CZ296979B6 - Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci - Google Patents

Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci Download PDF

Info

Publication number
CZ296979B6
CZ296979B6 CZ0118997A CZ118997A CZ296979B6 CZ 296979 B6 CZ296979 B6 CZ 296979B6 CZ 0118997 A CZ0118997 A CZ 0118997A CZ 118997 A CZ118997 A CZ 118997A CZ 296979 B6 CZ296979 B6 CZ 296979B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antibody
group
blood
groups
experiment
Prior art date
Application number
CZ0118997A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ118997A3 (en
Inventor
Kishimoto@Tadamitsu
Katsume@Asao
Saito@Hiroyuki
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17300476&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296979(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Publication of CZ118997A3 publication Critical patent/CZ118997A3/cs
Publication of CZ296979B6 publication Critical patent/CZ296979B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Pouzití pretvorené lidské protilátky proti receptoru interleukinu-6 pro výrobu farmaceutického prípravku pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití přetvořené lidské protilátky proti receptoru interleukinu-6 pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení onemocnění způsobeného produkcí interleukinu-6, konkrétně Castlemanovy nemoci.
Dosavadní stav techniky
IL-6 je vícefunkční cytokin, o kterém se předpokládá, že funguje v různých stupních imunologických reakcích, hematologických reakcí a reakcích v akutní fázi [Taga T. a spol.: Critical Reviews in Immunol. 11, 265 (1992).] a že hraje důležité role u násobného myelomu jako růstový faktor a také u takových onemocnění, která souvisejí s plazmocytózou, jako je revmatismus [Hirano T. a spol.: Eur. J. Immunol. 18, 1797 (1988) a Houssiau F. A. a spol.: Arth. Rheum. 31, 784 (1988).], u Castlemanova onemocnění [Yoshizaki K. a spol.: Blood 74, 1360 (1989), Brant S. J. a spol.: J. Clin. Invest. 86, 592 (1990).], proliferační nefritida mezangiálních buněk [Ohta K. a spol.l.: Clin. Nephrol. (Německo) 38. 185 (1992), Fukatsu A. a spol.: Lab. Invest. 65, 61 (1991) a Horii Y. a spol.: J. Immunol. 143, 3949 (1989).] a kachwexie doprovázená růstem nádoru [Strassmann G. a spol.: J. Clin. Invest. 89,1681 (1992).] td.
U H-2 Ld hIL-6 transgenních myší (IL6 Tgm), které genetickým inženýrstvím exprimují nadbytečné hladiny lidského IL-6 (hIL-6), byla pozorována iGGl plazmocytóza, proliferační nefritida mezangiálních buněk, anémie, trombocytopenie, objevení se protilátek atd. [Miyai T. a spol.: přednáška na 21. setkání japonské imunologické společnosti „Hematological change in H-2 Ld hIL-6 transgenic mice with age“, 1991.], což ukazuje na to, že IL-6 souvisí s různými nemocemi. Není však známo, že protilátka proti receptoru interleukinu-6 je účinná na onemocnění způsobená produkcí interleukinu.
Podstata vynálezu
Pro vyřešení shora uvedených problémů poskytuje předložený vynález použití přetvořené lidské protilátky proti interleukinu-6 pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení Castlemanovy nemoci.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je graf, který ukazuje změnu zvýšení tělesné hmotnosti zvířat v každé skupině.
Obrázek 2 je graf, který ukazuje změnu pozitivního poměru proteinu v moči v každé skupině. Tento pozitivně poměr byl nula u jiných skupin než skupiny 1 a 3.
Obrázek 3 je graf, který ukazuje změnu hladiny hemoglobinu v každé skupině.
Obrázek 4 je graf, který ukazuje změnu počtu červených krvinek vkaždé skupině.
Obrázek 5 je graf, který ukazuje změnu počtu destiček v každé skupině.
Obrázek 6 je graf, který ukazuje změnu počtu bílých krvinek v každé skupině.
Obrázek 7 je graf, který ukazuje změnu koncentrace IgGl v každé skupině.
Obrázek 8 je graf, který ukazuje změnu koncentrace lidského IL-6 ve skupině 1 až 5.
Obrázek 9 znamená výsledek sortování buněk technikou fluorescenční protilátky použitím kontrolní protilátky IgG a Gr-1 protilátky ve skupině 1 a 2.
-1 CZ 296979 B6
Obrázek 10 znamená výsledek sortování buněk technikou fluorescenční protilátky použitím kontrolní protilátky IgG a Gr-1 protilátky ve skupině 6 a 7.
Obrázek 11 je graf ukazující hmotnost sleziny živočichů v každé skupině na konci pokusu.
Obrázek 12 je graf, který ukazuje změnu tělesné hmotnosti zvířat v každé skupině.
Obrázek 13 je graf, který ukazuje koncentraci triglyceridu v krvi myší 11. den pokusu.
Obrázek 14 je graf, který ukazuje koncentraci glukózy v krvi myší 15. den pokusu.
Obrázek 15 je graf, který ukazuje koncentraci ionizovaného vápníku v krvi myší 11. den pokusu.
Obrázek 16 je graf ukazující přežívání kontrolních myší a nádorem.
Obrázek 17 je graf ukazující tělesnou hmotnost myší 10. a 12. den po počátku pokusu.
Obrázek 18 je graf ukazující koncentraci ionizovaného vápníku v krvi myší 10. a 12. den po počátku pokusu.
V předloženém vynálezu se používá přetvořená lidská protilátka. To je protilátka, v níž oblasti určující komplementaritu lidské protilátky byly nahrazeny oblastmi určujícími komplementaritu savčí protilátky jiné než lidské, např. myší protilátky. Obecný způsobe genetického inženýrství je znám z oblasti techniky. Použitím známého způsobu se může získat přetvořená lidská protilátka, která je užitečná pro předložený vynález.
Jestliže je to nutné, mohou být aminokyseliny základních oblastí (FR) proměnné oblasti protilátky substituovaný tak, že oblast určující doplňkovost rekonstituované lidské protilátky může vytvořit příslušné vazebné místo antigenu [Sáto a spol.: Cancer Res. 53, 1 (1993).]. Výhodným příkladem, takové přetvařované lidské protilátky je humanizovaná PM-1 (hPM-1) protilátka (viz mezinárodní patentová přihláška WO 92/19759).
Geny, které kódují fragmenty protilátky, jako je Fab nebo Fv, jednoduchý řetězec Fv (scFv), při čemž H a L řetězce Fv jsou spojeny vhodným linkerem, se mohou zkonstruovat a exprimovat ve vhodných hostitelských buňkách a mohou se použít pro shora uvedený účel, pokud se tyto fragmenty vážou na antigen a inhibují aktivitu IL-6 [viz například Bird a spol.: Tibtech 9,132 (1991) a Huston a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 85, 5879 (1988).]. Dále se shora uvedená přetvořená
V oblast protilátky může použít pro Fv H řetězce a L řetězce a získat se tak scFv.
