FR2483416A1 - Derives de methyl-quinoxaline-1,4-dioxyde, leur procede de preparation et compositions alimentaires les contenant - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE METHYL-QUINOXALINE-1,4-DIOXYDE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) PROCEDE DE PREPARATION DE TELS DERIVES ET DE COMPOSITIONS RENFERMANT CEUX-CI. COMPOSITIONS UTILISABLES EN ELEVAGE, EXERCANT UN EFFET ANTIBACTERIEN ET AUGMENTANT LA PRISE DE POIDS DES ANIMAUX ALIMENTES AVEC CELLES-CI.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de méthyl-

quinoxaline-1, 4-dioxyde, à un procédé pour les préparer et à des compositions, en particulier des additifs d'aliment, des concentrés d'aliments pour animaux et des aliments pour animaux contenant de tels composés. Il est connu que certains dérivés de quinoxaline-1, 4-dioxyde présentent un effet antimicrobien et une aptitude à augmenter le poids. Dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 371 090, des bases de Schiff de 2-formyl-quinoxaline-1, 4-dioxyde sont décrites. D'autres dérivés de quinoxaline-1, 4-dioxyde sont mentionnés dans le Brevet Belge n 764 088, le Brevet Allemand n 1 670 935, le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 344 022 et la D.emande de Brevet Allemand

n 2 354 252.

La présente invention fournit donc de nouveaux dé-

rivés de méthyl-quinoxaline-1, 4-dioxyde représentés par la formule générale (I) ci-après:

O R2 R3

f I I

N CH- (A)

NE 1 (1I)

dans laquelle:

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkye infé-

rieur, R2 est un radical hydroxy- et, R3 est un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble une liaison de valence, Q représente un atome de carbone ou d'azote, A est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy-méthyle, alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, n est égal à zéro ou un, B représente un radical nitror,cyano-,halogène, phényle portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe

nitro-,pyridyle, quinolyle ou un groupe de formule géné-

rale (IV) ci-après:

-CH CH -- R4

I I

R50- CH OH (IV)

dans laquelle: R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkylcarbonyle inférieur et

R4 est un radical nitro-, amino-, trifluorométhyle, alkyleinfé-

rieur ou alcoxy-inférieur, ou A et B forment avec l'atome de carbone adjacent auxquels ils sont attachés, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, éventuellement substitué, qui ne contient pas plus de deux hétéroatomes identiques ou non d'zote et/ou d'oxygène et/ou de soufre et éventuellement un ou deux atomes exocycliques d'oxygène et/ou de soufre et/ou groupes imino-, à la condition que dans le cas o Q représente un atome dhzote, n est égal à zero et Bzrerésente un groupe de formule générale (IV) et à l'autre condition que, dans le cas o Q représente un

atome de carbone, B ne soit pas un groupe de formule géné-

raie (IV),

ainsi que les sels d'addition d'acide biologiquement accepta-

bles des composés de formule générale (I) ayant un caractère basique. Les composés de formule générale (I) renferment un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, si bien qu'ils

peuvent exister sous forme de mélanges racémiques ou énantiornères.

3-

La présente invention est relative à toutes les formes racé-

miques possibles et énantiomères des composes représentes

par la formule générale (I).

Le terme d'alkyle inférieur se rapporte à des groupes hydrocarbyles aliphatiques saturés, à chaine droite ou ramifiée, contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, etc). Le terme de "phényl-alkyle inférieur" se rapporte à des groupes alkyles inférieurs ayant un ou des substituants phényles tel que les radicaux benzyle, d-phénéthyle,

",-phénéthyle, P,P-diphényléthyle, etc. Le terme d'"alcoxy-

inférieur" se repère à des groupes alkyéthers à chaine droite ou ramifiée, contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, les radicaux méthoxy-, éthoxy-, n-propoxy-, etc. Les groupes

"alcoxycarbonyles inférieurs" renferment les groupes alcoxy-

inférieurs définis plus haut (par exemple, les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc.). Le- terme d' 'halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, d'iode, et de brae. Le terme

d'"alkylcarbonyle inférieur" est relatif aà des résidus d'aci-

des alcanolques inférieurs ayant i- à 4 atomes de carbone (par exemple, les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, etc.). Les symboles A et B peuvent former avec l'atome

de carbone adjacent auquel ils sont fixes, un noyau hétéro-

cyclique à 5 ou 6 membres, éventuellement substitué, ne con-

tenant pas plus de deux atomes identiques ou non d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre et éventuellement un ou deux atQmes

exocycliques d'oxygène et/ou de soufre et/oude groupes imino-.

Ce noyau peut être par exemple un groupe 4-oxo-2-thion-5-thiazolidinyle, 2,4-dioxo-5-thiazolidinyle,

4-oxo-2-imino-5-thiazolidinyle, imidazolidinyle, 2,4-dioxo-

imidazolidinyle, pyrimidinyle, 4,6-dioxo-2-thion-5-pyrimidinyle, oxazolyle, 5-oxo-2-oxazolvle, 2-phényl-5-oxo-4-oxazolyle, etc. Les composés de formule générale (I) de caractère basique peuvent former des sels d'addition d'acide. Pour former un tel sel,- on peut utiliser des acides minéraux (par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, etc.) ou organiques (par exemple, les acides lactique, malique, maléique, fumarique, tartrique, etc.). R1 représente de preférence un atome d'hydrogène,

A et B forment de préférence, avec l'atome de carbone adja-

cent auquel ils sont fixes, un groupe thiazolidinyle, contenant éventuellement un ou deux atome exocycliques

d'oxygène et/ou de soufre et/ou de groupEimino-.

Des représentants particuliers préférés des composés de formule générale (I) sont les suivants:

RS-:(2-quinoxalinyl-l,4-dioxyde)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazoli-

dinyl)-méthanol,

2S-(-)thréo-2-(2'-quinoxalinyl-méthylidène-l',4'-dioxyde)-

amino-l-(p-nitrophiényl)-l,3-propanediol, -

RS-l-hydroxy-l-(2'-quinoxalinyl-l',4'-dioxyde)-2-nitropropane. D'autres composés avantageux de formule générale (I)

sont décrits dans les exemples.

Un composé de formule générale (I) qui présente des propriétés remarquables, est le produit qui est préparé dans l'exemple 7, c'est-àdire le composé de formule (IX) ci-après: -25o

I 01 CH 0=

(IX) La présente invention est également relative à un procédé de préparation des composés de formule générale (I) et des sels d'addition d'acide biologiquement acceptables - des composés de formule générale (I) à caractère basique, selon lequel: a) on fait réagir un composé de formule générale (II) ci-après:

' CH=Z,

a ff X; (II).

o Z représente un atome d'oxygène ou deux groupes alcoxy

inférieur et Rl est tel que défini plus haut, avec un com-

lO posé de formule générale (III) ci-après:

H (A C)

Q

H 'B (III)

o Q, A, B et n sont tels que définis plus haut, ou b) on oxyde en composé de formule générale (V) ci-après,: Ri.R3 R1 dans laquelle R1, R2, R3, Q, A, B et'n sont tels que définis plus haut, ou c) pour préparer des composés de formule générale (I), o R2 est un radical hydroxy, R3 un atome d'hydrogène et A et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel ils sont fixés, un groupe 4-oxo-2-thion-5-thiazolidinyle, on

2483416'

fait réagir un composé de formule générale (VI> ci-après: 911 HJjG

X X H - dî -COOR.

