FR2490227A1

FR2490227A1 - Derives de 2-hydroxymethyl-quinoxaline-1,4-dioxyde, procede pour les preparer et compositions douees de proprietes antimicrobiennes les renfermant

Info

Publication number: FR2490227A1
Application number: FR8117210A
Authority: FR
Inventors: Pal Benko; Ildiko Simonek; Epouse Ratz; Laszlo Pallos; Karoly Magyar; Jeno Kovacs; Erszebet Matrai; Janos Gundel; Albert Balogh
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-09-12
Filing date: 1981-09-11
Publication date: 1982-03-19
Also published as: PL232992A1; IT8123897A0; FI64802C; PT73656B; AR227793A1; PT73656A; YU218681A; WO1982001001A1; FR2490227B1; ES505441A0; GR75332B; FI821191A0; CH650777A5; CS226038B2; BE890301A; GR75080B; GB2099422B; JPS57501627A; SE8202931L; DK211282A

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE 2-HYDROXYMETHYL-QUINOXALINE-1,4-DI-OXYDE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) PREPARATION DE TELS DERIVES ET DE COMPOSITIONS CONTENANT CEUX-CI. COMPOSITIONS RENFERMANT DE TELS PRODUITS, UTILISABLES POUR LE TRAITEMENT DE CERTAINES INFECTIONS BACTERIENNES ET, EN ELEVAGE, POUR AUGMENTER LA PRISE DE POIDS.

Description

i La présente invention est relative à de nouveaux dérivés

de 2-hydroxyméthyl-quinoxaline-1,4-dioxyde, à un procédé de pré-

paration de ceux-ci et à des compositions, en particulier des additifs alimentaires, des concentrés d'aliments pour animaux et des aliments pour animaux, contenant ces dérivés. Il est connu que certains dérivés de quinoxaline-1,4-dioxyde possèdent des propriétés antimicrobiennes inductrices d 'une augmentation de la prise de poids. De tels composés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 371 090 et le brevet

britannique n 1 479 239.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 2-hydroxyméthylquinoxaline-1,4-dioxyde représentés par la ormule générale (I) ci-après:

O OH

? I

N CH-NH-A

a N I (I) N- o Dans laquelle: A représente un groupe amino, ou un groupe de formule générale -NH-COOR1, o R1 représente un groupe alkyle en C2 à C4, ou un groupe de formule générale -NH-CX-NH2 dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe de formule -NH-C(=NH)-NH2, ou bien un groupe de formule générale -NH-R2, o R2 représente un groupe alkyle en C1 à C6, phényle, benzyle, hydroxyle ou hydroxy-(alkyle en C2 à C4), ou bien un groupe de formule générale -NH-CO-R3 o R3 représente un groupe alkyle en C1 à C20 ou un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis dans le groupe formé par les radicaux nitro-, hydroxyle, amino, alpoxy- en C1 à C3 et un atome d'halogène; un groupe naphtyle éventuellement substitué par un groupe hdyroxyle, un groupe phényl-(alkyle en C1 à C3), pyridyle, pipéridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, 1,2,4-triazinyle,

furyle, nitrofuryle, ouK',a.-diphényl- o(-hydroxyméthyle.

Le terme de "groupe alkyle" utilisé ici englobe des groupes hydrocarbyles aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, etc. Le terme de "groupe alcoxy en C1 à C3"1 se rapporte aux groupes alkyléthers infé- rieurs à chatne droite ou ramifiée, tels que les radicaux méthoxy-, éthoxy-, n-propoxy- ou isopropoxy-. Le terme d'"atome

d'halogène" comprend tous les quatre atomes d'halogène, c'est-

à-dire de fluor, de chlore, de bIroeme et d'iode. Des représentants pré-

férés du "groupe hydroxy-(alkyle en C2 à C4) sont les radicaux

hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxyisopropyle et hydroxy-

butyle. Le "groupe phényl-(alkyle en C1 à C3) peut représenter

un radical benzyle, " -phényléthyle, f -phényléthyle, p, e-diphényl-

éthyle, par exemple.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés représentés par la formule générale (I) selon lequel: a) on fait réagir un dérivé de quinoxaline-1,4-dioxyde représenté par la formule générale (II) ci-après:

