BE550980A

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Publication number: BE550980A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à de nouveaux composés d'urée substituée et à des procédés pour préparer ces nouveaux composés. 



   Il a été constaté que ces composés d'urée substitua ée possèdent une activité marquée et efficace dans la lutte et le traitement de la coccidiose,maladie qui infecte la volaille. Les composés d'urée substituée suivant l'invention peuvent être représentés par la formule de structure suivan- 
 EMI1.1 
 te : R R - ¯O¯-Q I >-E..

   R dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, au moins un des symboles R désignant un radical méthyle ou éthyle,' R' désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 est un groupe enleveur d'électrons.   '   
Les groupes enleveurs d'électrons, qui peuvent oc- cuper les positions 4et   4'   dans la formule donnée plus haut, comprennent les groupes nitro,   cyauo,   carboxy le, carboal- coxy, acétyle, triméthyl ammonium, acide sulfonique, sul-   fonamide   at carbamido. Ces groupes sont parfois qualifiés de directeurs, en méta (voir Fieser et Fie ser,   "Organic   Chemistry", 2e édition, 1950, p 595).

   Comme exemples de com- posés carbanilides spécifiques, qui peuvent être N-alcoylés on peut citer la 4,4'-dinitrocarbanilide, la 2-méthyl-4,4- dinitrocarbanilide et la 4,4'-dicyanocarbanilide. Les grou- pes enleveurs d'électrons ne doivent pas être les mêmes et des composés, tels que la 4-nitro-4'-cyanocarbanilide et la 4-nitro-4'-acetocarbanilide, peuvent être utilisés. Le 

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 groupe 4,4'-dinitro est préféré, mais d'autres carbanilides comportant des groupes enleveurs d'électrons différents dans les positions 4 et 4' pouvant être   utilises.   



   Les composés d'urée N-monosubstituée comportant un groupe méthyle ou éthyle attaché à un atome d'azote peu- vent être produits par réaction   d'un   composé de formule : 
 EMI2.1 
 dans laquelle R désigne un groupe méthyle ou éthyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R 2 est un groupe enleveur d'électrons, avec un composé de for- mule : 
 EMI2.2 
 dans laquelle R' et R2 ont la signification donnée plus haut. 



   Cette réaction donne lieu à la formation d'un com- posé de formule : 
 EMI2.3 
 dans laquelle R, Rt et R2 ont la signification indiquée plus haut. 



   Dans une forme d'exécution spécifique du procédé suivant l'invention pour la préparation des composés d'urée monosubstituée discutés plus haut, on chauffe   ensemble   de la N-méthyl-p-nitroaniline et du   p-nitrophényliso-   cyanate dans un solvant inerte anhydre, de préférence un hydrocarbure aromatique, pendant 1 à 12 heures. Le mélange 

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 est refroidi, après quoi la   N-méthyl-4,4'-dinitrocarbanilide   se sépare de la solution et est récupéra par filtration. 



   Le composé   disubst itué   peut être préparé par réac- tion de N-méthyl-p-nitroaniline et de chlorure de N-méthyl-   N-(4-nitrophényl)carbamyle   et par récupération de la N,N'- diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide. 



   Les composés d'urée substituée préparés par le procédé suivant la présente invention sont actifs vis--vis de la maladie très répandue de la volaille communément ap- pelée coccidiose, qui est causée par une espèce de parasi- tes protozoaires du genre Eimeria. A cet égard, le E.tenella est l'agent responsable d'une infection grave et   fréquemment   fatale du cecum des poules. D'autre part, d'autres infections sérieuses sont causées dans la volaille par d'autres espèces de Eimeria et spécialement par le E.   acervulina,     le E.neca-   trix, le E. Maxima et le E.brunetti. Si on ne les traite   pas, ,   ces infections produisent fréquemment des pertes étendues dans la volaille.

   L'élimination ou la lutte contre la cocci- diose est donc de la plus haute importance pour un élevage   fructue   de la volaille. 



     .L'invention   concerne dès lors de nouvelles composi- tions utilisables dans le traitement de la coccidiose, conte- nant un composé d'urée substituée comme ingrédient actif. Ces compositions   pomprennent   un composé d'urée substituée inti- mement combiné avec un véhicule inerte. A cet égard, des compositions contenant un composé de formule : 

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 EMI4.1 
 dans laquelle R désigne un groupe méthyle ou éthyle ou de l'hydrogène, au moins un des symboles R   désignant   un groupe méthyle ou éthyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et   est   un groupe enleveur d'électrons, comme ingrédient actif se sont avérées particulièrement efficaces vis-à-vis de la coccidiose. 



