· °er Ausdruck "Phenyl-(niederes Alkyl)" bezieht sich auf phenylsubstituierte niedere Alkylgruppen (z.B. Benzyl, <j6-Pehnyl~äthyl, ß~Öhenyl~äthyl, ß ,ß-Diphenyl-äthyl usw.). Der Ausdruck "niederes Alkoxy" betrifft geradkettige oder verzweigte niedere Alkyläthergruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.). Die "niederen Alkoxycarbonylgruppen" enthalten die oben definierten Alkoxygruppen (z.B. Methoxycarbonyl, A'thoxycarbonyl usw.). Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Oodatome. Die "niederen Alkylcarbonylgruppen" sind die Säurereste von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.S. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.).
A und B können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatorn(e) und gegebenenfalls ein oder zwei exocyclische Sauerstoffatom(e) und/oder Schwefelatom(e) und/oder Iminogruppe(n) enthaltende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden, z.B. eine 4-Oxo-2~thion~5~thiazolidinyl-, 2,4~Dioxo-5-thiazoli~ dinyl, 4-0xo-2-imino~5-thiazo.lidinyl, Imidazolidinyl-, 2,4-Dioxa-imidazolidinyl, Pyritnidinyl, 4 ,6-Dioxo~2-thion~
-5-pyrimidinyl — , Oxazolyl-, 5~0xo-4-oxa20.ly.l-, 2~Phenyl- -5~oxo~4-oxazolyl~Gruppe usw. darstellen,
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können biologisch geeignete Säureadditionssalze bilden. Zur Salzbildung können geeignete anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbrornid, Schwefelsäure, Salpetersäure usw.) oder organische Säuren (z.B. Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure usw.) eingesetzt werden
Eine vorteilhafte Untergruppe stellen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in welchen R für Wasserstoff steht.
Eine andere vorteilhafte Untergruppe stellen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in welchen A und 3 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatomen, an welches sie gebunden sind, eine Thiazolidinylgruppe bilden, welche gegebenenfalls ein oder zwei exocyclische Sauerstoff- und/ oder Schvvefelatome(e) und/oder Iminogruppe(n) enthalten kann.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:
RS-(2~Chirioxalinyl-l,4~dioxyd)-(4'-oxo-21-thion-5'-thia-
zolidinyl)-methanol, .
2S~(-)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-l'4'-dioxyd)- . -amino~l~(p-nitro~phenyl)~l,3-propandiol, RS-l-Hydroxy-l-(2"-chinoxalinyl-1',4'-dioxyd)-2-nitro-propan
Weitere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die in den anderen Beispielen aufgezählten Derivate. Hervorragende Eigenschaften besitzt die Verbindung nach Beispiel 7 der Formel (IX).
Darlegung des Wesens der Erfindung :
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von neuen Methyl-1,4-chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei dem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z für ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alkoxygruppen steht und R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, worin O, A, B und η die obige Bedeutung haben, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oxydiert,
1 2 3
worin Q, A, B1 n, R , R und R die obige Bedeutung haben , oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
2 3
Formel (I), worin R für Hydroxy und R für Wasser-
stoff stehen und A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 4-0xo- ~2~thion-5-thiazolidinylgruppe bilden, eine Verbin-, dung der allgemeinen Formel (VI), worin R für niederes Alkyl steht, HIg Halogen bedeutet und R wie oben definiert ist, mit Ammoniumdithiocarbarnat der Formel (VII) umsetzt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
2 3
Formel (I), in welchen R und R zusammen eine chemische Bindung bilden, eine entsprechende Verbindung
der allgemeinen Formel (1), in welcher R für Hydroxy und R für Wasserstoff stehen, dehydratisiert, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welche sie gebunden sind, ein 5-
oder 6~gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Heteroatom(e) und ein oder zwei exocyclische Schwefelstom(e) enthaltende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I)/ in 'welcher A und B zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5- oder 6~gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff™ und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome) und ein oder zwei exocyclische Sauerstoffatom^) und/oder Iminogruppe(n) enthaltende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden, mit Phosphorpentasulfid oder Kohlenstoffdisulfid umsetzt, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R niederes Alkylcarbonyl ist, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, acyliert, oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für Wasserstoff steht, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für niederes Alkylcarbonyl steht, hydrolysiert , oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R Amino bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Nitro steht, mit einem geeigneten Reduzierungsmittel reduziert, oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für niederes Alkoxy steht, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R^ Amino ist, diazotiert, und das erhaltene Diazoniumsalze ohne oder nach Isolierung, mit
