JP5833823B2 - Il−6に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
発明の分野
[0001]本発明は、IL−6に対する結合特異性を有する抗体およびその断片に関する。本発明はまた、IL−6と関連する疾患および障害に関するスクリーニング法、ならびに前記抗体またはその断片を投与することによって、IL−6と関連する疾患または障害を予防するかまたは治療する方法にも関する。
[0027]記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種または属、および試薬は多様でありうるため、本発明は、これらの特定のものに限定されないことが理解されるものとする。本明細書で用いる用語は、特定の態様のみを記載する目的のためであり、そして本発明の範囲を限定することを意図されず、本発明の範囲は付随する請求項によってのみ限定されることもまた理解されるものとする。
[0030]交配コンピテント酵母種:本発明において、これは、培養中で増殖可能ないかなる二倍体または四倍体酵母も広く含むよう意図される。こうした酵母種は、一倍体、二倍体、または四倍体型で存在してもよい。所定の倍数性の細胞は、適切な条件下で、その型で、無制限の世代数、増殖可能である。二倍体細胞はまた、胞子を形成して、一倍体細胞を形成可能である。二倍体株をさらに交配させるかまたは融合させることにより、連続交配によって、四倍体株を生じうる。本発明において、二倍体または多数体酵母細胞は、好ましくは、交配またはスフェロプラスト融合によって産生される。
[0034]多数体酵母細胞:通常ゲノム(染色体)補完物を1コピーより多く有する細胞。
[0038]減数分裂:二倍体酵母細胞が減少性の分裂を経て、4つの一倍体胞子産物を形成するプロセス。各胞子は、次いで、発芽して、そして一倍体植物性増殖細胞株を形成可能である。
[0078]本発明には、IL−6に対する結合特異性を有し、そして以下に示す配列を含む可変軽鎖配列を所持する抗体が含まれる:
[0455]別の態様において、本発明は、損なわれていない(intact)ヒトIL−6ポリペプチドまたはその断片上の、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、およびAb36からなる群より選択される抗ヒトIL−6抗体と同じ直鎖またはコンホメーション・エピトープ(単数または複数)に特異的に結合し、そして/または同じ直鎖またはコンホメーション・エピトープ(単数または複数)に対する結合に関して競合する、1以上の抗ヒトIL−6抗体または抗体断片を意図する。好ましい態様において、抗ヒトIL−6抗体または断片は、損なわれていないヒトIL−6ポリペプチドまたはその断片上の、Ab1と同じ直鎖またはコンホメーション・エピトープ(単数または複数)に特異的に結合し、そして/または同じ直鎖またはコンホメーション・エピトープ(単数または複数)に対する結合に関して競合する。
[0466]本発明はまた、上に示すような抗ヒトIL−6抗体または抗体断片の発現を生じる1以上の核酸配列も意図し、これには、酵母またはヒトに好ましいコドンを含むかまたはこうしたコドンからなるものが含まれる。本発明はまた、前記核酸配列(単数または複数)を含むベクター(プラスミドまたは組換えウイルスベクターを含む)も意図する。本発明はまた、上に示す抗体の少なくとも1つを発現する宿主細胞または組換え宿主細胞も意図し、これには、哺乳動物、酵母、細菌、および昆虫細胞が含まれる。好ましい態様において、宿主細胞は酵母細胞である。さらに好ましい態様において、酵母細胞は二倍体酵母細胞である。さらに好ましい態様において、酵母細胞はピキア属酵母である。
[0469]本発明はさらに、IL−6に対する結合特異性を有する抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の1つの態様において、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号2の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする以下のポリヌクレオチド配列を含むかまたは該配列からなる:
[0730]本発明は、本明細書に示す可変重鎖および軽鎖ポリペプチド配列、ならびに個々の相補性決定領域(CDR、または超可変領域)をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクター、ならびに前記配列を含む宿主細胞をさらに意図する。本発明の1つの態様において、宿主細胞は酵母細胞である。本発明の別の態様において、酵母宿主細胞は、ピキア属に属する。
[0731]先に述べるように、IL−6は、シグナル伝達糖タンパク質gp130およびIL−6受容体(IL−6R)の少なくとも1つのサブユニットからなる受容体複合体を通じて細胞応答を促進するサイトカインファミリーのメンバーである。IL−6Rはまた、可溶性型(sIL−6R)でも存在しうる。IL−6はIL−6Rに結合し、これは次いで、シグナル伝達受容体gp130と二量体化する。
[0737]1つの態様において、本発明は、少なくとも1つの抗原特異的細胞を単離するのに使用可能な、抗原特異性B細胞のクローン性集団を単離する方法を提供する。以下に記載しそして例示するように、これらの方法は、別個に、組み合わせて、連続して、反復して、または定期的に、使用可能な一連の培養および選択工程を含有する。好ましくは、所望の抗原に特異的なモノクローナル抗体を産生するのに使用可能である、少なくとも1つの抗原特異的細胞、またはこうした抗体に対応する核酸配列を単離するために、これらの方法を用いる。
[0739]a.少なくとも1つの抗原特異的B細胞を含む細胞集団を調製し;
[0740]b.例えばクロマトグラフィーによって細胞集団を濃縮して、少なくとも1つの抗原特異的B細胞を含む、濃縮細胞集団を形成し;
[0741]c.濃縮されたB細胞集団から単一のB細胞を単離し;そして
[0742]d.単一のB細胞が、抗原に特異的な抗体を産生するかどうかを決定する
工程を含む方法を提供する。
[0747]a.免疫宿主から細胞集団を採取して、採取細胞集団を得て;
[0748]b.採取細胞集団から少なくとも1つの単一細胞懸濁物を生成し;
[0749]c.少なくとも1つの単一細胞懸濁物を濃縮して、第一の濃縮細胞集団を形成し;
[0750]d.第一の濃縮細胞集団を濃縮して、第二の濃縮細胞集団を形成し;
[0751]e.第二の濃縮細胞集団を濃縮して、第三の濃縮細胞集団を形成し;そして
[0752]f.第三の濃縮細胞集団の抗原特異的細胞によって産生される抗体を選択する
方法を提供する。
[0770]本明細書に開示するB細胞選択プロトコルは、所望のターゲット抗原に特異的な抗体分泌B細胞およびモノクローナル抗体を得るための他の方法に対して、いくつかの本質的な利点を有する。これらの利点には、限定されるわけではないが、以下が含まれる:
[0771]第一に、IL−6またはTNF−αなどの所望の抗原とともにこれらの選択法を利用すると、該方法は、実質的に包括的な抗体補完物、すなわち抗原の多様な異なるエピトープに結合する抗体であるように見えるものを生成可能な抗原特異的B細胞を、再現性を持って生じる。理論によって束縛されることなく、包括的補完物は、最初のB細胞回収前に行われる抗原濃縮工程に起因すると仮定される。さらに、この利点によって、異なる特性を持つ抗体の単離および選択が可能になり、これは、これらの特性が、特定の抗体のエピトープ特異性に依存して多様でありうるためである。
[0778]a.抗原に対して宿主を免疫し;
[0779]b.宿主からB細胞を採取し;
[0780]c.採取したB細胞を濃縮して、抗原特異的細胞の頻度を増加させ;
[0781]d.少なくとも1つの単一細胞懸濁物を生成し;
[0782]e.培養ウェルあたり単一の抗原特異的B細胞の生存を支持する条件下で、単一細胞懸濁物由来の下位集団を培養し;
[0783]f.下位集団からB細胞を単離し;そして
[0784]g.単一B細胞が、抗原に特異的な抗体を産生するかどうかを決定する。
[0797]a.免疫宿主から細胞集団を採取して、採取細胞集団を得て;
[0798]b.採取細胞集団から少なくとも1つの単一細胞懸濁物を生成し;
[0799]c.好ましくはクロマトグラフィーによって、少なくとも1つの単一細胞懸濁物を濃縮して、第一の濃縮細胞集団を形成し;
