DD159072A5 - Verfahren zur herstellung neuer chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin Q fuer Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R hoch 1 fuer Wasserstoff, Halogen oder eine Cyano-, eine niedere Alkanoyl- oder eine Nitrogruppe und R hoch 2 beispielsweise fuer eine niedere Alkanoylgruppe (weitere Definitionen muessen dem Anspruch entnommen werden) steht. Eine beispielsweise Verbindung ist beta-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsaeure-aethylester. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Wirkstoffen mit gewichtszunahmesteigernden und antibakteriellen Eigenschaften, die in der Viehaufzucht verwendbar sind. Von den verschiedenen Herstellungsvarianten sei als Beispiel die Darstellung von alpha-Cyano-beta-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsaeure-methylester durch Umsetzung von 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd mit Cyanessigsaeuremethylester, Isopropanol und Natriumhydroxydloesung genannt.
Description
H 558 55
Verfahren zur. Herstellung neuer Chinoxa.lin--1 54~dioxyd~
Derivate .
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinoxalin-1 5 4~dioxyd-Derivrate.
Charakteristik der ^Joekannten technischen Lösungen.^
Es ist bekannt, daß bestimmte Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate antimikrobielle und gewichtszunahmesteigernde Eigenschaften besitzen. In der US-PS Nr. 3 371 090 werden Schiff Basen des 2~Formyl-chinoxalin~1,4-dioxyds beschrieben. Andere Chinoxalin-134-dioxyd»Derivate werden in der BE-PS Nr. 764 088 und in der DE-PS Nr. 1 670 935 offenbart.
Ziel der..Erfindung^ .
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ch.inoxalin-1,4-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I und die biologisch geeigneten Salze davon bereitgestellt werden. Ih der Formel I bedeuten:
Q: Wasserstoff oder Methyl,
R : Wasserstoff, Cyano, niederes Alkanoyl, Nitro oder Halogen,
R : Cyano, niederes Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR3, -COlTR4R5 oder -CO-NH-NR4R5,
R^t Wasserstoff, eine gegebenenfalls halogen- oder hydroxysubstituierte C, ..g Alkylgruppe, Cr <q Aryl oder ^G 10 -^^!"(^ι _4_Alkyl) bedeutet - in welchen Gruppen der Arylrest gegebenenfalls 1-3 identisch oder verschiedene Nieder-Alkoxy-, Nieder-Alkyl, Amino-, Nitro-, Halogen« und/oder Hydroxysubstituenten tragen kann»
Ferner bedeuten:
R': Wasserstoff oder eine gegebenenfalls halogen- oder hydroxysubstituierte C.-g Alkylgruppe,
R : Wasserstoff, eine gegebenenfalls halogen- oder hydroxysubstituierte C1 ,η Alkylgruppe, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, niederes Cycloalkyl. Cg-,, Q Aryl, Gr 1Π Aryl-(C, , Alkyl), in welchen Gruppen der Arylring gegebenenfalls 1-3 identische oder verschiedene Nieder-Alkoxy-, Uieder-Alkyl-, .Amino-, Nitro-, Halogen- und/oder Hydroxysubstituenten tragen kann,
oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylsulfonyl oder eine gegebenenfalls amino- oder nieder-alkyl-substituierte Gr <q Arylsulfonylgruppe, eine mono- oder bicyclische Heteroarylsulfonylgruppe,
4 5 oder.es bilden R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls eine weiteres Sauerstoff-'oder Stickstoffatom enthaihaltende, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe,
- 3 - £ J U I Ό 4 . /
mit der Einschränkung, daß falls Q für Wasserstoff und R für Carboxy stehen, R von Wasserstoff verschieden ist,