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einem niederen Alkanol umsetzt , gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomere auftrennt, und gewünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) in einem inerten Lösungsmittel und vorteilhaft in Gegenwart einer Base als Katalysator durchgeführt werden« Der Überschuß einer der Reaktionskomponenten kann auch als Lösungsmittel dienen« Als inerte Lösungsmittel können z.B. Wasser, Dimethylformamid, niedere Alkanols (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol, n-Hexanol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid usw.), basische oder neutrale aromatische oder heteroaromatische Verbindungen .(z.B. Pyridin , Chinolin, Benzol, Toluol, Xylole usw.), aliphatische Kohlen-Wasserstoffe (z.B. Hexan)^,aliphatische Nitroverbindungen (z.B. Nitrornethan, Nitroäthan, Nitropropan), aliphatische Carbonsäureester (z.B. Äthylacetat), bei etwa 50 bis 800C flüssige sekundäre oder tertiäre Amine (z.B. Piperidin, Diäthanolamin , Triethanolamin , N-Methyl-äthanolamin , N,N-Dimethyl-äthanolamin, N-Methyl-diäthanolamin, Triisopropylamin, N ,N-Dibutyl-äthanolamin usw.) oder Gemische der obigen Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Wahl des geeigneten Lösungsmittel liegt im Ermessen des Fachmannes.
Zur Beschleunigung der Umsetzung kann dem Reaktionsgemisch ein basischer Katlysator zugefügt werden. Zu diesem Zweck können mit Vorteil aus schwachen Säuren und starken Basen gebildete Salze (z.B. Natriumacetat), Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Amine (z.B. n-Butylamin, Diethylamin, Allylamin, Triäthylarnin, Benzylamin, Äthanol-
amin, Äthylendiamin, 2-Am.ino-heptan, l-Amino-2-propanol, Piperidin oder 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol) eingesetzt worden«, Als Katalysator sind auch Verbindungen, welche mindestens eine primäre Aminogruppe und eine skundäre Aminogruppe enthalten und im allgemeinen einen p!<. -Wert zwischen ' 3 und 5 -besitzen , geeignet. Bei dem erfindungsgenäßen Verfahren können als Katalysator weiterhin Alkalimetallfluoride, 2ink(II)-fluorid, basische Ionenaustauscher des Amin-Typs (z.B. schwach basische Polystyrol- polyamine oder Diäthylaminogruppen tragende Polystyrolharze) oder Alkalimetallhydroxyde Verwendung finden«
Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) können vorteilhaft die freien Aldehyde (Z steht für ein Sauerstoffatom) verwendet werden, jedoch können auch die Dialkylacetale eingesetzt werden (Z steht für zwei niedere Alkoxygruppen^. Das Molverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) kann zwischen etwa 1:1 und 1:1,5 liegen. Es ist vorteilhaft, die beiden Reaktionskomponenten in einer etwa äquimolaren Menge zu verwenden. Die Menge des Katalysators kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und ist kein wesentliches Merkmal der Erfindung. Der Katalysator kann in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 Gew.-%, zweckmäßig- von etwa 0,5 bis 30 Gew.-%, - auf den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) bezogen - eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa O0C und etwa 1ÖO°C. liegen, zweckmäßig arbeitet man bei etwa 20 bis 800C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionsfähigkeit der Reaktionskomponenten und der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen etwa 30 Minuten und etwa 8 Stunden. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, zweckmäßigerweise arbeitet man jedoch bei atmosphärischem Druck.
Nach der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oxydiert. Die Oxydation wird in an sich bekannter Weise durchgeführt« Es werden bevorzugt Persäuren (wie Peressigeäure, Perbenzoesäure, m~ -Chlor-perbenzoesäure usw.) vorwendet. Nach einer anderen Variante der Oxydation wird die Persäure im Reaktionsgemisch aus der entsprechenden Carbonsäure .mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in situ hergestellt. Die Reaktion kann zwischen etwa 10 C und SO C durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann zweckmäßig der Überschuß der wäßrigen Persäurelösung dienen.
Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit Ammoniumdithiocarbamat umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wäßrigsauren Medium durchgeführt. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure (z.B. Salzsäure). Nach einer vorteilhaften Ausführungsforrn dieser Verfahrensvariante wird die Reaktion in einen wäßrigen Medium bei Raumtemperatur begonnen und nach Zugabe der Mineralsäure unter Erwärmen fortgesetzt.