0

N CH=Q

N O dans laquelle: Q représente un ataoe d'oxygène ou dieux groupes alcoxy- en C a C4

1 4,

avec un composé représenté par la formule générale (III) ci-

après:

A-NH2 (III)

o A est tel que défini ci-dessus, ou bien, b) pour préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle:

A est un groupe de formules générales -NH-COOR1 ou -NH-

-NH-COR3, dans lesquelles R1 et R3 sont tels que définis plus

haut, on fait réagir un 2-(o<-hydrazino-c(-hydroxyméthyl)-

quinoxaline-1,4-dioxyde représenté par la formule (IV) ci-

après: OH r I

N CH-NH-NH2

ONs

(IV)

avec un dérivé d'acide carboxylique représenté par la formule générale (V) ci-après:

R4-CO-X (V)

dans laquelle: R4 a a nme signification que R3, lequel est tel que défini plus haut, ou bien R4 représente un groupe de formule générale -OR1, o R1 est tel que défini plus haut, et

X représente un groupe mobile, de préférence un ataome de chlore.

Conformément à la variante a) du procédé de la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un composé représenté par la formule générale (III). Il est préférable de travailler à une température inférieure à 30 C, de préférence entre 10 et 30 C, en présence d'eau ou d'un solvant organique indifférent pour la réaction, tel que du diméthyl-acétamide, du diméthyl-formamide, etc. La

réaction est réalisée de préférence en présence d'un cataly-

seur. Celui-ci est de préférence choisi parmi les acides mi-

néraux, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phospho-

rique; les acides organiques, comme l'acide p-toluènesulfo-

nique; des bases organiques, comme la triéthylamine, la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine, etc.

Lorsqu'on utilise un 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde-

dialkyl-acétal, par exemple le diméthyl-acétal, comme matière de départ représentée par la formule générale (II), on peut aussi le chauffer à ébullition dans un milieu

acide pendant une courte durée, puis faire réagir le 2-

formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde ainsi libéré,avec le composé

de formule générale (III).

Il est aussi préférable de réaliser la réaction sans isoler le composé de formule générale (III), c'est-à-dire de faire réagir le composé de formule générale (II) avec le composé de formule générale (III) dans le mélange réactionnel dans lequel ce dernier a été formé. Conformément à la variante b) du procédé de la présente

invention, on fait réagir du 2-(O -hydrazino-0 -hydroxyméthyl)-

quinoxaline-1,4-dioxyde avec un dérivé d'acide carboxylique représenté par la formule générale (V). Des représentants

préférés des composés de formule générale (V) sont les halo-

gènures carboxyliques. La réaction est réalisée de préférence en présence d'un agent de fixation d 'acide. A titre d'agent de fixation d'acide, on peut utiliser une base minérale ou organique, par exemple du carbonate acide de sodium, de la triéthylamine, de la diméthylaniline, etc. L'excès de:éactif de formule (IV)

peut également servir d'agent de fixation d'acide.

Lorsqu'on utilise un anhydride carboxylique à titre de

dérivé d'acide carboxylique représenté par la formule géné-

rale (V), on utilise également un agent de fixation d'acide dans la réaction

pour fixer l'acide carboxylique formé au cours de la réaction.

Lorsqu'on utilise un ester actif comme dérivé d'acide carboxylique représenté par la formule générale (V), il est préférable d'éliminer l'alcool correspondant -formé à titre

de produit secondaire- encore au cours de la réaction.

Les substances de départ représentées par la formule générale (V) sont des composés connus ZZs. Obscs. Him. 25,

161 (1955/.

Les réactifs représentés par les formules générales (III) et (V) sont également connus (J. Zabiczky, The Chemistry of

Amides, Ch. 10, 515, Interscience Publ., 1970).

Les nouveaux composés représentés par la formule générale (I) peuvent servir de substances de départ pour la préparation

de dérivés connus, susceptibles d'augmenter la prise de poids.