- R

HNS- C -- (VII)

ou d) pour préparer des composés de formule générale (I), off R2 et R3 formenit ensemble une liaison de valence, on déshydrate un composé de formule générale (I), dans laquelle 1R2 est un radical hydroxy-et R3un atome d'halydroggènne, ouR est un radical e) pour préparer des composés de'formule génrale (I), of A et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel

ils sont fixes, un' noyau htrocyclique à 5 ou 6 membres, éven-

atuelkyleminférieur et R esubstitu, ntelque déficontenant pas plus dehaut, avec duhtro-

diatomes identiques ou diffu reprénts d'azote et/ou d'oxygnrmule (VIIet/ou ci-après

1141 - -2 (VII)

de soufre et un ou deux atomes exocycliques de soufre, on fait d) pour préparer des composés de formule générale (1), o R2 et R3 forment ensemble une liaison de valence, on déshydrate un composé correspondant de formule générale (I), dans laquelle R2 est un radical hydroxy-et R3 un atome d'hydrogène, ou e) pour préparer des composés de formule générale () ,laquelle oẢ et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel

ils sont fixes un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres, éven-

tuellement substitué, ne contenant pas plus de deux hétéro-

atomes identiques ou différents d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre et un ou deux atomes exocycliques de soufre, on fait réagir un composé correspondant de formule générale (I), dans laquelle A et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel

ils sont fixés un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres, éven-

tuellemen t substitué, ne contenant pas plus de deux hétéro-

atomes identiques ou différents d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre et un ou deux atomes exocycliques d'oxygène et/ou

de groupes inino-,avec du pentasulfure de phosphore ou de di-

sulfure de carbone, ou f) pour préparer des composés de formule générale (I),. o R5 est un radical alkylcarbonyle inférieur, on acyle le composé correspondant de.formule générale (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, ou g) pour préparer des composés de formule générale (I) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, on hydrolyse le composé correspondant de formule générale (.I), o p5 est un radical alkylcarbonyle inférieur, ou h) pour préparer des composés de formule générale

(I), o R4 est un radical amino-, on réduit le composé cor-

respondant de formule générale (I), o R4 représente un ra-

dical nitro., ou i).pour préparer des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 est un radical alcoxy-inférieur, on diazote le composé correspondant de formule générale (I) o R4 est un radical amino-,puis on fait réagir. le sel de diazonium obtenu (après isolation ou non) avec l'alcanol inférieur correspondant, et éventuellement, on sépare le mélange racémique en ses énantiomères et/ou éventuellement, on convertit un composé de formule générale (I) de caractère basique en l'un

de ses sels d'addition d'acide biologiquement acceptables.

Conformément à la méthode a) de la présente inven-

tion, la réaction des composés de-formules générales (II) et (III) est réalisée dans un solvant inerte, de préférence en présence d'une base à titre de catalyseur. Un excès de l'un des réactifs peut aussi jouer le rOle de solvant. Le solvant inerte peut être par exemple, de l'eau, du diméthylformamidè,

des alcanols inférieurs (comme le méthanol, l'éthanol, l'iso-

propanol, le n-butanol, le sec-butanol, le n-hexanol), des hydrocarbures chlorés (par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.), des composés aromatiques ou hétéroaromatiques basiques ou neutres (par exemple, la pyridine, la quinoline, le benzène, le toluène, le xylène, etc.), des hydrocarbures

aliphatiques (par exemple l'hexane), des composés nitro-

aliphatiques (par exemple, le nitrométhane, le nitroéthane, le nitropropane, etc.), des esters d'acides carboxyliques aliphatiques (par exemple, l'acétate d'éthyle), des amines secondaires et tertiaires liquides à une température compri-

se entre 50 et 80 C (par exemple, la pipéridine, la diéthanol-

amine, la triéthanolamine, la N-méthyl-éthanolamine, la N,N-diméthyléthanolamine, la N-méthyl-diéthanolamine, la triisopropylamine, la N,Ndibutyl-éthanolamine, etc.) et leurs mélanges. Le choix convenable du solvant à utiliser repose sur

les connaissances du spécialiste.

Pour améliorer la réaction, il est préférable d'ajouter un catalyseur basique au mélange réactionnel. A ce

propos, on peut employer de préférence des sels de bases for-

tes formées avec des acides faibles (par exemple, l'acétate de sodium), l'ammoniac, des amines primaires, secondaires ou tertiaires (par exemple, la n-butylamine, la diéthylamine,

l'allylamine, la triéthylamine, la benzylamine, l'éthanol-

amine, l'éthylènediamine, le-2-amino-heptane, le 1-amino-2-

propanol, la pipéridine, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol,

etc.). Des composés renfermant au moins un groupe amino-pri-

maire et un groupe amino-secondaire et présentant un pKb com-

pris entre 3 et 5 peuvent aussi être choisis. De plus, des

fluorures d'alcalin, le fluorurede zinc (II), des résioes ba-

siques échangeuses d'ion du type amine (par exemple, des polystyrènepolyamines faiblement basiques, des résines de type polystyrène portant des groupes diéthylamino-, etc.) ou

des hydroxydes alcalins peuvent aussi servir de catalyseur.

La substance de départ de formule générale (II)

peut être utilisée sous forme de l'aldéhyde libre (Z repré-

sente un atome d'oxygène) ou de dialkylacétal (Z représente deux groupes alcoxy4. Le rapport molaire des substances de départ de formulesgénérales (II) et (III) est compris entre environ I:1 et 1:1,5. Il est préférable d'utiliser les deux

réactifs en des quantités à peu près équimolaires. La quan-

tité de catalyseur présent n'est pas critique et peut varier

entre de larges limites. Le catalyseur peut représenter géné-

ralement d'environ 0,1 à 100 %, de préférence d'environ 0,5

à 30 % par rapport au poids de la substance de départ de for-

mule générale (II). La réaction peut être réalisée à une température compri-

se entre environ O0 et 1000C et de préférence entre 20 et 800C. La durée de

la réaction dépend de la réactivité des substances de départ et de la tem-

pérature de réaction; elle peut varier en général entre 30 minutes et

8 heures. La réaction peut Atre réalisée sous des pression su-

périeures à la pression normale; cependant, cette dernière

est utilisée de préférence.