Nach der Verfahrensvariante d) wird die Dehydratisierung in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aprotische Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethyl-· sulfoxyd usw.) dienen. Die Dehydratisierung wird zweckmäßig in Gegenwart einer protonhaltigen Katalysators durchgeführt. Als Katalysator eigenen sich aliphatisch©, aromatische oder heteroaromatische Carbonsäuren, deren Anhydride, Sulfonsäuren und auch'Mineralsäuren, vorzugsweise Essigsäure, Essiganhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht ein Merkmal entscheidenden Charakters und liegt vorzugsweise zwischen O0C und 40°C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Die
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Hydroxyverbindungen können der Dehydratisierung ohne oder nach Isolierung unterworfen werden.
Nach dor Verfahrensvariante e) wird ein exocyclisches Sauerstoffatom oder eine exocyclische Iminogruppe in an sich bekannter Weise gegen ein Schwefelatom ausgetauscht. Die Reaktion kann mit Hilfe von Phosphorpentasulfid oder Kohlenstoffdisulfid durchgeführt werden, jedoch können auch andere geeignete SuIfurierungsmittel eingesetzt werden, Bei der Anwendung von Kohlenstoffdisulfid wird vorzugsweise in geschlossenem Raum bei einer Temperatur von etwa 140 bis 180 C gearbeitet. Verwendet man Phosphorpentasulfid, beträgt die Reaktionstemperatur vorteilhaft etwa 120 bis 16O°C. ' .
Nach der Verfahrensvariante f) wird die Acylierung in an sich bekannter Weise durchgeführt«. Es können die üblichen Acylierungsmittel verwendet werden, vorzugsweise die entsprechenden Säureanhydride, Säurehalogenide - insbesondere Chloride - und Ester. Die Acylierung wird unter Erwärmen, vorzugsweise zwischen etwa 60 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft apolare Lösungsmittel (z.B. Bezol, Toluol, Xylol) oder ein Überschuß des Acylierungsmittel (z.B. Essigsäureanhydrid) dienen.
Nach der Verfahrensvariante g) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Hydrolyse in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man kann in saurem Medium (mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Salzsäure usw.) oder basischem Medium (z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds oder eines niederen Alkylamins, wie Methylamin) arbeiten. Die Reaktion kann in wäßrigem oder alkoholischem Medium durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 350C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
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Nach dor Verfahrensvariante h) wird die Reduktion in an sich bekannter Weise durchgeführt. Es können vorteilhaft komplexe Metallhydride (z.B. Natriumborhydrid), Natriumsulfid oder eine Bechamps-Reduktion (Eisen und Salzsäure, Zink und Salzsäure) verwendet werden« Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen etwa O0C und Raumtemperatur. Bei der Auswahl des Reduktionsmittels muß darauf geachtet werden, daß die Chinoxalin-1,4-dioxyd-Struktur unverändert bleiben muß.
Nach der Verfahrensväriante i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Aminogruppe in an sich bekannter Weise gegen eine Alkoxygruppe ausgetauscht * Die Diazotisierung wird unter Kühlen, zwischen -50C und etwa +50C mit Hilfe eines Alkalimetallnitrits und einer Mineralsäure durchgeführt. Das gebildete Diazoniumsalz wird - nach oder vorzugsweise ohne Isolierung - unter Erwärmen mit dem entsprechenden Alkanol umgesetzt.
Ein erhaltenes Isomerengemisch kann nach an sich bekannten Verfahren in die Enantiomere aufgetrennt werden. Die Auftrennung erfolgt vorzugsweise durch übliche Resolvierungsmaßnahnen„
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) basischen Charakters können in ihre biologisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung der Base der allgemeinen Formel (I) mit einer etwa moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (H)/ (III) und (V) sind bekannte Verbindungen oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Aus-
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M J- Cj. m*
gangsstoffe der allgemeinen Formel (VI) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel (VIII), worin HIg für Halogen und R für niederes Alkyl steht, umsetzt.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf Grund ihrer gewichtszunahmesteigernden und antibakteriellen Eigenschaften in der Tierzucht Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen bakteriellen Infektionen - entweder lokal oder systematisch eingesetzt werden. Diese Verbindungen sind gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien wirksam, z.B. gegenüber den folgenden Bakterienarten: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus, aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida.
