CS9003174A2 - Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals that contain these compounds, their application and method of their production - Google Patents
Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals that contain these compounds, their application and method of their production Download PDFInfo
- Publication number
- CS9003174A2 CS9003174A2 CS903174A CS317490A CS9003174A2 CS 9003174 A2 CS9003174 A2 CS 9003174A2 CS 903174 A CS903174 A CS 903174A CS 317490 A CS317490 A CS 317490A CS 9003174 A2 CS9003174 A2 CS 9003174A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tris
- triaza
- carboxymethyl
- complex
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/94—Bismuth compounds
Description
_Ί _
Vynález se týká nových komplexů a solí komplexů,prostředků obsahujících tyto sloučeniny, jejich použi-tí v diagnostice a terapii , jakož i způsobu výrobytěchto sloučenin a prostředků. O kovových komplexech jako kontrastních prostřed-cích pro radiologii se uvažovalo již počátkem 50týchlet. Tehdy používané sloučeniny byly ale do té mírytoxihké, že jejich použití u lidí nepřicházelo v úva-hu. Proto bylo zcela překvapující,že se prokázalo,žeurčité soli komplexů jsou dostatečně snesitelné,takžebylo možné uvažovat o rutinním použití těchto solíkomplexů u lidí pro diagnostické účely.Jako prvnízástupce této třídy látek se dobře osvědčili pro to-mografii s jaderným spinem dimegluroinové sůl Gd BTPA/ gadolinium-III-komplex diethylentriaminpentaoctovékyseliny/..Tato byla registrována pod názvem Magne -visi^ celosvětově jako první NMR-diagnostikům.
Magnevis se zejména dobře hodí pro diagnosupathologických oblastí / například zánětů, nádorů ,infarktů atd. / . Po ii: tráveno zní injekci se tato slou-čenina rozdělí extracelulárně a eliminuje se glomeru-láiní sekrecí přes ledviny. Průnik intaktní buněčnoumembránou a extrarenální vylučování nejsou praktickypozorovány*
Zejména pro pacienty s omezenou funkcí ledvin ,u nichž se Magnevis^ jen velmi pomalu vylučuje a zčá-sti se může z organismu odstranit jen pomocí dialyzač-ního přístroje by byly žádoucí kontrastní prostředky,které vykazují alespoň jen částečné extrarenální vy-lučování.
Jsou tedy zapotřebí NMR-kcntršatní prostředky,kte-ré vykazují jiné farmakokinetcké chování než Magnevis Základní úlohou vynálezu tedy je dát k dispozicitakovéto sloučeniny a prostředky, jakož i najít způsobjejich výrobyi Tato úloha je splněna předloženým vyná-lezem.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují požadovanouvlastnost : jak vylučování ledvinami, tak i exkrecispolu se stolicí*. -3- S překvapením se ukázalo,že eliminace žlučí neníale jedinou extrarenální cestou vylučování: Iři NME-vyšetřováních na krysách se po intravenózní dávce slou-čenin podle vynálezu neočekávaně pozorovalo i zesíleníkontrastu žaludečné-střevního traktu.ledviny jakož iimplantované nádory jsou rovněž kontrastnější«
Vylučování / sekrece/ žaludkem má tu přednost,žese umožní ohraničení ahaominálních struktur / např.pankreatu/ gastrointestinálního traktu za současnéhozesílení kontrastu pathologických procesů / tumorů,zá-nětů/. Kromě toho se může dosáhnout znázornění renál-ního systému, jater a žlučníku a žlučovodů. Vedle zlep-šeného znázornění vředu a karcinomů žaludku se můžetaké přezkoušt sekrece žaludečních štáv pomocí zobra-zujícího způsobu.
Pomocí toho, že jsou dány k dispozici sloučeninypodle vynálezu se může pomoci pacientům trpícím insufi-ciencí ledvin tak i pacientům s gastrointenstinálnímonemocněním / minimálně 10 / obyvatelstva západníchprůmyslových zemí/. Nečastější pacienti, jakož i velkýpočet pacientů, u kterých je podezření na takováto one-mocnění, se musí podrobit diagnostickým prohlídkám.V sou-časné době jsou pro tento účel běžné dvě vhodné metody:endoskopie a diagnostika pomocí rentgenová záření zapoužití baryových kontrasních prostředků* -4-
Tato vyšetření vykazují různé nedostatky: jsouzatíženy rizikem ozáření,jsou traumatizující,spojenys nepřijemnostmi,příležitostně dokonce riziky pro paci-enta a mohou proto vyvolat fyziologický stres.Nejčastě-ji se musí provádět opakovaně,jejich provádění je rela-tivně nákladné,vyžadují aktivní spolupráci s pacienty/například zaujmutí určitého držení těla/ a jsou častonepoužitelné u vetchých a rizikových pacientů. Úloha dát k dispozici nové diagnostické metody prorozpoznání a lokalizaci gastrointestinálních onemocně-ní,které tyto nedostatky nemají, se proto rovněž řešísloučen’námi komplexů a prostředky podle vynálezu. I bez specifických opatření dovolí jejich farmako-kinetika zlepšit diagnózu četných onemocnění.Komplexyse z největší části vylučují opět nezměněny a rychle,takže především v případě použití relativně toxickýchkovových iontů nejsou pozorovány ani při vysokých dáv-kách žádné škodlivé účinky.
Iraktické použití nových komplexů je- také usnadně-no ielich příznivou chemickou stabilitou.
V V -L
Vynález se tedy týká použití nej éně jedné fyziologi-cky snesitelné sloučeniny obecného vzorce I XOOCCH, K- Z^
I -CH- Z^
I -CH- í —N-
H2C00X
CH2C00X
XOOCCH -CH, -CH,
-N
I
CH2C00X /1/, kde vod/ bu neb o 1 2 *---- ’ Z a Z znamenají neřa'w/ř xcb y zbytek
-/CH2/H-/C6H4/(1-/04-/CH2/n-/06Fyi./0/r-E kde znamenají man číslo 0 až 20 k,l.q a r čísla Gala R atom vodíku, C-^-C^-alkylový zbytek popřípadě substi-tuovaný OIT, nebo skupinu CH^OOR^ s R~ ve významuatomu vodíku, C-^-Cg-alkylového zbytku nebo benzylo-vou skupinu, X je atom vodíku a/nebo ekvivalst iontu kovu prvku s atomovým číslem 21 - 29,42,44 nebo 57 - 83, s tím ,že minimálně dva ze substituentů χ znamenají ekvivalent iontu kovu, že jeden ze substituentů1 2 Z a Z je atom vodíku a druhý j-ičví/ vod/bci, : a že- když n a 1 znamenají číslo 0,nezna- mená jí současně kar číslo 1, ^icl solí S anorgani ickými a/nebo organi- ^akoz i νθν10- aminokyselin . ·, rn,iirpmi nebo amidy aminům - ?elude6ně_„ros-w-edků pro W W°- st řevního traktu.
Sloučenin,y podle vynálezu jsou charakterizoványobecním vzorce™ I XOCCCH, z
I
-CE -•Gu-
CHnC00X ú.
J -N-
-CH GH,
E..COOX
I XCOCCK, c?' cocx XI/, kde znamenají i ο?Λ>#ι <fod/lta nebo j Z“ a Z^ nezávisle na sobě^/zbytek -/CH„/n-/C6H4/</0/k-/0H£/n-/06x'i4/l-/0/r-:i kde znamenají m a n čísla C až 20 k,l,c a. r čísla 0 a 1 a atc™ vádíku,C^-Cg-alkylový zbytek substituovaný po-případě 0K~ nebo skupinu OHgCOOK" s K1 ve významuatomu vodíku ,C^-Cg-alkylového zbytku nebo benzylo- vou skupinu, je atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu satomovým číslem 21-29,42,44 nebo 57 až 83, s tím,že minimálně dva substituenty X znamenají ekvivalentiontu kovu,že ^eden ze substituentů Z^ a Z^ znamenáatom vodíku a druhý neznamená atom vodíku ,že v pří-padě kdy nal znamenjí číslo 0, kar neznamenajísoučasně číslo 1, že Z nebo Z nejsou skuninv -CH^-Cz-H.-O-CE.-COOChk.C.H. nebo CH.-C.H.-O-/CEVc-o 4 g é. o 3 o 4 5 CCOCHpCgH^ a že -/0/r nebo -OH, jakojé i jejich soles anorganickými a/nebo organickými bázemi,aminoky- -6- selinami nebo amidy aminokyselin.
Jestliže je prostředek podle vynálezu uíěen propoužití v NMR-diagnostice,musí být centrální iont solikomplexu paramagnetický.To jsou zejména dvojmocné atrojmocné ionty prvků atomových čísel 21-29,42,44 a 58-70. Vhodné ionty jsou například trojmocné ionty chró-mu, dvoj mocné ionty manganu,dvojmocné ionty železa ,dvojmocné ionty kobaltu, dvojmocné ionty niklu,dvoj -mocné ionty mědi,trojmocné ionty praseodymu,trojmocnéionty y±&rneodymu,trojmocné ionty samaria,a trojmocnéiontyr yterbia.S ohledem na jejich velmi silný magneti-cký moment jsou zejména výhodné trojmocný' iont gado-linia, tro jmocný iont terbia, troj mocny' iont dysprosia,trojmocný iont holmia,trojmocný iont erbia a trojmocnýiont železa.
