Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwutlenku ctoiinoksaliny.Wiadomo, ze pewne pochodne },4-dwutlenku chi¬ noksaliny odznaczaja sie wlasciwosciami mikrobój- czymi i powoduja wzrost przyrostu ciezaru zwie¬ rzat. W opisie patentowym St. Zjedm. Am, nr 3 371 090 opisano zasady Schaffa 1,4-dwutlemków 2-formylochinoksalkLy. Inne pochodne 1,4-dwutlen- ków chinoksaliny sa wzmiankowane w belgijskim opisie patentowym rur 764088 i opisie patentowym RFN mr 1670 935.Nowe pochodne 1,4-dwutlenku chinoksaliny, wy¬ twarzane sposobeim wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym Q oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub niz¬ sza grupe alkaooilowa, R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze -COOR3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, z tym, ze gdy Rj oznacza grupe karboksylowa, wówczas Ri ma znaczenie inne niz atom wodoru, i ewentualnie, moga miec postac biologicznie dopuszczalnych soli.Okreslenie „nizszy" odnosi sie do grup wegljwo- dorowych zawierajacych 1—4 atomów wegla. Okres¬ lenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza reszte kwasu alkanokarboksylowego zawierajaca 1—4 atomów wegla, np. grupe acetylowa, propionylowa lub butyrylowa itd. Okreslenie „grupa alkilowa o 1—18 atomach wegla" oznacza nasycone alifa¬ tyczne grupy weglowodorowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—18 atomach wegla, np. gru¬ lo 20 25 pe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa. n-butylowa, n-heksylowa, n-dodecylowa i podobne Okreslenie „nizsze grupa alkoksylowa" oznacza grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, zawierajaca 1—4 atomów wegla (np. gru¬ pe metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa itd.).Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w którym R2 ozna¬ cza grupe karboksylowa, moga tworzyc sole z za¬ sadami. Sposób wedlug wynalazku dotyczy zwlai sizcza sposobu wytwarzania biologicznie dopuszczal¬ nych soli zwiazków o wzorze 1. Szczególnie ko¬ rzystne sa sole metali alkalicznych, np. sodu lub potasu, sole metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, sole amonowe i sole utworzone z bio¬ logicznie dopuszczalnymi zasadami organicznymi, np. z trójetyloamina, dwumetyloamina, dwumetylo- anilkia, etanoloaminia i podobnymi.Szczególnie korzystnym zwiazkiem o ogólnym wzorze 1 jest l,4-dwutlenek/?-(2-chinoksalinylo)- akrylanu etylu. Ponadto, do korzystnych zwiazków o ogólnym wzorze 1 naleza: l,4-dwutleaek^-(2-chi- noksaliinylo)akrylanju metylu, l,4^dwutlenek a-cy- ja!no-^-(2-chinoksalinylo)akrylanu metylu, 1,4-dwu- tlenek cc-acetylo-/?-(2-chinoksalinylo)akrylanu me¬ tylu.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4- -dwutlenku chinoksaliny o ogólnym wzorze 1, w którym Q, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie i ich soli polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu lub dwie nizsze 128 3823 128 382 4 grupy alkoksylowe zas Q ma wyzej podane -zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R6 oznacza grupe karboksylo) wa, cyjanowa, nizsza grupe alkamoilowa, a R7 orana- cza nizsza grupe alkoksylowa, aminowa lub hydix)- ks^WKa^.i^ewentualnie przeestryfikowuje sie tak otrzymamy 2wtfa rym R2 oznacza grupe b wzorze -COOR3, w którym R3 oznacza nizszy alkilj lub ewentualnie estryfikuje sieSo^zymamy* zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R2 ozffl&c^^upej karboksylowa, lub ewentu¬ alnie zmydla sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze -COOR3 a R3 ma wyzej podane znaczenie lecz inine niz atom wodory i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w biolo¬ gicznie dopuszczalna sól lub otrzymana sól prze¬ ksztalca w wolna zasade.