Die minmale hemmende Konzentration der verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegenüber den obigen Bakterienstämmen liegt zwischen 0,5 und 120 y^/ml.
Die gewichtszunahmesteigernde Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen wurde durch den nachstehenden Test nachgewiesen. Als Versuchstiere wurden Schweine verwendet. Für jede Dosis wurden aus je 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt, und jeder Versuch mit je 6 Schweinen wurde dreimal wiederholt. Das zur Fütterung der Schweinegruppen verwendete Futter enthielt 50 mg/kg eines Chinoxalin~l,4~dioxyd-Derivates der allgemeinen Formel (I). Die Mästung der Tiere erfolgte selbstverständlich unter gleichen Bedingungen, wobei an sämtliche Tiergruppen ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer
Zusammensetzung verfüttert wurde. Die Kontrollgruppe erhielt ein Futter in derselben Menge, aber ohne ein Chin-,oxalin-1,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen' Formel (I). Die Ergebnissessind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt» .
Test-Verbindung Auf die Kontrollgruppe Auf die Kontrollgrup
(Beispiel Nr,) bezogene durchschnitt- bezogene, 1 kg Ge-
liehe tägliche Ge- ih b
wichtssteigerung
137,8 % 129,5 % 150,2 %
Wichtszunahme be wirkende Futtermenge
87,1 % 86,0 % 72,0 %
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die unter Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen gefütterten Tiere eines wesentlich .höhere Gewichtszunahme zeigen als die Tiere der Kontrollgruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Futtermenge erreicht werden, was auf eine wesentlich verbesserte Futterwertung hinweist.
Ein wesentlicher Vorteil der erfindungdgemäß hergestellten neuen Verbindungen besteht darin, daß sie sich aus dem tierischen Organismus viel leichter entleeren, d.h. den Organismus innerhalb einer erheblich kürzeren Zeit: verlassen als die bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate. Das bedeutet, daß die Wartungsdauer der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen wesentlich kurzer ist als dieselbe der bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate , was für die Tierzucht von großer Bedeutung ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, daß sie praktisch als atoxisch
-U-
angesehen werden können.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mittels eines Koffler-Gerätes bestimmt.
Herstellung von R8-l~Hydroxy-l-(21-chinoxalinyl-1' ,4' »dioxyd)-2-nitroäthan
19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 0,85 g (0,01 Mol) Piperidin werden in 200 ml Isopropanol gelöst, woraufhin 6,1 g (0,1 Mol) Nitromethan tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 500C gerührt, abgekühlt und filtriert. Es werden 18,8 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 75 %, F. : 198 bis 2000C.
Herstellung von RS-l~Hydroxy-l-(2'-chinoxalinyl-1',4'- -dioxyd)-2-nitropropan
19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl~chinoxalin~l,4-dioxyd und 7,5 g Nitroäthan werden analog zum Beispiel 1 2 Stunden lang miteinander urngesetzt. Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 87 % (23 g) erhalten. F.: 196 bis 1970C.
- 15
ft fei*'
Herstellung von RS-I-(21-Chinoxalinyl-1',4'-dioxyd)~ 2~nitro-I,3-propandiol
Ein Gemisch aus 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-„1,4-dioxyd, 4,55 g (0,05 Mol) 2-Nitro-äthanol, 100 ml Isopropanol und 0,4 g Piperidin wird bei 400C 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 5 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 36 %. F.: 65 bis 700C.
Herstellung von 2R-(~)~threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden- -1' ,4'"dioxyd)-amino-l-(p-nit ro-phenyl)-!,3-propandiol
Ein Gemisch aus 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4- -dioxyd, 21,2 g (0,1 Mol) 2R«(-)~threo-2-Arnino-l-(p-nitrophenyl)-l,3~propandiol, 250 ml Isopropanol und 4 ml Essigsaure wird 4 Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Es werden 35,4 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 92 %.
π — "«PO π
F.: 176 bis 178 C1 {dij^ « +7,03 (c = 0,5 %, Dimethylsulfoxyd).