Conformément à la méthode b) de la présente inven-

tion, on oxyde un composé de formule générale (V). Cette

oxydation est réalisée selon des méthodes connues en elles-

mêmes. On peut utiliser de préférence des peracides (par exem-

ple, les acides peracétique, perbenzolque, m-chloroperbenzotque, etc.) à titre d'agent oxydant. Le peracide peut aussi être formé directement dans le milieu de réaction, à partir de

l'acide carboxylique correspondant et d'eau oxygénée. La réac-

tion est réalisée de préférence à une température comprise

entre 10 et 80 'C environ. L'excès de solution aqueuse de per-

acide peut servir aussi de milieu de réaction.

Conformément à la méthode c) de la présente inven-

tion on fait réagir un composé de formule générale (VI) avec du dithiocarbamate de formule (VII). La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux, en présence d'un acide minéral aqueux (par exemple l'acide chlorhydrique). Il est préférable de faire démarrer la réaction dans un milieu aqueux à la température ambiante et de la terminer en présence

d'un acide minéral tout en chauffant.

Conformément à la méthode-d) de la présente inven-

tion un solvant organique ou un mélange de solvant constitue le milieu de réaction. A ce propos, on utilise de préférence

des solvants organiques aprotiques (par exemple, du diméthyl-

formamide, du diméthylsulfoxyde, etc.). La deshydratation

est réalisée de préférence en présence d'un catalyseur pro-

tique, tel qu'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétéroarmomatique, son anhydride, des acides sulfoniques ou minéraux. Il est préférable d'utiliser l'acide acétique,

l'anhydride acétique, l'acide trifluoroacétique ou son anhy-

dride à titre de catalyseur. La température de réaction n'est pas critique et peut varier de préférence entre 0 à 40 C et être de préférence la température ambiante. Les composés hydroxy-peuvent être soumis à ka déshydratation après avoir

été isolés ou non.

Conformément à la méthode e) de la présente inven-

tion, on change un atome exocyclique d'oxygène ou un groupe imino-, par un atome de soufre selon des méthodesconnuesen

elles-mêmes. La réaction peut être réalisée avec du pentasul-

fure de phosphate ou du-disulfure de carbone, mais d'autres

agents de sulfurisation appropriés peuvent etre employés aussi.

Si le disulfure de carbone est utilisé, la réaction peut être effectuée de préférence entre environ 140 et 180 C, dans un système fermé. Si l'on applique du pentasulfure de phosphore, la réaction peut être réalisée de préférence entre 120 et

C environ.

Conformément à la méthode f) de la présente inven-

tion, l'acylation est effectuée selon des méthodes connues en elles-mêmes. Des agents d'acylation classiques peuvent être utilisés, de préférence l'anhydride, l'halogènure (en

particulier, le chlorure> ou l'ester de l'acide correspondant.

La réaction est réalisée avec un chauffage, de préférence à une température comprise entre 60 C et le point d'ébullition du

mélange réactionnel. Le milieu de réaction peut être de pré-

férence un solvant organique apolaire (par exemple: diméthyl-

formamide ou diméthylsulfoxyde) ou bien un excès de l'agent

d'acylation (par exemple, l'anhydride acétique).

Conformément à la méthode g) de la présente inven-

tion, l'hydrolyse peut être réalisée selon des méthodes connues.

On peut travailler soit en milieu acide avec un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, etc.), soit en milieu alcalin à l'aide d'un hydroxyde inférieur ou d'un alkylamine inférieur (par exemple la méthylamine). La réaction peut être effectuée en milieu alcoolique ou aqueux. Elle peut être obtenue à une température comprise entre environ 35 C et le

point d'ébullition 'du mélange réactionnel.

Conformément à la méthode h) de la présente inven-

tion, la réduction peut être réalisée selon des méthodes

généralement connues pour la conversion d'un groupe nitro-

en groupe amino-.Ainsi, des hydrures métalliques complexes (par exemple l'hydrure borosodique), du sulfure de sodium ou une réduction Béchamps (fer et acide chlorhydrique ou bieng

zinc et acide chlorhydrique) peuvent être utilisés. La réac-

tion peut être réalisée à une température comprise entre en-

viron 0 C et la température ambiante. Les agents réducteurs et les conditions de réduction doivent être choisis de telle façon que la structure de la quinoxaline-1,4-dioxyde ne soit

pas modifiée.

Conformément à la méthode i) de Ia présente inven-

tion, le groupe amino-est échangé par un groupe alcoxy-infé-

rieur selon des méthodes connues. La diazotisation du composé amino-peut être effectuée par refroidissement, de préférence à une température comprise entre -5 et+50C, à l'aide d'un nitrite alcalin et d'un acide minéral. Le sel de diazonium résultant est alors traité, après avoir été isolé ou non,

avec l'alcanol correspondant, à chaud.

Un mélange racémique peut être séparé en ses énan-

timbres selon des méthodes connues en elles-memes. Ce procédé peut être commodément effectué selon des méthodes classiques

et bien connues de résolution.

Les composés de formule générale (I) présentant un

caractère basique peuvent être convertis en leurs sels d'ad-

dition d'acide biologiquement acceptables, formés avec des acides organiques ou minéraux. La formation de sel peut être obtenue par la réaction de la base de formule générale (I)

avec une quantité environ équimolaire de l'acide correspon-

dant dans un solvant convenable.

Les substances de départ de formules générales (II), (III).et (V) sont des composés connus ou peuvent etre préparés selon des méthodes connues en elles-memes. Les substances de départ de formule générale (VI) peuvent être préparées par

réaction d'un composé de formule générale (II) avec un halo-

acétate représenté par la formule générale (VIII) ci-après: Hlg - CH COOR (VIII) dans laquelle: Hlg est, un atome d'halogène et

R représente un radical alkyle inférieur.

Les nouveaux composés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acide biologiquement acceptables, peuvent etre employés en élevage animal, pour leur aptitude

à augmenter la prise de poids et leur effet antibactérien.

Les-nouveaux composés conformes à la présente in-

vention peuvent être utilisés de façon locale ou générale pour

la prophylaxie ou le traitement de diverses infections bac-

tériennes. Ces composés sont actifs vis-à-vis d'une grande gamme de bactéries, du type à gram-positif ou à gram-négatif, par exemple les microorganismes suivants: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus,

Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida.

La concentration inhibitrice minimale des composés de formule générale (I) vis-à-vis des souches énumérées plus

haut, est comprise entre 0,5 et 120 -/ml.

L'effet d'augmentation de la prise de poids exercé par les nouveaux composés représentés par la formule générale (I), est montré par le test suivant. Les porcs sont les animaux d'essai. On utilise pour chaque dose des groupes de 6 animaux

et on reèteà trois reprises l'expérience avec 6 porcs. Les ani-

-:.13

maux du groupe d'essai sont nourris avec un aliment com-

prenant 50 mg/kg du composé d'essai de formule générale (I).