   Ces compositions sont constituées par au moins un des composés d'urée substituée mentionnés plus haut com- biné avec un diluant ou un véhicule inerte. De telles compo- sitions sont avantageusement obtenues en dispersant intime- ment l'ingrédient actif dans un   véhicule.   Ce dernier peut être liquide ou solide. Des dispersions liquides peuvent ê- tre préparées de manière satisfaisante en utilisant des é- mulsifiants et des agents à activité superficielle. Comme véhicule solide, on peut utiliser n'importe quel solide iner- te vis-à-vis des composés actifs et pouvant être administré sans danger aux animaux.

   Comme exemples de véhicules soli- des appropriés, on peut citer les écailles d'huitres broyées, l'argile d'attapulgus et les matières végétales comestibles, telles que les aliments commerciaux pour animaux et pour la volaille, la farine d'urée, le   mais   moulu, la farine de citrus, les résidus de fermentation et les grains de distil- lateur séchés. L'ingrédient actif est avantageusement disper- sé dans un véhicule solide par des procédés habituels, tels que agitation, malaxage et broyage. De cette manière, en choississant divers véhicules et en changeant la proportion du véhicule vis-à-vis de l'ingrédient actif, on peut prépa- rer des compositions à concentrations variables en   ingrédj   

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 actif.

   Des compositions convenant très bien pour être ajou- tées à des aliments pour volaille peuvent contenir de 5 à 40% environ et, de préférence, 10 à 30% environ du nouvel' ingrédient actif adsorbé sur ou mélangé à un véhicule. 
 EMI5.1 
 



  Des mélanges préalables de N,Nf-diméthyl-4,4r-di- nitroaarbanilide peuvent être préparésdela manière indi- quée plus haut en général. Une formulation satisfaisante est décrite ci-après : 
 EMI5.2 
 
<tb> Ingrédient.- <SEP> Livres <SEP> anglaises.-
<tb> 
 
 EMI5.3 
 - N,IP-diméthyl-4,4'-dinitrocarbal1ilide 300 
 EMI5.4 
 
<tb> - <SEP> Grains <SEP> Fichés <SEP> de <SEP> maïs <SEP> de <SEP> distillateur
<tb> (passent <SEP> au <SEP> tamis <SEP> à <SEP> 30 <SEP> mailles) <SEP> 175
<tb> 
<tb> - <SEP> Son <SEP> de <SEP> froment <SEP> (30-00 <SEP> mailles) <SEP> 455
<tb> 
<tb> - <SEP> Solubles <SEP> de <SEP> fermentation <SEP> de <SEP> vitamine
<tb> B12 <SEP> séchés <SEP> 70
<tb> 
<tb> total <SEP> 1000
<tb> 
 .Les quantités totales de son de froment et de soli- des de fermentation et environ 150 litres de grains séchés de mais sont mélangés,

   après quoi on ajoute la   N,N'-diméthyl-     4,4'-dinitrocarbanilide   et le restant des grains en question. 



  Après malaxage pendant environ 2 heures, la matière est prête à être emballée. Chaque livre du mélange contient 0,30 
 EMI5.5 
 livre de IsN=-diméthy7..-.,4'-dinitrocarbanilide. 



   Les produits décrits plus haut conviennent pour être incorporés à des aliments pour volaille, afin d'obtenir la dose désirée d'ingrédient actif. 



   La quantité d'ingrédient actif requise pour un contrôle prophylactique efficace de la coccidiose est très faible. En ce qui concerne la volaille, de bons résultats ont été obtenus par administration d'une quantité d'ingré- dient actif égale à environ   0,005%   à 0,1% des aliments con- sommés. Des résultats optima sont ordinairement obtenus par l'administration journalière d'une quantité d'ingrédient actif égale à environ   0,01%;   à environ   0,05%   des aliment; 

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 consommés. Ces quantités relativement faibles peuvent être aisément incorporées dans la ration normale avant de la don- ner à la'volaille .Des concentrations plus élevées allant jusqu'à environ 0,1% d'ingrédient actif peuvent être employées si une épidémie de la maladie est rencontrée. 



   L'activité coccidiostatique des compositions conte- nant divers composés d'urée substituée a été démontrée ex- périmentalement par l'essai   suivant :   
Des groupes de 10 poules âgées de deux semaines ont été alimentées à l'aide d'une pâtée contenant 0,01% à   0,04%   d'ingrédient   actifi   y dispersé uniformément* 24 heures après avoir reçu cette pâtée, on a inoculé à chaque poule 50.000 oocystes sporulés de E. tenella. Au surplus, des groupes de 10 poules ont été également infectés, mais ont été alimentés à l'aide d'une pâtée exempte d'ingrédient actif et ont été utilisés comme contrôles positifs. L'essai a été terminé après administration des pâtées respectives pendant 7 jours, après inoculation. Les résultats suivants ont été obtenus.