Beispiel 5
Herstellung von 2S-(-)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden- -Γ ^r'-dioxydj-amino-l-jp-nitro-phenyl)-! ,3-propandiol
19,0 g (0,1 Mol) 2~Formyl~chinoxalin--l,4-dioxyd und 21,2 g (0,1 Mol) 23-(-)-threo-2-Amino-l-(p-nitro-phenyl)-l,3-pro~ pandiol v;erden unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedin-
- 16 -
düngen umgesetzt. Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 92 % erhalten (35,4 g). F.: 192 bis 1930C1 °~ -7,03° ( c =.0,5 %, Dimethylsulfoxyd).
Herstellung von 2S-(-)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden· -1',4'-dioxyd)-amino-1-(p-nitro-phenyl)-3-acetoxy-propanol
19,2 g (0,05 .Mol) 2S--(-)-threo-2-( 2" -Chinoxalinyl-methyliden , 4'-dioxyd)-amino-l-(ρ-nitro-phenyl)-!,3-propandiol werden in 130 ml Essigsäureanhydrid 5 Minuten lang zum Sieden -erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert« Es werden 10 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 47 %. F.: 266 bis 2680C, /J(/J ^0= -5,50c (c = 0,5 %, Dimethylsulfoxyd).
1 7
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo· -2',thio-4'-thiozolidinylj-methanol
Ein Gemisch aus 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,A- -dioxyd, 13,3 g (0,1 Mol) 4-0xo~thiazolidin-2~thion, 200 ml Isopropanol und 4 ml einer 10 %x^qx\ wäßrigen Natriumhydroxydlösung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltrierte Es werden 30,7 g der oben genannten Verbindung erhalten.. Ausbeute 95 %. F.: 293 bis 2940C.
- IB -
Bej^sjpieJLjB
Herstellung von RS-(3-Methyl-2~chinoxalinyl-l,4-dioxyd)· (4'-0X0-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol
Ein Genisch aus 2,0 g (0,Ql Mol) 3-Methyi~2-formyl~chin~ oxalin-1,4-dioxyd, 1,33 g (0,01 Mol) 4-0xo-thiazolidin-2- -thion, 50 ml Isopropanol und 0,4 ml einer 10 ^igen wäßrigen Natriurahydroxydlösung wird wie im Beispiel 7 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 2,7 g der oben genannten Verbindung erhalten« Ausbeute 80 %, F.: 213 bis 2150C.
Beis£iel__9
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(2',4'- diketo-5 '-irnidazolidinyl)-methanol
Ein Gemisch aus 9,5 g (0,05 Mol) 2~Formyl-chinoxalin~l,4- -dioxyd, 3,6 g (0,05 Mol) 2,4-Diketo-imidazolidin, 100 tnl Isopropanol und 2 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung wird 5 Stunden lang bei 400C gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und getrocknet. Es werden 12,0 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82,7 %. F.: 19O°C (Zersetzung).
Herstellung von RS-( o6-Hydroxy-2-chinoxalin.yl-l ,4-dioxyd)· thiobarbitursäure
Ein Gemisch aus 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd, 11,2 g (0,1 Mol) Thiobarbitursäure, ISO ml Isopropanol und 0,4 g Piperidin wird bei 60 C 3 Stunden lang ge-
- 18 -
rührt« Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert» Es werden 33 g der oben genannton Verbindung erhalten« Ausbeute 98,7 %. F.: über 3000C.
Beispiel 11
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl~l,4-dioxyd)-(21-thion-4'-hydroxy-6'-amino-5'pyrimidinyl)-methanol
9,5 g (0,05 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l#4-dioxyd werden in 100 ml Pyridin gelöst» Die Lösung wird auf 0 C gekühlt. Eine Mischung aus 7,16 g (0,05.MoI) 2~Thion~4-on~6~iminopyrimidin und 5 Tropfen Piperidin wrid zugegeben. Die Reaktionslösung wird bei O bis 50C 8 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die oben genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 95 % (15,8 g) erhalten. F.: über 35O0C.
Beispiel ^12
Herstellung von E-2~Thion-4~hydroxy~6~amino-5-(2'-chinöxalinyl-methyliden-1',4'-dioxyd)-pyrimidin
Ein Gemisch auf 3,3 g (0,01 Mol) RS~(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(21-thion-4'~hydroxy-6'-amino-5'-pyrimidinyl)-methanol. 30 ml Dimethylformamid und 3 Tropfen Trifluoressigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wird'in eiskaltes Wasser gegossen und das ausgeschiedene Produkt abfiltrert. Es werden 2,84 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 90 %. F.: über 300°c.