[0800]d.好ましくはELISAアッセイによって、第一の濃縮細胞集団を濃縮して、好ましくはクローン性である、すなわち抗原特異的B細胞の単一種のみを含有する、第二の濃縮細胞集団を形成し;
[0801]e.好ましくはハロアッセイによって、第二の濃縮細胞集団を濃縮して、所望の抗原に特異的な抗体を産生する単一または少数のB細胞を含有する、第三の濃縮細胞集団を形成し;そして
[0802]f.第三の濃縮細胞集団から単離された抗原特異的細胞によって産生される抗体を選択する
工程を含む方法を提供する。
[0805]方法には、選択された抗体のポリペプチド配列または対応する核酸配列を配列決定する工程がさらに含まれてもよい。方法にはまた、選択された抗体の配列、その断片、または遺伝子修飾された型を用いて、組換え抗体を産生する工程もまた含まれてもよい。所望の特性を保持するために、抗体配列を突然変異するための方法が当業者に周知であり、そしてこれには、ヒト化、キメラ化、一本鎖抗体の産生が含まれ;これらの突然変異法は、所望のエフェクター機能、免疫原性、安定性、グリコシル化の除去または付加等を所持する組換え抗体を生じうる。限定されるわけではないが、CHO、COS、BHK、HEK−293などの哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、および両生類細胞を含む、任意の適切な組換え細胞によって、組換え抗体を産生してもよい。1つの態様において、抗体は、多数体酵母細胞、すなわち二倍体酵母細胞、特にピキア属中で発現される。
[0807]a.抗原に対して宿主を免疫して、宿主抗体を得て;
[0808]b.抗原特異性および中和に関して、宿主抗体をスクリーニングし;
[0809]c.宿主からB細胞を採取し;
[0810]d.採取B細胞を濃縮して、増加した頻度の抗原特異的細胞を有する濃縮細胞集団を生成し;
[0811]e.単一B細胞の生存を支持する条件下で、濃縮細胞集団から1以上の下位集団を培養して、少なくとも1つの培養ウェル中でクローン性集団を生じ;
[0812]f.クローン性集団が、抗原に特異的な抗体を産生するかどうかを決定し;
[0813]g.単一B細胞を単離し;そして
[0814]h.単一B細胞によって産生される抗体の核酸配列を配列決定する
工程を含む。
[0815]本発明の別の態様において、抗体重鎖および軽鎖をヒト化するための方法を提供する。この態様において、重鎖および軽鎖のヒト化のため、以下の方法にしたがう:
[0816]軽鎖
[0817]1.シグナルペプチド配列に続く最初のものであるアミノ酸を同定する。これがフレームワーク1の開始部分である。シグナルペプチドは、最初の開始メチオニンから始まり、そしてウサギ軽鎖タンパク質配列に関しては、必ずしもそうではないが、典型的には長さ22アミノ酸である。また、成熟ポリペプチドの開始を、N末端タンパク質配列決定によって、実験的に決定してもよいし、または予測アルゴリズムを用いて予測してもよい。これはまた、当業者によって古典的に定義されるようなフレームワーク1の開始部分でもある。
[0819]2.フレームワーク3の末端を同定する。これはフレームワーク1の開始後、典型的には86〜90アミノ酸であり、そして典型的には、2つのチロシン残基が先行するシステイン残基である。これは、当業者によって古典的に定義されるようなフレームワーク3の末端でもある。
[0821]3.上に定義するようなフレームワーク1の初めから出発し、フレームワーク3の終わりまでのポリペプチドのウサギ軽鎖配列を用いて、そして最も類似のヒト抗体タンパク質配列に関して、配列相同性検索を行う。これは、典型的には、免疫原性の可能性を減少させるため、抗体成熟前のヒト生殖系列配列に対する検索であるが、任意のヒト配列が使用可能である。典型的には、BLASTのようなプログラムを用いて、最も相同なものに関して配列データベースを検索してもよい。ヒト抗体配列のデータベースは、NCBI(National Center for Biotechnology Information)などの多様な供給源から見出されうる。
[0825]5.軽鎖ヒト化に用いるヒト相同体に関して、フレームワークおよびCDR配置(FR1、FR2、FR3、CDR1およびCDR2)を決定する。これは、当該技術分野に記載されるような伝統的なレイアウトを用いている。フレームワークおよびCDR領域のレイアウトを維持しつつ、ウサギ可変軽鎖配列をヒト相同体と並列させる。
[0827]6.ヒト相同軽鎖配列CDR1およびCDR2領域を、ウサギ配列由来のCDR1およびCDR2配列と交換する。ウサギおよびヒトCDR配列間に長さの相違がある場合、全ウサギCDR配列およびその長さを用いる。より小さいまたはより大きい配列交換を行った場合、あるいは特定の残基(単数または複数)を改変した場合、生じたヒト化抗体の特異性、アフィニティおよび/または免疫原性は改変されない可能性もあるが、記載するような交換が成功裡に用いられていても、他の変化が許容されうる可能性を排除してはならない。
[0834]1.シグナルペプチド配列に続く最初のものであるアミノ酸を同定する。これがフレームワーク1の開始部分である。シグナルペプチドは、最初の開始メチオニンから始まり、そしてウサギ重鎖タンパク質配列に関しては、典型的には長さ19アミノ酸である。必ずしも常にそうではないが、典型的には、ウサギ重鎖シグナルペプチドの最後の3アミノ酸残基は、「...VQC」であり、この後にフレームワーク1の開始部位が続く。また、成熟ポリペプチドの開始を、N末端タンパク質配列決定によって、実験的に決定してもよいし、または予測アルゴリズムを用いて予測してもよい。これはまた、当業者によって古典的に定義されるようなフレームワーク1の開始部分でもある。
[0836]2.フレームワーク3の末端を同定する。これはフレームワーク1の開始後、典型的には95〜100アミノ酸であり、そして典型的には、「...CAR」の最終配列を有する(しかし、アラニンはまた、バリンであってもよい)。これは、当業者によって古典的に定義されるようなフレームワーク3の末端でもある。
[0838]3.上に定義するようなフレームワーク1の初めから出発し、フレームワーク3の終わりまでのポリペプチドのウサギ重鎖配列を用いて、そして最も類似のヒト抗体タンパク質配列に関して、配列相同性検索を行う。これは、典型的には、免疫原性の可能性を減少させるため、抗体成熟前のヒト生殖系列配列データベースに対する検索であるが、任意のヒト配列が使用可能である。典型的には、BLASTのようなプログラムを用いて、最も相同なものに関して配列データベースを検索してもよい。ヒト抗体配列のデータベースは、NCBI(National Center for Biotechnology Information)などの多様な供給源から見出されうる。
[0842]5.重鎖ヒト化に用いるヒト相同体に関して、フレームワークおよびCDR配置(FR1、FR2、FR3、CDR1およびCDR2)を決定する。これは、当該技術分野に記載されるような伝統的なレイアウトを用いる。フレームワークおよびCDR領域のレイアウトを維持しつつ、ウサギ可変重鎖配列をヒト相同体と並列させる。
[0844]6.ヒト相同重鎖配列CDR1およびCDR2領域を、ウサギ配列由来のCDR1およびCDR2配列と交換する。ウサギおよびヒトCDR配列間に長さの相違がある場合、全ウサギCDR配列およびその長さを用いる。さらに、ヒト重鎖フレームワーク1の最後の3アミノ酸を、ウサギ重鎖フレームワーク1の最後の3アミノ酸で置換する必要がありうる。常にではないが典型的には、ウサギ重鎖フレームワーク1において、これらの3つの残基は、セリン残基が先行するグリシン残基に続く。さらに、ヒト重鎖フレームワーク2領域の最後のアミノ酸を、ウサギ重鎖フレームワーク2の最後のアミノ酸で置換する必要がありうる。必ずしも常にではないが典型的には、これはウサギ重鎖フレームワーク2中のイソロイシン残基が先行するグリシン残基である。より小さいまたはより大きい配列交換を行った場合、あるいは特定の残基(単数または複数)を改変した場合、生じたヒト化抗体の特異性、アフィニティおよび/または免疫原性は改変されない可能性もあるが、記載するような交換が成功裡に用いられていても、他の変化が許容されうる可能性を排除してはならない。例えば、トリプトファン・アミノ酸残基は、典型的には、ウサギ重鎖CDR2領域の末端より4残基前に存在し、一方、ヒト重鎖CDR2では、この残基は、典型的にはセリン残基である。このウサギ・トリプトファン残基を、この位で、ヒト・セリン残基に変化させると、ヒト化抗体の特異性またはアフィニティに最小限かまったく影響がないことが立証されてきており、そしてしたがって、ヒト化配列中のウサギ配列由来アミノ酸残基の含量がさらに最小化される。