Unter dem Ausdruck "niederes" sind Kohlenwasserstoffgrup™ . pen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome« Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezieht' sich auf Säurereste von 1-4 Kohlenstoffatomö enthaltenden Alkancarbonsäuren (z.B« Acetyl, propionyl oder Butyryl, usw.)« Unter dem Ausdruck "C1 ^o Alkylgruppe" sind geradkettige oder -verzweigte, 1-18 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B* · Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, n-Hexyl, n-Dodecyl, usv/.). Der Ausd.ruck yc^ .,^Arylgruppe" umfaßt die Phenyl- und Haphthy!gruppen. Vorteilhafte Vertreter der "Cg ,λ ATyI-(C^_L alkyl)-Gruppen" sind die Benzyl-, ß»Phenyl--äthyl~, rl - Phenyl -a thy 1- und ß ,ß-Diphenyl-äthyl-Gruppen usw. Der Arylring der obigen Gruppen kann gegebenenfalls eins zwei oder drei identische oder verschiedene Substituenten, und zwar niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Amino-, Nitro-, Halogen- und/oder Hydroxysubstituenten tragen (z.B. 2-, 3- oder 4-Methoxy-, 2,3-, 2,4~s 2,5-, 3s5-s 3j4- oder 2,6~Dimethoxy-3 2,3,5-·, 2,4,5- oder 2,4,6-Irimeth.oxy-, .2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,5-Dimethyl™, 2-Chlor~6~methyl-3 3j5~Dichlor~phenyl usw.), Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z,B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, usw.)· Als Beispiel der Hydroxy alkyl gruppen sei die 2-Hydroxy-äthyl-Gruppe genannt, Die "niederen Alkynyl-Gruppen" können geradkettig oder verzweigt sein und 2-5 Kohlenstoffatome enthalten (z,B, Propynyl, 1,1-Dimethyl~propyn-2-yl usw.). Die "niederen Cycloalkylgruppen" können 3-6 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw.)* Als vorteilhafte Vertreter der niederen AJ-koxycarbonylgruppen seien die Methoxy carbonyl- ixnd Äthoxycarbonylgruppen genannt. Die "nie-
deren Alkylsulfonyl--Gruppen" enthalten die oben definierten Alkylgruppen (z.B. Methyl sulfonyl., ÄthylsulfonyI5 usw.). Als Beispiele der "gegebenenfalls amino- oder niederalkylsubstituierten Arylsulfonylgruppen" seien die p-Amino-phenyl-sulfonyl- und p-Methylphenylsulfoiiylgruppen erwähnt» Der heterocyclische Ring der "Heteroarylsulfonylgruppen" kann eine mono- oder b!cyclische,,, ein oder zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomee) enthaltende, gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppe sein (z.B. Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, ,Puryl, Xmidazolyl, Orsazolyl, Chinolyl, Isochinolyl usY/e)" Der obige heterocyclische Ring kann ζ,Β,-dur-Gh-niedere Alkylgruppe(n) (z*B* Methyl oder Äthyl usw.), HaIogenatoin(e) (ζ.B, Chlor oder Brom),;Hydroxygruppe(n)., niedere Alkoxygruppe(n) (z,B, Methoxy oder Athoxy, usw.), Hitro» und/oder Aminogruppe(n) substituiert sein, R und R können weiterhin rait dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- oder 6~gliedrige, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthaltendes gegebenenfalls.substituierte heterocyclische Gruppe bilden (z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, Piperazine oder substituiertes Piperazino, wie N-Methy.l-, Ii-Athy 1-,- N--Phenyl- oder xi-Benzyl-piperazi.no usw.).
_ ρ
Die Verbindungen der allgemeinen Formel i, in welchen R eine Carboxygruppe bedeutet, können mit Basen Salze bilden. Die Erfindung betrifft insbesondere- die biologisch geeigneten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Von diesen Salzen sind die Alkalimetallsalze (z.B. Natriumoder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (wie Calcium- oder Magnesiumsalze, usw.), Ammoniumsalze und die mit biologisch geeigneten organischen Basen (wie Triäthylamin, Dirnethylamin, Dimethyl anil in, Äthanolamin usw.») gebildeten Salze von besonderer Wichtigkeit»
Ein besonders vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist der ß~(2~Chinoxalinyl--1,4~dioxyd)-acrylsäure-äthylester.