Les animaux dans chaque groupe d'essai reçoivent la meme nourriture dans les memes conditions, si ce-n'est la nature et la quantité du composé d'essai incorporé dans l'aliment. Les animaux du groupe témoin ont la meme nourriture, mais dépourvue du composé d'essai de formule générale (I) . Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I:

Tableau I

Composé d'essai Prise de poids quoti- Poids d'aliment produi-

(exemple no) dienne moyenne par sant 1 kg de prise de rapport aux témoins poids, par rapport aux témoins

2 137,8 % 87,1 %

129,5 % - 86,0 %

7 150t2 % 72,0 % Ces données montrent que le gain de poids présenté par les animaux nourris avec l'aliment contenant les composés conformes à la présente invention, est nettement supérieur à celui qu'offrent les animaux du groupe témoin. En meme temps, on peut obtenir une meme prise de poids avec une quantité considérablement inférieure d'aliment lorsqu'un composé de

formule générale (I) est incorporé dans l'aliment pour animaux.

Cela prouve que l'aliment est mieux utilise.

Les composés conformes à la présente invention of-

frent un important avantage en ce qu:'ils sont évacués de l'or-

ganisme animal en une période de temps beaucoup plus courte

que les dérivés connus de la quinoxaline-1,4-dioxyde, c'est-

à-dire que leur temps de rétention est nettement inférieur.

Cela constitue un avantage considérable du point de vue de

l'élevage animal.

La toxicité des composés de formule générale (I)

vis-à-vis des animaux domestiques est si faible, qu'on con-

sidère en pratique qu'ils sont atoxiques.

La présente invention fournit aussi des compositions utilisables en élevage animalf, contenant à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé de formule générale (I), dans laquelle Q, A, B, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, ou un sel d'addition d'acide biologiquement acceptable d'un composé de-formule générale (I), de caractère

basique, mélangée à des supports ou diluants inertes, conve-

nables, solides ou liquides.

Ces compositions peuvent être présentées sous des formes utilisées généralement en pratique vétérinaire, telles que des comprimés enrobés ou non, des grosses pillules, etc. Ces compositions peuvent renfermer les supports, diluants et additifs usuels, inertes et être préparées selon des méthodes

bien connues en industrie pharmaceutique.

Les compositions conformes à la présente invention

peuvent être, en particulier, des additifs pour aliments, con-

centrés d'aliment ou aliments comprenant à titre d'ingrédient actif, une. quantité efficace d'un composé de formule générale

(I), dans laquelle Q, A, B, n, Pi, R2 et R3 sont tels que dé-

finis plus haut ou un sel d'addition d'acide biologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) du caractère

basique, mélangée à des supports, diluants et additifs con-

venables, comestibles solides ou liquides.

La présente invention fournit aussi un procédé pour

préparer des additifs d'aliment, concentrés d'aliment et ali-

ments, selon lequel-on mélange un composé de formule générale

(I) dans laquelle Q, A, B, n, R1, R2 et R3 sont tels que dé-

finis plus haut, ou un sel d'addition d'acide biologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) de caractère

-basique, avec un support, diluant et additif convenable, co-

mestible, solide ou liquide, utilisé généralement dans la

production d'additifs pour aliment et aliments pour animaux.

Le support ou diluant peut être une quelconque -

substance d'origine naturelle ou synthétique, utilisable dans l'alimentation d'animaux ou servant d'aliment. A ce propos, on peut utiliser par exemple, du blé, du riz, du mais, du soja, de la luzerne, de l'orge, de l'avoine, du seigle, sous des formes appropriées (farine, son, gruau, grosse farine, etc.), ainsi que la farine de poisson, de

viande, d'os ou leurs mélanges. On peut employer avec pro-

fit, un concentré d'aliment sans fibre à base de fourrage très riche

en protéines (par exemple: le produit vendu sous la dénomination VEPEX).

* Des additifs peuvent.tre de l'acide silicique, des agents mouillants, des antioxydànts,-de l'amidon, du phosphate dicalcique, du carbonate de calcium, de l'acide sorbique, etc. L'agent mouillant est par exemple, une huile non-toxique, de préférence d'huile de soja, de maïs ou une huile minérale. Divers alkylèneglycols peuvent aussi âtre utilisés à titre d'agent mouillant. L'amidon utilisé peut

être l'amidon de blé, de mais ou de pomme de terre.

Les additifs et concentrés d'aliment peuvent ren-

fermer des vitamines usuelles (par exemple -les vitamines A, 1, 2, B3, B6, 112, E et K) et des oligoéliéents (par

exemple, Mn, Fe, Zn, Cu, T')également.

La teneur en ingrédient actif des compositions peut varier entre de vastes limites. Les additifs et concentrés d'aliment pour animaux peuvent renfermer environ 5 à 80 % en poids et de préférence environ 10 à 50 % en poids de l'ingrédient actif de formule générale (I). La teneur en ingrédient actif des aliments pour animaux prêts à l'emploi

peut être d'environ 1 à 400 ppm et de préférence 10 à 100 ppm.

Les additifs et concentrés d'aliment sont dilués avec des composants nutritifs convenables ou bien incorporés dans des aliments convenables pour animaux, de façon à fournir

des nourritures pour animaux qui sont pretes à l'emploi.

Les aliments conformes à la présente invention peu-

vent être utilisés pour accroître la prise de poids et amé-

liorer l'utilisation de la nourriture fournie à divers ani-

maux domestiques, tels que porcs, agneaux, bétail et volail-

le et surtout pDrcs. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention

comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de -

la description qui va suivre,

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-

ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exem-

ples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente inven-

tion.

Il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exem-

ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'il-

lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent

en aucune manière une limitation.

Les points de fusion indiqués dans les exemples

sont déterminés sur un bloc Koffler.

Exemple 1

Préparation du RS-l-hydroxy-1-(2'-quinoxalinyl-1',4'-

dioxyde)-2-nitroéthane

19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4-di-

oxyde et 0,85 g (0,01 mole) de pipéridine sont dissous dans ml d'isopropanol et 6,1 g (0,1 mole) de nitrométhane sont

ajoutés goutte-à-goutte dans le mélange. Le mélange réaction-

nel est agité à 50 C pendant 2 heures, puis refroidi et fil-

tré. On recueille 18,8 g (75 %) du composé du titre;p. f.:

198-200 C.

Exemple 2

Préparation du RS-1-hydroxy-1-(2'-quinoxalinyl-1',4'-

dioxyde)-2-nitropropane

19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4-di-

oxyde sont traités.avec 7,5 g de nitroéthane pendant 2 heures selon la procédure de l'exemple 1. Le composé du titre est

obtenu avec un rendement de 87 % (23 g); p. f.: 196-197 C.

Exemple 3

Préparation du RS-1-(2'-quinoxalinyl-1',4'-dioxyde)-

2-nitro-1,3-propanediol

Un mélange de 9,5 g (0,05 mole) de 2-formyl-quin-

oxaline-1,4-dioxyde, 4,55 g (0,05 mole) de 2-nitroethanol, ml d'isopropanol et 0,4 g de pipéridine-est agité à 17- C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé à l'éther. On recueille 5 g

(36 %) du composé du titre; p. f.: 65-70 C.