[0848]8.典型的には可変重鎖の最後の11アミノ酸であり、そして上記工程7に示すように始まり、そして典型的にはアミノ酸配列「...TVSS」で終わるウサギ重鎖フレームワーク4を、通常は生殖系列配列由来の、最も近いヒト重鎖フレームワーク4相同体で置き換える。しばしば、このヒト重鎖配列フレームワーク4は、配列「WGQGTLVTVSS」である。生じるヒト化抗体の特異性、アフィニティおよび/または免疫原性に影響を及ぼすことなく、最も相同でないか、または別の面で異なる他のヒト重鎖フレームワーク4配列を用いることも可能である。このヒト重鎖フレームワーク4配列を、上記工程7由来のCDR3配列直後の可変重鎖ヒト化配列末端に付加する。これは、この時点で、可変重鎖ヒト化アミノ酸配列の末端である。
[0850]本発明はまた、本明細書記載の抗体またはその断片の産生にも関する。本明細書記載の抗体またはその断片に対応する組換えポリペプチドは、多数体、好ましくは、交配コンピテント酵母の二倍体または四倍体株から分泌される。例示的な態様において、本発明は、多数体酵母を含む培養を用いて、長期間、すなわち少なくとも数日から1週間、より好ましくは少なくとも1ヶ月または数ヶ月、そしてさらにより好ましくは少なくとも6ヶ月から1年あるいはそれより長く、分泌型で、これらの組換えポリペプチドを産生するための方法に関する。これらの多数体酵母培養は、少なくとも10〜25mg/リットルのポリペプチド、より好ましくは少なくとも50〜250mg/リットル、さらにより好ましくは少なくとも500〜1000mg/リットル、そして最も好ましくは1リットルあたり1グラムまたはそれより多く組換えポリペプチド(単数または複数)を発現するであろう。
[0878]本発明にはまた、IL−6関連疾患または障害の症状を示す患者において、IL−6と関連する疾患および障害の同定を補助するように設計されたスクリーニングアッセイも含まれる。
IL−6と関連する疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防する方法
[0885]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、IL−6と関連する疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。また、以下により詳細に記載するように、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片を、IL−6と関連する疾患および障害の治療が必要な患者に、療法的有効量で、医薬組成物の形で投与してもよい。
[0887]本発明の好ましい態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、悪液質の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは悪液質を治療するかまたは予防するのに有用である。悪液質と関連する疾患および障害には、限定されるわけではないが、癌と関連する悪液質、心臓関連悪液質、呼吸関連悪液質、腎臓関連悪液質、および年齢関連悪液質が含まれる。例えば、その各々の開示の全体が本明細書に援用される
[0888]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、自己免疫疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。自己免疫と関連する疾患および障害には、限定されるわけではないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、自己免疫血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病が含まれる。本発明の好ましい態様において、本明細書記載のヒト化抗IL−6抗体またはその断片は、関節リウマチおよび全身性若年性特発性関節炎の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。例えば、その各々の開示の全体が本明細書に援用される
[0889]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、骨格系と関連する疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。骨格系と関連する疾患および障害には、限定されるわけではないが、骨関節炎、骨粗鬆症、および骨ぺージェット病が含まれる。本発明の好ましい態様において、本明細書記載のヒト化抗ヒトIL−6抗体またはその断片は、骨関節炎の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは骨関節炎を治療するかまたは予防するのに有用である。例えば、その各々の開示の全体が本明細書に援用される
[0890]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、癌と関連する疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。癌と関連する疾患および障害には、限定されるわけではないが、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン病、卵巣癌、癌化学療法における薬剤耐性、および癌化学療法毒性が含まれる。例えば、その各々の開示の全体が本明細書に援用される
[0891]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症の貧血(慢性疾患の貧血)、高血圧、抑鬱、慢性疾病と関連する抑鬱、血栓症、血小板増加症、急性心不全、代謝症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、および移植拒絶と関連する疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。例えば、その各々の開示の全体が本明細書に援用される
[0892]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、サイトカインストームと関連する疾患および障害の症状を軽減するかまたは減少させるか、あるいは該疾患および障害を治療するかまたは予防するのに有用である。サイトカインストームと関連する疾患および障害には、限定されるわけではないが、移植片対宿主病(GVHD)、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症応答症候群(SIRS)が含まれる。例えば
[0893]本発明の別の態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはその断片は、覚醒状態補助として有用である。
[0894]本発明の1つの態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはそのIL−6結合性断片、ならびに前記抗体断片の組み合わせを、レシピエント被験体の体重の約0.1〜20mg/kgの間、例えば約0.4mg/kg、約0.8mg/kg、約1.6mg/kg、または約4mg/kgの濃度で、被験体に投与する。本発明の好ましい態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはそのIL−6結合性断片、ならびに前記抗体断片の組み合わせを、レシピエント被験体の体重の約0.4mg/kgの濃度で、被験体に投与する。本発明の好ましい態様において、本明細書記載の抗IL−6抗体またはそのIL−6結合性断片、ならびに前記抗体断片の組み合わせを、26週ごとに1回以下の頻度で、例えば16週ごとに1回以下、8週ごとに1回以下、または4週ごとに1回以下の頻度で、レシピエント被験体に投与する。