Farmaceutické přípravky pro předcházení nebo léčení onemocnění způsobených produkcí IL-6, které mají jako účinnou složku protilátku receptoru 11^6 podle předloženého vynálezu, se mohou použít v předloženém vynálezu, pokud blokují přenos signálu IL-6 a pokud jsou účinné pro onemocnění způsobená produkcí ILr-6.
Farmaceutické přípravky pro léčení nebo předcházení onemocnění způsobených produkcí IL-6 jsou s výhodou podávány parenterálně, například intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí, atd., jak systémově tak místně. Mohou existovat ve formě farmaceutického přípravku nebo sestavy společně s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
I když dávkování farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu závisí na stavu pacientova onemocnění, na věku pacienta a na způsobu podávání, je nutné vybrat vhodné množství. Jako příklad lze uvést množství v rozmezí od 1 do 1000 mg/pacienta rozdělené na čtyři dávky. Mohou se podávat také v množství 1 až 10 mg/kg/týden. Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu pro prevenci nebo léčení však není shora uvedeným dávkováním omezen.
Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se může připravovat podle konvenčního způsobu. Například parenterální přípravky se mohou vyrobit rozpuštěním vyčištěné IL-6R protilátky v rozpouštědle, jako je např. fyziologický solný roztok nebo pufrovací roztok atd., k němuž se přidá antiadsorpční činidlo, např. Tween 80, želatina, lidský sérový albumin (HSA) atd. Směs se může před použitím rekonstitovat rozpuštěním, takže pak existuje v lyofilizované
-2CZ 296979 B6 formě. Excipienty (ředidla), které se používají pro lyofílizaci, zahrnují například cukerný alkohol, jako je manitol nebo glukóza, nebo sacharidy.
Vynález bude nyní vysvětlen podrobněji pomocí následujících referenčních příkladů a příkladů, které nesmějí být zkonstruovány tak, aby omezovaly rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Konstrukce B6Ld-IL-6 transgenních myší
Sphl-Xhol fragment (Ld-IL-6) o 3300 pn (párech nukleotidů) s lidskou IL-6 cDNA navázanou na H-2Ld promotor [Suematsu a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86, 7547 (1989).] se injektuje do pronukleaa oplodněného vajíčka C57BL/6J (B6) myší (Nihon Clea) mikroinjekcí podle způsobu popsaného Yamamurou a spol.: J. Biochem. 96, 357 (1984).
Oplodněné vajíčko se transplantuje do vejcovodu ICR myších samiček, které byly podrobeny pseudotěhotenskému ošetření. Potom se u narozených myší vyhodnocuje integrace hIL-6 cDNA Southernovou blotovou analýzou koncové DNA rozštěpené působením EcoRI použitím sondy 32P-označeného Taql-Banll fragmentu lidské IL-6 cDNA. Zvířata, která byla testována jako pozitivní na integraci, byla rozmnožována s B6 myšmi, aby se zajistila linie myší se stejným genotypem.
Referenční příklad 2
Přípravy kiysí anti-IL-6R protilátky
CHO buňky produkující myší rozpustný IL-6R byly připraveny jak dříve uvedli Saito a spol.: J. Immunol. 147, 168 (1991). Buňky byly inkubovány v aMEM obsahujícím 5 % hmotn. plodového hovězího séra (FBS) při 37 °C ve zvlhčeném vzduchu obsahujícím 5 % hmotn. oxidu uhličitého. Upravené médium bylo izolováno a bylo použito jako přípravek myšího sIIz-6R. Koncentrace myšího sIL-6R v médiu byla stanovena sendvičovým ELISA testem použitím monoklonální anti-myší IL-6R protilátky RS15 [Saito a spol.: J. Immunol. 147, 168 (1991).] a králičí polyklonální anti-myší IL-6R protilátky.
Myší sIL-6R byl vyčištěn od myšího sIL-6R přípravku afinitní kolonou, na které byla absorbována monoklonální anti-myší IL-6R protilátka (RS12). Padesát mikrogramů vyčištěného myšího sIL-6R v úplném Freundově adjuvans bylo subkutánní injekcí podáno kryse Wistar. Potom byly zvířeti podávány čtyřikrát subkutánní injekce po 50 pg myšího sIL-6R v neúplném Freundově adjuvans jednou týdně od doby po uplynutí dvou týdnů. Jeden týden po prvním další injekci bylo krysám intravenózně podáno 50 pg myšího sIL-6R ve 100 pl fosforečnanem pufrovaného solného roztoku (PBS).
Po třech dnech byly krysám odebrány sleziny. Krysí slezinové buňky (splenocyty) byly podrobeny napojování s myšími p3Ul myelomovými buňkami v poměru 10:1. Buňky byly inkubovány při 37 °C přes noc ve 100 pl RPMI 1640 media obsahujícího 10 % hmotn. FBS v jamkách desek 96 jamkách (Falcon 3075). Potom knim bylo přidáno 100 pl média obsahujícího hypoxanthin/aminopterin/ /thymidin (HAT). Polovina média byla denně nahražována HAT médiem po dobu 4 dnů.
-3CZ 296979 B6
O sedm dnů později se hybridom, který produkuje anti-myší sIL-6R, vybere testem navázáním myšího sIL-6R (ELISA). Ve stručnosti - 100 μΐ supematantu kultury hybridomu se inkubuje na desce předem potažené 1 pg/ml králičí polyklonální anti-krysí IgG protilátky. Deska se promyje a potom se inkubuje se 100 pg/ml myšího sIL-6R. Po promytí se přidá 2 pg/ml králičí polyklonální anti-myší IL-6R protilátky, deska se promyje a potom se inkubuje s kozí polyklonální antikráličí IgR protilátkou (Tágo) konjugovanou s alkalickou fosfatáz ou 60 minut.
A konečně se po promytí deska inkubuje se substrátem alkalické fosfatáz y (Sigma 104, p-nitrofenylfosfát) a odečte se při 405 nm čtečkou desek (Toso). Hybridom, který rozpoznává myší sIL6R, byl dvakrát klonován omezujícím zřeďovacím způsobem. Pro přípravu ascitů bylo BALB/c nu/nu myši injekčně dvakrát podáno 0,5 ml přistanu a o tří dny později intraperitoneální injekcí 3.106 buněk připravených hybridomových buněk. O 10 až 20 dnů později byly ascity isolovány. Monoklonální protilátka MR16-1 byla vyčištěna použitím kolony s proteinem G (Oncogene Science).
Neutralizující účinek na IL-6 protilátku produkovanou MR16-1 byl testován inkorporací 3Hthymidinu MH60.BSF2 buňkami [Matsuda a spol.: Eur. J. Immunol.18, 951 (1988).] MH60.BSF2 buňky byly rozděleny na jednotlivé podíly v množství 1.104 buněk/200 μΐ/jamku na desku o 96 jamkách. Potom byl do jamek přidán myší IL-6 (10 pg/ml) a MR16-1 nebo RS12 protilátka. Následovala inkubace buněk 44 h při 37 °C v 5 % hmotn. CO2. Následně byl do každé buňky přidán 3H-thymidin (1 mCi/jamku) a po 4 h byl proveden test na inkorporací 3Hthymidinu.