Exemple 4

Préparation du 2R-(-)-thréo-2-(2'-quinoxalinyl-

méthylidène-1',4'-dioxyde)-amino-1-(p-nitrophényI)-1,3-

propanediol

Un mélange de 19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quin-.

-oxalàne-1,4-dioxyde, 21,2 g (0,1 mole) de 2R-(-)-thréo-2-

amino-l-(p-nitrophényl)-1,3-propanediol, 250 ml d'-isopropanol

et 4 ml d'acide acétique est agité à 70 C pendant 4 heures.

Le mélange est refroidi et filtré. On recueille 35,4 g (92 %)

du composé du titre; p. f.: 176-178 C,[o]20 = +7,03-

(c = 0,5 %, dans le diméthylsulfoxyde).

Exemple 5

Préparation du 2S-(-)z-thréo-2-(2'-quinoxalinyl-

méthylidène-l',4', dioxyde)-amino-1-(p-nitrophényl)-1,3-

propanediol

19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4-

dioxyde sont traités avec 21,2 g (0,1 mole) de 2S-(-)-thréo-

2-amino-1-(p-nitrophényl)-1,3-propanediol dans les conditions indiquées dans l'exemple 4. On recueille 35,4 g (92 %) du composé du titre; p. f.: 192-193 oC,[j20:= -7,03 (c = 0,5 %

dans le diméthylsulfoxyde).

Exemple 6

Préparation du 2S-(-)-thréo-2-(2'-quinoxalinyl-

méthylidène-1',4'-dioxyde)-amino-l-(p-nitrophényl)-3-

acétoxypropanol

Un mélange de 19,2 g (0,05 mole-) de 2S-(-)-thréo-2-

(2' -quinoxalinyl) -méthylidène-l',4'-dioxvdel-amino-l-(p-nitrophlnyl)-l, 3'-propanediolet 130 ml d'anhydride acétique est chauffé à ébullition pendant 5 minutes. Le mélange de réaction est refroidi et filtré. On recueille 10 g (47 %) du composé du titre; p. f.: 266-268 oC,[oj0 = _5,50 (c = 0,5 %, dans le

diméthylsulfoxyde).

Exemple 7 -

Préparation du RS-(2-quinoxalinyl-1,4-dioxyde)-

(4' -oxo-2' -thion-5 '-thiazolidinyl)-méthanol

Un mélange de 19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quin-

oxaline-1,4-dioxyde, 13,3 g (0,1 mole) de 4-oxo-thiazolidine- 2-thione, 200 ml d'isopropanol et 4 ml d'une solution aqueuse

à 10 % d'hydroxyde de sodium est agité à la température am-

biante pendant 3 heures. Le mélange est refroidi et le pro-

duit séparé est filtré. On recueille ainsi 30,7 g (95 %)

du composé du titre, p. f.: 293-294: C.

Exemple 8

Préparation du RS-(3-méthyl-2-quinoxalinyl-1,4-di-

oxyde) - (4' -oxo-2' -thion-5' -thiazolidinyl)-méthanol

Un mélange de 2,0 g (0,01 mole) de 3-méthyl-2-formyl-quin-

oxaline-1,4-dioxyde, 1,33 g (0,01 mole) de 4-oxo-thiazol-

- idine-2-thione, 50 ml d'-isopropanol et 0,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium est traitée selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 7. On recueille

ainsi 2,7 g (80 %) du composé du titre, p. f.: 213-215 C.

Exemple 9

Préparation du RS-(2-quinoxalinyl-1,4-dioxyde)-

(2',4'-dicëto-5 '-imidazolidinyl)-méthanol

Un mélange de 9,5 g (0,05 mole) de 2-formyl-quin-

oxaline-1,4-dioxyde, 3,6 g (0,05 mole) de 2,4-diceto-imidazol-

idine, 100 ml d'isopropanol et 2 ml d'une solution aqueuse

à 10 % d'hydroxyde de sodiun% est agité à 40 C pendant 5 heures.

Le mélange est refroidi, le produit séparé est filtré et séché. On recueille 12,0 g (82,7 %) du composé du titre,

p. f.: 190 C (décomposition).

Exemple 10 Préparation de l'acide RS-(a-hydroxy-2-quinoxalinyl-1, 4dioxyde)-thiobarbiturique

Un mélange de 19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quin-

oxaline-1,4-dioxyde, 11,2 g (0,1 mole) d'acide thiobarbitu-

rique, 180 ml d'isopropanol et 0,4 g de pipéridine est agité

à 60 C pendant 3 heures. Le mélange est refroidi et le pro-

duit séparé est filtré. On recueille 33 g (98,7 %) du com-

posé du titre p. f.: supérieur à 300 C.

Exemple 11

Préparation du RS-(2-quinoxalinyl-l1, 4-dioxyde)-

(2'-thion-4'-hydroxy-6'-amino-5'-pyrimidinyl)-méthanol

9,5 g (0,05 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4-di-

oxyde sont dissous dans 100 ml de pyridine et la solution est refroidie à 0 C. On y ajoute. un mélange de 7,16 g (0,05 mole) de 2-thion-4-one-6imino-pyrimidine et 5 gouttes de

pipéridine et on agite lemélange 'pendant 8 heures à 0-5 C.-

Les cristaux séparés sont filtrés. On recueille 15,8 g (95 %)

du composé du titre, p. f.: supérieur d 350 C.

Exemple 12

Préparation de la E-2-thion-4-hydroxy-6-amino-5-

(2'-quinoxalinyl-méthylidène-i',4'-dioxyde) -pyrimidine

Un mélange de 3,3 g (0,01 mole) de RS-(2-quinoxalinyl-

1,4-dioxyde)-(2'-thion-4'-hydroxy-6'-amino-5'-pyrimidinyl)-

méthanol, 30 ml de diméthylformamide et 3 gouttes d'anhydride trifluoroacétiqueest agité à la température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de glace et le produit qui se sépare est filtré,

p. f.: supérieur à 300 C.

Exemple 13

Préparation du Rs-(2-quinoxalinyl-l1,4-dioxyde)-

(2 -phényl-5' -one-4'-oxazolyl)-méthanol

Un mélange de 19 g (0,1 mole) de 2-formyl-quinoxaline-

1,4-dioxyde, 16,1 g (0,1 mole) de 2-phényl-5-oxazolone, 250 ml d'isopropanol et 0,85 g (0,01 mole) de pipéridine est agité à 50 C pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, puis la suspension rouge résultante est filtrée. On recueille

21 g (60 %) de composé du titre; p. f.: 158-160 C (décom-

position).