De plus, grâce à leurs propriétés antimicrobiennes et à leur

aptitude à augmenter la prise de poids, ils peuvent être uti-

lisés en thérapeutique ou pour l'élevage d'animaux. Ces composés sont efficaces vis à vis d'une large gamme de bactéries à gram-positif ou gramnégatif, par exemple vis-à-vis des microorganismes suivants: Entesobacteriaceae, comme Escherichia coli, Pseudomonadaceae, comme Pseudomonas aerur-ginosa,

Micrococcaceae, comme Staphylococcus aureus.

L'effet antimicrobien excellent et à large spectre présen-

té par les nouveaux composés représentés par la formule géné-

rale (I), permet l'utilisation de ceux-ci de façon locale ou générale, pour la prophylaxie ou le traitement de diverses

infections bactériennes.

La présente invention a pour autre objet des compositions utilisables en thérapeutique ou dans le cadre de l'élevage d'animaux et contenant à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé de formule générale (1) dans laquelle A est tel que défini plus haut, éventuellement avec un ingrédient connu, en mélange avec des supports ou

diluants inertes, solides ou liquides, convenables.

La présente invention a également Aur objet un procodé lEur pré-

parer des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, en particulier des additifs d'aliments, des concentrés d'aliments

et des aliments pour animaux, selon lequel on mélange un com-

posé de formule générale (I), o A est tel que défini plus

haut et éventuellement un autre ingrédient connu, avec un ad-

ditif, support ou diluant comestible, solide ou liquide, con-

venable, utilisé de façon générale dans la production de

telles compositions.

Le support ou diluant peut ttre une quelconque substance d'origine végétale ou animale, utilisable dans la nourriture des animaux ou servant d'aliment pour animaux. A ce propos, on peut utiliser par exemple, du blé, du riz, du mals, du soja, de la luzerne, de l'orge, de l'avoine, du seigle sous des formes appropriées (farine grossière, gruau, farine, son, etc.), ainsi que de la farine de poisson, de viande, d'os

ou leurs mélanges. On peut avantageusement employer un concen-

tré d'aliments pour animaux, sans fibres, à base de plantes vertes et riche en protéines JMr exemple, du VEPEX (marque deposée)/

Des additifs peuvent ttre constitués par de l'acide sili-

cique, des agents mouillants, des antioxydants, de l'amidon, du phosphate dicalcique, du carbonate de calcium, de l'acide sorbique, etc. L'agent mouillant peut Etre, par exemple, choisi parmi les huiles non toxiques, de préférence l'huile de soja

ou l'huile de mais crdes huiles minérales. Divers alkylène--.

glycols peuvent aussi servir d'agent mouillant. L'amidon choisi

peut provenir du blé, du mals ou de la pomme de terre.

Les concentrés et additifs d'aliments pour animaux peuvent renfermer des vitamines usuelles (par exemple les vitamines A1, B1, B2, B3, B6, B12, E et K) et des oligoéléments (par

exemple: Mn, Fe, Zn, Cu, I) également.

La teneur en ingrédient actif des compositions conformes

à la présente invention peut varier dans de larges limites.

Les concentrés et additifs d'aliments pour animaux peuvent renfermer d'environ 5 à 80 % en poids, de préférence d'environ

10 à 50 %0 en poië, d'ingrédient actif représenté par la for-

mule générale.AI). La teneur en ingrédient actif présentée par des aliments pour animaux prêts à l'emploi, peut varier entre

1 et 400 ppm et de préférence entre 10 et 100 ppm environ.

Les additifs et-coiventrés d'aliments pour animaux sont di-

lués avec des composants d'aliments convenables ou-sont incor-

porés à des aliments pour animaux convenables> de façon à four-

nir des nourritures pour animaux pietes à l'emploi. Les nouveaux composés de formule générale (1) peuvent aussi être utilisés

après mélange à l'eau de boisson.

Les aliments pour animaux conformes à la présente inven-

tion peuvent servir à augmenter la prise de poids et valoriser l'utilisation des aliments fournis à divers animaux domestiques, tels que porcs, agneaux, bétail et volailles, et en particulier aux porcs, Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend

encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va

suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description

qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent

en aucune manière une limitation.