   Le compte de oocytes (nombre de parasites de E. tenella restants) a été déterminé en sacrifiant les animaux et en examinant les organes infectés au m croscope. 



   TABLEAU I.- 
Résultats des essais anti-coccidiose 
 EMI6.1 
 
<tb> Composé <SEP> % <SEP> dans <SEP> % <SEP> Mortalité <SEP> % <SEP> gain <SEP> oocystes
<tb> 
<tb> 
<tb> aliment <SEP> en <SEP> poids <SEP> millions/
<tb> 
<tb> 
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯poule <SEP> ' <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.2 
 N-méthyl-4 4t¯dinitro- 0,01 10 62 22 
 EMI6.3 
 
<tb> carbanilide <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> 73 <SEP> 15
<tb> 
<tb> 0,04 <SEP> 0 <SEP> 84 <SEP> 0,6
<tb> 
 
 EMI6.4 
 N,N-diméthyl-4,4'-di- 0,01 0 85 16 
 EMI6.5 
 
<tb> nitro- <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> 77 <SEP> <0,1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> carbanilide <SEP> 0,04 <SEP> 0 <SEP> 65 <SEP> <0,1
<tb> 
 
 EMI6.6 
 N,N t -dithyl-4, 4' -dinï.tro-(3 3 75 0 34 0,4 
 EMI6.7 
 
<tb> carbanilide <SEP> 0,02 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 58 <SEP> 0,1
<tb> Contrôles <SEP> néant <SEP> 22,

  5 <SEP> 38 <SEP> 23
<tb> 
 

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Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et peuvent être modifiés sans s'écarter de la portée de la présente invention. 
 EMI7.1 
 



  Ysi!;r.xï'r. 1.- Préparation de N-mctryrl.4,4.'-dizitrocarbatiiZide.-. 
 EMI7.2 
 



  A un litre de bouillie de xylène anhydre contenant 45,6 gr 
 EMI7.3 
 (0,3 mol.) de ul-méthyl-p-nitroaniline, on a ajouté 600 cc de toluène sec contenant 49 gr (0,3 mol. ) de paranitrophényl-   isocyanate.   Le mélange réactionnel a été agité et chauffé à, la température de reflux vigoureux pendant 2 1/2 heures, refroidi et filtré. Le gâteau de filtration cristallin a été lavé au toluène, à l'éther et à   l'éthanol   chaud et séché . 
 EMI7.4 
 



  Le produit N-méthyl-4,4'-diiitrocarbanilide, était constitué par de petites pépites dures de teinte jaune-verdâtre; P.F.:   203-205 C.   
 EMI7.5 
 



  Analyse : Calculé pour C14H120514:Oe53,2j; H=3,83%; N=17,7%. 



  Trouvé : 0=52,96%; H=3'7Ujb N=17,Ô2>. 



  EXEMPLE 2. - Préparation de Iy-éthyl-.4.r-dinitrocarbanilide.- 
31,3 gr   (0,188   mole) de   N-éthyl-p   -nitroaniline ont été ajoutés à une solution de 30,9 gr   (0,188   mole) de p- nitrophénylisocyanate et 300 cc de xylène anhydre . Le mélange réactionnel a été agité sous reflux vigoureux pendant 5 1/2 heures et refroidi à température ambiante. Après filtration, le gâteau a été lavé à l'aide de benzène et d'éther, séché jusqu'à poids constant, ce qui permet d'obtenir de la N-é- 

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 EMI8.1 
 thyl-4,4'-dinitrocarbanllide fondant à 217-220C (bain ambre clair). 



  Analyse : Calculé pour 015r110N ; N=16,7 '##' 15 J-t* ? 4- Trouvé : N=16,92%. 



    EXEMPLE 3 . -    
 EMI8.2 
 Préparation de N,N'-diéthyl-4,4'-dinitrpcarbanilide.- 
On a préparé du chlorure de   N-éthyl-M-(4-nitrophé-   nyl)carbamyle, I, fondant à   11Ô-119 C,   par   l'action   de phos- gène sur de la   N-éthyl-p-nitroaniline   dans du toluène conte- nant de la   triéthylamine   comme accepteur d'acide. 