Exemple 14

Préparation de E-2-phényl-4-(2'-quinoxalinyl-méthyl-

idène-1',4'-dioxyde)-5-oxazolone

Un mélange de 19 g (0,1 mole) de 2-formyl-quin-

oxaline-1,4-dioxyde, 17,9 g (0,1 mole) de N-benzoyl-glycine, ml d'anhydride acétique et 15 g (0,18 mole) d'acétate de sodium est agité à. 60 C pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi, le produit est filtré et lavé successivement avec de l'eau et de l'isopropanol. On re- cueille 21,7 g (65-%) du composé du titre sous forme de

cristaux rougest p. f.: 216-218 C.

Exemple 15

Préparation de la E-2-phényl-4-(2'-quinoxalinyl-

méthylidène-1',4'-dioxyde)-5-oxazolone

Un mélange de 3,51 g (0,01 mole) de RS-(2-quin-

oxalinyl-1,4-dioxyde)-(2'-phényl-5'-one-4'-oxazolyl)-méthanol,

ml de diméthylformamide et 3 gouttes d'anhydride tri-

fluoroacétique est agité à la température ambiante, pendant

15 minutes. La suspension résultante est refroidie et fil-

trée. On recueille 3,0 g (90 %) du produit du titre,

p. f. 218-220 C.

Exemple 16

Préparation de la E-2-thion-4-oxo-5-(2'-quinoxalinyl-

méthylidène-1',4'-dioxyde)-thiazolidine

3,23 g (0,01 mole) de RS-(2-quinoxalinyl-1,4-di-

oxyde)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-méthanol sont

mis en suspension dans 16 ml d'un mélange 1:1 de diméthyl-

sulfoxyde et de diméthylformamide. La suspension résultante est agitée et additionnée de 1 ml d'anhydride trifluoroacétique introduit en petites portions. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures, le produit solide séparé estfiltré et lavé à l'éthanol. On recueille

2,14 g du composé du titre (rendement: 70 %, p. f.: 190-195 C.

Exemple 17

Pr_éparation du RS-(2-quinoxalinyl-1,4-dioxyde)-

(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-méthanol

Un mélange de 14,6 ml (0,05 mole) de RS-(2-quin-

oxalinyl)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)y-méthanol et de 100 ml d'acide peracide à 12 % est agité à 50 C pendant 20

heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solu-

lution 10 N d'hydroxyde de sodium sous refroidissement puis filtré. On recueille 13,1 g (81 %) du composé du titre

p. f.: 293-294 C.

Exemple 18

Préparation du RS-2-chloro-3-hydroxy-3-(2'-quin-

oxalinyl-1',4'-dioxyde)-propionate d' éthyle -

9,5 g (0,05 mole) de 2-formyl-guinoxaline-1,4-di-

oxyde et 6,.13 g (0,05 mole) de chloroacétate d'éthyle sont traités dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Le milieu réactionnel est évaporé, le produit est filtré et séché. On recueille 11,73 g (75 %) du composé du titre,

p. f.: 205-206 C.-

Exemple 19

Préparation du RS-(2-quinoxalinyl-1,4-dioxyde) -

(4' -oxo-2 '-thion-5' -thiazolidinyl)-méthanol

Un mélange de 15,6 g (0,05 mole) de RS-2-chloro-3-

hydroxy-3-(2' -quinoxalinyl-1',4'-dioxyde)-propionate d'éthyle ,5 g (0,05 mole) de dithiocarbamate d'ammonium et 50 ml d'eau, est agité à la température ambiante, pendant 0,5 heure. Le mélange réactionnel est mélangé à 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N et le mélange résultant est chauffé à ébullition pendant une courte période de temps. Le mélange est refroidi et le produit est séparé. On recueille 10,5 g

(65 %) du composé du titre, p. f.: 293-294 (C.

Exemple 20

Préparation du 2S-(-) -thréo-2-(2 '-quinoxalinyl-

méthylidène-1 ',4'-dioxyde)-amino-1-(p-nitrophényl)-1,3-

propaned iol

Un mélange de 21,3 g (0,05 mole) de 2S-(-)-thréo-

2-(2'-quinoxalinyl-méthylidène-1',4'-dioxyde)-amino-1- (p-

nitrophényl)-3-acétoxy-propanol et de 200 ml de méthylamine aqueuse est agité pendant une heure à 35-40 C. Le mélange

réactionnel est refroidi et le produit séparé est filtré.

On recueille 15,3 g (80 %) du composé du titre, p. f.:

190-192 C.

Exemple 21

Prparation du 2S-(--)--thréco-2--(2'-quinoxalinyl-

méthylidène-1',4'-dioxyde) -amino-1--(p-éthoxyphényl) -1,3-

propanediol 17,7 g (0,05 mole) de 2-S-(-)-thréo-2-(2'-quin-

oxalinyl-méthylidène-1 ',4' -dioxyde) -amino-1-(p-aminophényl)-

1,3-propanediol sont dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 25 %. On y ajoute gouttee-à-goutte à 5 C, une solution de

8,6 g (0,125 mole) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau.

Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité pendant une demie heure supplémentaire, puis 20 ml d'éthanol sont

ajoutés et le mélange est agité à 50 C pendant une heure.

Le mélange est refroidi et le produit est filtré. On recueil-

le 8,0 g (42 %) du composé du titre; p. f.: 220-221 WC.

Exemple 22

Préparation du RS-(2-quinoxalinyl -1,4-dioxyde)-

(4'-oxo-2' -imino-5'-thiazolidinyl)-mé-thanol

19,0 g (0,1 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4-di-

oxyde et 11,6 g (0,1 mole) de 4-oxo-2-imino-thiazolidine

sont traités dans les conditions décrites dans l'exemple 9.

On recueille 25,1 g (82 %) du composé du titre, p. f.:

220 C.

Exemple 23

Préparation du RS-(2-quinoxalinyl-1,4-dioxyde)-

(4' -oxo-2 ' -thion-5 ' -thiazolidinyl)-méthanol

Un mélange de 6,1 g (0,02 mole) de RS-(2-quinoxalinyl-

1,4-dioxyde) - (4'-oxo-2' -imino-5'-thiazolidinyl)-méthanol, 1,9 g (0,025 mole) de disulfure de carbone et 50 ml d'éthanol est chauffé à 160 C, pendant 2 heures dans un récipient fermé. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit est filtré. On recueille ainsi 5,5 g (85 %) du composé du

titre, p. f.: 2 3-294 C.

23 -

Exemple 24.

Un prémélange servant à compléter un aliment pour porcs, est préparé à partir des ingrédients suivants: Composants - Quantités Vitamine A -3 0 0 00 IU Vitamine D3 600 000 IU Vitamine E 4 000 IU Vitamine K3 400 mg Vitamine B -- - 600 mg Vitamine B2 800 mg Vitamine B3 2000mg Vitamine B6 800 mg Vitamine B12 10 mg m Niacine 4 000 mg Chlorure de choline 60 000 mg Agent actif selon l'exemple 7 10 000 mg Butylhydroxytoluène (antioxydant) 3-30.000 mg Parfums - 000 mg Saccharate de sodium 30 000 mg Oligoéléments.: Mn 8 000mg Fe 30 000 mg Zn 20 000 mg Cu -6 000 mg I 100 mg son broyé deux fois-jusqu'à 1 000 g Ce prémélance de vitamines etd'oligoëléments est mélangé à l'aliment de base,.à la concentration de 0, 5 kg

pour 100 kg.