Příklad 1
Třicet jedna transgenní myš s lidskou IL-6 cDNA byla získána z B6 IL-6 transgenní myši (B6 IL-6 Tgm) získaná v referenčním příkladu 1. Bylo použito 11 normálních myší ze stejného hnízda, které nemělo žádnou lidskou IL-6 cDNA (oboje jsou samci ve stáří 4 týdnů). B6 IL-6 Tgm byly rozděleny do 5 skupin (skupina 1 až 5) po šesti zvířatech ve skupině, pouze skupina 1 sestávala ze 7 zvířat. Normální myši byly rozděleny do skupiny 6 s 5 zvířaty a skupiny 7 se 6 zvířaty.
Schéma podávání bylo následující:
Skupina 1 (B6 IL-6 Tgm): Ve stáří 4 týdnů (první den pokusu) byla intravenózní injekcí v dávce 2 mg/0,2 ml podána krysí IgGl protilátka (KH5) (kontrolní protilátka), ve stáří 5 týdnů (8. den pokusu) a později bylo subkutánní injekcí podáváno 100 pg KH5 protilátky dvakrát každý týden (každé 3 až 4 dny).
Skupina 2 (B6 IL-6 Tgm): Ve stáří 4 týdnů byla intravenózní injekcí v dávce 2 mg/0,2 ml podána MR16-1 protilátka, ve stáří 5 týdnů a později bylo subkutánní injekcí podáváno 100 pg MR16-1 dvakrát každý týden.
Skupina 3 (B6 IL-6 Tgm): Ve stáří 4 týdnů byl intravenózní injekcí podán fosforečnanem pufrovaný solný roztok, ve stáří 5 týdnů a později bylo subkutánní injekcí podáváno 100 pg MR16-1 dvakrát každý týden.
Skupina 4 (B6 IL-6 Tgm): Ve stáří 4 týdnů byla intravenózní injekcí v dávce 2 mg/0,2 ml podána MR16-1 protilátka, ve stáří 5 týdnů a později bylo subkutánní injekcí podáváno 400 pg MR16-1 jednou za 2 týdny.
-4CZ 296979 B6
Skupina 5 (B6 IL-6 Tgm): Ve stáří 4 týdnů byla intravenózní injekcí v dávce 2 mg/0,2 ml podána MR16-1, ve stáří 5 týdnů a později byl subkutánní injekcí podáván 1 mg MR16-1 jednou za dva týdny.
Skupina 6 (B6 normální myši): Ve stáří 4 týdnů byla intravenózní injekcí v dávce 2 mg/0,2 ml podána kontrolní protilátka KH5 a ve stáří 5 týdnů a později bylo subkutánní injekcí podáno 100 pg KH5 dvakrát každý týden.
Skupina 7 (B6 normální myši): Ve stáří 4 týdnů byla intravenózní injekcí v dávce 2 mg/0,2 ml podána MR16-1 a ve stáří 5 týdnů a později byla subkutánní injekcí podávána v dávce 100 mg MR16-1 dvakrát týdně.
Způsoby testů, které se zde používají, jsou následující:
Měření tělesné hmotnosti a stanovení proteinů v moči: Měření tělesné hmotnosti a stanovení proteinů v moči papírkem pro testování proteinů v moči (Combistins Sankyo) se provádí každý týden. Hodnoty proteinu v moči tři plus (100 až 300 mg/ /dl) nebo vyšší byl vzaty jako pozitivní.
Odebírání krve: Krev byla odebírána z retroorbitální dutiny každý druhý týden od počátku pokusu (stáří 4 týdny). Celková krev byla z dolní duté žíly odebrána na konci pokusu (stáří 18 týdnů).
Počet krvinek: Použitím mikropočítače buněk (Sysmex F-800) byl stanoven počet bílých krvinek (WBC) červených krvinek (RBC) a destiček (PLT) a také množství hemoglobinu (HGH). Na konci pokusu byly pro některé skupiny (skupina 1, 2, 6 a 7) provedeny krevní nátěry a byl vypočten diferenční počet bílých krvinek (v procentech).
Stanovení koncentrace IgGl v krvi: Koncentrace IgGl byla změřena testem ELIS A specifickým pro myší IgGl s použití myelomového proteinu jako standardu.
Stanovení koncentrace IL-6 v krvi: Koncentrace IL-6 byla měřena ELISA testem specifickým pro hIL-6.
Stanovení titru anti-krysí ItgG protilátky (skupina IgGl) v krvi: Jelikož podávaná protilátka je pro myš heterogenní protilátka, produkce protilátky na danou protilátku byla měřena testem ELISA s použitím krysího IgG jako antigenu. Výsledky byly vyjádřeny jako jednotky s použitím IL-6 Tgm séra dospělého zvířete, kterému byla podána krysí protilátka, jako standardu.
Stanovení chemických parametrů krve: Použitím autoanalyzátoru (Cobas, Fara II, Roche) byl na konci pokusu u séra myší ze skupiny 1, 2, 3, 6 a 7 měřeny: celkový protein (TP), albumin (Alb), glukóza (Glu), triglycerid (TG), kreatinin (CRE), dusík močoviny v krvi (BUN), vápník (Ca), alkalická fosfatáz a (ALP), glutamin-pyruvát-transamináza (GOT) a glutamát-pyruváttransamináza (GPT).
FACS analýza kostní dřeně a buněk sleziny: Na konci pokusu byla kostní dřeň a buňky sleziny které byl získány od jednoho zvířete z každé skupiny 1, 2, 6 a 7, analyzovány na buněčné povrchové antigeny zařízením FACScam (Beckton Diskensian). Použité protilátky jsou protilátky (Pharmingen) směrované na Gr-1 (buňky kostní dřeně), CD4, CD8 a B220 (splenocyty).
Pitva: Na konci pokusu byla provedena pitva. Byla změřena hmotnost sleziny a hlavní orgány byly vizuálně prohlédnuty.
Tělesné hmotnosti: Změny v tělesných hmotnostech každé skupiny jsou uvedeny na obr. 1. Ve skupinách 1 a 3 existuje zvýšení hmotnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován ve změnách tělesných hmotností u dalších skupin.
-5CZ 296979 B6
Protein v moči: Ve skupině 1 byla zvířata pozitivně na protein v moči zřetelná od stáří 13 týdnů (obr. 2), čtyři (dvě ve stáří 16 týdnů a 2 ve stáří 17 týdnů) ze 7 zvířat zemřela v době pitvy. Žádné úmrtí však nebylo pozorováno u dalších skupin. Také ve skupině 3 byla dvě ze šesti zvířat pozitivně na protein v moči na konci pokusu, ale žádné jiné zvíře v ostatních skupinách nebylo testováno jako pozitivní.
