Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1#4 dwutlenku 2-hyd- roksymetylochinoksaliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe aminowa, grupe o ogólnym wzorze -NHC00R-, lub -NH-CO-R^, w których to wzorach R^ oznacza grupe alkilowa 0 2-4 atomach wegla, a R^ oznacza grupe alkilowa o 1-20 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema takimi samymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak, grupa nitrowa, hydroksylowa, aminowa, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub atom chlorowca, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa, furylowa lub nitrofurylowa.Stosowane okreslenie "grupa alkilowa" oznacza alifatyczne grupy weglowodorowe o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro¬ pylowe, n-butylowaf izobutylowa, Hl-rzed.-butylowa i podobne. Okreslenie "grupa alkoksy¬ lowa o 1-3 atomach wegla" oznacza grupy alkiloeterowe o lancuchach prostych lub rozgale¬ zionych, takie jak grupy metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa.Okreslenie "atom chlorowca" obejmuje wszystkie cztery atomy chlorowców, to jest atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. Okreslenie "grupa fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czes¬ ci alkilowej" moze oznaczaó np. grupe benzylowa, cC -fenyloetyIowa, p -fenyloetyIowa, & B -dwufenyloetylowa.Nowe zwiazki o wzorze 1 sluza jako dodatki do pasz.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 371 090 i z brytyjskiego opi¬ su patentowego nr 1 479 239 znane sa pewne pochodne 1,4-dwutlenku chinoksaliny, o których wiadomo, ze posiadaja dzialanie przeciwmikrobowe i zwiekszajace przyrost ciezaru ciala.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze pochodna 1,4-dwu¬ tlenku chinoksaliny o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza atom tlenu lub dwie grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie.2 133 452 Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze ponizej 30°Cf korzystnie 10°-30°C, w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwumetylo- acetamid, dwumetyloformamid i podobne. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci katalizatora. Jako katalizator stosuje sie korzystnie kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, siarkowy,lub fosforowy, kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenoeulfonowy, zasady organiczne, takie jak tróje tyloamina, piperydyna, pirolidyna, morfolina i podob¬ ne. Gdy jako substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2 stosuje sie dwualkiloacetal 1,4- dwutlenku 2-formylochinoksaliny, np. dwumetyloacetal, reakcje mozna tez prowadzió pod¬ dajac ten zwiazek wrzeniu w kwasnym srodowisku w ciagu krótkiego okresu czaau i nastepnie poddajac tak uwolniony 1f4-dwutlenek 2-formylochinoksaliny reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 3* Reakcje korzystnie prowadzi sie bez wydzielania zwiazku o ogólnym wzorze 3, to jest poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 w tej samej mieszaninie reakcyjnej, w której tworzy sie ten ostatni zwiazek. Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga sluzyó jako substancje wyjsciowe do wytwarzania znanych pochodnych o dzia¬ laniu zwiekszajacym przyrost ciezaru ciala. Ponadto, dzieki ich dzialaniu mikrobójczemu i wlasciwosci zwiekszania przyrostu ciezaru ciala, mozna je stosowac do leczenia lub ho¬ dowli zwierzat. Zwiazki te dzialaja aktywnie na szereg bakterii Gram-dodatnich i Gram- ujemnych, np. zwalczaja nastepujace drobnoustroje: Enterobacteriaceae, takie jak Esche- richia coli, Pseudomonadacae, takie jak Psuedomonas aerurginosa, Micrococcaceae, takie jak Staphylococcue aureus.Doskonale, szeroko rozpowszechnione dzialanie przeciwdrobnoustrój owe nowych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 umozliwia ich stosowanie zarówno miejscowo jak i ukladowo do ce¬ lów profilaktyki lub leczenia róznych infekcji bakteryjnych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosowane sa w postaci kompozycji uzywanych do leczenia lub w hodowli zwierzat, zawierajacych jako skladnik czynny skutecznie dzialajaca ilosc zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym A ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie wraz ze znanym skladnikiem, w mieszaninie z odpowiednimi stalymi lub cieklymi nosnikami lub roz¬ cienczalnikami. Kompozycje te moga byc formowane w