Jestliže je prostředek podle vynálezu určen prortg diagnsttiku,pak se musí centrální iont odvodit odprvku s vyšším atomovým číslem,aby' se dosáhla dosta-čující absorpce rtg paprsků.Bylo zjištěno,že se protento účel hodi diagnostické prostředky,které obsa. -hují fyziologicky snesitelnou sůl komplexu s centrálnímiontem prvků atomových čísel 21-29,42,44,57-83; tojsou například trojmocný iont la.ntg.anu a shora uve-dené ionty" řady lanthanidů. -7- Výhodná čísla pro man jsou 0 až 5.
Jako substiťuenty alkylů Rak“ přichází v úvahuuhlovodíky s lineárním nebo rozvětveným řetězcem až se6 , s výhodou až 4 atomy uhlíku,,které jsou v případěR popřípadě substituovány jednou nebo více , s výhodou1 až 3 hydroxyskupinami nebo C-,-Cg-alkoxyskupinami,vý-hodně C-^-C^-alkoxyskupinami.
Jako popřípadě substituované alkylové skupiny seuvádní například methylová skupiny, hydroxymethylová sku-pina,ethylová .skupina, 2-hydroxyethylová skupina,2-hydro-xv-l-/hydroxvmethyl/-ethylová skupina,l-/hydroxymethyl/-ethylová skupina, propylová skupina, i sopropylová. skupi-na^- a 3- hydroxypropylová skupina,2,3-dihydroxypropy-lová skupina,η-, sek.- a terč. butylová skupina,2-, 3-a 4-hycroxybutylová skupina, 2- a 3-hydroxyisobutylováskupina,pentylová skupina,2-,3- a 4-hydroxy-2-methylbu-tylová skupina,2,3,4-trihydroxybutylová skupina,1,2,4-trihvdtoxybutylové skupina,cyklopentylová skupina, cy-klohexylovs skupina,2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylová sku-pina jakož i v případě hydroxyalkylových skupin- jejichC^-C^-alkylové deriváty , s výhodou deriváty C^-C^-al-kylů. Výhodné substituenty Z popřípadě Z /jsou -CH^C^H^-OKCH2-C6H4"OCH3’» -CH2-C6E5“»"CH2“C6H4‘°"CH2"C6H4“OCH3“» -CH2-O-CH2-C6H5-, -CH2-C5H4-0-CH2-C00H,-CE2-C6H4-0C2H5--CE2-CgH4-0l-4Hg-, -CH2-GgH4-0-CH2-CgH^.
Dodatečně lze jako výhodný substituent Z1 popřípadě o pro použití jako prostředek pro NMR-diagnostiku žalu-dečné-střevního traktu jmenovat zbytek -CH^-Cz-H.OH.
a O
Jestliže nejsou všechny kyselé atomy vodíku substi-tuovány centrálním iontem může být jeden ,více nebo všech-ny zbývající atomy vodíku nahrazeny kationty anorganickýchnebo organických bází nebo aminokyselin. Vhodné anorgani-cké kationy jsou například iont lithia,kalia,vápníku,hoř-číku a zejména sodíku.Vhodné kationty organických bázíjsou mimo jiné ty,které se odvozují od primánníhh ,sekun-dárních nebo terciárních aminů, jako například ethanol -amin,diethanolamin,morfolin,glukarain,N,K-dimethylglukarain,a zejména h-meťnylglukamin.Vhodné kationty aminokyselin jsou například katioty lysinu,argininu a ornithinu.Vhod-amidů né kationty/aminokyselin jsou například kationty lysin-methylaraidu,glycinethvlamidu, serinmethvlamidu.
Způsob výroby sloučenin komplexů podle vynálezu obec-ného vzorce I, se provádí tak,že se sloučeniny obecného
vzorce II R COCCH, N·
I -CH- ck2cooiv
-CH 2 l
R OOCGH 2" -cr,
GH^COCR I "
-N CE,-COCR~ c. kcie znamena R2 skupinu chránící kyselinu /11/, 2 -9- a znamená atom vodíku nebo zbytek -/CHp/ffl-/C6H4/q-0H s tím, že jeden ze substituentů T? a Z^je atom vodíku a druhý uvedenýzbytek, převedou o sobě známým způsobem ve sloučeninu se zbyt-kem uvedeným pro Z a Z , skupiny R chránící kyse-linu se odštěpí, takto získané kyseliny komplexotvor-né látky obecného vzorce I s X ve významu vodíku /obec-ný vzorec I / se nechají zreagovat s minimálně jednímoxidem kovu nebo kovovou solí prvku s atomovým číslem21-29, 42,44, nebo 57 - 83 a nekonec - jestliže je topožadováno - de přítomné kyselé atomy vodíku dubstituujíkytiony anorganických a/nebo organických bází, aminoky-selin nebo amidů aminokyselin. o
Jako skupiny R^ chránící kyseliny přichází v úva-hu nízké alkylové skupiny, arylové skupiny nebo aralky-lové skupiny, například methylová skupina, ethylováskupina,propylová skupina,n-butylová skupina,t-buty-lová skupina, fenylová skupina,benzylová skupina,di-fenylmethylová skupina,trifenylmethylová skupina,bis-/p-nitrofenyl/-methylová skupina, jakož i trialkylsi-lylové skupiny.
Odštěpení skupin R chránících skupin se provádízpůsoby,které jsou odborníkovi známé/například E.WUnsch, -10-
Methoden der org. Chemie / Houben -Weyl /, sv. XV/1 , 4.vydání , 1974 , sir. 315 ff /, nypříklad hydrolýzou,hydrogenolýzau nebo alkalickým zmýdelněním esterů al-káliemi ve vodné- alkoholickém roztoku, při teplotáhh0 až 50 °C. Pro odštěpení t-butylesteru , obvzláštěvhodného pro předložené reakce, se používají anorgani-cké nebo organické kyseliny: esterová sloučenina, roz-puštěná ve vjodném, bezvodém organickém rozpouštědle ,s výhodou ale práškovaná suchá látka, se doplní buároztokem halogenovodíku v ledové kyselině octové,tri -íluoroctovou kyselinou nebo i bortriíluoraiethylethe-rátem v ledsrvé kyselině octové a odštěpí se při teplo-tách-10 °C až 60 °C , s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II, sloužící jako eduk-ty pro výrobu komplexotvorných sloučenin podle vynále-zu, jsou známé /DOS 3 710 730 a tam citovaná litera -tura / nebo se mohou syntetizovat analogicky podle tampopsaných výrobních předpisů.
Pro reakci známých alifatických nebo aromatickýchhydroxysloučenin na odpovídající aikyl arylalkyletherypopřípadě dialkalethery je k dispozici řada metdd ,které jsou odborníkovi známé z literatury / napříkladJ. March.Advanced Organic Chemistry , third edition1985, str. 342 ff/.
Pro tento účel se sloučeniny obecného vzorce II , kde R znamená skupinu chránící kyseliny, odolnou vůči -11-
alkáliím , rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle,jako například tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebodimethylsulfoxidu a doplní se bází , jako napříkladnatriurahydridem, natriumhydroxidem nebo nhliči taný al-kalických kovů nebo uhličitany alkalických zemin , přiteplotách mezi - 30 °C až teplotou varu právě použitéhorozpouštědla, s výhodou ale mezi 0 °C až 60 °C , K to -mu se přidá sloučenina obecného vzorce III y-/CH2/n-/c6H4/1 -/0/r-k /111/, přičemž Y znamená nukleofug, jako například Cl,
Br, J, CH^-CgH^SO^ neboCí^SO^ a ostatní symboly mají stejný význam jako v obecném vzor-ci I.
Keakční doby činí podle sterické zábrany zúčastně-ných zbytků 30 minut až 8 hodin.
Alternativně ke shora popsaným reakčním podmínkámse mohou jak arylalkylethery tak i dialkylethay výhodněvyrábět velmi výhodně postupnou katalýzou fází /Starks andIiotta,Bhase Transfer Catalysis,Academie Press,B.Y. 1978,str. 128-138.
Iro tento účel se reakce provádí ve dvoufázové směsi -12- sestávající z vodné báze, s výhodou 30/ louhu sodnéhoa organickém aprotickém rozpouštědle nemísitelném s vo-dou. Jako katalyzátory pro transfer fází přihhází v úva-hu sloučeniny,které jsou odborníkovi známé, s výhodouale tetralkylamoniová sůl nebo tetraalkylfosfoniovásůl.
Jestliže je přáním vyrobit sloučeniny obecnéhovzorce I s k,n,l a r = 0 a R ,které znamená atom vo -díku, pak je možné, vycházeje od odpovídajících nesub-stituovaných aminokyselin /například fenylalaninu /,provádět syntézu analogicky metodám známým z literatury.