Hematologická zjištění: Ve skupině 1 bylo pozorováno snížení hemoglobinu (obr. 3) a počet RBC (obr. 4); stupeň se zhoršoval se stářím. Počet destiček (obr. 5) vykázal přechodné zvýšení, ale pak rychle poklesl. Ve skupině 3 byla pozorována podobná tendence, i když byla trochu zpožděna proti skupině 1. Na druhou stranu však neexistovalo ani snížení množství hemoglobinu a RBC ani zvýšení počtu destiček a následné snížení ve kterékoliv ze skupin 2, 4 a 5. Při pozorování diferenčního počtu krevních buněk krevních nátěrů bylo u skupiny 1 zjištěno zvýšení neutrofílů a monocytů a odpovídající snížení v lymfocytové frakci, ale skupina 2 vykazovala normální hodnotu (tabulky 1). Rovněž neexistoval významný rozdíl mezi skupinami 6 a 7.
Tabulka 1
skupina juvenilní neutrofily maturované neutrofily eosinofily baso- mono- lymfo- jiné
' fily cyty cyty
1 střed 2,00 31,33 1,33 0,00 9,33 56,00 0,00
SD* 2,00 3,79 0,58 0,00 4,93 9,54 0,00
2 střed 0,33 13,83 2,33 0,00 2,00 81,00 0,50
SD* 0,52 4,17 1,03 0,00 2,28 4,82 0,55
t-test 0,0676 0,000 0,0557 — 0,0129 1 0,006 0,0676
3 střed 0,30 14,10 2,80 0,00 1,30 81,40 0,10
SD* 0,45 4,60 0,91 0,00 1,04 4,08 0,22
7 střed 0,42 10,67 2,42 0,08 0,58 85,75 0,08
SD* 0,38 2,32 0,97 0,20 0,49 1,92 0,20
t-test 0,6484 0,1406 0,5101 0,3816 0,1644 f 0,0427 0,8992
* SD znamená standardní odchylka
Koncentrace IgGl v krvi: Bylo ukázáno, že koncentrace IgGl v krvi ve skupině 1 vykazuje významné zvýšení okamžiku po počátku pokusu, nakonec dosahuje asi stonásobku koncentrace u normálních myší (obr. 7). Ve skupině 3 bylo zvýšení koncentrace IgGl zaznamenáno poněkud později než u skupiny 1. Naproti tomu u skupin 2, 4 a 5 nedošlo k žádnému zvýšení koncentrace IgGl, která zůstala na téměř stejné úrovni během pokusu. Na druhé straně u normálních myší nebyla pozorována žádná změna související s podáváním protilátky.
-6CZ 296979 B6
Koncentrace hIL-6 v krvi: koncentrace hIL-6 v krvi (obr. 8) se měnila stejným způsobem jako u IgGl, vykazuje tedy zvýšení u skupin 1 a 3, zatímco zůstává na téměř stejné úrovni během pokusu u ostatních skupin.
Titr anti-krysí IgGl protilátky v krvi: Protilátky proti anti-krysímu IgGl byla detegována u skupiny 1, 3 a 6 (tabulka 2). Všechna zvířata ve skupině 1 a 3 vykazují vysoký titr, zatímco ve skupině 6 pouze 2 z 5 zvířat vykazovaly zvýšení titru. Na druhé straně však nebylo pozorováno žádné významné zvýšení u ostatních skupin.
Tabulka 2
sku- 6 věk 8 (v týdnech)
pina 4 10 12 14 16 18
1 0,15 0,78 1,69 7,41 100< 100< 100< 100<
2 0,22 0,34 0,45 0,38 0,43 0,50 0,39 0,30
3 0,14 0,61 0,69 0,67 2,27 4,74 14,25 41,24
4 ND ND ND ND ND ND ND 0,57
5 ND ND ND ND ND ND ND 0,28
6 ND ND ND ND ND ND ND 3,55
tyf ND ND ND ND ND ND ND 0,20
ND znamená nestanoveno
Stanovení chemických parametrů krve: U skupin 1 a 3 nedošlo ke zvýšení TP a snížení Alb.TG a ALB byly sníženy u skupiny 1 a 3, u skupiny 1 byla dokonce snížena Glu. U skupiny 2 nebylo žádné takové změny pozorovány.
Tabulka 3*
sku- TP Alb (9/ dl) Glu (mg/ dl) TG (mg/ dl) CRE (mg/ dl) BUK (mg/ dl) Ca (mg/ dl) ALP (□-/ 1) GOT (mí-/ 1) GPT (i-/ 1)
pi- na (9/ dl)
1 14 2,41 77,4 20,7 0,4 34,8 8,6 27,67 33,33 6
1,33 0,3 14,5 8,33 0,2 23,7 0,35 5,69 5,86 1,73
2 5,68 3,31 199 62,3 0,51 28,3 8,67 156,5 37,5 5,6
0,3 0,2 29,5 10,9 0,22 4,08 0,58 14,31 8,22 1,14
3 12,6 2,92 253 41 0,61 26,4 9,82 54,17 27,33 6,83
2,85 0,64 60,2 16,3 0,17 6,25 0,83 42,62 5,65 1,72
6 5,9 3,84 289 105 0,87 27,9 8,9 181 33,2 9,6
0,65 0,46 98,9 28,8 0,22 6,32 0,74 8,9 5,81
7 5,86 3,63 300 94 0,75 26,8 8,98 196,83 34,5 6,5
0,53 0,34 25,5 20 0,2 5,26 0,82 21,68 4,89 3,08
* Číslice na první řádce u dané skupiny znamenají střední hodtu, číslice na druhé řádce pak znamenají střední odchylku.
FACS analýza: Analýza buněk kostní dřeně (LB) a analýza splenocytů (sp) skupin 1, 2 6 a 7 odhalila, že existuje extrémní zvýšení počtu Gr-1 pozitivních buněk, které jsou granulocytovými prekurzorovými buňkami, vBM buňkách ve skupině 1 (obr. 9 a obr. 10), ale ve skupině 2 mají podobné hodnoty jako normální myši. Mezi skupinou 6 a 7 nebyl v podstatě žádný rozdíl. Pokud jde o poměr CD4-, CD8- a B220-pozitivních buněk v sp, nebyly mezi skupinami žádné rozdíly 10 až na to, že u skupiny 1 byl počet CD8- a B200-pozitivních buněk snížen díky zvýšení plazmových buněk (tabulka 4).
Tabulka 4
skupina CD4+ CD8* B220*
1 13,2 % 5,4 % 23,1 %
2 18,5 % 14,3 % 50,0 %
3 19,9 % 15,0 % 53,1 %
4 13,9 % 10,6 % 57<3 %
-8CZ 296979 B6
Pitevní nálezy: U skupiny 1 a 3 bylo viditelné nabobtnání systémových lymfatických žláz a zvětšení sleziny (obr. 11), stejně jako odbarvení ledvin. Částečně bylo zaznamenáno také zvětšení jater. Tyto změny nebyly pozorovány u ostatních skupin. Vyjma nepatrného zvětšení sleziny u skupiny 2, 4 a 5, neexistovaly pozoruhodné změny při srovnání s normálními zvířaty.