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze -COOR3, zas Q, Ri i Ra maja poprzednio podane znaczenie, wytwarza sie, poddajac reakcji zwiazek o ogólnymi wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady. W tym celu stosuje sie zasady organiczne takie jak pirydyna, trójetyloamina, pirydyna, pipe¬ rydyna i podobne, lub zasady nieorgaitiiczr.e, takie, jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, weglany lub wodoroweglan;! metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zwlaszcza wodorotlenki sodu i potasu.Korzystnie na 1 ml zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 1—1,9 mola, zwlaszcza 1—1,1 mola zwiaz¬ ku o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku.Jako srodowisko reakcji stosuje sie np. etery ta-cie jak eter etylowyt dioksan lub tetrahydrofuran, nizsze dwualkiloformamidy takie jak dwumetylo- formamid, alifatyczne lub aromatyczne weglowo¬ dory, takie jak heksan, heptam, benzen, toluen lub ksylen, chlorowcowane weglowodory alifatyczne lub aromatyczne, takie jak chloroform, chlorek metyle¬ nu, czterochlorek wegla, chlorobenzen i podobne, nitrowane weglowodory, takie jak nitrometan lun nitrobenzen, nizsze alkilonitryle, takie jak acety¬ nitryl, zwiazki heterocykliczne, takie jak pirydyna chinolina i podobne, alifatyczne alkanole, takie jak izopropamol i podobne, lub ich mieszaniny. Reakrie prowadzi sie korzystnie w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszand.ny reakcyjnej.Jako substancje wyjsciowa o wzorze 3 stosuje sie rózne zwiazki, takie jak nizsze monoestry kwasu malotnowego, mónoamidy kwasu malomowego, nizsze dwualkilowe estry kwasu malomowego, kwas cyja- r; ooctowy, nizsze estry alkilowe kwasu cyjanoocto- wego, amid kwasu cyjainooctowego i podobne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, mozna na drodze prze- estryfikowania przeksztalcic w inne estry o ogól¬ nym wzorze 1. Przeestryfikowanie prowadzi sie w znany sposób, np. poddajac wyjsciowy ester reakcji z nadmiarem przeestryfikowujacego alkanolu w ctecnosci zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, lub kwasut np. kwasu chlorowodorowego.Przeestryfikowanie zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe -COOR3, a R3 oznacza atom wodoru mozna prowadzic w znamy sposób.Kwas karboksylowy poddaje sie reakcji z odpo¬ wiednim alkanolem w obecnosci kwasnego katali¬ zatora, np. kwasu solnego lub p-toluenosulfonowego Estryfikacje mozna tez prowadzic halogenkiem al- kilu lub dwuazoanetanem.Zniydlamie estrów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze -COOR?, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie lecz in.e 15 niz atom wodoru, prowadzi sie w znany sposób, no poddajac ester reakcji z zasada, np. z wodorotlen¬ kiem, weglanem, wodoroweglanem lub alkoholanem nietalu alkalicznego, i tak otrzymana sól metalu alkalicznego traktuje sie kwasem, uwalniajac wolny 23 kwas karboksylowy o ogólnym, wzorze 1, Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ra ozna¬ cza grupe karboksylowa, mozna przeksztalcac w biologicznie dopuszczalne sole lub uwalniac woluy kwas z jego soli. Tworzenie soli prowadzi sie 25 w znany sposób, poddajac kwas karboksylowy o cgóinym wzorze 1 reakcji z odpowiednia zasada w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Substraty o wzorze 2 sa znane, np. z brytyjskiego opisu pa¬ tentowego nr 1308 370. Substancje wyjsciowe 30 o ogólnym wzorze 3 sa produktami handlowymi- Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja dizialanie zwiekszajace przyrost ciezaru ciala i dzialanie przeciwbakteryjne, znaj- m dvijac zastosowanie w hodowli zwierzat. 35 Dzialanie przeciwbaktery-jrje zwiazków wedlug wynalazku o szerokim spektrum czyni je przydat¬ nymi do zapobiegania lub leczenia systemowych lub miejscowych infekcji bakteryjnych. Zwiazki te sa 40 skuteczne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, zwlaszcza wobec nastepujacych szczepów: Bnterobacteriaceae, np.Escherichia, zwla¬ szcza E. cdi, Pseudomonodaceae, np. Pseudomont.^ aeruginosa, Micrococcaceae, np. Staphylococcus 45 aureus.Minimalne stezenie inhibitujace zwiazków o ogól¬ nym wzorze i wobec powyzszych bakterii wynosi 0,5—128 y/ml.M Dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wed¬ lug wynalazku zwiekszajace przyrost ciezaru ciala zilustrowano w nastepujacych próbach. Jako zwie¬ rzat doswiadczalnych uzyto swin. Kazda dawke po-s dawano grupie skladajacej sie z 6 swin i kazdr) 55 próbe z kazdym zwierzeciem powtarzano trzykrot¬ nie. Pasza stosowana do karmienia zwierzat zawie¬ rala 50 mg/kg pochodnej 1,4-dwutlenku chinoksa- liny o wzorze 1. Zwierzeta karmiono w identycz¬ nych warunkach i kazda grupa zwierzat zjadala te sama ilosc takiej samej paszy za wyjatkiem zawar¬ tosci skladnika aktywnego. Grupe kontrolna kar¬ miono ta sama iloscia paszy nie zawierajacej sklad¬ nika aktywnego. Wyniki otrzymane dla zwiazku otrzymanego w przykladzie I przedstawiono w ta- « beli 1,• 128 382 6 Tabela 1 Badany zwiazek 1i,4-dwutlenek /?