Jestliže se má syntetizovat řada analogickýchsloučenin,doporučuje se vyrobit deriváty fenolu popsa-né v DOS 3 710 730 a redukční odstranění funkčních fe-nolických skupin způsoby,které jsou odborníkovi známé z literatury. Při tom lze především jmenovat redukcívelmi aryldiethvlfosíátů titanem, která se dá/výhodně prová-dět i v přítomnosti skupin esterů /S.C. Kelch et al.,J.Org. Chem.,43 »4797 -99 /1978/ a tam popsané litera-tury/. Při tom se nejdříve z fenolického eduktu vvto-ří reakcí s diethylesterchloridem kyseliny fosforečnév 70 až 100/ výtěžku odpovídající aryldiethylfosfát,s výhodou za použití natriumhydridu jako báze v polár-ním aprdítickém rozpouštědle .Potom se redukuje s čerstvěvyrobeným kovovým titanem.S výhodou se pro výrobu vyso- -13- ce aktivního titanu redukuje chlorid titanity hořčíkemnebo draslíkem v bezvodém tetrahydrofuranu pod inertnímplynem. K takovéto směsi se přidá shora popsaný diethylfos-fát a zahřívá se 2 až 24 hodin , s výhodou 6 až 16 hodinpod zpětným tokem.Po ukončení reakce se popřípadě pro-vede chromatografické zpracování.Použitelná je rovněž odpovídajících aryttriflatůEedekce/katalyzovaná paladiem podle S.Cacchi et al.Tetr. lett. 27,5541-44 /1986/.
Tako získané sloučeniny obecného vzorce l’s X vevýznamu atomu vodíku představují komplexotvorné látky.Mohou se izolovat a čistit nebo bez izolace převést nakomplexy kovů obecného vzorce I s minimálně dvěma substituenty X ve významu ekvivalentu iontu kovu. kovové komplexy podle vynálezu se vyrábí tak,jakto bylo zveřejněno v patentu BE 3 401 052, tím, že seoxid kovu nebo sůl kovu / například nitrát, acetát ,kar-bonát , chlorid nebo sulfát/ prvku s atomovým číslem 21-29,42,44,58 - 70 rozpustí ve vodě a/nebo nízkém alkoho-lu / jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu/ nebose v nich suspenduje a nechá se zreagovat s coztokemnebo suspensí ekvivaliního množství komplexotvorné kyse-liny obecného vzorce l's X ve významu atomu vodíku,s výhodou při teplotách mezi 40 až 100 °C a nakonec-jestliže je to žádáno - se přítomné kyselé atomy vodí- -14- ku skupin kyseliny substituují kationty anorganic-kých a/nebo organickýbh bází, aminokyselin nebo amidůaminokyselin.
Neutralizace se při tom provádí pomocí anorgani-ckých bází /například hydroxidů, uhličitanů,nebo hydrogenuhličitanů/ například odvozených od sodíku,draslíkulithia,hořčíku,nebo vápníku a/nebo organickýbh bází ,jako mezi jiným primárních, sekundárních nebo terciár-ních aminů, jako například ethanolaminu,moríolinu,glu-kaminu,N-methylglukaminu a Ν,Ν-diwethylglukaminu,jakoži bazických aminokyselin, jako například lysinu, ar -gininu a ornithinu.
Pro výrobu neutrálních komplexotvorných sloučeninlze například ke kyselým solím komplexu ve vodném roz-toku nebo suspensi přidat tolik požadovaných bází,žese dosáhne bodu neutralizace. Získaný roztok se potommůže zahustit ve vakuu do sucha, Často je výhodné,kdyžse vytvořené neutrální sole nechají vysrážet přídav-kem rozpouštědel mísitelných s vodou, jako napříkladnízkých alkoholů / met snolu, ethanolu, isopropanolua jiných /, nízkých ketonů/ acetonu a jiných /,po -lérních etherů /tetrahydroíuranu, dioxa.nu,l,2-dimetho-xvethanu a jiných / a tak získat snadno se izolující a dobře se čistící krystaly. Jako obvzláště výhodné sereakční ukázalo ,že je vhodné požadovanou bázi přidat k/ směsi -15- již během tvorby komplexu a tím uspořit jeden krokzpůsobu.
Jestliže kyselé komplexotvorné sloučeniny obsa-hují více volných kyselých skupin,tak je často vy -hodné vyrobiti neutrální směsné sole,které obsahujíjak anorganické, tak i organické kationty.
To se může provést například tím, že se se komple-xotvorná kyselina nechá zreagovat ve vodné suspensinebo roztoku s oxidem nebo solí prvku poskytujícíhocentrální iont a polovinou množtsví organické bázenutného pro neutralizaci, vytvořený komplex se izolu-je,popřípadě čistí a potom pro dokonalé zneutralizo-vání doplní potřebným množstvím anorganické báze. Sledpřídavku bází může být i obrácený.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrá-bí rovněž osobě známým způsobem, tím,že se konplexo-tvorné sloučeniny podle vynálezu - popřípadě za pří -dávku přísad obvyklých v galenice- suspenduje neborozpustí ve vodném prostředí a potom se suspense neboroztok popřípadě sterilizuje.Vhodnými přísadami jsounapříklad fyziologicky nezávadné puiry / jako napři -klad tromethamin/,malé přísady komplexotvorných látek/jako například diethylentriaminpentaoctovs kyselina/nebo v případě,že je to zapotřebí, elektrolyty / jakonapříklad natriumchlorid/ nebo v případě,že je to za- -16- potřebí antioxidanty jako například kyašLinu askorbo-vou.
Jestliže jsou. pro enterální použití nebo jiné úče-ly požadovány suspense nebo roztoky prostředků podlevynálezu ve vodě nebo fyziologickém rozthku kuchyňskésolí,snísí se tyto s jenou nebo více pomocnými látkamiobvyklými v galenice /například methylcelulózou,laktó-zou,manitem/ a/nebo tensidem nebo tensidy,napříkladlesithinem, TweeiP^ , Myrj^ a/nebo aromatickou látkou nebo aromatickými látkami pro úpravu chuti /napříkladetherickými oleji/.
Principielně je také možné farmaceutické prostřed-ky podle vynálezu vyrobit i bez iaolace komplexotvor-né soli.¥ všech případech se musí věnovat obvzláštnípéče a při výrobě chelátů postupovat tak, aby sole ne-bo roztoky solí podle vynálezu byly prakticky prostétoxicky působících kovových iontů netvořících komple-xy.
To se může zaručit například pomocí kontrolníchtitrací,během procesu výroby, používajících barevnéindikátory, jako například xylenovou oranž.Vynález seproto týká také způsobu výroby komplexotvonných slou-čenin a jejich solí. Jako poslední bezpečnetí krok zů-stává čištění izolované soli komplexu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se apliku- -17- jí v dávce 1 ^umol/kg až 5 mmolíi/k^ , s výhodou 10 jumolaž 0,5 mmolu /kg soli komplexu podle vynálezu . Iřiintravenózní injekci se používají vodné formulace skoncentrací 50 /umolů/1 až 2 moly/1 , s výhodou 100 mmo-lů/1 až 1 mol/1. Kektální jakož i orální použití pracu-je s výhodou s roztoky o koncentraci 0,1 mmolu/ 1 až100 mmolů/1 . Aplikované objemy se pohybují podle dia-nostického účelu mezi 5 ml až 2 1.
Prostředky podle vynálezusplňují různé předpo-klady co se týká způsobilosti jako kontrastní prostřed-ky. T&k se vynikajícím způsobem hodí pro zlepšení sílyvýpovědi obrazu získaného pomocí tomografu s jadernýmspinem po enterální nebo parenterální aplikaci a to po-mocí zvýšení intenzity jeho signálu.Dále vykazují vy-sokou účinnost ,která je nutná k tomu, aby se tělo mo-hlo zatěžovat co možná nejmenším množstvím cizích látekjsou dobře snášena, což je nezbytné pro udržení nein-vazivního charakterů vyšetřování.
Dobrá rozpustnost ve vodě a nízká osmolalita pro-středků podle vynálezu dovoluje vyrobit vysoce koncen-trované roztoky a tím udržet objemovou zátěž oběhu vobhájitelných mezích a vyrovnat zředění pomocí tělesnétekutiny.Dále prostředky podle vynálezu nevykazují vysokou stabilitu pouze in vitro,nýbrž vykazují překvapu-jící stabilitu i in vivo ,takže uvolnění nebo výměna -18- iontů - samo o sobě jedovatých - nevázaných kovalentněv komplexech ,během doby ve které se nové kontrastníprostředky opět úplně vyloučí, se děje co nejpomaleji.