Exemple 1:

Préparation du 2- (c -) p-hydroxybenzoyl-h:lrazino (-k-hldroxymethyl) -

quinoxaline-1,4-dioxyde On fait réagir 9,5 g (0,05 mole) de 2-fcrmylquincxaline-1,4-dioxwde et

7,6 g (0,05 mole d'h3drazide p-hydroxybenzoque dans 250 ml d'eau, en pré-

sence de 2 gouttes de pipéridine, à 25 C pendant 3 heures. Le produit qui

se sépare est filtré et lavé à l'eau. on recueille 16,7 g (97,6 %) du con-

posé recherché. P.f. = 305-306 C.

Exemple 2:

Préparation du 2-(" -) -chlorohenzoyl-hydrazino (-"-hylrgn'éthyl)-

quincxaline-1,4-dioxyde On fait réagir 9,5 g (0,05 mole) de 2-fcrmylquincxaline-1,4-dioxsde

et 8,5 g (0,05 mole) d'hylrazide p-chlorobenzolque dans 250 ml de diméthyl-

formamide, en présernce de 2 gouttes de pipéridine, à 10 C, pendant une heure; le mélange réactionnel est ensuite réchauffé à 30 C, puis on le fait réagir pendant 2 heures supplémentaires. Le produit qui se sépare est

filtré, puis lavé à l'eau. On recueille 17,1 g (95 %) du composé recher-

ché. P.f. = 258-259 C.

Exemple 3:

Préparation du 2- (o -hyrazino-c(-h3draxyméthyl) -quinoxaline-1,4-

dioxsde On fait réagir 9,5 g (0,05 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4dioxyde et 1,6 g (0,05 mole) d'hydrazine dans 50 ml de diméthylformamide à 10 C pendant 3 heures. Le produit qui se sépare est filtré. On recueille 8,75 g

(79 %) du produit recherché. P.f. = 217-218 C.

Les composés énumérés dans le tableau qui va suivre sont préparés selon les méthodes qui sont décrites dans les exemples précédents. w

Exemple

n w o) A 4. laurinoyl-amino 5. 3-nitrobenzoyl-amino 6. 4-chlorobenzoylamino

7. 3,5-diméthoxybenzoyl-

-amino 8. phenyl-acétyl-amino 9. 2-nitrobenzoyl-amino 10. isohicotinoylamino 11. isonicotinoyl-amino 12. heptanoyl-amino

13. 3,4.5-triméthoxy-

benzoyl-amino

14. 5-nitrofuran-2-

-carbonyl-amino Ni Ln o Solvant' ri eau eau- eau acétonitrile

diméthyl-

fornamide isopropanol isopropanol acetonitrile eau isopropanol eau Ln * Lthode de

l'exemple

1. 1. 1. 2. 2. 1. 1. 3. 1. 1. 1. o Catalyseur HCJ pipéridine pipéridine pipé ridine pip ridine pipé ridine pip ridine pip idne pipéridine pipéridine p ip8 ridin À un

emFrature P.f.

(oc) (oc)

200

274-75

257

230-31

212-13

247-48

Rendement Rendement (%) 85. %D. no ru -'s Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se

limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre du pro-

cédé objet de la présente invention gui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes

les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la.

matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portéede la pré-

sente invention.

il

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de 2-hydrokyméthyl-quinoxaline-1,4-dioxyde caractérisés par la formule générale (I) ci-après: o OH I a N N CH-NH-A Dans laquelle: A représente un groupe amino, ou un groupe de formule-- générale -NH-COORl <dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C2 à C4, ou un groupe de formule générale -NH-CX-NH2, dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe de formule -NH-C(=NH)-NH2, ou bien un groupe de formule générale -NH-R2, o R2 représente un radical alkyle en C1 à C6, phényle, benzyle, hydroxyle ou hydroxy-(alkyle en C2 à C4), ou bien un groupe de formule générale -NH-CO-R3, dans laquelle R3 représente un groupe alkyle en C1 à C20, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par un radical nitro-, hydroxy-, amino, alcoxy- en C1 a C3 et un atcre d'halogène; un groupe naphtyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe phényl-(alkyle en C1 à C3), pyridyle, pipéridyle, pyrazinyle, pyrimidyle,

1,2,4-triazinyle, furyle, nitrofuryle ou o",o -diphényl-o( -

hydroxyméthyle.

