CZ32096A3

CZ32096A3 - Novel compounds

Info

Publication number: CZ32096A3
Application number: CZ96320A
Authority: CZ
Inventors: Victor Witold Jacewicz; Neal Ward
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 1996-08-14
Also published as: SI9600036B; ITMI960203A1; EP1378508A1; PL189247B1; CA2210023C; CN1216055C; FI20030162A; HUP9600255A1; CA2168829C; IL117035A0; WO1996024595A1; PL312646A1; NO301009B3; ITMI960203A0; MC2411A1; FI960519A0; HK59397A; NO20015070L; NO970939D0; NL1002248A1

Description

Nové sloučeniny

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití při ošetřování lékařských poruch.

Dosavadní stav techniky

Evropský patentový spis č. 223 403 (Beecham Group plc) popisuje hemihydrát paroxetin-hydrochloridu a jeho použití při ošetřování určitých lékařských poruch. Příklad 8 tohoto dokumentu popisuje přípravu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu, jako destiček o teplotě tání 118 ’C, s pásy v infračerveném spektru 890, 1200, 1490, 3400 a 3640 cm“¹, při získání této sloučeniny krystalizací z rozpouštědla obsahujícího vodu. Tato látka se zde dále označuje jako forma Z. Následujícím opakováním způsobu přípravy, který je popsán v příkladu 8, se nepodařilo dosáhnout nějaký typ anhydrátu paroxatin-hydrochloridu a v tomto dokumentu není nikde uvedeno žádné jasné vysvětlení jakékoli alternativní cesty nebo modifikace tohoto způsobu na proces, kterým by se vyrobil anhydrát.

Anhydrát paroxetin-hydrochloridu je také údajně uveden v International Journal of Pharmaceutics 42, 135 až 143 /1988/, který publikoval Elsevier. Anhydrát se má vyrobit krystalizací paroxetin-hydrochloridu z bezvodého 2-propanolu. Následující zopakování tohoto postupu mělo za výsledek 2-propanolový solvát paroxetin-hydrochloridu, to znamená, že se získal 2-propanol vázaný v produktu. Tento vázaný 2-propanol se nemůže odstranit obvyklou technikou sušeni, jako sušením ve vakuové sušárně.

Anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý (neboli neobsahující) vázaného 2-propanolu není popsán v literatuře, ani není uvedena jakákoli metoda, která by poskytla takový produkt jako nevyhnutelný výsledek. Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu byl nyní nalezen. S překvapením byly kromě toho zjištěny čtyři nové formy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu, stejně jako způsoby jejich přípravy. Tyto formy jsou zde dále označeny jako A, B, C a D. Charakterizující údaje pro formy A, B, C a D neodpovídají charakterizujícím údajům uvedeným v příkladu 8 evropského patentového spisu č. 0 223 403A.

Podstata vynálezu

Tento vynález proto poskytuje anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu.

Tento vynález také poskytuje anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného organického rozpouštědla .

Tento vynález také skýtá anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý 2-propanolu za předpokladu, že je v jiné formě než je forma Z.

Výraz v podstatě prostý vázaného organického rozpouštědla má být vysvětlen jako označení stavu, kdy je přítomno méně 2-propanolu, než odpovídá množství, které by zůstalo solvatováno, to znamená vázáno, v krystalové mřížce produktu za podmínek sušeni v běžné vakuové sušárně.

Tento vynález také poskytuje solváty paroxetin-hydrochloridu odlišné od 2-propanolového solvátu jako prekurzory pro přípravu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného organického rozpouštědla. Příklady takových solvátů zahrnují solváty odvozené od alkoholů (jiného než je 2-propanol), jako je 1-propanol a ethanol, solváty odvozené od organických kyselin, jako je kyselina octová, solváty odvozené od organických bázi, jako je pyridin, solváty odvozené od nitrilů, jako je acetonitril, solváty odvozené od ketonů, jako je aceton, solváty odvozené od etherů, jako je tetrahydrofúran, a solváty odvozené od chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform, stejně jako solváty odvozené od uhlovodíků, jako je toluen.

Výhodně anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu se připravuje v podstatě v čisté formě. Účelně anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu se dostává s čistotou anhydrátu paroxetin-hydrochloridu větší než 50 %, výhodně větší než 60 %, zvláště výhodné větší než 70 %, obzvláště výhodně větší než 80 % a ještě výhodněji větší než 90 %. Nejvýhodněji se anhydrát paroxetin-hydrochloridu dostává v podstatě v čisté formě, to znamená, že anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu má více než 95% čistotu.

Je třeba vzít v úvahu, že tento vynález zahrnující anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu může obsahovat nevázanou vodu, to znamená vodu, která je jiná než voda z krystalizace.

Obvykle množství vázaného organického rozpouštědla by mělo být menší než 2,0 %, výhodně menší než 1,8 %, zvláště výhodně menší než 1,5 %, obzvláště výhodně menší než 1,0 %, ještě výhodněji menší než 0,5 % a nejvýhodněji menší než 0,1 %, uvedeno vždy jako hmotnost k hmotnostnímu základu o

Pokud není uvedeno jinak, jsou všechna procenta, která se zde uvádějí, udána jako hmotnost k hmotnostnímu základu.

Výhodné formy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu nebo v podstatě prostého vázaného organického rozpouštědla zahrnují

i) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě A (jak je zde vymezena dále), ii) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě B (jak je zde vymezena dále), iii) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě C (jak je zde vymezena dále) a iv) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě D (jak je zde vymezena dále).

Formy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu se mohou odlišit navzájem a od materiálu vzniklého jako výsledek provádění způsobu zmíněného v evropském patentovém spisu č.

233 403B a v International Journal of Pharmaceutics 42,

135 až 143 /1988/ formou krystalů, analýzou rozpouštědla nebo technickým postupem, jako je infračervená spektrální analýza, teplota tání, difrakce rentgenovým zářením, NMR spektrum, diferenční skanovací kalorimetrie, makroskopie a libovolný jiný analytický technický postup, které odlišuje jednu formu od druhé.

Například forma A v podstatě prostá rozpouštědla se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji. Forma A má teplotu tání přibližně 123 až 125 *C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 1, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografii a signifikantními pásy infračerveného spektra (obr. 1) při zhruba 513, 538, ,

571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194,

1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 a 3631 cm^-1.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 126 ’C za použití otevřené pánve a maximum při přibližně 121 ’C za použiti uzavřené pánve. Forma A má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, jako je znázorněn na obr. 4, například kde jsou charakteristické píky při 6,6, 8,0,

11,2 a 13,1 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 7, například s charakteristickými piky 154,3, 149,3, 141,6 a 138,5 ppm.