Als weitere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien die folgenden Derivate genannt: ß~(2-Chinoxalinyl~1,4~dioxyd)-acrylsäure-methylester, d -Cyano-ß~(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)»acrylsäure~methyl~ ester,
(^~Acetyl-ß~(2~Ghino:calinyl-1 ,4-dioxyd)-acrylsäure-methylester, .
cL -Cyano~ß"(2«Chinoxalinyl~1,4~dioxyd)-acrylsäure~2'-pyridyl-amid,
ß-(2-Chinoxalinyl-1,4~dioxyd)~acrylsäure~dodecylamid, ß-(2~Chinoxalinyl-1 j 4-dioxyd')~s,crylsäure-anilid, ß-(2~Chinoxalinyl--1,4~dioxyd)~acrylsäure~morpholid, ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsäure-M-benzylpiperazid,
ß-(2~0hinoxalinyl~1,4-dioxyd)~acrylsäure-(p-aminobenzolsulfonsäure)-amid,
ß-.(2-CJiinoxalinyl-1 ,4-dioxyd)-acrylsäure-(2-me thoxy- -carbonyl)-hydrazid,
ß~(2-Chinoxaiinyl-1,4-dioxyd)-acrylsäure-(2?~hydro:cy- -äthyl)-amid»
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Chinoxaline,4-dioxyd-Derivaten der allgemei-
1 2
nen Formel I, worin Q, R und R die obige Bedeutung haben, und von Salzen dieser Derivate, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel H5 worin Q,
12
R und R die obige Bedeutung haben, dehydratisiert oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
2 Formel I, γ/orin R Cyano, niederes Alkanoyl oder eine
-6" i JLf 1 d 4 /
3 1
Gruppe der allgemeinen Formel -COOR bedeutet und R , Q und R^ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Z ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alkoxygruppen bedeutet und Q die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVj worin R Carboxy, Cyano, niederes Alkanoyl, Hitrο oder Halogen
bedeutet und R niederes Alkoxy, Amino oder Hydroxy ist, . umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-
2 mel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel
-CO-ITR4R5 oder -CO-IMH-HR4R5 bedeutet und Q, R1, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel V5 worin Q die obige Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen
~ 4 5 Formel Vi., worin R und R die obige Bedeutung haben, oder
A 5 einem Hydrazin der allgemeinen Formel VIA, worin R"1" und R •die obige Bedeutung haben, oder einem Salz davon umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl, worin Q.
1 2 R und R die obige Bedeutung haben, oxydiert
und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allge-
2 .meinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen For-
3 3
mel -COOR bedeutet und R niederes Alkyl ist, umestert;
oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allge-
meinen Formel I, worin R eine Carboxygruppe bedeutet, verestert;
oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allge-
meinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen For-
3 3
mel -COOR bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit der Ausnahme des Wasserstoffatomss verseift;
7 / 'i
und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II dehydratisiert. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, Die Dehydratisierung wird zweckmäßig'in einem basischem oder einem saurem Medium durchgeführt. Das basische Medium kann vorteilhaft mit Pyridin und das saure Medium mit Salzsäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. eingestellt werden. Man kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Jod, arbeiten. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 10 0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vollzogen werden,
Nach der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
2 eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R für Cyano, niederes Alkanoyl oder eine Gruppe, der allgemeinen
3 " - 1 3
Formel -COOR steht, worin Q, R und R die obige Bedeutung haben, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV hergestellt. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können .organische Basen, wie Pyridin, Piperidin, Triäthylamin usw., oder organische Basen, wie Alkalimetall™ oder Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonate oder Alkali- oder Brdalkaiimetallbicarbonate, vorteilhaft Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, eingesetzt werden, 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel III kann mit 1-8 Mol, vorteilhaft mit 1-1,1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden» Man kann vorteilhaft in einem inerten lösungs- bzw,» Verdünnungsmittel arbeiten, Als Reaktionsmedium können z.B. Äther (wie Diäthyiäther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), niedere Dialkylformamide (wie Dimethylformamid), aliphatisch^ oder aromatische'Kohlenwasserstoffe, wie Hexanj Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte
aliphatisch^ oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenistofftetrachlorid, Chlorbenzol usw., nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Hitrobenzol, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril, heteroaromatische Verbindungen, wie Pyridin, Chinolin usw., aliphatische Alkenole, wie Isopropanol usw., oder deren Gemische dienen, Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 40 0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV können verschiedene -CH-Acid Verbindungen eingesetzt werden, wie niedere Malonsäurehaltester, Malonsäurehalbamid, niedere Malonsäurealkylester, Cyanessigsäure, niedere Alkylester der Gjanessigsäure, Cyanacetamid, usw.