[0897]「医薬組成物」は、哺乳動物への投与に適した化学的または生物学的組成物を指す。こうした組成物は、限定されるわけではないが、頬側、皮膚上、硬膜外、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋内、鼻内、眼内、腹腔内、脊髄内、クモ膜下腔内、静脈内、経口、非経口、浣腸または座薬を介した直腸内、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜を含む、いくつかの経路の1以上を介した投与用に、特別に配合されてもよい。さらに、投与は、注射、粉末、液体、ゲル、液滴、または他の投与手段によって行ってもよい。
[0914]伝統的抗体宿主動物を免疫して、関心対象のターゲット抗原に対する天然免疫応答を利用することによって、一団の抗体を得る。典型的には、免疫に用いる宿主は、ウサギ、または類似の成熟プロセスを用いて抗体を産生し、そして匹敵する多様性、例えばエピトープ多様性の抗体を産生する抗原特異的B細胞集団を提供する、他の宿主である。完全フロイントアジュバント(CFA)を用いて、最初の抗原免疫を実行し、そして続くブーストを不完全アジュバントで達成してもよい。免疫の約50〜60日後、好ましくは第55日、抗体力価を試験し、そして適切な力価が達成されたら、抗体選択(ABS)プロセスを開始する。ABS開始の2つの重要な基準は、ポリクローナル血清における強力な抗原認識および機能修飾活性である。
[0917]次いで、実施例1にしたがって産生した濃縮B細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中、ウェルあたり多様な細胞密度でプレーティングする。一般的に、これは、群あたり10プレートで、ウェルあたり50、100、250、または500細胞である。50K凍結照射EL4Bフィーダー細胞とともに、4%活性化ウサギT細胞馴化培地を培地に補う。これらの培養を乱さずに5〜7日間放置し、この時点で分泌抗体を含有する上清を収集し、そして別個のアッセイ設定において、ターゲット特性に関して評価する。残りの上清を損なわれないまま放置し、そしてプレートを−70℃で凍結する。これらの条件下で、培養プロセスは、典型的には、抗原特異的B細胞のクローン性集団を含む混合細胞集団を含有するウェルを生じ、すなわち、単一のウェルは、所望の抗原に特異的な単一のモノクローナル抗体しか含有しないであろう。
[0918]実施例2にしたがって産生したクローン性抗原特異的B細胞集団を含有するウェルから得た抗体含有上清を、最初に、ELISA法を用いて抗原認識に関してスクリーニングする。これには、選択的抗原固定(例えばストレプトアビジンでコーティングしたプレートによるビオチン化抗原捕捉)、非特異的抗原プレートコーティング、あるいは抗原構築戦略を通じたもの(例えば選択的抗原捕捉後、ヘテロマー性タンパク質−抗原複合体を生じる、結合パートナー付加)が含まれる。次いで、リガンドに厳密に依存する機能修飾アッセイにおいて、抗原陽性ウェル上清を場合によって試験する。1つのこうした例は、組換え受容体タンパク質と抗原リガンドの天然相互作用を再現する、in vitroタンパク質−タンパク質相互作用アッセイである。あるいは、リガンド依存性であり、そして容易に監視される、細胞に基づく応答(例えば増殖応答)を利用する。有意な抗原認識および強度を示す上清を陽性ウェルと見なす。次いで、元来の陽性ウェル由来の細胞を抗体回収局面に移す。
[0919]単一の抗体配列を分泌する、抗原特異的B細胞(実施例2または3にしたがって産生される)のクローン性集団を含有するウェルから、細胞を単離する。次いで、単離細胞をアッセイして、単一の抗体分泌細胞を単離する。緩衝培地下で、Dynalストレプトアビジンビーズをビオチン化ターゲット抗原でコーティングして、細胞生存と適合する抗原含有マイクロビーズを調製する。次に、抗原装填ビーズ、陽性ウェル由来の抗体産生細胞、およびフルオレセイン・イソチオシアネート(FITC)標識抗宿主H&L IgG抗体(示すように、宿主は任意の哺乳動物宿主、例えばウサギ、マウス、ラットなどであってもよい)を一緒に37℃でインキュベーションする。次いで、この混合物を再ピペッティングしてガラススライド上のアリコットとし、各アリコットが平均して単一の抗体産生B細胞を有するようにする。次いで、蛍光顕微鏡を通じて、抗原特異的抗体分泌細胞を検出する。結合した抗原によって、分泌抗体は、隣接するビーズ上に局所的に濃縮され、そして強い蛍光シグナルに基づく局在情報を提供する。分泌細胞に隣接して形成される抗体−抗原複合体のFITC検出を通じて、抗体分泌細胞を同定する。次いで、マイクロマニピュレーターを用いて、この複合体の中央に見られる単一細胞を回収する。抗体配列回収を始めるまで−80℃で保存するために、エッペンドルフPCR試験管中に細胞をスナップ凍結する。
[0920]実施例4にしたがって産生した単一単離B細胞、または実施例2にしたがって得たクローン性B細胞集団から単離した抗原特異的B細胞から、組み合わせRT−PCRに基づく方法を用いて、抗体配列を回収する。ターゲット免疫グロブリン遺伝子(重鎖および軽鎖)、例えばウサギ免疫グロブリン配列の保存されそして定常である領域にアニーリングするように、プライマーを設計し、そして二工程入れ子(nested)PCR回収工程を用いて、抗体配列を得る。回収およびサイズ完全性に関して、各ウェル由来の単位複製配列を分析する。次いで、生じた断片をAluIで消化して、配列クローン性をフィンガープリンティングする。同一配列は、電気泳動分析において、共通の断片化パターンを示す。重要なことに、細胞のクローン性を立証する、この共通の断片化パターンは、最初に、最大1000細胞/ウェルをプレーティングしたウェルにおいてさえ、一般的に観察される。次いで、元来の重鎖および軽鎖単位複製配列断片をHindIIIおよびXhoIまたはHindIIIおよびBsiWIで制限酵素消化して、クローニング用のDNAのそれぞれの片を調製する。次いで、生じた消化物を発現ベクター内に連結し、そしてプラスミド増殖および産生のため、細菌に形質転換する。配列性質決定のため、クローンを選択する。
[0921]単一モノクローナル抗体を含有する各ウェルに関して正しい全長抗体配列を確立して、そしてQiagen固相方法論を用いて、ミニプレップDNAを調製する。次いで、このDNAを用いて哺乳動物細胞をトランスフェクションして、組換え全長抗体を産生する。抗原認識および機能特性に関して、未精製抗体産物を試験して、元来の特性が組換え抗体タンパク質に見られることを確認する。適切な場合、大規模一過性哺乳動物トランスフェクションを完了し、そしてプロテインAアフィニティクロマトグラフィーを通じて、抗体を精製する。標準法(例えばBiacore)を用いてKdを評価するとともに、強度アッセイにおいてIC50を評価する。
[0922]本明細書記載の抗体選択プロトコルを用いることによって、大規模な一団の抗体を生成してもよい。抗体は、IL−6に対して高いアフィニティー(一桁〜二桁のpM Kd)を有し、そして多細胞に基づくスクリーニング系(T1165およびHepG2)において、IL−6の強力なアンタゴニズムを示す。さらに、抗体のコレクションは、IL−6が駆動するプロセスに対する、別個の様式のアンタゴニズムを示す。
[0924]huIL−6(R&R)でウサギを免疫した。免疫は、完全フロイントアジュバント(CFA)(Sigma)中、100μgの第一の皮下(sc)注射後、不完全フロイントアジュバント(IFA)(Sigma)中、各50μgの2週間おきの2回のブーストからなった。第55日に動物から出血させ、そしてELISA(抗原認識)によって、そしてT1165細胞株を用いた非放射性増殖アッセイ(Promega)によって、血清力価を決定した。