Například forma B v podstatě prostá rozpouštědla se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji, to znamená tím, že má teplotu tání přibližně 138 *C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 7, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a signifikantními pásy infračervené spektra (obr. 2) při zhruba 538, 574,

614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986,

1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604 a 1631 cm¹.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 ’C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 137 *c za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve. Forma B má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, který je znázorněn na obr. 5, například kde jsou charakteristické píky při 5,7, 11,3, 12,4 a 14,3 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 8, například s charakteristickými píky 154,6, 148,3, 150,1 a 141,7, 142,7 a 139,0 ppm.

Například forma C se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji, to znamená tím, že má teplotu tání přibližně 164 ’C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v přikladu 8, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a signifikantními pásy infračervené spektra (obr. 3) při Zhruba 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 ’C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 161 °C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve.

Forma C má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, který je znázorněn na obr. 6, například kde jsou charakteristické píky při 10,1, 12,1, 13,1 a 14,3 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 7, například s charakteΊ ristickými píky 154,0, 148,5, 143,4 a 140,4 ppm.

Forma D se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji v tom, že se vyskytuje jako semikrystalická tuhá látka, která má teplotu tání přibližně 125 ’C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 14, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromátografií.

Forma D může být také charakterizována tím, že má v podstatě podobné fyzikální charakteristiky, pokud se připraví z toluenového solvátu jako prekurzoru, za použití způsobů obecně zde popsaných, přičemž toluenový solvát jako prekurzor má signifikantní pásy infračerveného spektra při Zhruba 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275,

1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1107, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 a 465 cm“¹ a charakteristické píky rentgenové difrakce při 7,2, 9,3, 12,7 a 14,3 stupních 2 theta.

Otázku z které jednotlivé formy je zvláštní vzorek anhydrátu paroxetin-hydrochloridu, může snadno určit odborník v oboru za použití obvyklých technických způsobů s ohledem na údaje uvedené výše, které jsou udány v příkladech, a libovolnými jiným běžnými prostředky.

Výhodně formy A a B se vyskytuji jako jehličky a forma C existuje jako jehličky nebo hranoly.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého 2-propanolu, který spočívá v tom, že se krystaluje paroxetin-hydrochlorid

i) v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoři solvát s paroxetin-hydrochloridem a které jsou neodstranitelné běžnými technickými způsoby sušeni, nebo ii) v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoři nebo netvoři solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale které jsou odstraní tělně běžným sušením ve vakuové sušárně, a potom, v případě i), se nahradí solvatované rozpouštědlo nebo solvatovaná rozpouštědla za použití vytěsňovacího činidla a v případě ii) se odstraní rozpouštědlo.

Tento vynález také skýtá způsob přípravy solvátů paroxetin-hydrochloridu odlišných od 2-propanolového solvátu, který spočívá v tom, že se krystaluje paroxetin-hy drochlorid v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem, a které není odstranitelné běžnými technickými postupy sušení.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného organického rozpouštědla, který spočívá ve vytěsnění solvatovaného rozpouštědla nebo rozpouštědel z paroxetin-hydrochloridového solvátu za použití vytěsňova» ciho činidla.

Z jednoho výhodného hlediska vynálezu se krystalizace anhydrátu paroxetin-hydrochloridu dosahuje stykem roztoku volné báze paroxetinu v organickém rozpouštědle nebo rozpou štědlech se suchým plynným chlorovodíkem.

Podle jiného provedení se před krystalizaci paroxetin-hydrochloridu může odstranit voda azeotropickou destilaci. Vhodná rozpouštědla proto zahrnují rozpouštědla, která tvoří azeotrop s vodou, jako je pyridin a 2-propanol. Mělo by se vzít v úvahu, že se mohou také použít směsi rozpouštědel, aby se napomohlo azeotropickému odstranění vody.

Tak podle dalšího znaku vynálezu se anhydrát paroxetin-hydrochloridu krystaluje při rozpuštění hemihydrá tu paroxetin-hydrochloridu se vhodném rozpouštědle v podstatě prostém vody, které tvoří azeotrop s vodou. Účelně se rozpouštědlo odstraňuje destilací a čerstvé rozpouštědlo v podstatě prosté vody se přidává až do chvíle kdy se odstraní všechna voda.

Hemihydrát paroxetin-hydrochloridu nebo jeho volná báze se mohou připravit podle způsobů obecně naznačených v evropském patentovém spisu č. 0 223 403B.

Organická rozpouštědla by měla být v podstatě prosta vody v rozsahu, kdy je přítomen nedostatek vody v době krystalizace, aby došlo ke konverzi na hemihydrát hydrochlo ridu. Organická rozpouštědla, která jsou v podstatě prosta vody, se mohou dostat obvyklým způsobem. Rozpouštědla se mohou například sušit za použití obvyklých technických způsobů, jako je sušení molekulovými síty, nebo se mohou nakoupit na trhu.

Okolnosti, které působí na to, která forma produktu bude dosažitelná, zahrnují zvláště volbu organického rozpouštědla nebo rozpouštědel určeného nebo určených k použití, a budou záviset na zvláštní formě produktu, který je žádoucí.

Mělo by se také vzít v úvahu, že způsob odstraňování rozpouštědla rovněž závisí na zvláštní formě produktu, který je požadován.

Pro variantu i) by se mělo vzít v úvahu, že organické rozpouštědlo nebo rozpouštědla, které tvoří solvát s krystalovaným paroxetin-hydrochloridem a které není nebo nejsou odstranitelné obvyklými technickými způsoby sušení, se mohou stanovit na základě skutečností zjištěných při rutinných experimentech. Příklady takových organických rozpouštědel zahrnují alkoholy, zvláště alkanoly, jako je 2-propanol, ethanol a 1-propanol, organické kyseliny, jako je kyselina octová, organické báze, jako je pyridin, nitrily, jako je acetonitril, ketony, jako je aceton, ethery, jako je tetrahydrofuran a chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, na které avšak žádným způsobem rozpouštědla nejsou omezena.

Solvát paroxetin-hydrochloridu připravený podle varianty způsobu i) se účelně izoluje a suší obvyklými postupy, jako je vakuové sušeni, k odstranění určitého mmnožství nebo veškerého volného neboli nevázaného rozpouštědla. Mělo by se vzít v úvahu, že je výhodné a neočekávané, když stupeň vysušení se řídí tím, že se pouze odstraňuje volné rozpouštědlo. Vázané rozpouštědlo se potom nahradí vytěsňovacíra činidlem, jako vodou nebo oxidem uhličitým v superkritickém stavu. Je možné použít také jiná vytěsňovací činidla, která se mohou vybrat pomocí rutinného zkoušení.

Jako vytěsňovací činidlo se výhodně může používat voda v plynné nebo kapalné fázi. Je důležité, aby solvát paroxetin-hydrochloridu byl ve styku s dostatečným množstvím vody a po dostatečnou dobu, aby se nahradilo rozpouštědlo, ale toto množství a doba mají být nedostatečné ke způsobení konverze na hemihydrát hydrochloridu.