Bach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wer-
2 den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R
ά 5 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COiTR1R oder
-COUHIiR1P. steht und E^, B?, R1 und Q die obige Bedeutung haben, hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen Formel VI, einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI A oder einem Salz davon umsetzt«
Aus reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen .Formel V können vorteilhaft Ester, -z.B. niedere Alkylester, reaktive Arylester, wie p-2Titro-phenyl-, p-Chlorphenylester usw., Säurehalogenide, wie Säurechloride oder gemischte Ester verwendet werden. !lach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird als reaktionsfähiges Derivat ein aus einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V und einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel
VIII, worin Hai für Halogen und R für C, ,~ Alkyl oder Cg_10 Aryl stehen, gebildetes gemischtes Anhydrid eingesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig In einem- inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt» Hier-
bei können die in Zusammenhang mit der Verfahrensvariante b) aufgezählten Lösungsmittel bzw. Säurebindemittel Verwendung finden» Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen O 0C und Raumtemperatur durchgeführt. Man geht zweckmäßig so vor, daß man das reaktionsfähige Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V bei etwa 0-10 0C bildet und - ohne oder nach Isolierung - mit dem .Amin der allgemeinen Formel VI oder dem Hydrazin der allgemeinen Formel VI A oder dessen Salz bei etwa Raumtemperatur zur Reaktion bringt«,
Als Salze der Amine, der allgemeinen Formel VI oder der Hadrazine der allgemeinen Formel VI A können z.B. die Hydrochloride oder mit anderen geeigneten Säuren gebildete Additionssalze verwendet werden.
Verwendet man die freien Säuren der allgemeinen Formel V, wird die" Reaktion-vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. Dicycloiiexylcarbodiiinid, durchgeführt .
lach der Verfahrensvariante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oxydiert., Die Oxydation wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.EL unter Einsatz von Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlor-perbenzoesaure, usw. oder Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Vanadiumsäure, Natriumvanadat oder Vanadiumpentoxyd bzw, Itfatriumwolframat. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa 40-100 0C,'
Verbindungen der allgemeinen Formel I5 in -welcher R für niederes Alkyl steht, können durch Umesterung in andere Ester der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Umesterung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man z„JBe den als Ausgangsstoff eingesetzten Ester mit einem Überschuß des urnesternaen Alkanols in Gegenwart einer Base
- 10 -
ζ „Β» Alkalimetallhydroxide,oder einer Säure, Z9B. Salasau-A-r
re, umsexzen.
•ρ
Die Carbonsäuren der allgemeinen Poline 1 I3 worin R" für -COOR und R für Wasserstoff steht;, können in an sich bekannter Weise verestert werden. Die Carbonsäure wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, mit dem entsprechenden Alkanol umgesetzt. Die Veresterung kann aber auch unter Einsatz von Alky!halogeniden und Diazoalkanen durchgeführt' werden,
Die Ester der allgemeinen Formel I3 in welchen R " für eine
3 3
Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht und R die'obige Bedeutung hat (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms), können durch in an sich bekannter Weise durchgeführte "Verseifung in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel
2 3 3
überführt werden. R steht dabei für -COOR und Έ. für Wasserstoff«. Der Ester kann mit einer Base, z.B. Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallearbonat, Alkalimetallbicarbonat oder Alkalimetallalkoholat5 umgesetzt und das gebildete Alkalimetallsalz durch Behandlung mit einer Säure in die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I überführt werden.