[0926]Immulon 4プレート(Thermo)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Hyclone)中の1μg/mlのhuIL−6(50μl/ウェル)で、4℃で一晩コーティングすることによって、抗原認識を決定した。アッセイ当日、プレートをPBS/Tween20(PBSTタブレット、Calbiochem)で3回洗浄した。次いで、プレートを、200μl/ウェルのPBS中の0.5%魚皮膚ゼラチン(FSG、Sigma)で、37℃で30分間ブロッキングした。ブロッキング溶液を取り除き、そしてプレートをブロッティングした。1:100の出発希釈(すべての希釈は、FSG 50μl/ウェル中で作製した)、その後、プレートを横断して、1:10希釈(第12列はバックグラウンド対照のため、ブランクのまま放置される)で血清試料を作製した。プレートを37℃で30分間インキュベーションした。PBS/Tween20でプレートを3回洗浄した。1:5000に希釈したヤギ抗ウサギFc−HRP(Pierce)を、すべてのウェル(50μl/ウェル)に添加し、そしてプレートを37℃で30分間インキュベーションした。上述のようにプレートを洗浄した。50μl/ウェルのTMB安定停止液(Fitzferald Industries)をプレートに添加し、そして一般的に、3〜5分間、発色を可能にする。50μl/ウェルの0.5M HClを用いて、発色反応を停止した。プレートを450nmで読み取った。Graph Pad Prizmソフトウェアを用いて、希釈に対して光学密度(OD)をプロットして、そして力価を決定した。
[0928]T1165増殖アッセイによって、試料の機能活性を決定した。T1165細胞は、Hepes、ピルビン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、L−グルタミン、高グルコース、ペニシリン/ストレプトマイシン、10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)(すべての補助剤はHycloneより)、2−メルカプトエタノール(Sigma)、および10ng/mlのhuIL−6(R&D)を補った修飾RPMI培地(Hyclone)中でルーチンに維持された。アッセイ当日、トリパンブルー(Invitrogen)によって細胞生存度を決定し、そして細胞を20,000細胞/ウェルの固定密度で植え付けた。植え付け前に、ヒトIL−6を含まない上述の培地で、細胞を2回洗浄した(13000rpmで5分間遠心分離して、そして上清を廃棄することによって)。最後の洗浄後、50μl/ウェルと同等の体積中、洗浄に用いたのと同じ培地中に細胞を再懸濁した。細胞を室温で取り置いた。
[0931]許容されうる力価が確立されたならば、ウサギ(単数または複数)を屠殺する。脾臓、リンパ節、および全血を採取し、そして以下のようにプロセシングした:
[0932]組織を解離させ、そして20ccシリンジのプランジャーを用いて、70μm(Fisher)の無菌ワイヤメッシュを通じて押すことによって、脾臓およびリンパ節が単一細胞懸濁物になるようにプロセシングした。huIL−6を含まないが低グルコースを含む、上述の修飾RPMI培地中に細胞を収集した。遠心分離によって、細胞を2回洗浄した。最後の洗浄後、トリパンブルーによって細胞密度を決定した。細胞を1500rpmで10分間遠心分離し;上清を廃棄した。FBS(Hyclone)中の10%ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma)の適切な体積中に細胞を再懸濁し、そして1ml/バイアルに分配した。次いで、バイアルを長期保存のために液体窒素(LN2)タンクに入れる前に、−70℃で24時間保存した。
[0935]B細胞培養をセットアップする当日に、PBMC、脾臓細胞、またはリンパ節バイアルを使用のために融解した。LN2タンクからバイアルを取り除き、そして融解するまで、37℃水槽中に入れた。バイアルの内容物を15mlコニカル遠心管(Corning)に移し、そして10mlの上述の修飾RPMIを、ゆっくりと試験管に添加した。細胞を1.5K rpmで5分間遠心分離して、そして上清を廃棄した。細胞を10mlの新鮮な培地中に再懸濁した。細胞密度および生存度を、トリパンブルーによって決定した。細胞を再び洗浄し、そして1E07細胞/80μl培地で再懸濁した。ビオチン化huIL−6(B huIL−6)を3μg/mLの最終濃度で細胞懸濁物に添加し、そして4℃で30分間インキュベーションした。10mlのリン酸緩衝(PBF):Ca/Mg不含PBS(Hyclone)、2mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma−ビオチン不含)の2回洗浄によって、未結合B huIL−6を取り除いた。第二の洗浄後、細胞を1E07細胞/80μl PBFに再懸濁した。20μlのMACS(登録商標)ストレプトアビジンビーズ(Milteni)/10E7細胞を細胞懸濁物に添加した。細胞を4℃で15分間インキュベーションした。2mlのPBF/10E7細胞で、細胞を1回洗浄した。洗浄後、細胞を、1E08細胞/PBF 500μlに再懸濁して、そして取り置いた。MACS(登録商標)MSカラム(Milteni)を、マグネットスタンド(Milteni)上、500mlのPBFであらかじめリンスした。プレフィルターを通じて、細胞懸濁物をカラムに適用し、そして未結合分画を収集した。カラムを1.5mlのPBF緩衝液で洗浄した。マグネットスタンドからカラムを取り除き、そして清浄で無菌の5mlポリプロピレンFalcon試験管上に置いた。1mlのPBF緩衝液をカラムの最上部に添加し、そして陽性選択された細胞を収集した。トリパンブルー染色によって、陽性および陰性細胞分画の収量および生存度を決定した。陽性選択は、平均1%の出発細胞濃度を生じた。
[0938]第5〜7日の間に、抗原認識および機能活性に関して培養を試験した。
[0939]抗原認識スクリーニング
[0940]用いたELISA形式は、B細胞培養(BCC)ウェル(すべて30プレート)由来の50μlの上清を抗体供給源として用いたことを除いて、上述の通りである。馴化培地を抗原コーティングプレートに移す。陽性ウェルを同定した後、上清を取り除き、そいて96ウェルマスタープレート(単数または複数)に移した。40μl/ウェルを除いてすべての上清を取り除き、そして60μl/ウェルのFBS中の16% DMSOを添加することによって、元来の培養プレートを凍結させた。プレートを紙タオルで包んで、ゆっくりと凍結して、そして−70℃に置いた。
[0942]次いで、第B行がバックグラウンド対照のため培地のみであり、第C行が陽性増殖対照のため培地+IL−6であり、そして第D〜G行および第2〜11列がBCC(50μl/ウェル、単一点)由来のウェルであった以外は、先に記載するようなT1165増殖アッセイにおいて、機能的活性に関してマスタープレートをスクリーニングした。培地行が、アッセイに関して決定されたEC50濃度の2.5倍であったのを除いて、40μlのIL−6をすべてのウェルに添加した。1時間インキュベーションした後、Ab/Ag複合体を組織培養(TC)処理した96ウェル平底プレートに移した。huIL−6を含まない20μlの修飾RPMI培地中の細胞懸濁物(20,000細胞/ウェルのT1165)をすべてのウェルに添加した(ウェルあたり100μl最終体積)。バックグラウンドを減じ、そして観察されるOD値を%阻害に変換した。
[0944]関心対象のウェルを含有するプレートを−70℃から取り除き、そして5〜200μlの培地洗浄液/ウェルを用いて各ウェルから細胞を回収した。洗浄液を1.5ml無菌遠心管中にプールし、そして細胞を1500rpmで2分間ペレットにした。
[0948]抗体遺伝子:キメラヒト化ウサギモノクローナル抗体の合成を指示する遺伝子をクローニングし、そして構築した。
[0953]軽鎖および重鎖抗体遺伝子の転写のためのpGAPZ−アルファ発現ベクターの構築。PCRが指示するプロセスによって、ヒト化軽鎖および重鎖断片をpGAPZ発現ベクター内にクローニングした。回収されたヒト化構築物を標準的KODポリメラーゼ(Novagen)キット条件下で増幅に供し((1)94℃2分間;(2)94℃30秒間(3)55℃30秒間;(4)72℃30秒間−工程2〜4を35回サイクリング;(5)72℃2分間)、この際、以下のプライマーを使用した(1)軽鎖順方向プライマーAGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTC−AfeI部位を一重下線で示す。HSAシグナル配列の末端を二重下線で示し、その後、成熟可変軽鎖の配列(下線で示さない)が続く;逆方向プライマーCGTACGTTTGATTTCCACCTTG。