Množství vody, forma vody, například kapalná nebo plynná, a délka času, po kterou se solvát paroxetin-hydrochloridu uvádí do styku s vodou se liší od solvátu k solvátu. To široce závisí na rozpustnosti předmětného solvátu.

Jednotlivé poměry solvátu paroxetin-hydrochloridu k vodě jsou naznačeny v příkladech zde dále popsaných (příklady 1, 4 až 6, 9 až 11, 13 a 15). Mělo by se však vzít v úvahu, že pyridinový solvát se pokládá za více rozpustný ve vodě než například 2-propanolový solvát. Tak použití běžného ionového účinku, pokud se používá zředěné kyseliny chlorovodíkové, může pomoci zabránit rozpuštění solvátu a následující konverzi na hemihydrát hydrochloridu.

Po styku s vodou, k náhradě vázaného rozpouštědla, se produkt účelně suší, například při zvýšené teplotě za sníženého tlaku. Účelné sušení se může provádět nad sušicím prostředkem, jako je oxid fosforečný.

Pokud se použije oxidu uhličitého v superkritickém stavu, mělo by se vzít v úvahu, že rychlost toku, teplota a tlak oxidu uhličitého se mohou řídit, aby se dosáhlo optimálního odstranění rozpouštědla ze solvátu paroxetin-hydrochloridu. Obecně se může použít vysokého tlaku oxidu uhličitého, například okolo 17,2 MPa. Zvýšené teploty se mohou také výhodně použít, jako od 50 do 80 ’C. Výhodněji je teplota od 55 do 75 ’C.

Varianta způsobu i) se výhodně používá pro příprava formy A.

Výhodně krystalizace prekurzorového solvátu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A se může usnadnit přidáním zárodečného krystalu prekurzorového solvátu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

Podle jiného provedení se zárodečný krystal anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A může použít k usnadnění krystalizace prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

Pro variantu způsobu ii) by se mělo vzít v úvahu, že organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel, které jsou nebo nejsou ve formě solvátu s paroxetin-hydrochloridem, ale které jsou odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, se může nebo mohou stanovit na základě skutečností zjištěných při rutinném zkoušení.

Příkladem rozpouštědla, které tvoří vázaný solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale který je odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, je toluen.

Toluen se výhodně používá pro přípravu formy D.

Krystalizace prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy D se může usnadnit přidáním zárodečných krystalů prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy D.

Zárodečné krystaly anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy D se mohou použit pro usnadnění krystalizace prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

Příklady rozpouštědel, které netvoří vázaný solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale který jsou odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, jsou 1-butanol a ethylacetát.

1-Butanol se výhodně používá pro přípravu formy B. 1-Butanol nebo ethylacetát se výhodně používají pro přípravu formy C.

Pokud se požaduje forma B, může se připravit podle způsobu naznačeného v příkladu 7 nebo analogicky k tomuto způsobu.

Výhodně se zárodečné krystaly formy B mohou použít pro usnadnění krystalizace formy B.

Pokud se požaduje forma C, může se připravit podle způsobů naznačených v příkladech 8 a 12 nebo analogicky k těmto způsobům.

Mělo by se také vzít v úvahu, že použití zárodečných krystalů formy C může usnadnit krystalizaci formy C.

Zárodečné krystaly A, B, C a D se mohou připravit podle způsobů zde popsaných nebo jsou volně dostupné na vyžádání od Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham plc v New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, Velká Británie. Forma A je BRL 29060F, forma B je BRL 29060G, forma C je BRL 29060H, forma D je BRL 29060H. Vzorky zárodečných krystalů forem A, B, C a D se mohou získat od NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 IRY Skotsko, Velká Británie.

Anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý 2-propanolu a formy A, B, C a D (všechny z nich se zde dále označují jako produkty podle tohoto vynálezu) se mohou používat k ošetřování a prevenci dále uvedených stavů, nemocí a poruch:

Alkoholismus

Pocit úzkosti

Deprese

Utkvělý nutkavý stav

Panický stav

Chronická bolest

Obezita

Senilní demence

Migréna

Bulimie

Anorexie

Sociální fóbie

Premenstruační stav (PMS)

Adolescentní deprese

Trichotilomanie

Dysthymie

Zneužití léku

O* <· zde dále e>-zna-&uj i’

I

Tyto stavy, nemoci a poruchy se výrazem poruchy.

Způsob ošetřováni a/nebo prevence jedné nebo několika poruch spočívá v podáváni účinného a/nebo profylaktického množství produktů podle tohoto vynálezu poškozenému, který je potřebuje.

Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku k použití při ošetřování a/nebo prevenci poruch, který zahrnuje smísení produktu podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.

Tento vynález také skýtá použití produktu podle tohoto vynálezu pro ošetřování a/nebo prevenci poruch.

Tento vynález taktéž poskytuje použití produktu podle tohoto vynálezu k přípravě léčiva pro ošetřování a/nebo prevenci poruch.

Mezi ošetřované poruchy a/nebo poruchy, kterým se má předcházet, se zahrnuje deprese, OCD a stavy podobné zděšení.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle upravují pro orální podání, ale prostředky v rozpuštěné formě, určené k parenterálnímu podání, také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Prostředky se obvykle předkládají jako kompozice obsahující jednotkovou dávku, které obsahují od 1 do 200 účinné látky, počítáno jako volná báze, běžněji od 5 do 100 mg, například od 10 do 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25,

30. nebo 40 mg u člověka jako pacienta. Nej výhodnější dávková ···»»<· jednotka obsahuje 20 mg účinné látky, počítáno jako volná báze. Takové prostředky se podávají obvykle jednou až šestkrát denně, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně tak, že celkové množství účinné látky podané v tomto rozmezí je od 5 do 400 mg účinné látky, počítáno jako volná báze. Nejvýhodněji se jednotková dávka podává jednou denně.

Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle.

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat obvyklými způsoby míchání, například smícháním, naplněním a slisováním.

Vodné nosné látky používané podle tohoto vynálezu zahrnují ředidla, pojivá, látky napomáhající rozpadu, barviva, ochucovadla a/nebo konzervační prostředky. Tyto přípravky se mohou používat obvyklým způsobem, například podobným způsobem, jako se již používají pro antidepresivní prostředky dostupné na trhu.

Zvláštní příklady farmaceutických prostředků zahrnují prostředky, které jsou popsány v evropském patentovém spisu č. 0 223 403B a v US patentu č. 4 007 196, ve kterých se produkty podle tohoto vynálezu používají jako účinné látky.

Příklady provedeni vynálezu

Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález.