-, -(2-chiraoksalU )ylo)akrylanu 2tylU;- ¦;;;:- " Grriipa kontrolna (bez podawania substancji czyn¬ nej) i . ;: . Sredni dzien¬ ny wzrost przyrostu ciezaru w od¬ niesieniu do grupy kon¬ trolnej 136,4% 100,0% Ilosc paszy powodujaca J "wzrost przy¬ rostu ciezaru ol kg w po¬ równaniu do grupy kon¬ trolnej 78,7% 100,0% Powyzsze dane dowodza, ze zwierzeta karmione pr.Siza zawierajaca nowe zwiazki wytwarzane spo¬ sobom wedlug wynalazku wykazuja znacznie wiek¬ szy wzrost ciezaru ciala niz zwierzeta z grupy kon¬ tr:Inej. Taki sam wzrost przyrostu ciezaru mozna uz/skac przy znacznie zmniejszonej ilosci paszy, co o?.nacza, ze w ten sposób poprawia sie wykorzysta¬ nie paszy.Dalsza zaleta zwiazków wytworzonych sposobem wedlog wynalazku jest to, ze sa one znacznie latwiej wydalane z organizmu zwierzat niz znane po¬ chodne 1,4-dwutlenku chinoksaliny, to znaczy okres ich wydalania jest krótszy, co ma wielkie znaczenie w hodowli zwierzat.Toksycznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 wobec zwierzat domowych jest tak niska, ze sa one praktycznie uwazane za nietoksyczne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa stosowane równiez w kompozycjach wete¬ rynaryjnych zawierajacych skutecznie dzialajaca ilosc zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Q,< Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub jego biologicznie dopuszczalnej soli, wraz z obojetnym, stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalni¬ kiem. Kompozycje takie mozna wytwarzac w pos¬ taciach zwykle stosowanych w weterynarii, np. w postaci tabletek, drazetek, proszków itp. Kompo¬ zycje te moga zawierac zwykle stosowane obojetne nosniki lub rozcienczalniki i byc wytwarzane spo¬ sobami ogólnie znanymi w przemysle farmaceu¬ tycznym. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w postaci kon-^ centratów paszowych dodatków paszowych, lub pasz, zawierajacych skutecznie dzialajaca ilosc zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Q, Ri i R^ maja wyzej podane znaczenie, lub jego biologicznie dopuszczalnej soli; oraz jadalny staly lub ciekly do¬ datek lub nosnik.Jako nosniki stosuje sie wszelkie substancje po¬ chodzenia roslinnego lub zwierzecego, przydatne do karmienia zwierzat. Mozna np. stosowac jako nos-; niki make pszenna, otreby ryzowe, otreby pszenne, maczke sojowa, maczke z kolb kukurydzy, maczke, kostna, maczke z lucerny, kasze „sojowa, maczke miesna, maczke rybna, maczke kukurydziana lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystnym nosnikiem jest pozbawiony wlókien koncentrat paszowy z zie¬ lonych roslin o zwiekszonej zawartosci bialka, np. 1 VEPEX.Jako dodatki mozna stosowac np. krzemionke, srodjki zwilzajace, antyutleniacze, skrobie, fosforan dwuwapniowy, weglan wapnia, kwas sorbowy i po¬ dobne. Jako srodki zwilzajace stosuje sie nietok- 10 syczne oleje, zwlaszcza olej sojowy; kukurydziany lub oleje minerali-e. korzystnymi srodkami zwil¬ zajacymi sa równiez rózne alkilenoglikole. Jako skrobie stosuje sie skrobie kukurydziana, pszeniczna lub ziemniaczana.U Korzystny koncentrat paszowy sporzadza sie z 0,01—95% wagowych substancji czynnej o ogólnym wzorze 1, 0,01—40% wagowych wodorofosforanii wapnia, 0,01—23% wagowych weglanu wapnia, 0,01—12% wagowych maczki kostnej i/lub maczka u 7. lucerny, 7—98% wagowych nosnika, 0,2—1,6% wagowych krzemionki, 0,1—0,4% wagowych anty- utleniacza i 1—8% wagowych srodka zwilzajacego, np. przez 7anieszanie skladników. Jesli trzeba* kon¬ centrat moze zawierac 10—25% wagowych skrobii u i róznych witamin, co najwyzej w ilosci 3%.Koncentraty paszowe zawierajace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku mozna sto¬ sowac do karmienia zwierzat po rozcienczeniu, pod¬ czas gdy pasze mozna podawac zwierzetom bez-» m posrednio.Pasze zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do karmienia róznych zwierzat domowych, takich jak swinie bydlo, owce, drób i podobne, zwlaszcza swinie, jg Ilosc substancji czynnej w takiej paszy moze zmieniac sie w szerokich granicach. Koncentrat pa¬ szowy zawiera zwykle okolo 5—80% wagowych, korzystnie 10—80% wagowych zwlaszcza 20—50% wagowych zwiazku o ogólnym wzorze 1. Ilosc tt zwiazku o ogólnym wzorze 1 w dodatku do paszy wynosi okolo 1—100 ppm, zwlaszcza 10—50 ppm.Wynalazek jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach, które nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Do 40 ml pirydyny dodaje sie m 15,85 g (0,12 moli) estru monoetylowego kwasu ma- lonowego i mieszajac, dodaje 19 g (0,1 mola) 1,4- -dwutlenku 2-formylochinoksaliny, a nastepnie wkrapla 0,86 g (0,01 mola) piperydyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w oiagu 4 godzin, chlodzi i wylewa do wody z lodem. Odsacza sie wydzie¬ lony produkt, przemywa woda a nastepnie aceto¬ nem, otrzymujac 19,5 g (75% wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,4-dwutlenku /?