Nyní budou vysvětleny výsledky tohoto pokusu. U IL-6 TgM (skupina 1), které byla podávána kontrolní protilátka, byly pozorovány rozmanité příznaky, jako je IgGl plazmocytóza, anémie, trombocytóza, trombocytopenie, renální selhání, abnormální chemické parametry krve atd. Bylo však zřejmé, že tyto příznaky mohou být úplně potlačeny MR16-1.
Je známo, že IL-6 způsobuje, že B buňky se nakonec diferencují na plazmové buňky [Maraguchi A. a spol.: J. Exp. Med. 167, 332 (1988).]. V případě IL-6 Tgm produkce IL-6 způsobila zvýšení koncentrace IgGl v krvi a zvýšení koncentrace TP a snížení koncentrace Alb v séru. Tyto skutečnosti ukazují nástup IgGl plazmocytózy.
Pozoruhodné zvětšení systémových lymfatických tkání, jako jsou lymfatické žlázy a sleziny, by bylo zodpovědné za zvýšení tělesné hmotnosti přes zhoršení obecného stavu způsobeného progresí onemocnění ve skupinách 1 a 3. MR16-1 nejen že potlačuje tyto stavy, ale potlačuje také zvýšení koncentrace IL-6 v krvi. Bylo také potvrzeno, že zvýšení koncentrace IL-6 v krvi se stárnutím, jak bylo pozorováno u 11-6 TgM, přímo souvisí s progresí plazmocytózy. Předpokládá se proto, že proliferované plazmové buňky samy aktivně produkují IL-6, který dále zvyšuje růst plazmových buněk, což vede ktomu, že IL-6 je produkován ve velkých množstvích.
Jsou známy vlivy IL-6 na hemocyty, vliv na zvýšení množství destiček [Ishibashi T. a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86, 5953 (1989) a Ishibisahi T. a spol.: Blood 74, 1241 (1989).] a vliv na indukci makrocytické anémie [Hawley R. G. a spol.: J. Exp. Med. 176, 1149 (1992).]. Vedle shora uvedených byla u IL-6 Tgm pozorována trombocytopenie související se stárnutím, o níž se předpokládá, že jde o autoimunitu související s aktivací polyklonálních B buněk [Miyai, Tatsui a spol.: viz shora.].
MR16-1 úplně inhibuje přímé a nepřímé vlivy IL-6 na hemocyty, ale neovlivňuje počty krvinek normálních myší. Bylo tedy potvrzeno, že protilátka anti IL-6 receptoru vůbec neovlivňuje hematocyty. U IL-6 Tgm bylo pozorováno zvýšení poměru Gr-l-pozitivních buněk, které jsou považovány za granulocytické prekurzorové buňky, a poměru periferních neutrofílů. I když je známo, že IL-6 zvyšuje počet neutrofílů, podrobný mechanismus nebyl dosud objasněn. V této studii bylo zjištěno, že tento účinek je jev, který se odehrává na úrovni prekurzorových buněk v kostní dřeni. Při této studii bylo také zjištěno, že MR16-1 úplně potlačuje vlivy IL-6, ale neovlivňuje hladinu neutrofílů v kostní dřeni a periferní krvi.
MR16-1 potlačuje také nástup nefritidy pozorované u IL-6 TgM. Bylo popsáno, že IL-6 úzce souvisí s nástupem mezangiální proliferační nefritidy jako autokrinní faktor růstu mezangiálních buněk. I když bylo potvrzeno, že nefritida u IL-6 Tgm je mezangiální proliferační nefritida, nemůže být popřeno zahrnutí imunního systému zvýšeného IL-6 [Katsume, Asao a spol.: příspěvek na 21. setkání Japonské imunologické společnosti: „Characterization of SCID x (Scid x H2Ld hIL-6 transgenní myš)“, 1991.]. Jelikož neexistovalo potlačení proteinu v moči a úmrtí, bylo jasné, že protilátka anti-IL-6 receptoru je účinná pro potlačování nástupu nefritidy způsobené produkcí IL-6.
U IL-6 Tgm bylo pozorováno významné snížení koncentrací Glu a Tg v séru, což jsou příznaky kachexie. V předloženém pokusu bylo zjištěno, že podání MR16-1 protilátky je účinné pro zlepšení kachexie, protože hodnoty Glu a Tg byly u skupiny 1 sníženy, zatímco u skupiny 2 se tyto hodnoty vrátily téměř na stejnou hodnotu jako u normálních myší.
-9CZ 296979 B6
Jelikož MR16-1 je krysí IgGl, heteroprotein pro myši, lze snadno přivítat, že mohou být produkovány protilátky proti podávané protilátce, což by způsobilo, že protilátky budou neúčinné.
Při pokusu indukovat imunologickou snášenlivost vystavením velkému množství antigenu při první senzibilizaci předloženého pokusu byly připraveny skupiny, kterým bylo při prvním podání intravenózně podáno 2 mg/myš protilátky. Ze skupin, již byla podána MR16-1, ty skupiny, které byly ošetřeny uvedeným způsobem (skupina 1, 4 a 5) neposkytly žádnou detegovatelnou antikrysí IgG protilátku bez ohledu na interval a dávku podávání, což vede k úplnému potlačení nástupu onemocnění. Skupina 3 však popřípadě vykázala stejné příznaky jako skupina 1, která je skupinou podávání kontrolní protilátky, i když tato skupina vykázala zvýšení anti-krysí IgG protilátky a nástup onemocnění byl nepatrně zpožděn proti skupině 1.
Předpokládá se tedy, že léčení bylo účinné pro indukování imunologické snášenlivosti, ale antikrysí IgG protilátka byla detekována také ve všech zvířatech skupiny 1 a 2 z 5 zvířat skupiny 6, kterým byla v tomto schématu dána kontrolní protilátka. Jelikož progrese plazmocytózy indukuje aktivaci polyklonálních B buněk v IL-6 Tgm, nemůže být z toho vyvozeno, že anti-krysí IgG protilátka detegována ve skupina 1 a 3 pro protilátka specifická pro danou protilátku. Bylo však usouzeno, že indukuje efekt imunologické snášenlivosti vystavením velkému množství antigenu při první senzibilizaci u skupin 2, 4 a 5 kombinovaný s inhibujícím účinkem produkce specifické protilátky díky podání velkého množství MR16-1 slouží pro indukování úplné tolerance.
V předloženém pokusu bylo objasněno, že anti-IL-6 receptorová protilátka je mimořádně účinná na rozmanitá onemocnění způsobená produkcí IL-6 bez ovlivnění normální hladiny.