Příklad 1

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu (forma A)

i) Způsob přípravy 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

150 g hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu se míchá s 1000 ml 2-propanolu a 300 ml toluenu v baňce s kulatým dnem a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odstraňuje destilací přičemž celkový objem rozpouštědla se udržuje přidáváním čerstvého 2-propanolu, až teplota varu dosáhne přibližně 82 ^eC, co ukazuje, že všechna voda byla odstraněna.

Smés se nechá vychladnout na teplotu přibližně 50 °C, kdy začně samovolná krystalizace. Obsah baňky se rychle změní na tuhou pastu, která se zředí přibližně 500 ml 2-propanolu a intenzivně míchá. Výsledná suspenze se nechá ochladit na teplotu přibližné 30 ’C a filtruje za sníženého tlaku, čímž se pečuje o to, aby se vyhnulo absorpci vzdušné vlhkosti. Koláč vlhký rozpouštědlem se vysuší za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek solvatovaného paroxetin-hydrochloridu činí 151 g, obsah 2-propanolu odpovídá 13,0 % (stanoveno NMR spektrální analýzou).

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) ukazuje mimo jiné chrakteristický pás při 667 cm¹.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

110 g 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu, s obsahem 13,0 % 2-propanolu, se míchá s kádince obsahující 275 ml vody po dobu 20 minut. Směs se filtruje za sníženého tlaku a vlhká tuhá látka se vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným do konstantní hmotnosti.

Výtěžek anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A činí 91,0 g.

Obsah vody je 0,13 % (KF), obsah 2-propanolu odpovídá 0,05 % (stanoveno NMR spektrální analýzou).

Teplota tání činí 123 až 125 'C.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 ’C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 126 °C za použití otevřené pánve a maximum při přibližně 121 ’C za použití uzavřené pánve.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) ukazuje mimo jiné chrakteristické pásy při 665, 3631 a 3402 cm”¹(viz obr. 1).

Elementární analýza pro anhydrát paroxetin-hydrochloridu: vypočteno: 62,38 % C, 5,79 % H, 3,83 % N, nalezeno: 62,10 % C, 5,89 % H, 3,67 % N.

Vzorek se také zkouší práškovou difrakční analýzou rentgenovým zářením (viz obr. 4) a ¹³C NMR spektrální analýzou v tuhém stavu (viz obr. 7).

Přiklad 2

Způsob přípravy 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

42,09 g volné báze paroxetinu se rozpustí v 210 ml 2-propanolu (Fisons SLR grade). Do chlazené baňky obsahující 157 g 2-propanolu se probubláváním zavádí plynný chlorovodík, až se absorbuje 20,8 g chlorovodíku. 39 g tohoto roztoku, který obsahuje přibližně 4,6 g chlorovodíku, se přidá rychle k paroxetinovému roztoku a směs se energicky míchá. Po přibližně 1 minutě začne krystalizace a směs rychle přejde na nemíchatelnou pastu, která se nechá stát po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje 50 ml 2-propanolu a výší za teploty místnosti při sníženém tlaku do konstantní hmotnosti v exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný. Vzorek se analýzuje NMR spektrometrií a zjistí se, že obsahuje přibližně 6% hmotnostních 2-propanolu. Část vzorku se umístí do vakuové sušárny udržované při teplotě 50 Ca dále suší do konstantní hmotnosti, co trvá další 4 dny. NMR sektrometrie ukazuje, že vzorek obsahuje přibližně 2 % hmotnostní 2-propanolu.

Příklad 3

Způsob přípravy 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

52,37 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 250 ml suchého 2-propanolu a do tohoto roztoku se za energického míchání rychle přidá roztok plynného chlorovodíku v 2-propanolu (50 g roztoku, který obsahuje přibližně 5,8 g chlorovodíku). Po přibližně 30 sekundách začne krystalizace a směs se míchá za teploty místnosti dalších 30 minut, aby se dovolilo dokončení krystalizace. Produkt se izoluje vakuovou filtrací, promyje 25 ml 2-propanolu a vysuší za teploty místnosti v exikátoru, obsahujícím oxid fosforečný, za sníženého tlaku.

Po 3 dnech se vzorek podrobí NMR spektrální analýze a zjistí se, že obsahuje 10,5 % 2-propanolu. Zbytek materiálu se suší další 3 dny do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku v exiktátoru s čerstvým oxidem fosforečným. NMR analýza ukazuje, že produkt obsahuje 5,7 % hmotnostních 2-propanolu na hmotnost produktu.

Příklad 4

Způsob přípravy krystalického anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného pyridinu (forma A)

i) Způsob přípravy pyridinového solvátu paroxetin-hydrochloridu

20,0 g paroxetin-hydrochloridu obsahujícího přibližně 2 % 2-propanolu se rozpustí v 200 ml horkého pyridinu a určité množství rozpouštědla se oddestiluje. Baňka se uzavře a nechá ochladit, načež světle červený roztok samovolně krystaluje. Hustá suspenze se dobře míchá, filtruje, přičemž se vyhne nadměrnému vystavení atmosférické vlhkosti, a tuhá látka se promyje na filtru 25 ml pyridinu. Produkt se vysuší za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 22,0 g.

Mikroskopické zkoušení ukazuje produkt, který je ve formě jehličkových krystalů. NMR analýza ukazuje na přítomnost 15,2 % hmotnostních pyridinu (teoreticky pro solvát v poměru 1:1 jde o 17,77 %). Infračervené spektrum (nujolová suspenze) pyridinového solvátu se liší jak od hemihydrátu, tak od anhydrátové formy A a zvláště neukazuje signifikantní pásy v oblasti 3000 cm^-1. Pyridinový solvát má také rozlišovací rentgenový práškový difrakčni obrazec.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (formy A)

5,00 g pyridinového solvátu paroxetin-hydrochloridu se přidá k 25 ml 5-molární kyseliny chlorovodíkové v kádince a míchá po dobu 5 minut. Směs se filtruje, dobře odvodni a promyje 15 ml vody. Krystaly se vysuší za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 4,00 g.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) je shodné s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A a žádný pyridin se nemůže stanovit při NMR spektrální analýze.

Příklad 5

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázané kyseliny octové (forma A)

i) Způsob přípravy paroxetin-hydrochloridu solvatovaného kyselinou octovou

30,0 g paroxetin-hydrochloridu obsahujícího přibližně 2 % 2-propanolu se rozpustí ve 120 ml horké ledové kyseliny octové a určité množství rozpouštědla se oddestíluje. Baňka se uzavře a nechá ochladit přes noc. Čirý světle žlutý roztok se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A, vystaví působení ultrazvuku a míchá za teploty místnosti po dobu 7 hodin. Směs se nechá stát po dobu 24 hodin, filtruje a produkt se suší za vysokého vakua v exikátoru, který obsahuje hydroxid draselný.

Výtěžek činí 17,29 g.