Prostředky podle vynálezu se / mohou používat ipro terapii ozařováním. Tak se komplexy gadolinia nazákladě velkého záchytného průřezu výborně hodí prozáchytnou neutronovou terapii. Jestliže je prostředekpodle vynálezu určen k použití při variantě ozařovánínavržené R.l. Millsem et al. /Nátuře vol. 336 /1988/str. 18>l/ , tak se musí centrální iont odvozovat odMSssbauerova izotopu jako například nebo ^^^Eu. Iři aplikaci prostředku podle vynálezu se tytomohou podávat i společně s vhodným nosičem jako na-příklad sérem nebo fyziologickým roztokem kuchyňskésoli.Dávkování je při tom závislé na druhu celulární-poruchy a vlastnostech kovového komplexu ,který semá použít. Příklad 1 a/ di-terc. butyldiester 3>6,9-triaza-3,6,9“'tris-/terc. -butoxykarbonylmethyl/-4-/4- methoxyben-zyl/-úndekánové dikyseliny 1,56 g / 2 mmoly/ di-terc.-butyldiesteru 3,6,9“triaza-3,6,9-tris-/terc.-butoxykarbonylmethyl/-4-/4-hydroxybenzyl/-undekandikyseliny /příklad 9f DOS3 710 730/ se v tetrahydrofuranu při 0 °C doplní 66 mg -19- / 2,2 mmoly/ 80^ natriumhydridu.N tomu se přidá 0,31 g/2,2 mmoly/ jodmethanu a 30 minut se míchá,Potom seroztok doplní vodou , tetrahydrofuran se oddestilujea vodná emulse se extrahuje diethyletherem. Organickáfáze se promyje vodou, usuší se nad síranem sodným azahustí. Výtěžek : 1,55 g /97,6 //
Vypoě.: C 63,53 H 9,01 N 5,29
Nalez.: C 63,37 H 8,96 N 5,32 b/ 3,6,9 - triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/-4-/4-me-thoxybenzyl/-undekandikyselina 1,27 g /1,6 mmolu/ terč. butylesteru popsanéhov příkladu la/ se rozpustí ve 25 ml trifluoroctové ky-seliny a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti.Po-tom se roztok doplní diethyletherem, sraženipa se od-saje ,promyje etherem a usuší ve vakuu při 40 °C nadfosforpentoxidem. Surový produkt se rozpustí ve voděa rozmíchá se aktivním uhlím. Uhlí se odfiltruje alyofilizuje se třikrát pro odstranění zbytků trifluor-octové kyseliny. Výtěžek : 0,62 g /75,4 //
Vypoě.: C 51,46 H 6,09 N 8,18
Nalez.: C 51,27 H 6,02 N 8,11 -20- c/ komplex gadolinia 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxy-me t hy 1/ - 4- / 4- me t ho xyb en z y1/-und ekand iky s e1iny 51-3 mg / 1 m-ol/ komplexetvorné kyseliny popsanév příkladu lb/ se rozpustí asi ve 30 ml vody a při 80 °Cse doplní 181 mg /0,5 mmolem/ Gd^O^. Po 30 minutách setéměř čirý roztok zfiltruje a íiltrát se suší vymrazo-váním. Výtěžek : 649 mg /97,2 fy/ ,vztaženo na bezvodou látku
Vypoč.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55
Nalez,: C 39,47 H 4,29 N 6,21 Gd 23,19
Di-natriová sůl komplexu gadolinia
Komplex získaný způsobem popsaným vpředu /500 mg,0,75 mmolů/se rozp stí v desetinásobném množství vodya pomocí mikrobyrety se doplní 1,5 ml 1 N louhu sddného.Po sušení vymrazováním se získá 533 mg bílých krystalů. - relaxivita /1/mmol-sec/ činíve vodě 4,54 + 0,13v plasmě 6,89 + 0,17
Pi-N-methyl-D-glukaminová sůl komplexu gadolinia 3,34 g / 5 mmolů/ komplexu gadolinia se doplná ve40 ml vody po částech za míchání 1,96 g / 10 mmoly/N-methyl-L-glukaminu.Po úplném rozpuštění se báze su-ší vymrazováním. -21- 2byde 5,55 g bezbarvé krystalické sloučeniny.
Obsah H^O / stanovení podle Karl-Pischera/: 4,73 $ d/ komplex europia 3,6,9-triaza-3,6,9-tris// karboxy-methyl/-4-/4-methoxybenzyl/- undekandikyseliny 5,13 g / 10 mmolů / komplexotvorné kyseliny po -psané v příkladu lb/ se rozpustí asi ve 30 ml vody apři 80 °0 1,76 g / 5 mmoly/ Eu^O^ . Po 30 minutách se téměř čirý roztok zfiltruje a filtrát se suší vymra -zováním. Výtěžek : 6,62 g
Analýza / vztaženo na bezvodou látku/ vypoč. : C 39,89 H 4,26 K 6,34 Eu 22,94 nalez.: C 39.,^1 H 4,38 N 6,17 Eu 22,58
Di-natriová sůl komplexu europia
Komplex vyrobený jak je vpředu popsáno / 497 mg,0,75 mmolu/ se rozpustí v desetinásobném množství vodya pomocí mikrobyrety se doplní 1,5 ml 1N louhu sodného.Po sušení vymrazováním se získá 540 mg bílých krysta-lů.
Di-E-methyl-D-glukaminová sůl komplexu europia 3,31 g / 5 mmolů / komplexu europia se ve 40 ml vody zamíchání po částech doplní 1,96 g / 10 mmoly/ E-methyl-Dglukaminu.Po úplném Eoupoštění se báze usuší vymrazová- -22- ním. Zbyde 5,63 g bezbarvé krystalické sloučeniny. e/ železitý komplex3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxyme-thyl/-4-/4-methoxybenzyl/-undekandikyseliny 5»13 g / 10 mmolů / komplexotvorné kyseliny popsa-né v příkladu lb se rozpustí asi ve 30 ml vody a při80 °C se doplní 793 mg / 5 mmoly/ Pe^. To 30 minutáchse téměř čirý roztok zfiltruje a filtrát se suší vymra-zováním. Výtěžek: 5,66 g
Analýza / vttaženo na bezvodou lá tku /: vypoč.: C 46,66 I 3 4,98 N 7,42 Pe 9, 86 nalez.: C 46,71 I 3 5,03 N 7,33 Pe 9, 81
Di-natriová sůl železitého komplexu
Komplex získaný tak jak bylo vpředu popsáno /£25 mg,0,75 mmolu/ se rozpustí v desetinásobném mnéžství vody apomocí mikrobyrety se doplní 1,5 ml 1H louhu sodného.
Po sušení vymrazováním se získá 460 mg bílých krystalů.Li-N-methyŤt-D-glukaminová sůl železitého komplexu 2,33 g / 5 mmolů / železitého komplexu se ve 40 mlvody doplní 1,96 g / 10 mmoly/ N-methyl-L-glukaminu za'íchání a po částech.Po úplném rozpuštění báze se tatosuší vymrazováním. Zbyde 4,83 g bezbarvé krystalickésloučeniny. -23-
Analogickým způsoben se získá s oxidem vizmutitýmkomplex vizrautu jako dinatriová sůl popřípadě ja- ko ®i-N-methyl-D-glukaminová sůl. Příklad 2 a/ di terc-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/tercbutoxykarbonylmethyl/-5-/4-methoxybenzyl/-undekandiky-selinv v 3,9 g / 5 mmolů / di-terc.-butylesteru 3,6,9-tri-aza-3,6,9-tris-/terc. - butoxykarbonylmethyl/-5-/4-hydro-xybenzyl/-undekandikyseliny / příklad I7d DOS 3 710 730/se nechá zreagovat podle předpisu uvedeného v příkladula/ na 3,61 g / 91 / teor./ titulní sloučeniny.
Vypoč. C 63,53 K 9,01 N 5,29
Nalez.: C 63,59 E 9,07 N 5,27 b/ 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/-5-/4-methoxybenzyl/-undekandi<í>kyselina 3,13 g / 4 mmoly/ terč. butylesteru popsaného v příkladu 2a/ se zpracuje podle předpisu uvedsného v příkla-du 1b/ s kyselinou triíluoroctovou a dále zpracuje.Získá se 1,62 g /79 / teor./ bezbarvého lyofilizátu.Vypoč.: C 51,46 H 6,09 K 8,18
Nalez.: 051,34 H 6,14 N 3,11 -24 c/ komplex gadolinia 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/kar-boxymethyl/-5-/4-methoxybei'Zyl/-undekandikyseliny 1,03 g / 2 mmoly / komplexotvorné kyseliny popsa-né v příkladu 2b/ se zpracují na komplex podle předpi-su uvedeného v příkladu lc/. Získá se 1,32 g / 99 aí° teor./ bezbarvého lyoíilizátu. Vypoč. : C 39,57 H 4,23 K 6,29 Gd 23,55 Nalez.: G 39,51 H 4.19 N 6,25 Gd 23,61 T^-relaxivita / 1/mmol.sec/ činí ve vodě 4,17 + 0,14 v plasmě 6,61 + 0,18 Příklad 3 di-terc.-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris -/terč.butoxykarbonylmethyl/-4-/“4 - /4-methoxybenzyloxy/-ben-zyl7 -undekandikyselina 1,56 g / 2 mmoly/ di-terc- butylesteru 3,6T9-tri- aza -3,6,9-tris/terc.-butaxykarbonylwethyl/-4-/4-hydro- xybenzyl/-undekandikyseliny / příklad of DOS 3 710 730/doplní se : ' _ , v tertrahydrofuranu při 0 °C se 66 mg / 2,2 mmolv/ 60/ natriumhydridu,K tomu se přidá- . 0,3 ml / 2,2 mmoly / 4- methoxybenzylchloridu a mícháse přes noc-Potom se roztok doplní vodou, tetrahydro - o- έ.
-Z furan se oddestluje a vodná emulse se extrahuje di - ethylethereniT Organická fáze se promyje vodou,usuší nad síranem sodným a zahustí.Získaný bezbarvý olej se chromatografuje na silikagelu /ether/hexan 1 : 1/. Výtěžek: 1,17 g / 65 / teor./ bezbarvého oleje
Vypoč. : C 65,33 H 8,62 N 4,67
Nalez.: C 65,29 H 6,65 N 4,59 b/ 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/-4- 4-/4-methoxybenzyloxy/-benzyl7undekandikyselina 1,80 g / 2 mmoly/ terč. butylesteru popsanéhov příkladu 3a se zpracují podle analogického předpi-su jaký je uveden v příkladu 1b/ s trifluoroctovoukyselinou a nechají se zreagovat na 905 mg /73 /teor./ bezbarvého, vločkovitého lyofilizátu.