Exemple 25

Un prémélange servant à compléter un aliment pour porcelet, est préparé, selon la composition suivante: Composants Quantités Vitamine A 1 200 000 IU Vitamine D300 000 IU Vitamine E 2 000 IU Vitamine B2 600 mg Vitamine B3 2 000 mg Vitamine B12 5mg Niacine 3 000 mg Chlorure de choline 40 000 mg Agent actif selon l'exemple 7 10 000 mg Butylhydroxytoluêne (antioxydant) 30 000 mg Oligoéléments Mn Fe Zn Cu Son broyé deux fois Ce prémélange mélangé à l'aliment de

par:100 kg.

6 000 mg 000 mg 000 mg 000 mg mg jusqu' a 1 000 g de vitamines et d'oligoéléments est base, à la concentration de 0,5 kg

Exemple 26

Une quantité de 0,5 kg du prémélange qui est décrit dans l'exemple 24, est mélangée à 100,0 kg d'un aliment de base ayant la composition suivante: Composants Quantités kg Mals Orge Blé -.1.

A.. À

Avoine Soja Farine de poisson Son Poudre de graisse Prémélange d'élément minéraux x Chaux (qualité alimentaire) Chlorure de sodium Biolisine 37,6 , 4 6,0 - 6t0 ,0 13,0 6,0 2,4 1,5 1, 0 1,0 1,0 0,5 -0, 1 Prémélange selon l'exemple Poids total: La teneur en agent actif de l'aliment pour porcs

résultant, est de 50 ppm.

X La composition du prémélange d'éléments minéraux est la suivante:

Composants Quanti-

té Phosphate dicalcique 55,0 Phosphate monocalcique 40,0 Carbonate de calcium 5,0

Exemple 27

On mélange 0,5 kg d'un prémélange tel que décrit dans l'exemple 25, avec 100,0 kg d'un aliment de base ayant la composition suivante: 0,5 ,0 kg Composants Quantités kg Mals 25,0 Blé 34,0 Soja extrait 18,0 Poudre de lait 9,9 Farine de poisson 4,0 Levure (qualité alimentaire)- 2,0 Poudre de graisse 3,4 Prémélange d'éléments minéraux selon 1,8

l'exemple 26

Chaux (qualité alimentaire) 1,0 Chlorure de sodium '(qualité alimentaire) 0,4 Prémélange selon l'exemple 25 0,5 - Poids total: 100,0 kg La teneur en agent actif de l'aliment pour porcelet

résultant, est de 50 ppm. -

Exemle 28 400 kg d'une farine de soja prébroyée sont introduits dans un mélangeur, 3,1 kg d'huile de soja sont ajoutés sous

agitation et le mélange est agité jusqu'à ce que les élé-

ments solides soient enduits d'huile. On ajoute ensuite 9,1 kg d'un agent actif selon l'exemple 7 et on agite le mélange jusqu'à obtention d'un mélange homogène. On ajoute enfin 9,0 kg d'huile de soja et on homogénéise à nouveau le mélange. Exemple 29

0,5 kg d'un agent actif selon l'exemple 7 est ajou-

té à 40 kg de farine de mats sous agitation tandis que si-

multanément, 3,0kg de propylèneglycol sont pulvérisés dans

le mélange. On ajoute ensuite 1,4 kg de phosphate di-

calcique-et on homogénéise le mélange.

Exemple 30 -

kg de farine de luzerne et 15 kg de VEPEX sont

agités pendant 20 minutes. On commence ensuite à pulvéri-

ser dans le mélange 1 kg d'huile de mais, à une vitesse régulière, de façon à poursuivre la pulvérisation pendant l'introduction des composants supplémentaires suivants: 2,5 kg d'un agent actif conforme: à celui de l'exemple 1, 10 kg d'amidon de mats, 2,5 kg de l'agent actif ci-dessus, 0, 3 kg de silice, 0,6 kg d'acide ascorbique, 9 kg d'amidon de mals

et 2,5 kg de l'agent actif ci-dessus. Le mélange est en-

suite agité pendant 5 minutes de plus.

Exemple 31

On procède de la façon indiquée dans l'exemple 28,

si ce n'est que l'huile de soja est remplacée par dubutylène-

glycol à titre d'agent mouillant.

Exemple 32

* A) On mélange 3,5 kg d'amidon de pomme de terre avec 2,9 kg d'un agent actif selon l'exemple 2. On pulvérise 0,05 kg-d'huile minérale dans le mélange, puis on ajoute 0,2 kg d'acide sorbique, 0,4 kg de silice et 0,1 kg de

propionate de calcium et l'on agite le mélange pendant 2 mi-

nutes supplémentaires.

B) On mélange 4,2 kg de farine de poisson avec 22 kg de son de seigle, on pulvérise 0,6 kg d'huile minérale dans

le mélange, puis on introduit sous agitation, 4 kg d'un mé-

lange préparé selon le point A), 10 kg de farine de mais, 4 kg d'un mélange préparé selon le point A) et 9 kg de farine de mals. On pulvérise enfin 0,6 kg d'huile minérale dans le mélange.

Exemple 33

On homogénéise 100 kg de son de blé, 10 kg d'un agent actif selon l'exemple 5, 2,5 kg de carbonate de calcium, 0,15 kg d'a-tocophérol et 0, 4 Kg de propionate de- calcium,

avec 4 kg de propylèneglycol. -

Exemple 34

kg de farine de soja et 0,6 kg d'un agent actif

selon l'exemple 3, sont homogénéisés avec 2,5 kg de butylène-

glycol.

Exemple 35

kg de farine de soja, 6 kg d'un agent actif selon l'exemple 7, 0,5 kg de silice et 0,;2 kg de propionate de

calcium sont homogénéisés avec 1,6 kg d'huile de soja.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-

tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre et de réalisation et d'application qui viennent:.d' tre

décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con-

traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la

portée; de la présente invention.