NMR sepktrální analýza ukazuje na přítomnost 13,5 % hmotnostních kyseliny octové (teoreticky pro solvát v poměru 1:1 je přítomno 14,10 %). Infračervené spektrum (nujolová suspenze) solvátu kyseliny octové se liší jak od hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu, tak od anhydrátové formy

A a zvláště ukazuje signifikantní pás při 1705 cm“¹, co svědčí o vázané kyselině octové, a nesignifikantní pásy v oblasti 3000 cm¹. Solvát kyseliny octové také poskytuje rozlišovací rentgenový práškový difrakční obrazec.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

1,00 g paroxetin-hydrochloridu solvatovaného kyselinou octovou se zpracuje s 5 ml 5-molární kyseliny chlorovodíkové a míchá po dobu 5 minut. Směs se filtruje, dobře odvodní a krystaly se vysuší za vysokého vakua v exukátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Výtěžek činí 0,80 g.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) potvrzuje, že produktem je anhydrát paroxetin-hydrochloridu formy A.

NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,4 % kyseliny octové. Mikroskopické zkoušení ukazuje, že materiál je ve formě fragmentovaných jehliček.

Přiklad 6

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného acetonitrilu (forma A)

i) Způsob přípravy acetonitrilového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,8 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A, připraveného za použití způsobu z příkladu 1, se rozpustí ve 40 ml horkého bezvodého acetonitrilu v Erlenmeyerově baňce, uzavře a chladí v mrazničce po dobu 1 hodiny, během kteréžto doby se oddělí určité množství krystalů. Směs se podrobí působení ultrazvuku, vrátí zpět do mrazničky a ponechá přes noc. Obsah vytvoří hustou pastu. Následující ráno se pasta rozpadne za použití intenzivního třepání a působení ultrazvuku a potom se směs filtruje. Produkt se vysuší za vysokého vakua v exikátoru obsahujícím oxid fosforečný.

Výtěžek odpovídá 9,30 g, obsah acetonitrilu činí 2,5 % (podle stanovení NMR spektrální analýzou).

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

4,23 g acetonitrilového solvátu paroxetin-hydrochloridu se míchá ve 20,6 ml vody po dobu 10 minut. Tuhá látka se zachytí vakuovou filtrací, promyje na filtru 10 ml vody a vysuší za teploty 50 'C ve vakuové sušárně obsahující oxid fosforečný.

Výtěžek odpovídá 3,75 g.

Infračervené spektrum ukazuje, že produktem je anhydrát paroxetin-hydrochloridu formy A.

Obsah acetonitrilu činí přibližně 0,5 % (podle NMR spektrální analýzy).

Přiklad 7

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma B)

10,0 g volné báze paroxetinu se rozpustí v 25 ml 1-butanolu za teploty místnosti a k roztoku se přidá roztok 1,25 g plynného chlorovodíku v 15 ml 1-butanolu. Čirý světle červený až hnědý roztok se v nádobě uzavře a uloží v mrazničce přes noc. Na dně nádoby se vytvoří malé množství krystalického materiálu a celý objem se přivede ke krystalizaci za použití ultrazvuku. Směs se znovu uloží v mrazničce přes noc, potom nechá ohřát na teploty místnosti a filtruje. Produkt se vysuší za vysokého vakua v exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Mikroskopické zkoušení s polarizačním mikroskopem ukáže, že vzorek je ve formě krystalů tvaru pera.

Teplota tání činí 137 až 138 C.

NMR (CDClj) spektrum potvrzuje, že jde o normální vzorek paroxetin-hydrochloridu.

Elementární analýza souhlasí s bezvodým paroxetin-hydrochloridem .

Analýza pro ^ci9^H2i^NCÍ-^FO3 vypočteno : 62,38 % C, 5,79 % H, 3,83 % N, 9,69 % Cl, nalezeno : 62,08 % C, 5,75 % H, 3,81 % N, 9,62 % Cl.

Práškový rentgenový difraktogram potvrzuje, že vzorek je krystalický (viz obr. 5). Difraktogram se liší jak od hemihydrátu, tak od anhydrátu formy A.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) se také liší od spektra jak hemihydrátu, tak anhydrátu formy A (viz obr. 2).

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 ’C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 137 ’C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve.

Vzorek se také zkouší ¹³C NMR spektrální analýzou v tuhém stavu (viz obr. 8).

Příklad 8

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma C)

300 g hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu a 1200 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem a voda se odstraňuje za použití Dean-Starkova nástavce. Když se nemůže zachytit již další voda, objem toluenu se odstraní destilaci a nahradí bezvodým 1-butanolem. V destilaci se pokračuje až se dosáhne stálé teploty okolo 117 ’C, co ukazuje, že se odstranil veškerý toluen. Směs se zředí přibližně 1200 ml 1-butanolu a nechá ochladit. Za teploty přibližně 42 “C se přidají zárodečné krystaly anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy B (jehličky). Ačkoliv nato začne krystalizace, pozoruje se, že produkt je ve formě dobře vytvořených hranolů, co ukazuje, že produkt krystaluje ve formě odlišné od přidaných zárodečných krystalů.

Směs se nechá stát přes noc a potom se filtruje. Krystaly se promyjí na filtru 1-butanolem a poté vysuší za teploty 50 ’C při sníženém tlaku nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 250 g.

Teplota tání činí 162 až 164 ’C.

NMR (CDC1₃) spektrální analýza potvrzuje, že produktem je paroxetin-hydrochlorid a ukazuje na přítomnost stop 1-butanolu (přibližně 0,1 % hmotnostního). Infračervené spektrum (nujolová suspenze) se liší jak od formy A, tak od formy B (viz obr. 3).

Obsah vody odpovídá 0,06 % (KF).

Elementární analýza souhlasí s bezvodým paroxetin-hydrochloridem.

Analýza pro C^gE^QNClFO:

vypočteno : 62,38 % C, 5,79 % H, 3,83 % N, 9,69 % Cl, nalezeno : 62,23 % C, 5,67 % H, 3,83 % N, 9,74 % Cl.

Exotermni diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 161 ’C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve.

Práškový rentgenový difraktogram potvrzuje, že vzorek je krystalický (viz obr. 6). Difraktogram se liší jak od anhydrátu formy A, tak od anhydrátu formy B.

- 27 Vzorek se také zkouší ¹³C NMR spektrální analýzou v tuhém stavu (viz obr. 9).

Příklad 9

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného acetonu (forma A)

i) Způsob přípravy acetonového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,51 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 40 ml acetonu, vysušeného 4A molekulovým sítem, a k roztoku se za míchání přidá roztok 1,31 g plynného chlorovodíku v 10 ml suchého acetonu. Krystalizace nastane samovolně během 1 minuty a směs se rychle stane nemíchatelnou. Přibližně po 30 minutách se produkt odfiltruje, umístí do exikátoru nad oxid fosforečný a suší za teploty místnosti přes noc.