- 19 -
2 f p
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l ,4-dioxyd)-(2'-phenyl· 5'~on~4'-oxazolyl)-methanol
Ein Gemisch aus 19 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin~l,4-dioxyd, 16,1 g (0,1 MoI)"2~Phenyl-5-oxazolon, 250 ml Isopropanol und 0,85 g (0,01 Mol) Piperidin wird bei 5O0C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird die rotgefänbte Suspension filtriert. Die oben genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60 % (21 g) erholten«, F.: 158 bis 16O0C (Zersetzung).
Herstellung von E--2~Phenyl-4--(21-chinoxalinyl-methyliden-1*,4'-dioxyd)-5-oxazolon
Ein Gemisch aus 19 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,A-dioxyd, 17,9 g (0,1 Mol) N-Benzoyl-glycin, 150 ml Essigsäureanhydrid und 15 g (0,18 Mol) Natriumacetat wird eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und nacheinander mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Es werden in Form von rotgefärbten Kristallen 2.1,7 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65 %. F.: 216 bis 2180C.
Herstellung von E-2-Phenyl-4-(2'-chinoxalinyl-methyliden 1' ,4'-dioxyd)-5-oxazolon
Ein Gemisch aus 3,51 g (0,01 Mol) RS-(2-Chinoxalinyl-l,A dioxyd)-(2'-phenyl-5-on~4"-oxazolyl)~methanol, 10 ml Di-
20 -
methylformamid und 3 Tropfon Trifluoressigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert. Es werden 3,0 g dor oben genannten Verbindung erhalten. F.: 218 bis 2200C. Ausbeute 90 %.
Beispiel 16
Herstellung von E-2~Thion~4-oxo~5-(21-chinoxalinyl-methyliden-1',4'-dioxyd)~thiazolidin
3,23 g (0,01 Mol) RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2' thion-5'-thiazolidinyl)-methanol worden in 16 ml eines 1:1 Gemisches aus Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid suspendiert. Der gebildeten Suspension wird in kleinen Portionen 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, das ausgeschiedene feste Produkt abfilüriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 2,14 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 70 %. F.: 190 bis 195°C.
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2" thion-5'-thiazolidinyl)~methanol
Ein Gemisch aus 14,6 ml (0,05 Mol) RS~(2-Chinoxalinyl)-(4*-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol und 100 ml 12 %iger Peressigsäure wird bei 50 C 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit einer 10 N Natriumhydroxydlösung neutralisiert und filtriert. Es werden 13,1 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute Sl %. F.: 293 bis 2940C.
21 -
Herstellung von RS-2~Chlor~3~hydroxy~(2'-chinoxalinyl-1',4'-dioxyd)-propionsäure-äthyl6StGr
9,5 g (0,05 Mol) 2~Formyl~chinoxalin-l,4-dioxyd und 6,13 g (0,05 Mol) Chloressigsäureäthylester v/erden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen miteinander umgesetzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, filtriert und getrocknet. Es werden 11,73 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 75 %. F0: 205 bis 2060C.
Herstellung von -RS-(2-Chinoxalinyl-l,4~dioxyd)-(4'-oxo-21 thion~5'-thiazolidinyl)-methanol
Ein Gemisch aus 15,6 g (0,05 Mol) RS-2-Chlor-3-hydroxy-3-(21-chinoxalinyl-1',4'-dioxyd)~propionsäure~äthylester, 5,5 g (0,05 Mol) Ammoniumdithiocarbamat und 50 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 6 N Salzsäure während einer kurzen Zeit zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren werden 10,5 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65 %. F.: 293 bis 2940C.
Herstellung von 2S-(~)-threo-2~(2' ->Chinoxalinyl-methyliden-1',4'-cüoxyd)-amino-l-(p-nitro-phenyl)-l,3-propandiol
Ein Gemisch aus 21,3 g (0,05 Mol) 2S-(-)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-l',4'-dioxyd)-amino-l-(p-nitrophenyl )-3-acetoxy-propanol und .200 ml wäßrigem Methylamin
22 -
wird bei 35 bis 40 C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Die oben ge nannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 80 % erhalten (15,3 g). F.: 190 bis 1920C.