— 2
Verbindungen der allgemeinen Formel l, in weichen R für Carboxy steht, können in biologisch geeignete Salze überführt bzw, aus ihren Salzen freigesetzt werden,'Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durch:.Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I und der entsprechenden Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt» ',· -'
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il und V können nach in der Fachliteratur (Zsur, Obscs, Khiiru 28^378 (1958) bzw, DE-OS Hr= 2 354 252) beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen (GB-PS Hr. 1 308 370),.
— Ί Ί _
2 Λ A 1 O / *7 ' '
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 17, Vl und .YI A sind bekannte Handelsprodukte. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel YII können nach, in der Fachliteratur (J. Chen. Soc„ 195.6, 2052; bzw, IL-PA ITr, 7 401 966) beschriebenen Methoden hergestellt werden«
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aufgrund ihrer gewichtszunaiimesteigernden und antibakteriellen Eigenschaften in der Tierzüchtung Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur vorbeugenden Behandlung und zur Behandlung von verschiedenen bakteriellen Infektionen eingesetzt .werden. Diese Verbindungen sind gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien wirksams und zwar gegenüber den folgenden Bakterienarten:
Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere E, coil; Pseudomonadaceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa; Micrococcaceae, z,B* Staphylococcus aureus*
Die minimale hemmende Konzentration der verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den obigen Bakterienstämmen liegt zwischen 0,5 und 128 ^T"/ml.
Die gewichtszunahmesteigernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wurde durch den nachstehenden Test nachgewiesen» Als Versuchstiere wurden Schweine verwendet» Für .jede Dosis wurden aus je 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt, wobei jeder Versuch mit je 6 Schweinen dreimal wiederholt wurde. Das zur Fütterung der Schweinegruppen, verwendete Futter enthielt 50 mg/kg Chinoxalin- -1,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel I. Die Mästung der Tiere erfolgt bei gleichen Bedingungen und sämtliche Tiergruppen verzehrten ansonsten dieselbe Menge des Ritters identischer Zusammensetzung«, Die Kontrollgruppe erhielt ein Futter in derselben Menge, aber ohne Chinoxalin-1,4- -dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel I0
~ 1 2 —
Die unter Anwendung der nach. Beispiel T hergestellten Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengei aß t:
Test-Verbindung
Auf die Kontrollgruppe bezogene durchschnittliche tägliche Gewichtssteigerung
ß-(2-Chinoxalinyl- -1,4~dioxyd)«acryl -säure-äthylester
Kontrollgruppe (ohne Wirkstoff)
136,4, % 10O5O %
Auf die iiontrollgruppe bezogene, 1 kg Gewichtszunahme b ewirk end e Puttermenge
78,7 % 10O5O %
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die unter Anwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahine zeigen als die Tiere der Kontrollgruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Menge von Ritter erreicht werden, was auf eine wesentlich, verbesserte Futterverwertung hinweist«
Ein wesentlicher Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß sie den tierischen Organismus erheblich leichter verlassen, d» tu aus dem Organismus innerhalb einer erheblich, kürzeren Zeit als die bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd- -Derivate ausgeschieden werden. Das bedeutet, daß die Wartungsdauer der neuen Verbindungen wesentlich kürzer ist als dieselbe der bekannten Chinoxaiin~1,4~dioxyd-Derivate, was bei der Tierhaltung von großer Wichtigkeit- ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegenüber Hutζtieren so wenig toxisch, daß sie praktisch als atoxisch angesehen werden können.
- 13
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzunifang auf diese Beispiele einzuschränken.