Hmotnost produktu činí 11,24 g. Obsah acetonu (stanovený NMR spektrální analýzou) odpovídá 4 % hmotnostním z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm^--¹-.

Přibližně polovina produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 “Ca dále vysuší do konstantní hmotnosti. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 1,2 % hmotnostního acetonu z hmotnosti produktu.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

Vzorek 5,18 g acetonového solvátu se míchá po dobu 10 minut ve 20 ml vody, filtruje a vysuší za teploty 50 ^eC ve vakuové sušárně, která obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 4,63 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 0,6 % hmotnostního z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm“¹.

Příklad 10

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného ethanolu (forma A)

i) Způsob přípravy ethanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

11,25 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 40 ml absolutního ethanolu a k roztoku se za míchání přidá roztok 1,9 g plynného chlorovodíku ve 20 ml absolutního ethanolu. Když se po 10 minutách neukáži znaky krystalizace, tak se čirý roztok naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A. Protože po 30 minutách stále ještě nejsou žádné znaky krystalizace, tak se roztok odpaří přibližně na polovinu objemu a znovu se přidají zárodečné krystaly. V té době se pozoruje pomalá krystalizace a směs se nechá stát další hodinu. Výsledná krystalická hmota se vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 11,87 g. Obsah ethanolu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 4 % hmotnostním z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm^-1.

Malý vzorek produktu se umísti do vakuové sušárny za teploty 50 ’C a dále suši. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 0,7 % hmotnostního ethanolu z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm¹.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

Vzorek 5,3 g ethanolového solvátu se míchá po dobu 10 minut ve 20 ml vody, filtruje a vysuší za teploty místnosti přes noc v exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 4,56 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost méně než 0,4 % hmotnostního ethanolu z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm”¹.

Příklad 11

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného chloroformu (forma A)

i) Způsob přípravy chloroformového solvátu hydrochloridu

8,54 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 30 ml chloroformu a k roztoku se za míchání přidá roztok 1,05 g plynného chlorovodíku v 10 ml chloroformu. Když se po 5 minutách neukáží znaky krystalizace, tak se čirý roztok naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A. Protože po 15 minutách stále ještě nejsou žádné znaky krystalizace, tak se roztokem probublává plynný chlorovodík, až se ukáže oranžová barva. Po 1 hodině se pozorují znaky velmi pomalé krystalizace s velikými jehlicovitými krystaly viditelnými okem. Směs se nechá krystalovat v uzátkované baňce další hodinu, potom se filtruje a vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 5,65 g. Obsah chloroformu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 12,5 % hmotnostních z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm^-1.

Malý vzorek produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 “C a dále suší. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 3,4 % hmotnostních ethanolu, vztaženo na hmotnost produktu.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

2,0 g vzorku chloroformového solvátu, který obsahuje 12,5 % chloroformu, se míchá po dobu 10 minut v 8 ml vody, filtruje a vysuší za teploty 50 ’C přes noc ve vakuové sušárně.

Hmotnost produktu činí 1,09 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,8 % hmotnostního chloroformu z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm¹.

Příklad 12

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

8,5 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a roztokem se probublává plynný chlorovodík až hmotnost baňky a jejího obsahu se zvýší o 1,1 g. Když se po 15 minutách neukáží žádné znaky krystalizace, tak se čirý roztok naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A. Po dalším jednohodinovém míchání se mohou pozorovat znaky velmi pomalé krystalizace. Směs se nechá míchat přes noc ke krystalizaci v uzátkované baňce, filtruje a vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 7,56 g. Obsah ethylacetátu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 0,4 % hmotnostního z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum je odlišné jak od hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu, tak od anhydrátu formy A a je v souladu s infračerveným spektrem dosaženým v příkladu 8.

Přiklad 13

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 1-propanolu (forma A)

i) Způsob přípravy 1-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,6 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 30 ml

1-propanolu a do roztoku se zavede 1,25 g plynného chlorovodíku. Horky roztok se naočkuje anhydrátem paroxetin -hydrochloridu formy B a vystaví působení ultrazvuku, načež světle červený roztok rychle krystaluje. Hustá suspenze se zředí 25 ml 1-propanolu, filtruje za podmínek vyhýbajících se vystavení nadměrné atmosférické vlhkosti, a produkt se suší ve vakouvé sušárně, která obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 10,3 g.

NMR spektrální analýza ukazuje, že produkt obsahuje přibližně 7 % hmotnostních 1-propanolu. Infračervené spektrum (nujolová suspenze) ukazuje, že produkt nemá formu B, ale že jde o solvatovaný druh s výrazným pásem při 667 cm^-1. 1-Propanolový solvát také poskytuje rozlišovací rentgenový práškový difrakčnx obrazec.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

5,24 g 1-propanolového solvátu paroxetin-hydrochlori· du se míchá v 25 ml vody po dobu 10 minut. Směs se filtruje a produkt se promyje 10 ml vody. Krystaly se vysuší při teplotě 50 C za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 4,35 g.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) potvrzuje, že produktem je anhydrátová forma A. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,25 % hmotnostního 1-propanolu.

Příklad 14

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D)

i) Způsob přípravy toluenového solvátu paroxetin-hydrochloridu

100 g hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu a 1000 ml toluenu se za míchání vaří pod zpětným chladičem a voda se odstraňuje za použití Dean-Starkova nástavce. Roztok se nechá ochladit, přidají se zárodečné krystaly paroxetin-hydrochloridu formy A a směs se vystaví působení ultrazvuku. Nevyvolá se krystalizace, ale po míchání trvajícím 40 minut za teploty místnosti obsah baňky náhle přejde na hustou pastu. Produkt se zachytí filtrací a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným.

NMR spektrální analýza produktu ukazuje na přítomnost přibližně 10 % hmotnostních toluenu na hmotnost produktu. Toluenový solvát poskytuje rozlišovací infračervené spektrum, které vykazuje charakteristický pás při 672 cm¹.

Výše uvedený postup se opakuje, při naočkování zárodečnými krystaly toluenového solvátu, a produkt se vysuší ve vakuové sušárně nad oxidem fosforečným.

Výtěžek toluenového solvátu činí 106,7 g.

NMR spektrální analýza produktu ukazuje na přítomnost přibližně 10 % hmotnostních toluenu z hmotnosti produktu. Produkt má rozlišovací rentgenový práškový difraktogram.

ii) Způsob desolvatizace toluenového solvátu

20,0 g toluenového solvátu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,3 % hmotnostního toluenu, vztaženo na hmotnost produktu.

Obsah vody odpovídá 0,08 % (KF).

Teplota tání je přibližně 125 ’C.

Přiklad 15

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného tetrahydrofuranu (forma A)

i) Způsob přípravy tetrahydrofuranového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,26 g volné báze paroxetinu se rozpustí v 35 ml suchého tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku se za energického míchání přidá roztok 1,3 g plynného chlorovodíku rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Po krátkém období, kdy roztok zůstává čirý, dojde k rychlé krystalizaci, takže během několika minut se směs stane némíchatelnou. Po dalších 30 minutách se produkt izoluje filtrací a vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, obsahujícím oxid fosforečný.