   16,0 gr (0,07 mole) de I et 11,6 gr (0,07 mole) de   N-éthyl-p-nitroaniline   ont été dissous dans 50 ce dexylè- ne anhydre chaud contenant 6 ce de pyridine . Le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 3/4 heures, refroidi jusqu'à température ambiante et filtré. Le gâteau de cristaux bruts a été trituré avec de l'eau et   filtré.   Le second gâteau a été bien lavé à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et d'eau, puis recristallisé dans de   l'éthanol   avec traitement au char. bon de bois. Les cristaux jaunes pâles de N,N'-diéthyl-4,4'- dinitrocarbanilide ainsi obtenus fondaient brusquement à 151,5-152,5 C. 



    REVENDICATIONS.-   1.-   N-méthyl-4,4'-dinitrocarbanilide.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2. - Composition active vis-à-vis de la coccidiose, comprenant un véhicule inerte et un composé représenté par la formule : EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> dans laquelle R désigne un groupe méthyle ou éthyle ou de l'hydrogène, au moins un des R désignant un groupe alcoyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur'et R2 est un groupe enleveur d'électrons.

3.- Composition active vis-à-vis de la coccidiose, comprenant un aliment pour animaux et un composé représenté par la formule : EMI9.1 dans laquelle R désigne un groupe méthyle ou éthyle ou de l'hydrogène, au moins un des R désignant un groupe alcoyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R2 est un groupe enleveur d'électrons, au moins un R2 étant un groupe nitro.

4.- Composition active vis-à-vis de la coccidiose, comprenant de la N-méthyl-4,4'-dinitrocarbanilide dispersée dans un véhicule inerte.

5.- Composition activevis-à-vis de la coccidiose, comprenant de la N-éthyl-4,4'-dinitrocarbanilide dispersée dans un véhicule inerte.

6. - Composition active vis-à-vis de la coccidiose, EMI9.2 comprenant de la N,Nt-diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide dis- persée dans un véhicule inerte.

7.- Composition active vis-à-vis de la coccidiose, EMI9.3 comprenant de la N-N'-diéthyl-4,4'-dinitrocarballilide disperl -sée dans un véhicule inerte.

8.- Procédé de traitement de la coccidiose, dans le- quel on administre à la volaille un composé représenté par la formule : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 dans laquelle R désigne un groupe méthyle ou éthyle ou de l'hydrogène, au moins un des R désignant un groupe alcoyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et 2 R est un groupe enleveur d'électrons.

9.- Procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : EMI10.2 dans laquelle R est un groupe méthyle ou éthyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R 2 est un groupe enleveur d'électrons, avec un composé de formule : EMI10.3 dans laquelle R' et R2 ont la signification indiquée plus haut, de manière à former un composé de formule : EMI10.4 dans laquelle R, R' et R2 ont la signification indiquée plus haut.

10. - Procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 dans laquelle R est un groupe méthyle ou éthyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R2 est un groupe enleveur d'électrons, avec un composé de formule : EMI11.2 dans laquelle R, R' et R 2 ont la signification indiquée plus haut, de manière à former un composé de formule : EMI11.3 dans laquelle R, R' et R2 ont la signification indiquée plus haut.

11.- Procédé suivant la revendication 9, dans lequel on fait réagir de la N-méthyl-p-nitroaniline avec du p-nitro- phénylisocyanate, de manière à produire de la N-méthyl-4,4'- dinitrocarbanilide.

12.- Procédé suivant la revendication 9, dans lequel on fait réagir de la, H-éthyl-p-nitroaniline avec du p-nitro- phénylisocyanate, de manière à produire de la N-éthyl-4,4'- dinitrocarbanilide.

13.- Procédé suivant la revendication 10, dans lequel on fait réagir du chlorure de N-méthyl-N-(4-nitrophényl) car- bamyl, avec de la N-méthyl-p -nitroaniline, de manière à produirede la N,N'-diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide.

14.- Procédé suivant la revendication 10, dans lequel on fait réagir du chlorure de N-éthyl-N-(4-nitrophényl) car- @ <Desc/Clms Page number 12> myle avec de la N-éthyl-p-nitroaniline, de manière à pro- EMI12.1 duire de la N,N'-diéthyl-4,4'-dinitrocarbrolilide.

15.- Procédé de préparation d'une composition active contre la coccidiose, dans lequel on disperse intimement le produit final de la revendication 9 dans un véhicule iner- te. l6.- Procédé de préparation d'une composition active contre la coccidiose, dans lequel on disperse intimement le produit final de la revendication 10 dans un véhicule iner- te.

17. - Procédé de préparation d'une composition active contre la codcidiose, dans lequel on disperse intimement de la N-méthyl-4,4'-dinitrocarbanilide dans un véhicule inerte.