[0963]ヒトIL−6は、ラットにおいて急性期応答を引き起こすことも可能であり、そしてラットにおいて刺激される主要な急性期タンパク質の1つが、α−2マクログロブリン(A2M)である。異なる用量(0.03、0.1、0.3、1、および3mg/kg)の抗体Ab1を静脈内投与する(n=10ラット/用量レベル)か、または対照としてのポリクローナル・ヒトIgG1を投与した(n=10ラット)1時間後に投与したヒトIL−6 100μgの単回s.c.注射に対するA2M応答を除去するのに必要な抗体Ab1の用量を評価するため、研究を設計した。血漿を回収し、そして商業的サンドイッチELISAキット(ICL Inc.,オレゴン州ニューバーグ;カタログ番号E−25A2M)を通じて、A2Mを定量化した。終点は、24時間時点(Ab1後)のA2M血漿濃度の相違であった。結果を図4に示す。
[0965]序論
[0966]ヒト腎細胞癌細胞株RXF393は、無胸腺ヌードマウス内に移植されると、顕著な体重喪失を生じる。体重喪失は、移植15日後前後で始まり、すべての動物の80%が、移植18〜20日後までに、総体重の少なくとも30%を失う。RXF393は、ヒトIL−6を分泌し、そしてこれらの動物におけるヒトIL−6の血漿濃度は、ほぼ10ng/mlで非常に高い。ヒトIL−6は、ネズミ可溶性IL−6受容体に結合し、そしてマウスにおいてIL−6応答を活性化しうる。ヒトIL−6は、マウスにおいてIL−6応答を活性化するのに、ネズミIL−6よりおよそ10倍強度が低い。本研究の目的は、ヒト腎細胞癌細胞株RXF393を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、生存、体重、血清アミロイドAタンパク質、および血液学パラメーターに対する、抗体Ab1の影響を決定することであった。
[0968]80匹の6週齢オス無胸腺ヌードマウスの右脇腹に、RXF393腫瘍断片(30〜40mg)を皮下移植した。次いで、動物を10匹のマウスの8群に分けた。3群には、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kgいずれかの抗体Ab1を、移植1日後、8日後、15日後および22日後に、毎週、静脈内投与した(進行群)。別の3群には、3mg/kg、または10mg/kg、または30mg/kgいずれかの抗体Ab1を、移植8日後、15日後および22日後に、毎週、静脈内投与した(退行群)。最後に、1つの対照群に、ポリクローナル・ヒトIgG 30mg/kgを投与し、そして第二の対照群にリン酸緩衝生理食塩水を、移植1日後、8日後、15日後および22日後に、毎週、静脈内投与した。
[0971]第28日の研究終了日前に、抗体Ab1群のいずれにも、安楽死させられたかまたは死んだ動物はいなかった。2つの対照群で、15匹の動物(ポリクローナル・ヒトIgG群で7/9、そしてリン酸緩衝生理食塩水群で8/10)が、死んで見つかるか、または非常に衰弱した(体重>30%喪失)ために、安楽死させられた。中央値生存時間は、両対照群で20日であった。
[0973]2つの対照群および抗体Ab1退行(研究の第8日から投薬)群に関する生存曲線を図6に提示する。
[0976]2つの対照群ならびに抗体Ab1進行(研究の第1日から投薬)群および退行(研究の第8日から投薬)群に関する、時間に対する平均(±SEM)血漿血清アミロイドA濃度を表1に示す。
[0978]序論
[0979]RXF−393悪液質モデルにおいて、抗体Ab1での治療をより遅い段階(移植10日後および13日後)に開始し、そして治療期間がより長期である(移植49日後まで)、第二の研究を行った。抗体Ab1の投薬間隔は、7日間から3日間に短縮され、そしてまた1日食料消費も測定した。抗体Ab1投薬を開始する時点での腫瘍サイズの標準化もまた試みた。
[0981]80匹の6週齢オス無胸腺ヌードマウスの右脇腹に、RXF393腫瘍断片(30〜40mg)を皮下移植した。腫瘍サイズが270〜320mgの間に到達した20匹のマウスを選択し、そして2群に分けた。一方の群には、抗体Ab1を10mg/kg i.v.でその時点(移植10日後)から3日ごとに投与し、そして他方の群には、ポリクローナル・ヒトIgG 10mg/kgを3日ごとに投与した。腫瘍サイズが400〜527mgに到達した時点で、別の20匹のマウスを選択し、そして2群に分けた。一方の群には、抗体Ab1を10mg/kg i.v.でその時点(移植13日後)から3日ごとに投与し、そして他方の群には、ポリクローナル・ヒトIgG 10mg/kgを3日ごとに投与した。残りの40匹のマウスは、研究にさらには参加せず、そして第49日、腫瘍が4,000mm3に達した時点、または非常に衰弱した場合(体重>30%喪失)のいずれかで安楽死させた。
[0984]3日ごとの10mg/kg i.v.の抗体Ab1(270〜320mg腫瘍サイズ)および3日ごとの10mg/kg i.v.のポリクローナル・ヒトIgG(270〜320mg腫瘍サイズ)に関する生存曲線を図7に提示する。
[0987]単一のオスおよび単一のメス・カニクイザルに、リン酸緩衝生理食塩水中の抗体Ab1を単回ボーラス注入で投薬した。固定時間間隔で血漿試料を取り除き、そして抗原捕捉ELISAアッセイを使用して、抗体Ab1レベルを定量化した。ビオチン化IL−6(50μlの3μg/mL)を、ストレプトアビジン・コーティング96ウェル・マイクロタイタープレート上に捕捉した。プレートを洗浄し、そして0.5%魚皮膚ゼラチンでブロッキングした。適切に希釈した血漿試料を添加し、そして室温で1時間インキュベーションした。上清を取り除き、そして抗hFc−HRPコンジュゲート化二次抗体を適用し、そして室温で放置した。
[0990]IL−6シグナル伝達は、IL−6ならびに2つの受容体、IL−6R1(CD126)およびGP130(IL−6シグナル伝達分子)の間の相互作用に依存する。抗体作用機構を決定するため、Octet QK装置(ForteBio;カリフォルニア州メンロパーク)とともにバイオレイヤー干渉測定を用いて、機構研究を行った。2つの異なる設計で研究を行った。第一の方向性において、ビオチン化IL−6(R&D systemsパーツ番号206−IL−001MG/CF、製造者のプロトコルにしたがって、Pierce EZ−linkスルホ−NHS−LC−LC−ビオチン、製品番号21338を用いてビオチン化)をまず、ストレプトアビジンでコーティングしたバイオセンサー(ForteBioパーツ番号18−5006)に結合させた。結合はシグナルの増加として監視される。
実施例14 ペプチドマッピング
[0994]ヒトIL−6上の、Ab1によって認識されるエピトープを決定するため、ウェスタンブロットに基づくアッセイにおいて、抗体を使用した。この実施例で利用したヒトIL−6の型は、長さ183アミノ酸の配列を有した(以下に示す)。この配列を含む、重複する15アミノ酸ペプチドの57のメンバーのライブラリーを商業的に合成し、そしてPepSpotsニトロセルロース膜(JPT Peptide Technologies、ドイツ・ベルリン)に共有結合させた。重複する15アミノ酸ペプチドの配列を図12に示す。製造者の推奨にしたがってブロットを調製し、そして探査した。
Claims (42)
- 配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるCDR1配列、配列番号5に示されるアミノ酸配列からなるCDR2配列、および、配列番号6に示されるアミノ酸配列からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、および、配列番号7に示されるアミノ酸配列からなるCDR1配列、配列番号8または配列番号120に示されるアミノ酸配列からなるCDR2配列、および、配列番号9に示されるアミノ酸配列からなるCDR3配列を含む可変重鎖を含む、抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片であって、
可変軽鎖が配列番号2または20に示される配列を有し、そして可変重鎖が配列番号3、18または19に示される配列を有する、
前記抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号20に示される配列を有する可変軽鎖、および、(ii)配列番号19に示される配列を有する可変重鎖、を含む請求項1に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 下記の少なくとも一つ選択された請求項1または2に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片であって、