postacie zwykle stosowane w terapii lub w praktyce weterynaryjnej, takie jak tabletki, powlekane tabletki, roztwory do injekcji, duze pigulki itd., i moga zawierac zwykle stosowane obojetne nosniki, roz¬ cienczalniki lub dodatki. Kompozycje te mozna wytwarzac w sposób znany w przemysle far¬ maceutycznym.Kompozycje zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku moga sluzyc zwlaszcza jako dodatki do pasz, koncentraty paszowe i pasze zawierajace jako skladnik czynny skutecznie dzialajaca ilosc zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym A ma wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie wraz ze znanym skladnikiem, w mieszaninie z odpowiednimi, jadalnymi stalymi lub cieklymi nosnikami lub rozcienczalnikami i dodatkami.Wytwarzanie preparatów kompozycji farmaceutycznych lub weterynaryjnych, zwlaszcza dodatków paszowych, koncentratów paszowych i pasz, polega na mieszaniu zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym A ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie dalszego znanego skladnika, z odpowiednim jadalnym, stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem i dodatkiem, zwykle stosowanym do wytwarzania takich kompozycji.Jako nosnik lub rozcienczalnik stosuje sie dowolna substancje pochodzenia roslinne¬ go lub zwierzecego, stosowana do karmienia zwierzat lub sluzaca jako pasza* Mozna stoso¬ wac w tym celu np. pszenice, ryz, kukurydze, soje, lucerne, owies, jeczmien lub zyto, przygotowane w odpowiedniej postaci /sruta, kasza, maka, otreby itd./, a ponadto maczka rybna, miesna, kostna lab ich mieszaniny. Korzystnie stosuje sie wolny od wlókien kon¬ centrat paszowy z zielonych roslin o wysokiej zawartosci bialka/ np. Vepex/.Jako dodatki stosuje sie np# kwas krzemowy, srodki zwilzajace, antyutleniacze, skro¬ bie, fosforna dwuwapniowy, weglan wapnia, kwas sorbowy itd. Jako srodek zwilzajacy mozna133 452 3 stosowac np* nietoksyczne oleje, korzystnie olej sojowy, kukurydziany lub olej mine¬ ralny* Jako srodki zwilzajace mozna tez stosowac glikole alkilenowe. Stosowana skrobia moze byc skrobia pszeniczna, kukurydziana lub ziemniaczana* Dodatki i koncentraty paszowe moga zawierac zwykle witaminy/np* witaminy A, B<|, B2f B^, Bg, B12, E, K / i pierwiastki sladowe/np. Mn, Fe, Zn, Cu, J/.Zawartosc skladnika czynnego w kompozycji moze wahac sie w szerokich granicach* Dodatki i koncentraty paszowe moga zawierac okolo 5-80* wagowych, korzystnie 10-5058 wa¬ gowych skladnika czynnego o ogólnym wzorze 1. Zawartosc skladnika czynnego w paszy dla zwierzat gotowej do uzycia wynosi 1-400 ppm, korzystnie 10-100 ppm.Koncentraty i dodatki paszowe rozciencza sie odpowiednimi skladnikami paszy lub wprowadza sie do odpowiedniej karmy dla zwierzat, aby zapewnic karme zwierzeca gotowa do uzycia* Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna tez stosowac jako domieszki do wody pitnej* Pasza zawierajaca nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, moze byc sto¬ sowana do zwiekszenia przyrostu ciezaru ciala i poprawienia wykorzystania paszy, przez rózne zwierzeta domowe, takie jak swinie, owce, bydlo i drób, zwlaszcza swinie* Jak wspomniano poprzednio, zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, odznaczaja sie dzialaniem mikrobojczym i zwiekszaja przyrost ciezaru ciala zwierzat* I tak, zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 5-nitrofuran-2-karbonyloaminowa wyka¬ zuje minimalne stezenie inhibitujace /wartosc MIC/ wobec Mycoplasma wynoszaca 2,5 gamma/ml* Wartosc MIC zwiazku o y/zorze 1, w którym A oznacza grupe 2-nitrobenzoiloaminowa wobec Escherichia coli, Proteue vulgaris, Shigella sonnei i Bacillus subtilis wynosi 2,5 gamma/ml* Zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 2-nitrobenzoiloaminowa podawany swiniom w dawce 50 mg/kg paszy zapewnia przecietny dzienny przyrost ciezaru wynoszacy 465 g» pod¬ czas gdy dobrze znany korzystny zwiazek zwiekszajacy przyrost ciezaru ciala zwierzat, karbometoksyhydrazon 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny / znany pod nazwa handlowa Carbadoz/ w tych samych warunkach zapewnia dzienny przyrost ciezaru wynoszacy tylko 410 g.Wynalazek jest blizej wyjasniony w przykladach,nie ograniczajacych jego zakresu* Przyklad I. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku 2-[cC-/p-hydroksybenzoiloh.ydrazyno/ - <^ -hydroksymetyloj chinoksaliny.Poddaje sie reakcji w 250 ml wody 9,5 g/0,05 mola / 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny z 7,6 g /0,05 mola/ hydrazydu kwasu p-hydroksybenzoesowego, prowadzac reakcje w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 25°C w obecnosci 2 kropli piperydyny. Wydzielony produkt odsacza sie i przemywa woda, otrzymujac 16,7 g /97,6%/pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 305°-306°C.Przyklad II. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku 2- [oC-/p-chlorobenzoilohydrazyno/ - oC -hydroksymetyloj chinoksaliny. ~~~~ W 250 ml dwume tyloformamidu poddaje sie reakcji 9,5 g /0905 mola/ 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny i 8,5 g/0,05 moli / hydrazydu kwasu p-chlorobenzoesowego, prowadzac reakcje w obecnosci 2 kropli piperydyny w ciagu 1 godziny w temperaturze 10°C, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 30°C i pozostawia do reagowania w tej tem¬ peraturze w ciagu 2 godzin* Wydzielony produkt odsacza sie 1 przemywa woda, otrzymujac 17f1 g /95&/ pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 258°-259°C.Przyklad III. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku 2- f£ -hydrazyno- di -hydroksyme ty¬ lo/ chinoksaliny.W 50 ml dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji w ciagu 3 godzin w temperaturze 10°C 9#5 g /0,05 mola/ 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny z 1,6 g /0,05 mola/hydrazyny.Wydzielony produkt odsacza sie, otrzymujac 8,75 g/79*/pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 217°-218°C.Przyklad IV- XIV. Postepujac Jak w przykladach I - III, wytwarza sie zwiazki wymienione w tablicy.4 133 452 T a b 1 i o a Przy¬ klad nr IV V VI VII VIII IX X XI / XII XIII 1 XIV Grupa A laurynoiloaminowa 3-nitrobenzoiloaminowa 4-chlorobenzoiloaminowa 3,5-dwumetoksybenzoilo- aminowa fenyloacetyloaminowa 2-nitrobenzoiloaminowa ,/izoniko tyno iloaminowa izonikotyno iloaminowa heptano iloaminowa 3*4,5-trójmetoksybenzo- iloaminowa 5-nitrofuran-2-karbony- loaminowa Rozpusz¬ czalnik woda woda woda aceto- nitryl dwumetylo- formamid izopropanol izopropanol acetonitr.yl woda izopropanol woda i Spo¬ sób wg przy¬ kladu nr I I I II II I I III I I I Katali¬ zator HC1 piperydyna piperydyna piperydyna piperydyna piperydyna piperydyna - piperydyna piperydyna piperydyna Tem¬ pera¬ tura /°c/ 25 25 30 25 10 10 10 20 10 10 10 Tem¬ pera¬ tura top¬ nie¬ nia /°c/ 200 274-275 257 230-231 242 250 241 241 212-213 247-248 275 ' Wy¬ daj¬ nosc 84 89 83 95 90 93 85 88 86 37 92 Zastrzezenia patentowe 1. Spoeób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwutlenku 2-hydroksymetylochinoksaliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe aminowa, grupe o ogólnym wzorze -NHCCOR- lub -NH-C0-R-, w których to wzorach R1 oznacza grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, a R^ oznacza grupe alkilowa o 1-20 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema takimi samymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupa nit¬ rowa, hydroksylowa, aminowaT alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub atom chlorowca* grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa, piperydylowa, furyIowa lub nitrofurylowa, znamienny tym, ze pochodna 1,4-dwutlenku chinoksaliny o ogólnym vzorze 2, w którym Q oznacza atom tlenu lub dwie grupy alkoksyIo¬ we o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzo¬ rze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w obecnosci wody. 3* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzo¬ rze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego obojetnego dla przebiegu reakcji* 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloacetamid lub dwumetyloformamid. 5. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako katalizator sto¬ suje sie kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne lub organiczne zasady. 7* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2 stosuje sie dwualkiloacetal 1,4-dwutlenku 2-formylochinokaaliny.133 452 5 8. Sposób wedlug zaatrc. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi eie9 ogrzewajac do wrzenia w srodowisku kwasowym dwualkiloacetal 1f4-dwutlenku 2-fonnylochino- ksaliny, a nastepnie tak uwolniony 1t4-dwutlenek 2-formylochinoksalinyf ewentualnie po wydzieleniu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3.OH H-NH-A Wzór f CH = Q A-NH2 YiZór 3 VSzór Z PL PL PL PL PL