Herstellung von 2S-(~)~threo~2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-I1 ,4' ~dioxyd)-amino--l~( p-äthoxy-phenyl)-l ,3-propandiol
17,7 g (0,05 Mol) 2S-(-)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden· 1',4'-dioxyd)~arnino-l-(p-amino~phenyl)~l,3~propandiol werden in 100 ml 25 %±ger Salzsäure gelöst. Eine Lösung von 8,6 g (0,125 Hol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser wird bei einer Temperatur von 5 C tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt , worauf. 20 ml Äthanol zugefügt werden und das Reaktionsgemisch bei 50 C eine Stunde lang gerührt wird. Nach Abkühlen und Filtrieren werden 8,0 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 42 %. F.: 220 bis 2210C.
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-21-imino-5'-thiazolidinyl)-methanol
19.0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 11,6 g (0,1 Mol) 4~0xo-52~imino--thiazolidin werden unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Es werden
25.1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82 %. F.: 220°c.
- 23
Beispiel 23
Herstellung von RS ~(2~Chinoxalinyl-l ,4-dioxyd)-(4'-oxo-2 thion~5'~thiazolidinyl)~methanol ·
Ein Gemisch aus 6/1 g (0,02 Mol) RS~(2-Chinoxalinyl-l,A-dioxyd)-^-1 -oxo-2' -irnino-51 -thiazolidinyl)-methanol, 1,9 g (0,025 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 50 ml Äthanol wird bei 16O°C in geschlossenem Raum 2 Stunden lang erhitzt. Das · Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Es werden 5,5 g der oben genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85 %. F.: 293 bis 294°C.
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- 30 -
(31)
(A)
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Claims (12)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Methyl-chinoxalin-l^-dioxyd-DOrivaten der allgemeinen Formel (I), worin
    R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
    2
    R Hydroxy und
    R Wasserstoff bedeuten, oder
    2 3
    R und R zusammen eine chemische Bindung bilden,
    O ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellt, A Wasserstoff, Hydroxymethyl, niederes Alkyl, Phenyl-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet , .
    η für 0 oder 1 steht,
    B Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls halogen- oder nitro'-substituiertes Phenyl, Pyridiyl, Chinolyl oder eine. Gruppe der allgemeinen Formel (IV) bedeutet, in welcher
    R für Wasserstoff oder niederes Alkylcarbonyl steht und
    R Nitro, Amino, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, oder
    A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5- oder 6~gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom(e) enthaltende, gegebenenfalls ein oder zwei exocyclieche Sauerstoffatom(e) , Schwefelatom(e) und/oder Iminogruppe(n) aufweisende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden,
    mit der Einschränkung, daß falls Q ein 'Stickstoffatom ist, η für 0 und 3 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) steht, und mit der weiteren Einschränkung, daß falls Q für ein Kohlenstoffatom steht, B von einer Gruppe der allgemeinen Formel (IV) verschieden ist,
    - 25 ~
    und biologisch geeigneten Salzen davon, gekennzeichnet dadurch , daß man
    a) eine Verbindung' der allgemeinen Formel (II), worin Z für ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alkoxygruppen steht und R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung oer allgemeinen Formel (III) umsetzt, worin Q, A, B und η die obige Bedeutung haben, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oxydiert,
    12 3
    worin Q, A, B, n, R ,R und R die obige Bedeutung haben , oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    2 3
    Formel (I), worin R für Hydroxy und R für Wasserstoff steht und A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 4~0xo~2-thion~ 5~thiazolidinylgruppe bilden, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R für niederes Alkyl steht, HIg Halogen bedeutet und R wie oben definiert ist, mit Ammoniumdithiocarbamat der Formel (VII) umsetzt, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    2 3
    Formel (I), in welchen R und R zusammen eine chemische Bindung bilden, eine entsprechende Verbindung
    _ ρ
    der allgemeinen i-ormel (I), in welcher R" für Hydroxy und RJ für Wasserstoff steht, dehydratisiert, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom(e) und ein oder zwei exocyclische Schwefelatom(e) enthaltende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher A und
    - 26 -
    ~ 26 -
    B zusammen nit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5- oder 6~gliedrige, höchstens zwei identische oder verschiedene Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwerelatom(e) und ein oder zwei exocyclische Sauerstoffatom^) und/ oder Iminogruppe(η) enthaltende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden, mit Phosphorpentasulfid oder Kohlenstoffdisulfid umsetzt, oder
    f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R niederes Alkylcarbonyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, acyliert, oder
    g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für Wasserstoff steht, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), vvorin R* für niederes Alkylcarbonyl steht, hydrolysiert, oder
    h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forrnel (I), in welchen R Amino bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Nitro steht, mit einem geeigneten Reduzierungsmittel reduziert, oder
    i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R* für niederes Alkoxy steht, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Amino ist, diazotiert, und das erhaltene Diazoniumsalze, ohne oder nach Isolierung, mit einem niederen Alkanol umsetzt, gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomere auftrennt, und gewünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt«.