Příklad 2
Byl zkoumán účinek protilátky myšího IL-6 receptoru na model kachexie indukované tračníkem 26. Používané myši byly myší samečci BALB/c stáří 6 týdnů, jimž byl subkutánně implantován 2mm blok tračníku 26 do bodu myši první den pokusu. Myší protilátka MR16-1 IL-6 receptoru (viz referenční příklad 2) byla intravenózně podána v dávce 2 mg/myš bezprostředně před implantací tračníku 26 první den pokusu. Potom byla subkutánně podána dávka 0,5 mg/myš 7., 11., 14. a 18. den (n=7). Již v předchozím pokusu bylo potvrzeno, že neutralizující protilátky proti heteroproteinu se nesnadno objevují v tomto způsobu. Kontrolní skupině nesoucí nádor byla podle stejného schématu podávána krysí IgGl kontrolní protilátka (n=7). Skupina, které byl podán PBS, byla ustavena jako kontrolní skupina bez nádoru (n=7). Po počátku pokusu byla tělesná hmotnost měřena každý den. 11 a 15. den po počátku pokusu byly mřeny chemické parametry krve a koncentrace ionizovaného vápníku.
Existovalo pozoruhodné snížení tělesné hmotnosti u skupiny s nádorem 10. den po srovnání se skupinou bez nádoru, zatímco u skupiny, které byla podána MR16-1 (obr. 12), byl ukázán částečný účinek potlačení snížení tělesné hmotnosti. Koncentrace triglyceridu v krvi 11. den a koncentrace glukózy v krvi 15. den jsou uvedeny na obr. 13 a 14. Tyto hodnoty byly pozoruhodně sníženy u kontrolní skupiny nesoucí nádor při srovnání s kontrolní skupinou bez nádoru, zatímco u skupiny, které byl podána MR16-1, bylo pozorováno potlačení tendence glukózy a významné potlačení triglyceridu.
Koncentrace ionizovaného vápníku v krvi 11. den byla pozoruhodně zvýšena u kontrolní skupiny s nádorem při srovnání s kontrolní skupinou bez nádoru, zatímco u skupiny, které byla podána MR-16, byl pozorován významný potlačující účinek (obr. 15).
Pokus potvrdil účinek na dobu přežití byl proveden podle podobného časového schématu jak shora uvedeno (n=10). Výsledkem bylo, že vliv na dobu přežití byl pozorován u skupiny, které byla podána MR16-1 (obr. 16).
-10CZ 296979 B6
Příklad 3
Byl zkoumán účinek protilátky IL-6 receptoru na model kachexie indukované occ-1 doprovázené hyperkalcemií. Jako myši byli použiti myší nazí samečci ve stáří 6 týdnů. První den pokusu byla po boku myší subkutánně implantována karcinomová buněčná linie, occ-1. Protilátka MR16-1 myšího IL-6 receptoru (viz referenční příklad 2) byla podána intravenózně v dávce 2 mg/myš bezprostředně před implantací occ-1 první den pokusu. Potom byla podána subkutánně 7. a 10. den 100 pg/myš (n=6). V předchozím pokusu bylo již potvrzeno, že neutralizující protilátky proti heteroproteinu, krysí protilátce, se snadno neobjevují v tomto způsobu. Kontrolní skupině nesoucí nádor byla podána krysí IgGl kontrolní protilátka (KH5) ve stejném časovém rozmezí (n=6). Skupina které byl podán PBS, byla vedena jako kontrolní skupina bez nádoru (n=7). Po počátku pokusu byla 10. a 12. den změřena tělesná hmotnost a koncentrace ionizovaného vápníku.
U skupiny nesoucí nádor došlo ke snížení hmotnosti, ale skupina, které byla podána MR16-1, vykazovala podobnou změnu v tělesné hmotnosti jako kontrolní skupina bez nádoru, což ukazuje na potlačení snížení tělesné hmotnosti (obr. 17).
Koncentrace ionizovaného vápníku v krvi byla pozoruhodně zvýšena u kontrolní skupiny s nádorem při srovnání s kontrolní skupinou bez nádoru, zatímco u skupiny, které byla podána MR16-1, bylo zvýšení silně potlačováno (obr. 18).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Použití přetvořené lidské protilátky proti receptoru interleukinu-6 pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení Castlemanovy nemoci.
2. Použití podle nároku 1, kde přetvořenou lidskou protilátkou je přetvořená lidská protilátka PM-1.
CZ0118997A 1994-10-21 1995-10-20 Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci CZ296979B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25701094 1994-10-21
PCT/JP1995/002169 WO1996012503A1 (fr) 1994-10-21 1995-10-20 Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ118997A3 CZ118997A3 (en) 1997-09-17
CZ296979B6 true CZ296979B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=17300476

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0118997A CZ296979B6 (cs) 1994-10-21 1995-10-20 Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci
CZ20060678A CZ298790B6 (cs) 1994-10-21 1995-10-20 Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení kachexie
CZ20050477A CZ298325B6 (cs) 1994-10-21 1995-10-20 Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení plasmocytosy

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060678A CZ298790B6 (cs) 1994-10-21 1995-10-20 Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení kachexie
CZ20050477A CZ298325B6 (cs) 1994-10-21 1995-10-20 Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení plasmocytosy

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070036785A1 (cs)
EP (3) EP2319535A3 (cs)
JP (1) JP4896093B2 (cs)
CN (4) CN100350973C (cs)
CA (1) CA2203182C (cs)
CZ (3) CZ296979B6 (cs)
FI (3) FI121455B (cs)
HK (1) HK1067062A1 (cs)
HU (2) HU225392B1 (cs)
NO (6) NO324046B1 (cs)
PL (1) PL182089B1 (cs)
RU (1) RU2147442C1 (cs)
WO (1) WO1996012503A1 (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
GB9702944D0 (en) * 1997-02-13 1997-04-02 Univ Manchester Reducing fibrosis
ES2382488T3 (es) 1997-03-21 2012-06-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades mediadas por células t sensibilizadas que comprende un antagonista de il-6 como ingrediente activo
PT1004315E (pt) 1997-08-15 2008-07-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Profilácticos e/ou medicamentos contendo anticorpos neutralizantes anti-receptor de il-6 para reduzir a excreção de proteínas urinárias no lúpus eritematoso sistémico
CN101239185A (zh) 1998-03-17 2008-08-13 中外制药株式会社 一种包含il-6拮抗剂活性成分的炎性肠道疾病的预防或治疗剂
DE69934698T2 (de) * 1998-08-24 2007-10-04 Chugai Seiyaku K.K. Mittel zur vorbeugung oder behandlung von pankreatitis die anti-il-6 receptor antikörper als aktive komponente enthalten
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
EP1334731B1 (en) * 2000-10-25 2008-02-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
US20050118163A1 (en) * 2002-02-14 2005-06-02 Hidefumi Mizushima Antibody-containing solution pharmaceuticals
KR100688928B1 (ko) 2003-02-24 2007-03-02 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 인터류킨-6 생성 억제제
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
SI1690550T1 (sl) 2003-10-17 2012-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Terapevtska sredstva za mezoteliom
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
AR048335A1 (es) 2004-03-24 2006-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo
EP3736295A1 (en) * 2004-03-24 2020-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
EP3623473A1 (en) 2005-03-31 2020-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
SI2314623T1 (sl) * 2005-06-21 2012-11-30 Xoma Technology Ltd IL beta vezavna protitelesa in njihovi fragmenti
WO2007043641A1 (ja) 2005-10-14 2007-04-19 Fukuoka University 膵島移植における移植膵島障害抑制剤
RU2450830C2 (ru) * 2005-10-21 2012-05-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Средства для лечения кардиопатии
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
CA2637917C (en) 2006-01-27 2015-11-24 Keio University Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
US9670269B2 (en) 2006-03-31 2017-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
JP5754875B2 (ja) 2006-04-07 2015-07-29 国立大学法人大阪大学 筋再生促進剤
CN102585002A (zh) 2006-06-02 2012-07-18 瑞泽恩制药公司 人il-6受体的高亲和力抗体
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
CN101528778A (zh) * 2006-08-18 2009-09-09 埃博灵克斯股份有限公司 用于治疗与il-6-介导的信号传导相关的疾病和病症的针对il-6r的氨基酸序列以及包括其的多肽
AU2007285695B2 (en) 2006-08-18 2012-05-24 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against IL-6R and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with IL-6-mediated signalling
CL2008000188A1 (es) 2007-01-23 2008-07-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente para suprimir la reaccion de rechazo cronica que comprende como ingrediente activo un inhibidor de il-6; y uso del inhibidor de il-6.