Výtěžek produktu činí 12,31 g. Obsah tetrahydrofuranu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 11,4 % hmotnostních z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm”¹.

Malý vzorek produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 °C a suší přes víkend. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 1,3 % hmotnostního tetrahydrofuranu z hmotnosti produktu.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

5,0 g vzorku tetrahydrofuranového solvátu, který obsahuje 11,4 % tetrahydrofuranu, se míchá po dobu 10 minut ve 20 ml vody, filtruje a vysuší za teploty 50 °C ve vakuové sušárně.

Hmotnost produktu činí 3,79 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,02 % hmotnostního tetrahydrofuranu z hmostnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm”¹.

Příklad 16

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu (forma A) mg 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu, obsahujícího 11,6 % 2-propanolu (příklad 2 nebo 3), se zpracuje s proudem oxidu uhličitého o objemu 3 ml/min při teplotě 55 °C a tlaku 17,2 MPa. Po 30 minutách se obsah 2-propanolu sníží na 5,2 % a po celkem 120 minutách se dále sníží na 0,4 %. Teplota potom vzroste na 75 ’C a po dalších 30 minutách se zjistí obsah 2-propanolu 0,13 %. Za dalších 60 minut při teplotě 75 C činí obsah 2-propanolu 0,07 %.

V odděleném pokusu se 70 mg 2-propanolového solvátu extrahuje oxidem uhličitým o objemu 3 ml/min při teplotě 75 “C a tlaku 17,2 MPa. Po 150 minutách se zjisti obsah 2-propanolu, který odpovídá 0,19 %.

Tento experiment se opakuje s větším množstvím vzorku solvátu, o hmotnosti 350 mg, za stejných podmínek a po 150 minutách se zjistí obsah 2-propanolu odpovídající 0,16 %.

Příklad 17

Způsob krystalizace anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C z 2-butanolu pomocí zárodečných krystalů

7,0 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C se zahřívá k varu ve 40 ml bezvodého 2-butanonu a potom se roztok nechá ochladit na teplotu přibližně 40 °C. K roztoku se přidají zárodečné krystaly formy C a míchaná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje, promyje 20 ml bezvodého 2-butanonu a vysuší v sušárně za teploty 100 °C.

Hmotnost vysušeného produktu činí 5,95 g.

Teplota tání odpovídá 162 až 163 ’C.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) souhlasí s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy C.

Příklad 18

Způsob krystalizace paroxetin-hydrochloridu z toluenu pomocí zárodečných krystalů

20,0 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy c se rozpustí ve 200 ml vroucího toluenu a přibližně 50 ml tohoto roztoku se vnese do každé ze 4 Er^pnmeyerových baněk. Každá baňka se znovu zahřeje k varu a určité množství toluenu se nechá odpařit při varu pod zpětným chladičem, aby se odstranily zárodečné krystaly. Baňka 1 se hned uzavře zábrusovým uzávěrem a přemístí do chladna. Zbývající baňky se uzavřou folií a nechají poněkud vychladnout, předtím než se přidají zárodečné krystaly, jak je uvedeno dále.

Baňka 2 se naočkuje toluenovým solvátem paroxetin-hydrochloridu.

Baňka 3 se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy B.

Baňka 4 se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy C.

Přidané zárodečné krystaly zůstávají nerozpuštěné. Baňky se uzavřou zábrusovým uzávěrem, opatrně promíchávají po dobu několika sekund a potom přemístí do chladna. V baňce se pozoruje velmi rychle krystalizace, zatímco v baňkách a 4 nastává krystalizace mnohem pomaleji. V tomto okamžiku baňka 1 zůstává úplně čirá a všechny 4 baňky se nechají za teploty místnosti přes noc. Následující ráno baňka 1 obsahuje pouze několik krystalů, zatímco baňky 2, 3 a 4 jsou rozsáhle prokrystalovány.

Baňka 1 se opatrně míchá několik hodin, přičemž během tohoto času hmota paroxetin-hydrochloridu vykrystaluje.

Produkt z každé buňky se odfiltruje a vysuší za teploty 50 ’C při sníženém tlaku.

Baňka 1 (neočkováno)

Hmotnost produktu: 4,25 g

Vzhled: krátké jehličky/tyčinky

Infračervené spektrum: souhlasí s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy C

Teplota tání: 161 až 162 ’C

Baňka 2 (očkováno toluenovým solvátem)

Hmotnost produktu: 3,80 g

Vzhled: dlouhé jemné jehličky

Infračervené spektrum: souhlasí s toluenovým solvátem paroxetin-hydrochloridu

Obsah rozpouštědla: 11 % hmotnostních toluenu z hmotnosti produktu, podle NMR spektrální analýzy

Teplota tání: zpočátku taje zhruba při 70 ’C, po resolidifikaci a dalším roztáni je teplota tání 161 až 162 •C

Baňka 3 (očkováno anhydrátem formy B)

Hmotnost produktu: 4,20 g

Vzhled: jehličky

Infračervené spektrum: souhlasí s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy B

Obsah rozpouštědla: 0,8 % hmotnostního toluenu, vztaženo na hmotnost produktu, podle NMR spektrální analýzy

Teplota táni: 138 až 140 *C

Baňka 4 (očkováno anhydrátem formy C)

Hmotnost produktu: 4,93 g

Vzhled: jehličky

Teplota tání: 161 až 162 ’C

Příklad 19

Způsob krystalizace anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu (forma A) g 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího 2,6 % 2-propanolu, který byl vysušen ve vakouvé sušárně, se umísti do skleněné zkumavky. Zkumavka se vloží na vodní lázeň o teplotě 50 “Ca vzorkem se vede plynný dusík, který je nasycen vodní parou při teplotě 40 “C. Po 10 hodinách se odebere malý vzorek na NMR spektrální analýzu, která ukazuje, že úroveň 2-propanolu poklesla na 2,0 %. Teplota vodní lázně obklopující zkumavku se zvýší na 80 “Ca teplota, při které se sytí plyn vedený vzorkem, se zvýší na 70 “C. Po 10 hodinách se ze zkumavky znovu odebere vzorek a podrobí NMR spektrální analýze, přičemž se ukáže, že úroveň 2-propanolu poklesla dále na 1,0 %.