2. Procédé de préparation de dérivés de 2-hydroxyméthyl-

quinoxaline-1,4-dioxyde représentés par la formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de quinoxaline-1,4-dioxyde représenté par la formule générale (II.) ci-après:

24901Z7

N CH=Q

N

0-

dans laquelle: Q est un atome d'oxygène ou de soufre, ou deux groupes alcoxy-EnC1 à C4, avec un composé représenté par la formule générale (III) ci-après:

A-NH2 (III)

o A est tel que défini plus haut.

3. Procédé de préparation de dérivés de 2-hydroxyméthyl-

quinoxaline-1,4-dioxyde représentéis par la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe de formule générale -NHCOOR1 ou -NH-CO-R3 dans lesquelles R1 et R3 sont tels que définis plus haut,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-(c -hydrazino-

oe-hydroxyméthyl)-quinoxaline-1,4-dioxyde représenté par la formule (IV) ci-après:

O OH

T I

N CH-NH-NH2

(IV) N avec un dérivé d'acide carbxylique représenté par la formule générale (V) ci-après

R4CO-X (V)

dans laquelle: R4 a la mème signification que R3, lequel est tel que défini plus haut, ou bien R4 représente un groupe de formule générale ORE, o R1 est tel que défini plus haut, et

X est un groupe mobile, de préférence un atome de chlore.

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effec-

tue la réaction en présence d'eau.

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique indifférent.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise du diméthylacétamide ou du diméthylformamide à titre de solvant organique indifférent.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendlcatlons 4 a b, caractérise

en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un catalyseur.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise des acides minéraux ou organiques ou des bases

organiques conmme catalyseur.

9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise un 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde-dialkyl -acétal

à titre de substance de départ de formule générale (II).

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce

que l'on effectue la réaction en portant à ébullition le 2-

formyl-quinoxaline-l,4-dioxyde-dialkylacétal en milieu acide, puis en faisant réagir le 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde ainsi libéré, après l'avoir isolé-ou non, avec le composé représenté

par la formule générale (III).

11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un agent de fixation d'acide.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise des bases organiques ou minérales comme agent de

fixation d'acide.

13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on utilise un halogénure d'acide à titre de dérivé

d'acide carboxylique représenté par la formule générale (V).

14. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu!on utilise un anhydride d'acide à titre de dérivé

d'acide carboxylique représenté par la formule générale (V).

15. Compositions utilisables en thérapeutique ou en élebage d'animaux, caractérisées en.ce qu'elles comprennent à titre

d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé repré-

senté par la formule générale (I), o A est tel que défini dans la revendication 1, éventuellement à cOté d'un ingrédient connu, en mélange avec des supports ou diluants, inertes, solides

ou liquide&z convenables.

16. Additifs d'aliments, concentrés d'aliments et aliments pour animaux présentant des effets antimicrobiens et/ou une apti- tude à augmenter la prise de poidsselon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils renferment à titre d'ingrédient actif une quantité efficace d'un composé représenté par la formule générale (I), o A est tel que défini dans la revendication 1, en mélange avec des supports ou diluants inertes, solides ou

liquides, convenables.

17. Procédé de. préparation de compositions pharmaceutiques

ou vétérinaires, en particulier d'additifs d'aliments, de con-

centrés d'aliments et d'aliments pour animaux selon la reven-

dication 16, caractérisé en ce que l'on mélange un composé représenté par la formule générale (I), o A est tel que défini dans la revendication 1, avec un additif ou support comestibles soluble ou liquide, utilisé généralement pour préparer des aliments

-20 pour animaux.

18. Procédé pour augmenter la prise de poids et l'utili-

sation des aliments pour animaux, caractérisé en ce que l'on

nourrit ceux-ci avec un aliment pour animaux selon la reven-

dication 16.