15,85 g (0,12 Mol) Malonsäuremonoäthylester werden mit 40 ml' Pyridin vermischt. Unter Rühren werden 19 g (0,1 Mol) 2~j?ormyl-chinoxaline54~dioxyd zugegeben und danach 0,86 g (0,01 Mol) Piperidin tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang erwärmt, abgekühlt und in eiskaltes Wasser gegossen» Das ausgeschiedene produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen* Es werden 19,5 g ß~(2-Ghinoxalinyl-i, 4~-dioxyd)~acrylsäure-äthylester erhal- ten, Ausbeute 75 %, P*: 190-191 0C8
Ein Gemisch von 13 g (0,05 Mol) ß-(2»Chinosalinyl-1,4-dioxyd)™acrylsäure~äthylester, 70 ml Methanol und 7 ml einer 1 IT wäßrigen Natriumhydroxid-Lb"sung wird bei 50 0C eine halbe Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgeraisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert* Es werden 8,9 g ß™(2~-Chinoxalinyl~1,4-dioxyd)-acrylsäure-methylester erhalten, Ausbeute 73 %» F.: 207-208 0C.
Ein.Gemisch von 19 g (O5T Mol) 2-Formyl-chinoxaline,4-dioxyd, 9,9 g (0,1 Mol) Cyanessigsäuremethylester, 160 ml Isopropanol und 3>5 ml einer 10 %igen wäßrigen jtfatriumhydro· .xid.lösung wird bei 60 °C 2 Stunden lang erwärmt. Das Reak-
o,
tionsgemisch wird auf 5 UC gekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es vrerden 22,1 g d -Cyano-ß-(2-Chinpxalinyie,4~dioxyd)-acrylsäuremethylester erhalten, Ausbeute 82 %. Die roten Kristalle schmelzen bei 198-199 0C.
- 14 ^ η η ι η / η
Man verfährt wie im Beispiel 35 mit dem Unterschied, daß man 2-5lormyl-chinoxalin-1,4-dioxyd mit Cyanessigsäureaäthylester umsetzt« Man erhält ck -Cyano-ß-(2-Chinoxalinyl-'l ,4- -dioxyd)-acrylsäureäthylester mit einer Ausbeute von 85,5 %* F,: 160-161 0C0
Ein Gemisch von 11,6 g (0,05 Mol) ß~(2-Chino:calinyl~"1,4- -dioxyd)-acrylsäure, 65 ml Dimethylformamid, 65 ml Äthylacetat und 5,06 g (0,05 Mol) Triäthylamin wird eine halbe Stunde lang gerührt. lach Abkühlen auf 0 0C werden 555 g (0,05 Mol) Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei einer Temperature unter 5 C gerührt» Es werden 9,3 g (0,05 Mol) Dodecylamin zugegeben, woraufhin man das Reaktionsgemisch sich auf Räumtemperatur erwärmen läßt» Das Gemisch wird auf 5 °C gekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 16,2 g ß-(2~ -Chinoxalinyl-1,4~dioxyd)-acrylsäure-dodecylamid erhalten» Ausbeute 81 %. Έ* : 197-198 0C,
Beispi^el 6
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)»acrylsäure, Chlorameisensäureäthylester und 1,1-Dimethyl-propyn- -2-yl~amin verwendet« Es wird ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)- -acrylsäure-(1,1-dimethyl-propyn-2-yl)-amid mit einer Ausbeute von 61 % erhalten. ?„i 210 0C.
Man Verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-(2~C.hinoxalinyl-1 ,4~dioxyd)-acryl-
'säure, Chlorameisensäurebutylester und Anilin verwendet. Bs wird ß-(2-Chinoxalinyl™1 ,4 ~d i oxy d) -acryl säure -anil id mit einer Ausbeute von 60 % erhalten» F. : 245-24-6 0C.