Vypoč.: C 56,21 E 6,02 N 6,78
Nalez.: U 56,10 E 5,98 N 6,82 c/ komplex gadolinia 3,6,9-triaza-3,6,9-'tris-/karboxymethy 1/-4-/- 4-/4-me thoxybenzyloxy/-benzyl/”undekandikyselina 620 mg /lmmol/ komplexotvorné kyseliny popsanéna komplex v příklau 3b/ se zpracuje/analogicky jako v příkla-du 1c/ a dále zpracuje. Získá se 758 mg / 98 c/° 'beo?·/
Vypoč. C 45,0}. H 4,43 K 5,43 Gd 20,32 Tíalez. C 44,93 H 4,49 K 5,37 Gd. 20,18 T^-relaxivita / l/mmol.sec./ čiří ve vodě 4,23 + 0,16 v plasmě 6,99 + 0,13 Příklad 4 diethylfosfát di-tercr-butylesteru 3,6,9-triaza- 3,6,9-trís-/terc.-butoxykarbonvlmethyl/-4-/4-hydroxy-benzyl/-undekandikyselina 11,2 g / 14,36 mmolů/ fenolu popsaného v DOS3 710 730 / příklad 9f/ se rozpustí ve 100 ml absolut-ního tetrahydrofuranu /THP/. £ tomu se přidá 380 mg/15,8 mmolů/ natriumhydridu / vyrobeného z 50 / NaHv parafinovém oleji trojnásobným promytím s 10 ml THl·'/Po 30 minutách se při teplotě místnosti přidá 2,60 g/15,0 mmolů/ diethylesterchloridu kyseliny fosforeč-né a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti.
Roztok se zředí 500 nl etheru a třikrát se pro-myje 300 ml 10/ louhu sodného.Po usušení organické fá-ze nad síranem horečnatým se ve vakuu zahustí a zby-tek se přečistí Plash-chromatografií / eluční einidlo/ether/hexan = 1 : 1 /. Výtěžek: 11,97 g / 91 / teorie/ světležlutého oleje -27-
Vypoč. : C 59,00 K 8,58 Η 4,59 3? 3,38
Nalez. / C 58,88 Η 3,63 Ν 4,63 1 3,30 b/ di terc.-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/terc.-butoxvkarbonylmethyl/-4-benzyl-undekandikyse - lina
Směs sestávající z 1,33 g / 3,62 mwdů/ bezvodé-ho chloridu titanitého a 1,02 g / 26,09 mrnolů/ jemněrozřezaného draslíku ve 20 ml tetrahydrofuranu se za-hřívá v atmosféře argonu 1 hodinu pod zpětným tokem. K této směsi se během 15 minut přikape 11,5 g/12,55 mmolů / sloučeniny popsané v příkladu 4a/ v50 ml tetrahydrofuranu. Potom se zahřívá 8 hodin podzpětným tokem. Ochladí se v ledové lázni, opatřně sepřidá 20 ml methanolu, pak 100 ml vody a extrahuje setřikrát 200 ml etheru.Organické fáze se usuší nad sí-ranem horečnatým a zahustí se ve vakuu.Zbytek se chro-matografuje na silikagelu / eluční činidlo : hexan/ether = 2:1 /Získá se 8,9 g / 93 teorie/ titulnísloučeniny jako bezbarvý olej,který když se nechá státkrystaluje.
Vypoč.: C 64,46 H 9,40 N 5,50
Nalez.: C 64,54 H 9,15 N 5,41 -28- c/ 3,6,9-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/- 4-benzvlundekandikvselina 7,64 g /10 mmolú / terč. butylesteru popsanéhov příkladu 4b/ se nechá zreagovat analogicky jako po-dle předpisu uvedeného v příkladu lb/ na 4,01 g /83 7°teorie/ titulní sloučeniny.
Vypoč. C 52,17 H 6,05 K 8,69 nalez.: C 52,23 E 5,99 E 8,73 d/ komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymetbyl/-4-benzylundekandikyselína 2,42 g / 5 mmolů / komplexotvorné kyseliny popsa-né v příkladu 4c/ se nechají zreagovat podle analogického předpisu uvedeného v příkladu lc/ na 3,14 g / 98,5teorie / titulní sloučeniny.Získá se komplex gadoliniajako bezbarvý, vločkovitý lyofilizát.
Vypoč.: C 39,55 H 4,11 N 6,59 01 24,66
Nalez.: C 39,47 H 4,19 E 6,52 Gd 24,88 ϊ-^-relaxivita /1/mmol. sec/ činí : ve vodě 4,54 + 0,13 v plasmě 6,89 + 0,17 komplex yterbia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/kar-boxymethyl/-4-benzylundekandikyselina
Analogicky jako při výrobě komplexu gadolinia -2Q- se získá odpovídající komplex yterbia,když se místoGd^O^ použije Yb^O^· Příklad 5 a/ di-terc.-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/terc. -butoxykarbonylmethyl/-4-benzyloxvmethylundekan-dikyselina £ dobřepromíchané suspensi sestávající ze 14,1 g/20 mmolů / di-terc.-butyldiesteru 4-hydroXymethyl-3, 6,9-triaza-3,6,9-tris-/terč.-butoxykarbonylmethyl/-un-dekandikyseliny a 0,3 g tetrabutylamoniumhydrogensul-fátu ve 200 ml dichlormethanu / 200 ml 30/ louhu sod-ného se během 30 minut při teplotě místnosti přikape 7,2 ml / 60 mmolů / benzylbromidu a potom se míchá 8hodin· K této suspensi se přidá 400 ml vody,organickáfáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje po150 ml dichlormethanu.Po usušení spojených organic-kých fází nad síranem horečnatým se chromátograůujena. silikagelu / ether/hexan = 1:1 /. Získá se 13,0 g/82 / teorie/ titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Vypoč.: C 63,53 H 9,01 K 5,29
Balez.: C 63,42 H 9,07 K 5,21 -30- b/ 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/-4-ben-zyloxymethylundekandikyselina 7,94 g / 10 mraolů /terč. butylesteru popsanéhov příkladu 5a/ se nechají zreagosrat podle analogické-ho předpisu jaký byl uveden v příkladu 133/ na 4,06 g/ 79 $ teorie/ titulní sloučeniny.
Vypoč.: C 51,46 H 6,09 N 3,18
Nalez.: C 51,51 H 6,06 N 8,12 c/ komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/-4-benzyloxymethylundekandikyselina 2,57 g / 5 mmáů / komplexotvorné kyseliny popsa-né v příkladu 51/ se nechá zreagoavt analogicky podlepředpisu uvedeného v příkladu lc/ na 3,30 g / 93,9 /teorie / titulní sloučeniny. Získá se bezbarvá, vločkovitá pevná látka.
Vypoč. : C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55
Nalez.: C 39,51 E 4,26 N 6,35 Gd 23,27 T^-relaxivita /1/mmol.sec/ činí ve vodě 4,39 + 0,12 v plasmě 6,31 + 0,15 Příklad 6 bis-/terc.-butylester/ 3,6,9-triaza-. 3,6,9-tris-/terc.-butoxykarbonylmethyl/-4-/4-karboxymetho-xyb e nz yl/-undeka ndikyselina -31-
23,40 g / 30 mmolů / di-terc.-butylesteru 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/terc.- butoxykarbonylmethy1/-4-/4-karboxymethoxybenzyl/-undekandikyselina /příklad 9fDOS 3 710 730/ se doplní v tetrahvdrofuranu při 0 °C 2,7 g / 90 mmolů / 80/ natriumhydridu. K tomu se při-kape 6,25 g / 45 mmolů / kyseliny bromoctové v tetra-hydrofuranu, 1 hodinu se míchá při 0 °C a přes noc sepak míchá ještě při teplotě místnosti, fotom se roztok dolní vodou, tetrshydroíuran seoddestiluje a vodná fáze se extrahuje ethylestecm ky-seliny octové.Organická fáze se usuší nad síranem sod-ným a zahustí.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsíelučního činidla dioxan/methanol/triethylamin /15 : :4 : 1 /; spojené frakce se zahustí a rozdělí se meziethvlester kyseliny octové a 1 K kyselinu citrónovou.Získá se 21,3 g /87 / teorie/ jako bezbarvý olej.