US8252286B2 (en) 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US20090238825A1 (en) * 2007-05-21 2009-09-24 Kovacevich Brian R Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
US8062864B2 (en) * 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
NZ601583A (en) * 2007-05-21 2013-08-30 Bristol Myers Squibb Co Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
US7906117B2 (en) * 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
CA2688146C (en) * 2007-05-21 2018-03-06 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to il-6 and use thereof
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
US8404235B2 (en) * 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
ES2566957T3 (es) 2007-09-26 2016-04-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
EP3689912A1 (en) 2007-09-26 2020-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr
EP2206775B1 (en) 2007-09-26 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
EP2236604B1 (en) 2007-12-05 2016-07-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-nr10 antibody and use thereof
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
TWI564021B (zh) 2008-04-11 2017-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Repeated binding of antigen to antigen binding molecules
EP2297202B1 (en) 2008-05-13 2016-01-13 NovImmune SA Anti-il-6/il-6r antibodies and methods of use thereof
EP2305306B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 National Cancer Center Neuroinvasion inhibitor
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US9452227B2 (en) * 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US8323649B2 (en) 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
WO2010107108A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 中外製薬株式会社 関節リウマチ治療剤
TWI682995B (zh) 2009-03-19 2020-01-21 日商中外製藥股份有限公司 抗體恆定區域改變體
JP5717624B2 (ja) 2009-03-19 2015-05-13 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
EP2417163B1 (en) 2009-04-10 2019-02-27 Ablynx N.V. Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of il-6r related diseases and disorders
WO2010115995A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Ablynx Nv Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of il-6r related diseases and disorders
MX2011012136A (es) 2009-05-15 2012-04-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-axl.
JP5837821B2 (ja) 2009-09-24 2015-12-24 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
PL2493922T3 (pl) 2009-10-26 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin
EP2504031A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc ANTI-IL-6 ANTIBODIES AND THEIR USE
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
JO3417B1 (ar) * 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
TWI609698B (zh) 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
JP5889181B2 (ja) 2010-03-04 2016-03-22 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
EP2578231B1 (en) 2010-05-28 2022-10-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antitumor t cell response enhancer
JP5904552B2 (ja) 2010-05-28 2016-04-13 国立研究開発法人国立がん研究センター 膵癌治療剤
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
MX355060B (es) 2010-11-17 2018-04-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula multiespecifica de union a antigeno que tiene funcion alternativa a la funcion del factor viii de coagulacion sanguinea.
CA2818814A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-il-6 antibodies for the treatment of anemia
MX365235B (es) * 2010-11-30 2019-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molécula de unión a antígeno capaz de unir repetidamente a la pluralidad de moléculas de antígeno.
US20140093496A1 (en) 2011-02-25 2014-04-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc-gamma-RIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
WO2013041722A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Ablynx Nv Prolonged inhibition of interleukin-6 mediated signaling
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
US20150050269A1 (en) 2011-09-30 2015-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
JP6120451B2 (ja) 2011-10-28 2017-04-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヒト化ｉｌ−６および／またはｉｌ−６受容体
WO2013176471A1 (ko) 2012-05-21 2013-11-28 한국생명공학연구원 곰보배추의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN104797132B (zh) * 2012-09-13 2017-06-30 中外制药株式会社 基因敲入非人动物
EP3009518B1 (en) 2013-06-11 2020-08-12 National Center of Neurology and Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patient, and method for determining applicability of novel therapy
BR112015032960B1 (pt) 2013-07-04 2021-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro
DK3050896T3 (da) 2013-09-27 2021-07-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en polypeptid-heteromultimer
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
US10118967B2 (en) 2014-10-21 2018-11-06 Ablynx N.V. Methods for treating rheumatoid arthritis by administering IL-6 receptor antibodies
CA2963760A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Yoshinao Ruike Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
CN113045650A (zh) 2014-12-19 2021-06-29 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
EA201791754A1 (ru) 2015-02-05 2019-01-31 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR101892883B1 (ko) 2015-02-27 2018-10-05 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-6 관련 질환 치료용 조성물
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
JP6875683B2 (ja) 2015-05-19 2021-05-26 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 多発性硬化症（ｍｓ）患者の新規治療適用判断方法
WO2016195088A1 (ja) 2015-06-04 2016-12-08 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６阻害剤を有効成分とする精神疾患治療剤
KR20180034672A (ko) 2015-08-18 2018-04-04 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 지단백질 분리반출술을 경험하고 있는 고지혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 항-pcsk9 억제성 항체
EP3377086B1 (en) * 2015-11-19 2024-05-01 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity
EP3394098A4 (en) 2015-12-25 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE
JP7219005B2 (ja) 2015-12-28 2023-02-07 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法
US11484591B2 (en) 2016-02-22 2022-11-01 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites
TW202214700A (zh) 2016-03-14 2022-04-16 日商中外製藥股份有限公司 用於癌之治療的細胞傷害誘導治療劑
CA3026050A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for prophylaxis or treatment of il-8 related diseases
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
JP7191833B2 (ja) 2017-01-30 2022-12-19 中外製薬株式会社 抗スクレロスチン抗体およびその使用
US11033496B2 (en) 2017-03-17 2021-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents
WO2018203545A1 (ja) 2017-05-02 2018-11-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
WO2019078344A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 学校法人兵庫医科大学 抗ｉｌ－６受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物
EP3765494A4 (en) 2018-03-15 2022-03-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-DENGUE VIRUS ANTIBODIES WITH CROSS-REACTIVITY AGAINST ZIKA VIRUS AND METHODS OF USE
CN114206442A (zh) 2019-01-31 2022-03-18 赛诺菲生物技术公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
CN117247451B (zh) * 2023-11-17 2024-02-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种针对人白介素6蛋白的单域抗体及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0409607A2 (en) * 1989-07-20 1991-01-23 Tadamitsu Kishimoto Antibody to human interleukin-6 receptor
EP0413908A2 (en) * 1989-06-01 1991-02-27 Yeda Research And Development Company Limited Soluble extracellular fragment of the human IFN-beta 2/IL-6 receptor, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JPH03155795A (ja) * 1989-11-13 1991-07-03 Chuzo Kishimoto マウス・インターロイキン―６レセプター蛋白質
EP0628639A1 (en) * 1991-04-25 1994-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1341152C (en) 1988-01-22 2000-12-12 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) * 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
US5814307A (en) * 1989-04-10 1998-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Method for regulating cell growth, leukocyte differentiation and tumor cell growth using Oncostatin M to stimulate synthesis of IL-6
JP3045172B2 (ja) * 1990-05-19 2000-05-29 岸本 忠三 Ｉｌ―６レセプターを利用したヒトｉｌ―６の化学的測定法及びそのためのキット
JP3212597B2 (ja) * 1990-08-01 2001-09-25 忠三 岸本 ヒトｉｌ―６レセプターの免疫化学的測定法及び測定用キット
JPH04187645A (ja) * 1990-11-22 1992-07-06 Chuzo Kishimoto インターロイキン―６作用抑制剤
JPH05227970A (ja) * 1992-02-19 1993-09-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン−６受容体に対する再構成ヒト抗体
JP3258348B2 (ja) * 1991-08-02 2002-02-18 東ソー株式会社 Ｈｉｖ感染阻害剤
FR2694767B1 (fr) * 1992-08-13 1994-10-21 Innotherapie Lab Sa Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications.