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsäure, Bromameisensäuremethylester und ]\T~Benzyl~piperazin verwendet« 3s wird ß-(2~Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsäure -I\r-benzyl-piperazid mit einer Ausbeute von 89 % erhalten« F, : 195-196 0C,
Bei spiel 9a
Man verfährt wie im Beispiel 53 mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsäure, Chlorameisensäuremethylester und Morpholin verwendet. Es wird ß-(2~Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)»acrylsaure-morpholid mit einer Ausbeute von 95 % erhalten, F3: 221-222 (
Man verfährt wie im Beispiel 5> mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-(2~Chinoxalinyl~1,4-dioxyd)-acrjrlsäure, Chlorameisensäureäthylester und 3s4,5-Trimethoxy- -anilin verwendet« Es wird ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)- -acrylsäure-3,4,5-trimethoxy-anilid mit einer Ausbeute von 97 % erhalten, F,% 225 0C*
Man verfährt wie im Beispiel 55 mit dem Unterschied; daß man als Ausgangsstoff anstelle von Dodecylamin Athanolamin verwendet«, Es wird ß~(2~Chirj.oxaiinyl~1 54~dioxyd)-acrylsäure-^ '-hydroxy-äthylamid mit einer Ausbeute von 92 % erhalten, F„: 213-214 °C»
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man anstelle von Dodecylamin, 2,6«Dimethyl-anilin verwendet. Es wird ß~(2~Chinoxalinyl~1 ,4-dio^d)-acrylsäure™2,6 -dimethyl-anilid mit einer Ausbeute von 98 % erhalten. P.: 229-230 0C.
Man verfährt wie im Beispiel 95 mit dem Unterschied, daß man anstelle von Morpholin Piperidin verwendet» Es wird ß-(2~Chinoxalinyl-~1,4~dioxyd)-acrylsäure-piperidid mit ei ner Ausbeute von 97 % erhalten. P„: 201-202 0GO
J Ä
Man verfährt wie im Beispiel 55 mit dem Unterschied, daß man anstelle von Dodecylamin Hethylcarbazat verwendet, Es wird. ß-(2~Chinoxaliiiyl-1 ,4-dioxyd)-acrylsäure~2-methoxyca bonyl -hydrazid mit einer Ausbeute von 76 % erhalten» 1? · 9 "3 A O ^ R ^H
X1 a . C j ",- — C. J) _) Oo
Man verfährt wie im Beispiel 5S mit dem Unterschied, daß man anstelle von Dodecylamin p-Amino-bensolsulfonamid verwendet« Es wird ß-(2-Chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-acrylsäure- -(p-amino-'benzolsulfonsäure)-amid mit einer Ausbeute von 83 % erhalten» F*: 278 0C (Zersetzung)»
Ein Gemisch von"9,5 g (0,05 IvIoI) 2~Formyl-chinoxalin~1 S4- -dioxyd, 538 g (0,05 Mol) Acetessägsäuremethylester, 120 ml Isopropanol und 2 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt,
lach Abkühlen auf 5 0C wird das Gemisch, filtriert, Es werden 1058 g ot-Acetyl~ß'~(2~Chinosalinyl~1 s 4»dioxyd)-acrylsäure-me tjiyle st er erhalten» Ausbeute 75 %. P.: 159-160 0C.
Man verfährt wie im Beispiel 16, mit dem Unterschied, daß man anstelle von Acetessigsäuremethylester Gyanessigsäureamid verwendet, Ss wird et -Cyano~ß~(2~Chinoxalinyl~1,4- -dioxjnl)-acryl säurearaid mit einer Ausbeute von 75 % erhalten. P.: 212 0C.
5,9 g (0,02 Mol) 2-C0^ -Hydrosy-2~chinoxalinyl-methylen~1,4· -dioxyd)»malonsäure werden in 40 ml Pyridin bei 70 0C er-Y/ärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Stunde abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 4,1 g ß-(2-Chinos:alinyl--1 ,4-dio:xyd)-acrylsäure erhalten. Ausbeute 90 %, P,: 227-230 0C,
Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff öl ~Cyano~ß~hydros:y-(2-chinoxalinyl~ -1,4-dioxyd)~propionsäure-methylester verwendet» Es wird pi -Cyano,-ß-(2-Chinoxalinyl-1 ,4~didzyd')-acrylsäuremethylester mit einer Ausbeute von 85 % erhalten. F„: 198-199 °
Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-Eydroxy-ß~(2~Chinoxalinyl~1,4- ~dioxyd)~propionsäure-dodecylamid verwendet. Es wird ß-(2~ -Chinoxalinyl-1,4~dioxyd)-.acrylsäure-dodecylamid mit einer Ausbeute von 87 % erhalten. P.: 198-198,5 0C,
Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschieds daß man als Ausgangsstoff 'ß~Hydroxy-ß-(2-Chino:xalinyl~1 , 4~ -diozyd)~propionsäure-H~benzyl~piperazid verwendet. Es wird ß-(2-CJiinozalinyl-1 ,4-dioxyd) -acrylsäure-li-benzyl-piperazid mit einer Ausbeute von 92 % erhalten, ?«, : 194-195 0C
BeisjDiel_22
Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-Hydroxy-43--(2 ~Chinoxalinyl--1 ,4~ -diosyd)-propionsäure-^ '-methoxycarbonyl-hydrazid verwendet Es wird ß~(2-Chinoxa,linyl-154-diozyd)-acrylsäure-2'-methoxy carbonyl-hydrazid mit "einer Ausbeute von 89 % erhalten. '¥,: 234-235 0C.
Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff ß-PIydroxy~ß~(2~Chinoxalinyl-~1 ,4-dio xyd)-propionsäure-(p-amino-benzolsulfonsäure)-amid verwen det« Es wird ß™(2-Chinoxalinyl--1 3 4~dioxyd)-acrylsäure« ~(p~amino-benzolsulfonsäure)-amid-mit einer Ausbeute von 89 % erhalten. 5\: 278-279 0C (Zersetzung),
Claims (6)
1 2
Q5 R und R die obige Bedeutung haben oxydiert und ge-
Q5 R und R die obige Bedeutung haben oxydiert und ge-
wünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allge-
1 2
Q5 E und R die obige Bedeutung haben dehydratisiert3
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
2« Verfahren nach Punkt 1, Variante a5 gekennzeichnet dadurch,daß man die Dehydratisierung in einem alkali-? 'sehen oder einem sauren Medium durchführt.
3e Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt,
2
meinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen '
meinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen '
~ 2
Formel i, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel
Formel i, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel
-CO-JTR4-R5 oder -CO-Ml-IIR4R5 bedeutet und Q5 R1 , IC und R die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Q die obige Bedeutung hat oder
ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Amin der
2
Formel I5 worin R Cyano, niederes Alkanoyl oder eine
Formel I5 worin R Cyano, niederes Alkanoyl oder eine
2 1
R für Carboxy stehen. R von Wasserstoff verschieden
ist, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel TT, worin
3 eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR bedeutet und
• Ir die obige Bedeutung hat, mit Ausnahme des Wasserstoff atoms, verseift und gewünsentenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein biologisch geeignetes Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt,
3 3
Formel -COOR bedeutet und P. niederes Alkyl ist, uin-
estert oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung
— ?
der allgemeinen Formel i, worin R" eine Carboxygruppe
- 21
bedeutet, verestert; oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen .Formel I, worin R
3
Q und R die obige Bedeutung haben, eine Verbindung
Q und R die obige Bedeutung haben, eine Verbindung
der allgemeinen Formel III, worin Z ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alkoxygruppen bedeutet und Q die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV5 worin R Carboxy, Cyano, niederes
7 Alkanoyl, iiitro oder Halogen bedeutet und R niederes
Alkoxy, Amino oder Hydroxy ist, umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
3 ' 1 Gruppe der allgemeinen Formel -COOR bedeutet und R ,
4= Verfahren nach Punkt 33 gekennzeichnet dadurch, daß man als 'Base {Triethylamin, Pyridin oder ein Alkalimetallhydroxid verwendet.
~ 4 5
niel Vi A5 worin R und R die obige Bedeutung haben
oder einem Salz davon umsetzt; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII5 worin
4- 5
allgemeinen Formel VI5 worin R und R die obige Bedeutung haben oder einem Hydrazin der allgemeinen For-
5» Verfahren nach Punkt 1, Variante c, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel V einen Ester, ein Säurehaiogenid oder gemischtes .Anhydrid verwendet»
6, Verfahren nach Punkt 55 gekennzeichnet dadurch, daß
man als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel V einen mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VIII, worin Hai für Halogen steht und R C-j^-jq Alkyl oder. Cg 1Q Aryl ist, gebildeten gemischten Ester verwendet,,
eiten Zeichnungen
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