Vypoč.: C 61,63 N 3,54 K 5,01 nalez.: C 61,62 H 8,62 K 4,95 b/ 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/karboxymethyl/-4-/4-kerboxymethoxybe nzyl/-undekandíkyselina 21,0 g / 25 mmolů / terč.-butylesteru popsané-ho v příkladu 1 b/ se nechá zreagovat na 11,0 g / 73,9teor./ titulní sloučeniny. -32-
Vypoč.: C 49,55 H 5,60 K 7,54
Nalez./ 0 49,31 H 5,51 K 7,47 c/ komplex gadolinia 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/kar-boxymethyl/-4-/karboxymethoxybenzyl/-undekandikyseli-na 5,57 g / 10 mmolů / komplexotvorné kyseliny popsa-né v příkldu 6b/ se nechá zreagovat podle analogickéhopředpisu uvedeného v příkladu IQ/ na 7,01 g /98,5teorie/ titulní sloučeniny
Vypoč.: 0 38,81 H 3,96 N 5,90 Gd 22,09
Nalez.: C 38,75 H 3,89 K 5,97 Gd 21,93 T^-relaxivita /1/mmol.sec/ činí ve vodě 5,00 + 0,01 v plasmě 7,10+0,08 Iříklad 7 Výroba roztoku sodné sole komplexu trojmocného ga-dolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-+ris-/karboxymethyl/-4-benzyloxymethylundekandikyseliny 6,6$ g / 10 mmolů / komplexu gadolinia získanéhopodle příkladu 5°/ se rozpustí v 70 ml vody pro injekce/p.i./ a po kapkách se dopni 1 N louhem sodným, až dodosažení pH 7,2. lo přídavku 0,02 g tromethaminuse do -plní vodou p.i. na 100 ml, roztok se naplní do lahviček -33- a tepelně sterilizuje. Příklad 8 a/ di-terc.-butyldiester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/terc.- butoxykarbonylmetbyl/-4-/4-ethoxybenzyl/-unde-kandikyselina di- /etr· - 5,85 g /7,5 mmolů //3,6,9-triaza-3,6,9-tris/terc.-butoxykarbonylmethyl/-4-/4-hydroxybenzyl/-undekandiky-seliny /příklad 9f LOS 3 710 730/ se ve 100 ml tetra-hydrofuranu doplní při 0 °C 0,30 g / 10 mmoly/ 80/natriumhydridu.K tomu se přidá 1,56 g / 10 mmolů/ jod-ethanu a míchá se 3 hodiny.Potom se roztok doplní vo-dou, tetrahydroíuran se oddestiluje a vodná emulse seextrahuje diethyletherem.Surový produkt získaný po usu-šení nad síranem sodným a zahuštěním rozpouštědla, sechromátograíuje na silikagelu / systém : hexan/ether//triethylamin 70:30:5/. Výtěžek : 4,0 g / 66 //,
Analýza / vztažnno na bezvodou látku /: vypoč.: 0 63,91 H 9,H K 5,20
Nalez.: C 63,67 H 9,05 N 5,28 b / 3,6,9 - tr i a za - 3,6,9 -1 r i ε/karbo xyme t hy 1 / - 4-/ 4-e t ho xybe n z y 1/- undekand iky sel ina. -34- 3,64 g / 4,5 mmolů / terč. butylesteru popsané-ho v příkladu 8a/ se rozpustí ve 25 ml kyseliny tri-íluoroctové, míchá se jednu hodinu při teplotě míst-nosti a zpracuje se analogicky jako v příkladu lb/.Výtěžek : 1,2 g/ 50,6//
Analýza / vztaženo na bezvodou látku /: vypoč.: C 52,36 H 6,31 K 7,97
Balez.: C 52,21 H 6,39 N 7,84 Iříklad 9 di-terc. butyldiester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-/terc. butoxykarbonylmethyl/-4-/4-butoxybenzyl/-un-dekandikvselina v 5,85 g /7,5 mmoZů / di-terc-butyldiesteru 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/terc-butoxykartonylmethyl/-4-/4-hydroxybenzyl/-undekandikyseliny /příklad 9f DOS3 710 730/ se nechají zreagovat analogicky jako vpříkladu 8a s 1,84 g / 10 mmoly/ 1-jodethanu a zpra-cuje se dále způsobem popsaným v tomto příkladu»Výtěžek : 4,1 g /65,4 /7
Analýza / vztaženo na bezvodou látku/: vypoč.: C 64,64 K 9,28 B 5,03
Nalez.: C 64,82 H,9,37 K 4,96 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/4-/4-butoxybenzyl/-undekandikyselina 3,34 g / 4 mrcoly/ terč.-butylesteru popsánéhov příkladu °a se rozpustí ve 20 ni kyseliny trifluor-cctové,míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a zpra-cuje se dála analogicky jako v příkladu 1b. Výtěžek: 1,36 g / 61,0 / /
Vypoč.: C 54,054 H 6,71 K 7,57
Nalez.: C 53,33 H 6,63 K 7,41 c/ dinatriová sni komplexu gadolir.ia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/-4-/4-butoxybenzyl/-undekandikyselina 556 mg / 1 mmol/ komplexotvorné kyseliny popsa-né v předu uvedeném příkladu se doplní 40 ml vody apři 80 °C se zpracuje na komplex se 181 mg /0,5 mmo-lem/ Gd^O^. Potom se neutralizuje 2 ml 1 N NaOH,pro-míchá s aktivním uhlím, zfiltruje a filtrát se sušívymrazováním. Výtěžek : 711 mg /94,3//
Analýza / vztaženo na bezvodou látku/:
Vypoč.: C 39,θ3 H 4,28 Gd 20,86 N 5,58 Na 6,10Nalez.: C 39,61 H 4,35 Gd 20,51 N 5,49 Na 6,17 ΤΊ-relaxivita /1/mmol.sec/ činí ve vodě 5,80+0,26 v plasmě 14,20 + 0,98
Analogickým způsobem se získá s oxidem europitý
Eu^O^ odpovídající komplex europia. Vypóč : C 40,11 H 4,31 Eu 20,30 N 5,61 Na 6,: Nalez.: C 39*97, H 4,39 Eu 20,02 N 5,72 Na 6, Analogickým způsobem se získá sPegO^ odpovídající komplex železa oxidem železí Vypoč.: C 46,03 N : 4,94 Pe 8,56 N 6,44 Na 7,05 Nalez.: C 45,38 Η ?,03 ί'θ 8,30 N Příklad 10 6,50 Na 7,11 di-terc-butyldiester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris -/terc.-butoxykarbonylmethyl/-4-/4-benzyloxybenzyl/undekandikyselina 5,85 g / 7,5 mmolů / 3,6,9-triaza-3,6,9-tris -/terc.-butoxykarbonylmethyl/-4-/4-hydroxybenzyl/-un-dekandikyselina /příklad 9í NOS 3 710 730/ se necházreagovat abalogicky jako v příkladu 3a s 1,71 g /10mmoly/ benzylbromidu a způsobem popsaným v tomto příkladu se zpracuje. Výtěýek : 4,9 g /75,1 / / -3Ί-
Analýzy / vztaženo na bezvodou látku /
Vypoč.: C 66,25 H 8,69 N 4,33
Nalez.: C 66,14 H 3,77 B 4,83 b/ 3,6,9-tr ia.za-3,6,9-tris/karboxymethyl/-4-/4-b enz ylo xyb en z y 1/- und ekand iky s e 1 i r.a 3,48 g /4 mmoly/ terč. butylesteru popsaného vpříkladu 10a se rozpustí ve 20 ml kyseliny trifluor-cctové,míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a zpracuje se analogicky jako v příkladu lb. Výtěžek : 1,33 g /56,5 /
Analýza / vztaženo na bezvodou látku /:
Vypoč.: C 57,04 H 5,98 K 7,13
Nalez.: C 56,89 H 6,03 N 7,21 c/ dinatriová sůl komplexu gadolinia s 3,6,9-tri-aza-3,6,9-tris/karboxymethyl/-4-/4-benzoyloxybenzyl/-undekandikyselina 590 mg / 1 mcol/ komplexotvorné kyseliny popsanév předu uvedeném příkladu se doplní 40 ml vody s 1 ni1 N NaCH a při 80 °C se zpracuje s 181 mg /0,5 mrnolu/Gd20^ na komplex.Potom se ještě neutralizuje 1 ml 1 NNaOH, promíchá s aktivním uhlím, zfiltruje a filtrátse suší vymrazováním. Výtěžek : 703 mg/89,2 / / -33-
Analýza / vztaženo na bezvodou látku /:
Vypoč.: C 42,69 H 3,34 Gd 19,96 K 5,33 Na 5,8&Nalez.: C 42,33 H 3,91 Gd 19-57 N 5,26 Na 5,99T^-relaxivita / 1/mmol.sec./ činí : ve vodě : 5,81 + 0,31 v plasmě : 16,35 + 1,01
Analogickým způsobem se získá s oxidem europiumitýmEiípO^, odpovídající komplex europia
Vypoč. C 42,98 H 3,86 Eu 19,42 N 5,37 Na 5,88Nalez.:C 43,10 H 3,91 Eu 19,13 N 5,27 Na 5,99
Analogickým způsobem se získá s oxidem železitýmEe^O^,odpovídající komplex železa:
Vypoč.: C 48,99 K 4,41 ke 8,14 N 6,12 Na 6,70Nalez.: C 48,73 H 4,57 Pe 8,29 N 6,03 Na 6,85 Příklady pro NMR diagnostiku in vivo
Pomocí tomografu s jaderným spinem firmy GeneralElectric ,který byl speciálně vyvinut pro pokusný vý-zkum na zvířatech,byly provedeny snímky v různých do-bách po aplikaci dinatriové soli komplexu gadoliniaz příkladu lc/ u krys.
Pomocí tomografu s jaderným spinem /CST 2 T/ by-ly provedeny snímky se spinovým echem při 2 teslech/doba TR 400 ms a doba TE 20 ms/.Tloustka vrstvy táto -39- T^-hmotnostní sekvence snímku činila 3 mm, matricesnímku byly 128 x 128.
Kontrastní prostředek byl aplikován intravenóz -ně do ocasní žíly samčí oholené krysy /lew/mol/,hmot-nosti 190 g , v dávce 0,06 mmolu/kg . Zvíře měloBrown-íearceův nádor ve stehnu a bylo pro prohlídkunarkotizováno i.m. dávkou Ketavet/Rompunu. V koronárním slepém snímku /baseline / jsou vidi-telné různé tmavé strukturyv břiše.Diferenciace meziprůsvitem střeva a žaludkem nebyla možná.