(i)非グリコシル化されている、
(ii)エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を改変するように修飾されているFc領域を含有する、
(iii)ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である、
(iv)ウサギ(親)抗ヒトIL−6抗体由来のヒト化抗体である、
(v)前記抗体の可変軽鎖領域および可変重鎖領域中のフレームワーク領域(FR)が、それぞれ、ヒトFRであって、修飾されていないか、あるいは可変軽鎖または重鎖領域中の最大で2つまたは3つのヒトFR残基が親ウサギ抗体の対応するFR残基で置換されることによって修飾されている、
(vi)ヒト細胞上に発現されるIL−6および/または循環可溶性IL−6分子にin vivoで特異的に結合する、および
(vii)全身疲労、運動が誘導する疲労、癌と関連する疲労、炎症性疾患と関連する疲労、慢性疲労症候群、癌と関連する悪液質、心臓関連悪液質、呼吸関連悪液質、腎臓関連悪液質、年齢関連悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、自己免疫血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨関節炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン病、卵巣癌、癌化学療法における薬剤耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症の貧血(慢性疾患の貧血)、高血圧、抑鬱、慢性疾病と関連する抑鬱、血栓症、血小板増加症、急性心不全、代謝症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植拒絶、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症応答症候群(SIRS)より選択される疾患を持つ患者においてヒト細胞上にまたはヒト細胞によって発現されるIL−6に特異的に結合し、ここでIL−6のレベルが上昇し、
(viii)検出可能標識または療法剤に直接または間接的に付着した、
前記抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片をコードする単数または複数の単離核酸、またはその単数または複数の核酸配列を含む、ベクター。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片を発現する、組換え細胞。
- 哺乳動物、酵母、細菌、および昆虫細胞より選択される、請求項5に記載の細胞。
- 二倍体ピキア属(Pichia)酵母細胞である、請求項5に記載の細胞。
- 療法的に有効な量の少なくとも1つの請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片を含む、IL−6レベルが上昇している疾患または状態を治療するために使用される医薬組成物。
- 疾患または状態が、全身疲労、運動が誘導する疲労、癌と関連する疲労、炎症性疾患と関連する疲労、慢性疲労症候群、癌と関連する悪液質、心臓関連悪液質、呼吸関連悪液質、腎臓関連悪液質、年齢関連悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、自己免疫血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨関節炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン病、卵巣癌、癌化学療法における薬剤耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症の貧血(慢性疾患の貧血)、高血圧、抑鬱、慢性疾病と関連する抑鬱、血栓症、血小板増加症、急性心不全、代謝症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植拒絶、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症応答症候群(SIRS)より選択される、請求項8に記載の組成物。
- 疾患または状態が、癌、自己免疫疾患、または炎症性状態である、請求項9に記載の組成物。
- 化学療法剤、放射線療法剤、サイトカイン剤または遺伝子治療剤より選択される、別の療法剤を更に含む、請求項9に記載の組成物。
- 癌またはウイルス感染の副作用を治療するために用いられる、請求項10に記載の組成物。
- 副作用が疲労または体重喪失(消耗症候群)である、請求項12に記載の組成物。
- 診断的に有効な量の少なくとも1つの請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−6を発現する細胞の存在を検出するためのin vivo画像化に使用するための組成物。
- IL−6を発現している疾患部位の検出を容易にする放射性核種またはフルオロフォアを更に含む、請求項14に記載の組成物。
- 以下の少なくとも一つ
(i)IL−6を発現している腫瘍または転移を検出する、または
(ii)IL−6を発現している細胞を含む炎症部位の存在を検出する、
のために用いられる、請求項15に記載の組成物。 - 配列番号19と少なくとも90%同一性を有するVHポリペプチド配列と、配列番号20と少なくとも90%同一性を有するVLポリペプチド配列を含む、単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 以下から選択される、請求項17に記載の単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片であって、
(i)ヒト化抗体または断片、
(ii)キメラ抗体または断片、
(iii)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19から選択されたヒトFcを含むポリペプチド、
(iv)可溶性IL−6、細胞表面に発現されたIL−6、IL−6/IL−6R、IL−6/IL−6R/gp130複合体およびまたはそのマルチマーの少なくとも1つに結合し、そして/または前述の1以上の生物学的影響をアンタゴナイズする、および
(v)5x10−7、10−7、5x10−8、10−8、5x10−9、10−9、5x10−10、10−10、5x10−11、10−11、5x10−12、10−12、5x10−13または10−13以下の解離定数(KD)でIL−6に結合する、
前記断片はFab断片、Fab’断片、またはF(ab’)2断片より選択される、前記単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。 - 5x10−10以下の解離定数(KD)でIL−6に結合するか、または、10−4S−1、5x10−5S−1、10−5S−1、5x10−6S−1、10−6S−1、5x10−7S−1、または10−7S−1以下の解離速度(Koff)でIL−6に結合する、請求項18に記載の単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- (i)IL−6Rまたはgp130に対する結合特異性を持たない、または
(ii)IL−6とIL−6Rの会合、および/またはIL−6/IL−6R/gp130複合体の産生、および/またはIL−6/IL−6R/gp130マルチマーの産生を阻害する、
請求項18に記載の単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。 - 検出可能部分または機能性部分であるエフェクター部分をさらに含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項18〜21のいずれか1項に記載の単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片の療法的有効量を含む、IL−6レベルが上昇している疾患または障害の症状を軽減するかまたは減少させるための医薬組成物。