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de méthyl-quinoxaline-1,4-dioxyde, carac-

tériséspar la formule générale (1) ci-après: O

* t R2 R-

R1

S N X CH - \ - (A)

:1 - o dans laquelie:

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in-

férieur, R2 est un radical hydroxy-, et R3 est un atome d'hydrogène, oubien R2 et.3 forment ensemble une liaison de valence, Q représente un atome de carbone ou d'azote, A est un atome d'hydrogène, un radical hydroxyméthyle alkyle

inférieur, phényl-alkylé. inférieur ou alcoxycarbonyle in-

férieur, nest égal à 0 ou 1, B représenteun radical nitro-, cyano-, halogèneQ, phényle portant

éventueller-nt. un substituant halogène' ou nitro-, pyridyle,.

quinolyle ou un groupe représenté par la formule générale (IV) ci-après:

-H - OH- R4

R50 -CH2 OH (Iv) dans laquelle:

R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle in-

férieur et R4 représente un radical nitro-, amino-, trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ou A et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétéroxyclique éventuellement substitué à 5 ou 6 éléments, qui ne comprend pas plus de deux hétéroatomes différents ou identiques d'azote et/ou d'oxyqgène et/ou de soufre et éventuellement un ou deux atomes exocycli.quesd'oxygène et/ou de soufre et/ou de groupes imino-,

à la condition que, dans le cas o Q représente un atome d'azo-

te, n est égal à zéro et B est un groupe de formule générale (IV), et à l'autre condition que, dans le cas o Q représente

un atome de carbone, B ne soit pas un groupe de formule géné-

rale (IV),

ainsi que les sels d'addition d'acide biologiquement accepta-

bles des composés basiques de formule générale (I).

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que R1 est un atome d'hydrogène.

3. Composés selon l'une quelconque des revendications

1 ou 2, caractérisés en ce que A et B forment avec l'atome de

carbone adjacent auquel ils sont attachés, un groupe thiazol-

idinyle,. contenant éventuellement un ou deux atomes exocycli-

ques d'oxygène et/ou de soufre et/ou de groupes imino-, 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce qu'il s'agit du RS-(2-quinoxalinyl-l1,4-dioxyde)-(4'-oxo-

2'-thion-5'-thiazolidinyl)-méthanol. *25 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce qu'il s'agit du 2S-(-)-thréo-2-(2'-quinoxalinyl-méthyl-

idène-1',4'-dioxyde)-amino-I-(p-nitrophényl)-1,3-propanediol. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce qu'il s'agit du RS-l-hydroxy-1-(2'-quinoxalinyl-1',4'-

dioxyde)-2-nitropropane.

7. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon la revendication 1 et des sels d'addition

d'acide biologiquement acceptables de ces composés de carac-

tère basique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un com-

posé de formule générale (II) ci-après: o Z représente inférieur et R1 posé de formule * a I IIII un atome d'oxygène ou deux groupes alcoxy

est tel que défini plus haut, avec un com-

générale (III) ci-après: /j (A)n

Q (III)

*Q- B Hî,

dans laquelle Q, A, B et n sont tels que définis plus haut.

8. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon-la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé représenté par la formule générale (V) ci-après:

2 3.

À.

CH-- Q - {A)

* 'S n (V) Pl V, &. Ls dans laquelle R1, R2, R3, Q, A, B et n sont tels que définis

plus haut.

9. Procédé de préparation de composés de formule géné-

rale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R2 est en groupe hydroxy,R3 un atome d'hydrogène etA et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel ils sont fixés, un groupe 4-oxo-2-thion-5thiazolidinylecaractérisé en ce qu'on H fait réagir un composé de formule générale (VI) ci-après OH Hlg I! 5.z xN '-.CH- CH -COOR (VI)

N R1

-o dans laquelle Hlg est un atome d'halogène R-est un radical i alkyle inférieur et R est tel que défini plus haut, avec un dithiocarbamate d'ammonium représenté par la formule générale (VII) ci-après: :

S (VII)

I

H4NS- C -NH

10. Erocédé de préparation-de' composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 forment ensemble une liaison de valence,caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule (I), dans laquelle R2 est un radical hydroxy- et R3 est un atome d'hydrogène. 11i.-Procédé de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle A et B forment avec l'atome de

carbone adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétéro-

cyclique, éventuellement substitué, à 5 ou 6 éléments, ne contenant pas plus de deux hétéroatomes-identiques ou différents d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre et un ou deux atomes de soufre exocyclique., caractérisé en ce

qu'on fait réagir un composé correspondant de formule géné-

rale (I), o A et B forment avec l'atome de carbone adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, à 5 ou 6 éléments, ne contenant pas plus de deux

hétéroatomes différents ou identiques d'azote, et/ou d'oxy-

gène et/ou de soufre et un ou deux atomes d'oxygène exo-

cycliques et/ou de groupes imino-,avecdu pentasulfure de phos-

phore ou du disulfure de carbone.

12. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle R5 est un radical alkylcarbonyle

inférieur, caractérisé en ce qu'on acyle le composé corres-

pondant de formule générale (I) selon la revendication 1,

o R5 représente un atome d'hydrogène.

13. Procédé de préparation de composés de formule générale (I), selon la revendication 1 dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé correspondant de formule générale (1), o R est

un radical alkylcarbonyle inférieur.

14. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R4 est un radical amino-,caractérisé en ce qu'on réduit le composé correspondant de formule générale (I), o R4 représente un

radical nitro.

15. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon la revendication 1, o R4 est un radical alcoxy-inférieur, caractérisé en ce qu'on diazote le composé correspondant de formule générale (I) dans laquelle R4 est un groupe amino-,puis l'on traite le sel de diazonium obtenu

(après isolation ou non) avec l'alcanol inférieur correspon-

dant.

16. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations 7 à 15, caractérisé en ce qu'on sépare éventuellement le mélange racémique en ses énantiomères et/ou on convertit

éventuellement un composé de formule générale (I) de carac-

tère basique en l'un de ses sels d'addition d'acide biolo-

giquement acceptables.

Z483416

17. Procédé selon l'une quelconque des revendica-

tions 7 à 15 pour la préparation du RS-(2-quinoxalinyl-

1,4-dioxyde) - (4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-méthanol, caractérisé en ce que: ' a) on traite un composé de formule générale (II)

o Z et R1 sont tels que définis plus haut avec de la 4-oxo-

thiazolidine-2-thione, ou

b) on oxyde du RS-(2-quinoxalinyl)-(4'-oxo-2'-thion-

'-thiazolidinyl)-méthanol, ou c) on fait réagir un composé de formule générale (VI)

o Hlg, R et R1 sont tels que définis plus haut, avec du di-

thiocarbamate de formule (VII), ou

d) on fait réagir du RS-(2-quinoxalinyl-l,4-dioxyde)-

(4'-oxo-2'-imino-5'-thiazolidinyl)-méthanol avec du penta-

sulfure de phosphore ou du disulfure de carbone.

18. Compositions destinées à être utilisées pour

l'élevage,caractérisées en ce qu'elles comprennent une quan-

tité efficace d'un composé de formule générale (I), selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide biologiquement

acceptable d'un composé basique de formule générale (I), mé-

langée à des supports ou diluants convenables inertes, solides

ou liquides.

19. Additifs d'aliment, concentrés d'aliment ou ali-

ments exerçant un effet antimicrobien et/ou augmentant la prise de poids selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils renferment à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide biologiquement acceptable d'un composé basique de formule générale (I), mélangée à des diluants

ou supports convenables, inertes, solides ou liquides.

20. Méthode pour améliorer la prise de poids et l'utilisation des aliments par les animaux, caractérisée en ce

qu'on nourrit ceux-ci avec un aliment selon la revendication 12.