-(2-chinoksalinylo)akrylanu etylu o tempenaturze topnienia 190—197°C.Przyklad II. Mieszanine 13 g (0,05 mola) 1,4-dwutlenku ^-(2-chinoksalinylo)aikrylanu etylu 70 ml metanolu i 7 ml In wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu ogrzewa sie w ciagu 0,5 godziny w temperatuirze 50°C, nastepnie mieszanine chlodzi sie i odsacza wydzielony produkt. Otrzymuje sie * 8,9 g (wydajnosc 73%) 1,4-dwutlenku ^-(2-chino- ksalinylo)aikrylanu metylu o temperaturze topnie¬ nia 207—208°C.Przyklad III. Mieszanine 19 g (0,1 mola) « 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny, 9,9 g (0,1128 382 mola) cyjamooctanu metylii, i6Ó mi izoprópanolu . i 3,5 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C.Mieszanine chlodzi sie nastepnie do temperatury 5°C i odsacza wydzielony pirodukt, otrzymujac 22,1 g (wydajnosc 82%) 1,4-dwutlenkiu a-cyjano-/?-(2-chi- noksalinylo)akrylanu metylu w postaci czerwonych krysztalów topniejacych w temperaturze 198— —199°C.Pr z y k l a d IV. Poddajac reakcja 1,4-dwutlenek 2-formylochinoksaliny z cyjanooctamem etylu jak opisano w przykladzie III, otrzymuje sie 1,4-dwu- tlenek aK:yjano-/?-(2-chinok.salinylo)akrylam etylu z wydajnoscia 85,5%, topniejacego w temperaturze 160—161°C.Przyklad V. Mieszanine 9,5 g (0,05 mola) 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny, 5,8 g (0,05 mola) acetooctaou metylu, 120 ml izopropanolu i 2 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu pozostawia sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym chlodzi do temperatury 5°C i odsacza wydzielony produkt. Otrzymuje sie 10,8 g (wydajnosc 75%) 1,4-dwutlenku a-acetylo-^-(2-chi noksaliinylo)akrylanu metylu o temperaturze top¬ nienia 159—160°C.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V i zastepujac acetooctan metylu amidem kwasu c- janooctowego, otrzymuje sie z wydajnoscia 7f-"/« 1.4-dwutlenek amidu kwasu a-cyjano-/?-(2-chi'no- ksalinylo)akrylowego o temperaturze topnienia 212°C.Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4- -dwutlenku chinoksaliny o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom lt 20 30 35 wodoru, grupe cyjaaiowa, lub i*iisza grape alkano- ilowa, It2 oznacza grupe o ogólnym wzorze -COORa, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—18 atomach wegla, z tym, ze gdy Ra oznacza grupe karboksylowa, wówczas Ri ma zna czenie inne niz atom wodoru, ewentualrie w pos^ taci biologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tjm, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu lub dwie nizsze grupy alkoksylowe a Q ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którjm R8 ozna¬ cza grupe karboksylowa, cyjanowa, nizsza grupe alkamciilowa, a R7 oznacaa nizsza grupe alkoksyla¬ wa, grupe aminowa lub grupe hydroksylowa i ewentualnie przeestryfikowuje sie tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze -COOR3, w którym R3 oznacza nizszy alkil, lub ewentualnie estryfikuje sie otrzy¬ mamy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe karboksylowa, lub ewentualnie zmydla sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze -COORs, a R3 ma wyzej podane znaczenie lecz inne niz atom wodoru, i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 przeksztalca sie w biologicznie do¬ puszczalna sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w których to wzorach Z, Q, Re i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 1, pro¬ wadzi sie w obecnosci zasady. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie trójetyloamine, pirydyne lub wodorotlenek metalu alkalicznego. 4r<; o o Wzór l 0 VHiór 2 R6-CH2-C0-R7 Wzór 3 OZGraf. Z.P. Dz-wó, z. 496 (80+15) 12.8$ Cena 100 xl PL PL PL PL PL PL PL PL PL