Jednu minutu po aplikaci je již viditelné v močo-vém měchýři první zvětšení.Velký vzrůst kontrastu vžaludku je zřetelný po 45 minutách po injekci.60 mi-nut p.i. lze pozorovat dobré znázornění nádoru /vevýšce referenční trubice/ močového měchýře a žaludku.Kromě toho je zřejmé odlišení střeva.Tím je umožněnadiferenciace střevních kliček, tuku jakož i lymfa-tických uzlin /lymphomen/. Nápadný je i kontrast led-vinných pánviček, tyto jsou ještě lépe znázorněny po65 minutách po injekci v poněkud jiné vrstvě. 180minut p.i. je zvětšení kontrastu zřetelně viditel -né i na axiálním snímku v oblasti jater. Tím se po-daří diferenciovat žaludek, játra, dvanácterník apankreas. -40- Příklad 2 TJ pokusných zvířat se jednalo o samicí krysy kmenelew/Mol s hmotností 160 až 130 g. Před zobrazením by-la zvířata narkotizována /hompun^^ ·*· Ketavet^^ / apro aplikaci kontrastního prostředku byl do ocasní žílyzaveden kaketr.Zobrazení se provádělo v MRI-experimen-tálním přístroji firmy General Electric / intenzita po-le 2 tesly/. Nejdříve byly snímky vytvořeny bez kon -trastního prostředku s T-^-hmotnostní sekvencí spinovéhoecha /Tfí = 400 msec,TE = 20msec, axiální rovina řezu,tloušika vrstvy 3mm/. Játra se ukazují nyní při normálníintenzitě signálu; žaludek má tendenci jevit se tmavšínež játra. V případě zvířete 1 vykazuje žaludek zčástiskutečně velké intenzity signálu, loto lze přičítat zbytku potravy,který je v žaludku obsažen v relativně velké koncentraci /zvířata nedostala 6 hodin před prohlídkouti žádnou potravu/. Zvíře/3 hyl 3 týdny před pokusem im-plantován osteogenní sarkom; tento je na slepém sním-ku isodentní-a neohraničitelný.Dávkování kontrastníhoprostředku se provádělo pomocí kate/tru zavedeného doocasní žíly, v dávce 0,1 mmolu Gd/kg / koncentrace roz-toků 0,05 mmolu Gd/ml v 0,90 NaCl/ pro všechny tři lát-ky. U všech 3 látek je možné zaznamenat po 90 minutáchpopřípadě 60 minutách p.i. zřetelné zvětšení^jater,kte- -41- ré lze přičítat snímku přes hepaéocyty a v tuto dobuje nebylo možné po aplikaci až dosud jediného na trhuse vyskytujícího kontrastního prostředku pro tomogra -fii s jaderným spinem,Magnevistuz ' , pozorovat. V pří-padě zvířete 3 se nyní kromě toho pozná zřetelně tumor,který kontrastní prostředek nepřijme,ppřípadě ho přijmejen ve velmi nízkém podílu. Dále se u všech látek ukazuje - nejmarkantněji upříkladu 10c/, nejméně u příkladu 8c/ - velké zvětšeníkontrastu žaludku . Toto nabízí dále dodatečné diagno -stické móýnosti s ohledem na lepší ohraničení jater ažaludku.
Claims (11)
- -42- ADVOKATNÍ PGKALW ř. WΠ5 04 ί-ΑΛί'Λ b Ž4·.’ 43 X' > O o < C-.CD ' 7? rc PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I X00CCH, / L N- 2^· I -CH- Z ! -CH- CHoC00X i 2 -N- -Cíh -CH, GH„GC0X l -N X00CCH, ch2coox Λ/, kde Z1 a cílen v odik^t /it/jff) Z? znamená fleřávíste \f zbytek -/CH2/m-/C6Vq -/°4 'Wn -/C6H4/r/0/r-B kde znamenají man čísla 0 až 20, k,l.q a r čísla od 0 až 1 a R atom vodíku,C^-Cg-alkylový zbytek^ substituova-ný popřípadě 0R^ nebo skupina CHgCOOR^ s R^ vevýznamu atomu vodíku C^-Cg-alkylového zbytkunebo benzylovou skupinu, -43- X znamená atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku s atomovým číslem. 21-29,42, 44 nebo 57-33» s tím,že nejméně dva ze subsrituentůX znamenají ekvivalent iontu kovu,přičemž jeden ze substituentů a2 Z je atom vodíku a druhý neznamená atom vodíku a v případě kdy n a 1 znamenají číslo 0,neznamená kar současně číslot o 1 a Z nebo Z neznamenají -Chg-CgH^-C-CB..“COOCH2C6E5 nebo -CE?-C6H4-0-/CH2/^-COOCE^Cgl·^a -/0/r-E není -OH, jakož i jejich sole s anorganickými a/nebo organickými bá-zemi ,amirokyselin^neto amidy aminokyselin.
- 2.Sloučeniny podle bodu 1, vyznačující se tím,že Z~ zna-mená atom vodíku a Z2 zbytek -/01^/^-/0gH4/^-/0/k-/CH2/-/C6H4/i-/°/r-E.
- 3. Sloučeniny podle bodu 1, vyznačující se tím,že Z2 znamená atom vodíku a Z1 zbytek -/CH2/n-/CgH4/ -/0/k-
- 4. Sloučeniny podle bodu 1, vyznačující se tím, že ,1 Zx popřípadě Z^ znamenají zbytky-ch2-c6h4-oce3, -ch2-c6h5,-oh2-c6e4-o-ch2-c5h4-och3,-CE9-C-CU2-C6E5,-CH2-C6H4-C-CK2-COOE,-CE2-C6R4-OC2H3, -CH2-C6H4-0C4E9’-CH2-C6E4-°-CH2-C6H5’
- 5. Komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9- -44- Ťris/karboxymethyl/-4-/4-metboxybenzyl/-undekandikyse- lina; komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/4-/4-methoxybenzyl/-undekandikyselina; komplex trojmocného železa s 3,6,9-t^iaza-3,6,9-tris- /karboxymetkyl/-4-/4-methoxybenzyl/-undekandikyselina; komplex vizmutu s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/ 4- / 4- me t ho xyb e n z y 1/ - and ekand iky s e1ina; 3 komplex gadolinia 3,6,9-‘t^iaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/ -5-/4-methoxybenzyl/-undekandikyselina;s komplex gadiinia/3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/- 4-/ 4-/4-metkoxybenzyloxy/-benzyl7-undekandikyselina;komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxyme-thyl/-4-benzylundekandikyselina; komplex yterbia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymet-hyl/-4-benzylundekandikyselina ; komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/kabboxymet- hyl/-4-benzyloxymethylundekandikyselina; komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9, -tris/karboxy- methyl/-4-/4-karboxymethoxybenzyl/-undekandikyselina; komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxy - methyl/-4-/4-ethoxybenzyl/- undekandikyselina ; komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/ -4-/4-ethoxybenzyl/-undekandikyselina; -45- komplex železa s 3»6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/- 4-/4-ethoxybenzyl/-'undekandikyselina; komplex gadolinia s 3»6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxyme- tkyl/-4-/4-butoxybenzyl/-undekandikyselina; komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/- 4-/4-butoxybenzyl/-undekandikyselina; komplex železa s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymet - hyl/-4-/4-butoxybenzyl/-undekandikyselina;, komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxyme- thyl/-4-/4-benzyloxybenzyl/-imtlekandikyselina; komplex europia s 3,o,9-triaza-3»6,9-tr?is/karboxymethyl/- 4- / 4- b enz ylo xy b enz y 1/ - unu ekanu ik y s elina ; komplex železa s 3>6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymet - kyl/-4-/4-benzyloxybenzyl/-undekandikyselina;
- 6. Farmaceutický prostředek obsahující nejménějednu fyziěogicky snesitelnou sloučeninu podle bodu1 až 5 ,popřípadě s přísadami obvyklými v galenice.
- 7. Použití nej éně jedné fyziologicky nezávadnésloučeniny podle bodul pro výrobu prostředků pro ΚΙΦ-diagnostiku ,rentgenovou diagnostiku a léčbu ozařo -váním.