EP0672118B1 (en) * 1992-08-21 2002-03-13 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES A novel b-lymphoma cell line and antigen
JP3525221B2 (ja) * 1993-02-17 2004-05-10 味の素株式会社 免疫抑制剤
US5888510A (en) * 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
US5759546A (en) * 1994-02-04 1998-06-02 Weinberg; Andrew D. Treatment of CD4 T-cell mediated conditions
ATE330629T1 (de) * 1995-02-13 2006-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor des muskelproteinabbaus enthaltend einen il-6 rezeptor antikörper
US20020187150A1 (en) * 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
CN101239185A (zh) * 1998-03-17 2008-08-13 中外制药株式会社 一种包含il-6拮抗剂活性成分的炎性肠道疾病的预防或治疗剂
JP4889187B2 (ja) * 2000-10-27 2012-03-07 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する血中ｍｍｐ−３濃度低下剤
UA80091C2 (en) * 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
BR0309200A (pt) * 2002-04-12 2005-02-22 Pfizer Uso de ligandos receptores ep4 no tratamento de doenças envolvidas com a il-6
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0413908A2 (en) * 1989-06-01 1991-02-27 Yeda Research And Development Company Limited Soluble extracellular fragment of the human IFN-beta 2/IL-6 receptor, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0409607A2 (en) * 1989-07-20 1991-01-23 Tadamitsu Kishimoto Antibody to human interleukin-6 receptor
JPH03155795A (ja) * 1989-11-13 1991-07-03 Chuzo Kishimoto マウス・インターロイキン―６レセプター蛋白質
EP0628639A1 (en) * 1991-04-25 1994-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
HU0304064D0 (en) 2004-03-01
CN1164194A (zh) 1997-11-05
WO1996012503A1 (fr) 1996-05-02
EP2319535A3 (en) 2011-08-31
JP2008297315A (ja) 2008-12-11
NO971816D0 (no) 1997-04-18
CZ298790B6 (cs) 2008-01-30
EP0791359A1 (en) 1997-08-27
EP1884524A3 (en) 2008-06-25
NO330589B1 (no) 2011-05-23
FI971669A0 (fi) 1997-04-18
CZ298325B6 (cs) 2007-08-29
CN100350973C (zh) 2007-11-28
NO330588B1 (no) 2011-05-23
CN1535728A (zh) 2004-10-13
FI121455B (fi) 2010-11-30
CN101011574A (zh) 2007-08-08
NO20073429L (no) 1997-06-18
AU3709995A (en) 1996-05-15
EP0791359A4 (en) 2002-09-11
PL319785A1 (en) 1997-08-18
FI971669A (fi) 1997-06-17
RU2147442C1 (ru) 2000-04-20
NO324046B1 (no) 2007-08-06
CN1306963C (zh) 2007-03-28
US20070036785A1 (en) 2007-02-15
CN101011574B (zh) 2012-10-03
PL182089B1 (en) 2001-11-30
EP2319535A2 (en) 2011-05-11
FI20115753A (fi) 2011-07-15
NO330615B1 (no) 2011-05-30
NO20073427L (no) 1997-06-18
HUT77035A (hu) 1998-03-02
FI122406B (fi) 2012-01-13
JP4896093B2 (ja) 2012-03-14
HK1067062A1 (en) 2005-04-01
CN101829325A (zh) 2010-09-15
NO20073431L (no) 1997-06-18
NO330582B1 (no) 2011-05-16
EP1884524A2 (en) 2008-02-06
NO20073432L (no) 1997-06-18
CA2203182A1 (en) 1996-05-02
FI122970B (fi) 2012-09-14
NO971816L (no) 1997-06-18
NO331944B1 (no) 2012-05-07
CA2203182C (en) 2009-11-24
NO20073430L (no) 1997-06-18
FI20105844A (fi) 2010-08-11
CZ118997A3 (en) 1997-09-17
AU689657B2 (en) 1998-04-02
HU225392B1 (en) 2006-11-28
HU227708B1 (en) 2011-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296979B6 (cs) Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci
CA2211578C (en) Muscle protein proteolysis inhibiting agent containing il-6 receptor antibody
Mackiewicz et al. Acute phase proteins molecular biology, biochemistry, and clinical applications
Mihara et al. IL‐6 receptor blockage inhibits the onset of autoimmune kidney disease in NZB/W F1 mice
RU2147443C1 (ru) Лечебные средства против хронического ревматоидного артрита, содержащие антагонист il-6 в качестве эффективного компонента
RU2607022C2 (ru) Способы и композиции для лечения волчанки
Karkar et al. Abrogation of glomerular injury in nephrotoxic nephritis by continuous infusion of interleukin-6
JP2002544171A (ja) 敗血症におけるｃｃｒ４アンタゴニスト
JP3827350B2 (ja) Ｉｌ−６産生に起因する疾患の治療剤
Sobel et al. The role of NK cell activity in the pathogenesis of poly I: C accelerated and spontaneous diabetes in the diabetes prone BB rat
JP2004224801A (ja) Ｉｌ−６産生に起因する疾患の治療剤
Abramow et al. Aglietta, M. See Bussolino, Breviario, Tetta, Aglietta, Mantovani, and Dejana.
Evans et al. Multiple biological activities of human recombinant interleukin 1. C. A. Dinarello, J. G. Cannon, JW Mier

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131020