    - 27 -
    Γ - 27
    2e Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von RS~(2-Chinoxalinyl-l,4~dioxyd)-(4'~ oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z und R die im Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, mit 4~0xo~thiazolidin-2~-thion umsetzt , oder
    b) RS-(2-Chinoxalinyl)-(4I~oxo-2'"thion~51-thiazolidinyl)~ methanol oxydiert, oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R ,
    R und HIg die im Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniumdithiocarbamat der Formel (VII) umsetzt, oder
    d) RS-(2»Chinoxalinyl-l,4~dioxyd)~(4'-oxo-2*-imino-5'-thiazolidinyl)-methanol mit Ph'osphorpentasulfid oder Kohlenstoffdisulfid umsetzt.
    3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von 2S-(~)-threo™2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-1' - ,4' -dioxyd)~amino-l-(p--nitro~phenyl)«-l ,3-propandiol
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z und R die im Punkt 1 angegeben© Bedeutung haben, mit 2S~(~)-threo"2-amino~l~(p-nit ro-phenyl)-l,3-propandiol umsetzt, oder
    b) 2S-(-)-threo-2-(2'-Chinoxaliny1-methyliden)-amino-1-(pnitro"phonyl)-l ,3-propandiol oxydiert, oder
    c) 2S-(-)~threo-2-(2*-Chinoxalinyl-methyliden-l1,4'-dioxyd)-amino~l-(p-nitro-phenyl)-3-alkanoyloxy-propanol hydrolysiert , oder . ein Isomerengemisch auftrennt und das 2S-(~)-threo~ Isomer isoliert»
  2. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,.daß man zur Herstellung von RS-l-Hydroxy-l-(2'-Chinoxalinyl~l',4'-dioxyd)-2-nit ro-propan
    - 28 -
    a) eine Verbindung dor allgemeinen i-ormel (II), worin Z und R die obige Bedeutung haben, mit Nitroäthan umsetzt, oder
    b) RS~l~!-lydroxy-l~( 2' ~Chinoxalinyl)-2-nitro~propan oxydiert.
  3. 5. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch/ daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.
  4. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als basischen Katalysator Piperidin oder ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.
  5. 7. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß man die Oxydation mit einer Persäure, vorteilhaft mit Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxyd durchführt.
  6. 8. Verfahren nach Punkt 1, Variante c, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII) in einem wäßrigen sauren Medium durchführt.
  7. 9. Verfahren nach Punkt 1, Variante d, gekennzeichnet dadurch, daß man die Dehydratisierung in einem sauren Medium durchführt.
  8. 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß man als saures Medium Essigsäure, Trifluoressigsäure, Essiganhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid verwendet.
    lic Verfahren nach Punkt 1, Variante e, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung unter Erwärmen bei einer Temperatur von 120 bis 18O°C durchführt.
    - 29 -
    Ill C fi C. f%.
  9. 12. Verfahren nach Punkt 1, Variante f, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid durchführt.
  10. 13. Verfahren nach Punkt 1, Variante g, gekennzeichnet dadurch/ daß man die Hydrolyse in einem sauren Medium mit einer Mineralsäure oder in einem basischen Medium unter Anwendung eines Alkalitnetallhydroxyds oder niedere«"} Alkylamins, wie Methylamin, durchführt.
  11. 14. Verfahren nach Punkt I1 Variante h, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion mit einem komplexen Borhydrid oder mit Natriumsulfid oder durch Bechamps-Reduktion durchführt«,
  12. 15. Verfahren nach Punkt 1, Variante i, gekennzeichnet dadurch, daß man die als Ausgangsstoff eingesetzte Aminoverbindung bei einer Temperatur von -50C bis *5 C diazotiert und das gebildete Diazoniumsalz ohne Isolierung mit dem entsprechenden Alkanol bei einer Temperatur von 40 bis 70 C umsetzt.
    Hierza^LSeiten Formeln
DD81230505A 1980-06-03 1981-06-02 Verfahren zur herstellung methyl-chinoxalin-1,4-dioxyd-derivaten DD159333A5 (de)

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