- IL−6と関連する前記疾患または障害が、癌と関連する疲労または悪液質または関節炎である、請求項22に記載の組成物。
- IL−6レベルが上昇している前記疾患または障害が、全身疲労、運動が誘導する疲労、癌と関連する疲労、炎症性疾患と関連する疲労、慢性疲労症候群、癌と関連する悪液質、心臓関連悪液質、呼吸関連悪液質、腎臓関連悪液質、年齢関連悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、自己免疫血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨関節炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン病、卵巣癌、癌化学療法における薬剤耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症の貧血(慢性疾患の貧血)、高血圧、抑鬱、慢性疾病と関連する抑鬱、血栓症、血小板増加症、急性心不全、代謝症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植拒絶、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症応答症候群(SIRS)より選択される、請求項22に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片を安定して発現し、そして少なくとも10〜25mg/リットルで培地内に分泌する、多数体酵母培養において、前記抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法であって:
(i)プロモーターおよびシグナル配列に機能可能であるように連結された前記抗体またはその抗原結合性断片をコードする1以上の異種ポリヌクレオチドを含有する少なくとも1つの発現ベクターを、一倍体酵母細胞内に導入し;
(ii)前記の第一および/または第二の一倍体酵母細胞から、交配またはスフェロプラスト融合によって、多数体酵母を産生し;
(iii)前記抗体またはその抗原結合性断片を安定して発現する多数体酵母細胞を選択し;そして
(iv)前記多数体酵母細胞から、培地内に前記抗体またはその抗原結合性断片を少なくとも10〜25mg/リットル安定して発現する、安定多数体酵母培養を産生する
工程を含む、前記方法。 - 前記酵母がピキアである、請求項25に記載の方法。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号2または20より選択されるVLアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号2および配列番号3;配列番号2および配列番号18;配列番号2および配列番号19;配列番号20および配列番号3;配列番号20および配列番号18;または配列番号20および配列番号19に記載されたポリペプチドをコードする配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 請求項28に記載のポリヌクレオチド配列の1つによりコードされる抗体またはその抗原結合性断片と同じIL−6エピトープに結合し、そして/またはIL−6に対する結合に関して、抗IL−6抗体と競合する、抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、またはヒトFc含有抗体であり、ヒトFcのアイソタイプがIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19から選択される、上記抗体またはその抗原結合性断片。
- 可溶性IL−6、細胞上に発現されたIL−6、IL−6/IL−6R、IL−6/IL−6R/gp130複合体および/またはIL−6/IL−6R/gp130複合体マルチマーの少なくとも1つに結合する、請求項30に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項28に列挙されるポリペプチド配列のいずれか1つに少なくとも90%以上の同一性を有するVL およびVHポリペプチド配列を含む、単離抗IL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 5x10−7、10−7、5x10−8、10−8、5x10−9、10−9、5x10−10、10−10、5x10−11、10−11、5x10−12、10−12、5x10−13、または10−13以下の解離定数(KD)でIL−6に結合する、請求項29に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 10−4S−1、5x10−5S−1、10−5S−1、5x10−6S−1、10−6S−1、5x10−7S−1、または10−7S−1以下の解離速度(Koff)でIL−6に結合する、請求項29に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- IL−6Rまたはgp130に対する結合特異性を持たない、または、IL−6とIL−6Rの会合;および/またはIL−6/IL−6Rとgp130の会合、および/またはIL−6/IL−6R/gp130マルチマーの形成を阻害し、そして/または前述のいずれかの生物学的影響を阻害する、請求項30〜34のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- IL−6Rが可溶性IL−6R(sIL−6)である、請求項35に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- Fab断片、Fab’断片、またはF(ab’)2断片より選択される、請求項30〜34のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体の抗原結合性断片。
- 検出可能部分または機能性部分である、エフェクター部分をさらに含む、請求項30〜34のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項30〜34のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体またはその抗原結合性断片の療法的有効量を含む、IL−6のレベルが上昇している疾患または障害の症状を軽減するかまたは減少させるために使用される医薬組成物。
- IL−6のレベルが上昇している前記疾患または障害が、癌と関連する疲労または悪液質または関節炎である、請求項39に記載の組成物。
- IL−6のレベルが上昇している前記疾患または障害が、全身疲労、運動が誘導する疲労、癌と関連する疲労、炎症性疾患と関連する疲労、慢性疲労症候群、癌と関連する悪液質、心臓関連悪液質、呼吸関連悪液質、腎臓関連悪液質、年齢関連悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、自己免疫血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨関節炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン病、卵巣癌、癌化学療法における薬剤耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症の貧血(慢性疾患の貧血)、高血圧、抑鬱、慢性疾病と関連する抑鬱、血栓症、血小板増加症、急性心不全、代謝症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植拒絶、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症応答症候群(SIRS)より選択される、請求項39に記載の組成物。
- 抗体が、scFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、SMIP、およびその組み合わせより選択される、請求項30〜34のいずれか1項に記載の抗ヒトIL−6抗体。
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