- 8. Použití nejméně jedné fyziologicky snesitelné sloučeniny podle bodů 1 až 5 pro výrobu prostředkůpro NKR-diagnoštiku ·. re - nálního a hepatobiliárníbo systému. -46-
- 9. Použití minimálně jedné fyziologicky snesitel-né sloučeniny obecného vzorce I XC0CCHo 1 z1 1 Z2 í ce9coox J d CHpCOOX 1 u 1 X00CCH2 ---CE-- --CH-- -E-CIL· — -CH2— ---p 1 CH2C00X kde znamenají12' Z a Z nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek-/CH2/n-/06H4/q-/0/k-/CH2/n-/C6H4/i-/0/r-E kde znamenají m a n čísla 0 - 20 k,l. ,o a r čísla 0 a 1 a R atom vodíku ,C1-C6-alkylový zbytek popřípadě šubsti tuovaný OE^ nebo skupinou □ Ηζ-,ΟΟΟΒ1 s R“ ve vý z na u atomu vodíku , C^-Cg-alkyloveho zbytku nebo benzylo-vou skupiny, atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu prvkus atomovými čísly 21-29,42,44 nebo 57-83, s tím,že minimálně· dva ze substituentu X znamenají ekviva- , 12lent kovového iontu, jeden ze substituentů a Zznamená atom v ••díku a druhá neznamená, atom vodíku a v případě kdy n a 1 znamenají číslo 0, k a r ne-znamenají současně číslo 1, jakož i jejich solí a anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyse- -47- naui nebo amidy aminokyselin pro výrobu prostředků proEXE-dizgnostiku žaludečné-střevního traktu. XOCCC1 I
- 10. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I2 CH^GCCX i έ. CIE-CCOX , cZ •-CH- ---p. -ch2- -CH, XCOCCH.. CL I CH.OCOX /1/, kde zncmena_'í Q. ' 7Γ a. Z nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek-/CK2/!í-/C6H4/(;-/0/k-/0R2/n-/C6E4/I-/0/r- B kde známenají ~ an n číslo 0 až 20 k,l,q a r čísla 0 a 1 a E atom vodíku, C-,-Οθ-alky lový zbytek popřípadě substi-tuovaný 0E~ v ebo skupinou CH<-,C00R“ s E^ ve vůznánuatomu vodíku ,C-,-Cg-alkylovébo zbytku nebo benzylo-vou skupinu, X atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu prvkus atomovým číslem 21-29,42,44 nebo 57 - 33, s tím, že neméně dva ze substituentů X znamenají ekvivslen' O V 1 2 kovového iontu, jeden ze sutstitueptů Z a Z zna-mená atom vodíku a druhý neznamená atom vodíku, žev případě kdy n a 1 znamenají č slo 0, k a r ne- Ί Ρ , znané? a současně číslo l,že Z nebo Z neznamenají-CH2-C6H4-O-CH2-CCOCK2C6H5 nebo -CE2~C6E4-0-/CE2/5-CCOCE^Cz-í-L· a že -/Q/-E není -OH, jakož i jejich solí č. O Ό X s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyse- linami nebo a^idy aminokyselin, vvznačující ee tím,že se sloučeni:a obecného vzorce II R-OOCCH,. CH2C00k -CB, ~CHL CB^COCR‘ I " -E /11/, k2coccee CrhCOOH kde je^ skupina chránící kyseliny 7p a Z4 znamenají atom vodíku nebo zbytek -/CIL·/ -/CrH,/ -0E s tím,že jeden ze substitue-a n 6 4 q tů Z^a Z4 znamená atom vodíku a druhý uvedenýzbytek, se nechají známým způsobem převést na slotčeninu sezbytkem, uvedeným pro Z"“ a Z , skupina R chránící kyse-linu se odštěpí,takto zisk-né komplexotvorné kyselinyobecného vzorce I‘ s X ve významu atomu vodíku se necha-jí zreagovat s mini -álně jedním kovovým oxidem nebo ko-vovou solí prvku s atomovým číslem 21-29,42,44 nebo 57-33 a nakonec v případě,že je to žádáno se přítomné kyse- -49- lé atomy vodíku substituují kationy anorganických a/nebo organických bází,aminokyselin nebo amidů amino-kycelin.
- 11. Způsob výroby farmaceutických prostředků podlebodu 6, vyznačující' se tím,že se ve vodě,fyziologickémroztoku kuchyňské sole nebo roztoku proteinu rozpuště-ná nebo suspendovaná komplexní sloučenina,popřípaděs přísadami obvyklými v galenice,převede na formu vhod-nou pro enterální nebo parenterální aplikaci. f Atjvokéinf Π5 G4 PR’3 YSgTĚČKA poradna č. IDJ> Žitná 25
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK317490A SK277828B6 (en) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922005A DE3922005A1 (de) | 1989-06-30 | 1989-06-30 | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9003174A2 true CS9003174A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ277926B6 CZ277926B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=6384290
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0405704B1 (cs) |
| JP (1) | JP2603357B2 (cs) |
| KR (1) | KR100190808B1 (cs) |
| AT (1) | ATE115546T1 (cs) |
| AU (1) | AU637111B2 (cs) |
| CA (1) | CA2020142C (cs) |
| CZ (1) | CZ277926B6 (cs) |
| DD (1) | DD296276B5 (cs) |
| DE (3) | DE3922005A1 (cs) |
| DK (1) | DK0405704T3 (cs) |
| ES (1) | ES2066113T3 (cs) |
| FI (1) | FI102168B1 (cs) |
| HK (1) | HK1002810A1 (cs) |
| HU (1) | HU210208B (cs) |
| IE (1) | IE65676B1 (cs) |
| IL (1) | IL94818A (cs) |
| NL (1) | NL300182I2 (cs) |
| NO (2) | NO179203C (cs) |
| NZ (1) | NZ234295A (cs) |
| PT (1) | PT94541B (cs) |
| RU (1) | RU2086554C1 (cs) |
| TW (1) | TW219356B (cs) |
| UA (1) | UA27275C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA905129B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4302289A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine |
| DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| AU4173896A (en) * | 1994-11-30 | 1996-06-19 | Schering Aktiengesellschaft | Use of chelate compounds as diagnostic agents in the x-ray examination of liver and bile ducts |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| TW319763B (cs) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| DE19606326A1 (de) * | 1995-02-09 | 1996-08-22 | Schering Ag | Kontrastmittelhaltige Liposomenformulierung sowie deren Verwendung für die In-vivo-Diagnostik, insbesondere für die Darstellung des Intravasalraumes |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| JP2759627B2 (ja) * | 1995-07-21 | 1998-05-28 | 東北大学長 | 非エステル結合性ｄｔｐａ誘導体およびその製造方法 |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| DE19646762B4 (de) * | 1996-11-04 | 2004-05-13 | Schering Ag | Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren |
| DE19712012A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure |
| US6495118B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| US6534040B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| KR100749087B1 (ko) * | 2006-06-02 | 2007-08-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물 |
| SE533165C2 (sv) * | 2008-06-13 | 2010-07-13 | Chemseq Internat Ab | Kemikalie och förfarande för komplexbindning av metalljoner, som är minst tvåvärda |
| EP2338874A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of chelated compounds |
| US20130158241A1 (en) | 2010-06-11 | 2013-06-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for Preparing Crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic Acid and Use for Production of Primovist® |
| DE102010023890A1 (de) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist |
| CN104761461A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-07-08 | 山东富创医药科技有限公司 | 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法 |
| WO2017208258A1 (en) * | 2016-05-30 | 2017-12-07 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium) |
| JP6867639B2 (ja) * | 2016-10-11 | 2021-05-12 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 非イオン性ヨード造影剤の結合体 |
| EP4059925A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agent for use in magnetic resonance imaging |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
| EP4335462A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Contrast agents for use in diagnostic computed tomography imaging |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| US4672028A (en) * | 1984-05-23 | 1987-06-09 | Icn Micromedic Systems, Inc. | Compositions and method for simultaneous multiple array of analytes using radioisotope chelate labels |
| US4824986A (en) * | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5198208A (en) * | 1987-07-16 | 1993-03-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| AU617338B2 (en) * | 1987-07-16 | 1991-11-28 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1989
- 1989-06-30 DE DE3922005A patent/DE3922005A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-21 IL IL9481890A patent/IL94818A/en active IP Right Grant
- 1990-06-26 CZ CS903174A patent/CZ277926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 IE IE229990A patent/IE65676B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 EP EP90250165A patent/EP0405704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 AT AT90250165T patent/ATE115546T1/de active
- 1990-06-27 DK DK90250165.9T patent/DK0405704T3/da active
- 1990-06-27 DE DE59007987T patent/DE59007987D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 DE DE200412000051 patent/DE122004000051I2/de active Active
- 1990-06-27 ES ES90250165T patent/ES2066113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 KR KR1019900009529A patent/KR100190808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 NZ NZ234295A patent/NZ234295A/xx unknown
- 1990-06-29 UA UA4830458A patent/UA27275C2/uk unknown
- 1990-06-29 RU SU904830458A patent/RU2086554C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-06-29 ZA ZA905129A patent/ZA905129B/xx unknown
- 1990-06-29 NO NO902925A patent/NO179203C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 HU HU904040A patent/HU210208B/hu unknown
- 1990-06-29 FI FI903295A patent/FI102168B1/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-06-29 DD DD34235090A patent/DD296276B5/de active IP Right Maintenance
- 1990-06-29 PT PT94541A patent/PT94541B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 JP JP2170372A patent/JP2603357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 CA CA002020142A patent/CA2020142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 AU AU58024/90A patent/AU637111B2/en not_active Expired
- 1990-11-10 TW TW079109532A patent/TW219356B/zh active
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101936A patent/HK1002810A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-18 NL NL300182C patent/NL300182I2/nl unknown
- 2005-05-23 NO NO2005013C patent/NO2005013I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS9003174A2 (en) | Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals that contain these compounds, their application and method of their production | |
| US6039931A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| AU644639B2 (en) | DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
| EP0485045B1 (de) | Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| US5885548A (en) | Multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, and their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of pharmaceutical agents | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| US5798092A (en) | Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| LU85177A1 (de) | Diagnostische mittel | |
| US5733522A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
| US5843399A (en) | DTPA monoamides for MRI | |
| SK277828B6 (en) | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production | |
| AU637052B2 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them | |
| DE3621026A1 (de) | Neue komplexe und komplexsalze | |
| DD296276A5 (de) | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltendepharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100626 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150626 |