Příklad 20

i) Způsob přípravy acetonového solvátu paroxetin-hydrochloridu

Suspenze 5,0 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C (hranolky) v 75 ml acetonu se zahřívá k varu, aby se dostala hmota ve formě jemných jehliček. Baňka se uzavře a nechá stát za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za snížené teploty za použití rotační odparky a nahradí se 100 ml hexanu. Rozpouštědlo se znovu odpaří za snížené teploty a jako krystalický zbytek se dostane acetonový solvát. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 12,2 % hmotnostních acetonu a infračerveně spektrum (nujolová suspenze) vykazuje charakteristické pásy při 667 a 1714 cm^-1.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A) z acetonového solvátu

5,3 g paroxetin-hydrochloridu formy c se konvertuje na acetonový solvát podobným způsobem, jako je popsán výše.

K reakční směsi se přidá 50 ml vody a výsledná suspenze se opatrně třepe po dobu 10 minut. Bílá tuhá látka se odfiltruje, důkladně odvodní a vysuší ve vakuové sušárně za teploty 50 ’C. Výtěžek činí 4,60 g. Obsah acetonu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 0,1 % hmotnostního. Infračervené spektrum (nujolová suspenze) potvrzuje, že jde o normální vzorek anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

Příklad 21

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D)

i) Způsob přípravy toluenového solvátu paroxetin-hydrochloridu

Bezvodý roztok paroxetin-hydrochloridu v toluenu se připraví varem směsi hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu v toluenu pod zpětným chladičem, za použití Dean-Starkova nástavce, až se další voda nemůže nezachytit. Roztok se nechá ochladit a naočkuje toluenovým solvátem paroxetin-hydrochloridu. Produkt se odfiltruje, promyje toluenem a vysuší za teploty 50 *C ve vakuové sušárně. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 18 % hmotnostních toluenu. Infračervené spektrum, zaznamenané za teploty 22 ’C při použití spektrometru Perkin-Elmer 1720X FT-IR, připojeného k mikroskopu Spectra-Tech IR-Plan, je znázorněno na obr.

10A a obr. 10B.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D)

Malý vzorek toluenového solvátu paroxetin-hydrochloridu, který obsahuje 18 % hmotnostních toluenu, vztaženo na hmotnost produktu, se zahřívá na teplotu 80 “Ca připravený anhydrát paroxetin-hydrochloridu formy D se zkouší infračervenou mikrospektrometrií za použití spektrometru

Perkin-Elmer 1720X FT-IR, připojeného k mikroskopu

Spectra-Tech IR-Plan. Výsledné infračervené spektrum je znázorněno na obr. 11A a obr. 11B.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu.
2. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného organického rozpouštědla.

vázaného je forma

Anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý 2-propanolu za předpokladu, že je v jiné formě než

Z.

4. Solváty paroxetin-hydrochloridu jiné než je 2-propanolový solvát.

5. Solváty paroxetin-hydrochloridu podle nároku 4, kde solvát je vybrán ze souboru zahrnujího alkoholy, které jsou jiné než 2-propanol, organické kyseliny, organické báze, nitrily, ketony, ethery, chlorované uhlovodíky a uhlovodíky.

6. Solvát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 4, kde solvát je vybrán ze souboru zahrnujího 1-propanol, ethanol, kyselinu octovou, pyridin, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran, chloroform a toluen.

7. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu v podstatě v čisté formě.

8. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 1 ve formě A, který je vyznačen tím, že má teplotu tání přibližně 123 až 125 C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 1, má signifikantní pásy infračerveného spektra na obr. 1 při zhruba 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924 _t947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 a 3631 cm , exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 126 ^eC za použití otevřené pánve a maximum při přibližně 121 °C za použití uzavřené pánve, a má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, jako je znázorněn na obr. 4, včetně charakteristických píku při 6,6, 8,0, 11,2 a 13,1 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 7, včetně charakteristických plků 154,3, 149,3, 141,6 a 138,5 ppm.

9. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 1 ve formě B, který je vyznačen tím, že má teplotu tání přibližně 138 °C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 7, má signifikantní pásy infračerveného spektra na obr. 2 při zhruba 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604 a 1631 cm”¹, exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 ’C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 137 ”C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve, a má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, jako je znázorněn na obr. 5, včetně charakteristických píků při 5,7, 11,3, 12,4 a 14,3 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 8, včetně charakteristických píků 154,6, 148,3, 150,1 a 141,7, 142,7 a 139,0 ppm.

10. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 1 ve formě C, který je vyznačen tím, že má teplotu tání přibližně 164 “C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 8, má signifikantní pásy infračerveného spektra na obr. 3 při zhruba 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984,

1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm“¹, exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 ^eC za minutu, ukazuje maximum při přibližně 161 ’C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve, a má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, jako je znázorněn na obr. 6, včetně charakteristických piků při 10,1, 12,1, 13,1 a 14,3 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 7, včetně charakteristických piků 154,0, 148,5, 143,4 a 140,4 ppm.

11. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 1 ve formě D, který je vyznačen tím, že se vyskytuje jako semikrystalická tuhá látka, která má teplotu tání přibližně 125 ’C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v přikladu 14, přičemž forma D je také charakterizována tim, že má v podstatě podobné fyzikální charakteristiky, pokud se připraví z toluenového solvátu jako prekurzoru, za použití způsobů obecně zde popsaných, přičemž toluenový solvát jako prekurzor má signifikantní pásy infračerveného spektra při zhruba 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1107, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 a 465 cm”¹a charakteristické píky rentgenové difrakce při 7,2, 9,3, 12,7 a 14,3 stupních 2 theta.

12. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 8, který je ve formě jehliček.

13. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 9, který je ve formě jehliček.

14. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 10, který je ve formě jehliček nebo hranolů.

15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, která je zvolena ze souboru sestávajícího z krystalického anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného pyridinu (forma A), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázané kyseliny octové (forma A), anhydrátu aroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného acetonitrilu (forma A), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma B), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma C), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného acetonu (forma A), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného ethanolu (forma A), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného chloroformu (forma A), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma C), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 1-propanolu (forma A), anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D) a anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného tetrahydrofuranu (forma A).

16. Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého 2-propanolu, vyznačující se t i m, že se krystaluje paroxetin-hydrochlorid

i) v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s paroxetin-hydro47 «♦ c ,

-chloridem a které jsou neodstranitelné běžnými technickými způsoby sušení, nebo ii) v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří nebo netvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale které jsou odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, a potom, v případě i), se nahradí solvatované rozpouštědlo nebo solvatovaná rozpouštědla za použití vytěsňovacího činidla a v případě ii) se odstraní rozpouštědlo .

17. Způsob přípravy solvátů paroxetin-hydrochloridu odlišných od 2-propanolového solvátu, vyznačuj ící se tím, že se krystaluje paroxetin-hydrochlorid v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem a které nejsou odstranitelné běžnými technickými postupy sušení.

18. Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného organického rozpouštědla, vyznačující se tím, že se vytěsní solvatované rozpouštědlo nebo rozpouštědla z paroxetin-hydrochlori dového solvátu za použití vytěsňovacího činidla.
3ΐο-%