CN1418255A - 用于基因治疗的疱疹病毒毒株 - Google Patents

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Abstract

本发明提供溶瘤特性改进的疱疹病毒，所述疱疹病毒包含一种编码免疫调节细胞因子的基因，并且缺乏功能性ICP34.5基因和功能性ICP47编码基因。

Description

用于基因治疗的疱疹病毒毒株
发明领域
本发明涉及与原先已知毒株相比在抗肿瘤活性上有所改进的疱疹病毒毒株。
发明背景
已经表明在许多情况下，病毒在生物工程和医学领域的各种各样的应用中有效用。这是由于病毒具有以高效率进入细胞的独特能力。在这样的应用中这再加上病毒基因表达和复制和/或所插入异源基因的表达。因而，病毒可以或者将可用于例如基因治疗或疫苗开发的基因(或者病毒基因或者其它基因)传递到细胞内并在细胞内表达，或者它们可用于通过裂解性复制或所传递基因的作用选择性杀伤例如癌症细胞。
已经提出单纯疱疹病毒(HSV)可用于溶瘤法治疗癌症。然而，必须使病毒成为缺陷型的，使它不再具有致病性，即使其不能在非肿瘤细胞中复制并杀伤非肿瘤细胞，但是使它仍能进入肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞。对于溶瘤法治疗癌症(该疗法也可以包括传递增强所述治疗效应的基因)，已经鉴定出HSV的许多突变，HSV的这些突变仍允许病毒在培养物或在体内活跃分裂的细胞内(例如肿瘤内)复制，但是阻止其在正常组织内的有效复制。这样的突变包括破坏ICP34.5、ICP6和胸苷激酶的编码基因。迄今为止，在这些突变病毒中，具有ICP34.5突变或者ICP34.5突变以及例如ICP6突变的病毒已经显示最为有利的安全分布图。已经显示仅缺失ICP34.5的病毒在体外在许多肿瘤细胞类型中复制并且在人工诱导的小鼠脑肿瘤内选择性复制，而不伤害周围组织。早期临床试验也表明它们在人类中是安全的。
然而，虽然有希望将各种病毒(包括HSV)用于溶瘤法治疗癌症，但该项工作中的绝大多数工作一直使用不携带可以增强所述抗肿瘤效应的异源基因的病毒株。我们提出，联合应用在ICP34.5编码基因中有失活突变的HSV并且传递在该缺陷型病毒基因组中编码的一种免疫调节蛋白(如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF))的编码基因，可能会有针对欲治疗的肿瘤的最佳免疫刺激特性，特别是当此病毒的功能通常降低受HSV感染的细胞的免疫应答时。例如，HSV ICP47蛋白特异性地抑制受HSV感染的细胞的抗原提呈(Hill等1995)，UL43基因产物和vhs蛋白降低受HSV感染的树突细胞的免疫刺激能力。因此，在用于癌症治疗的一种溶瘤性HSV突变型病毒中，缺失ICP47和/或树突细胞失活基因可能会有用，特别是在通过应用GM-CSF或其他免疫刺激性细胞因子或趋化因子增强免疫效应时。最近已经表明，当在肿瘤细胞内表达，而不是系统给药时，GM-CSF显示出抗肿瘤免疫效应增加(Shi等1999)。因此，在这样应用中，可以将溶瘤性HSV突变株接种在原发性肿瘤或继发性肿瘤中，在此将发生复制和溶瘤性破坏。也可能刺激针对受HSV感染的细胞、以及从原发性肿瘤部位转移的的其他部位的肿瘤细胞的免疫应答。
发明概述
本发明提供了体内裂解性破坏肿瘤细胞能力改进的病毒。在此，采用一种HSV1或HSV2毒株构建单纯疱疹病毒毒株，其中编码ICP34.5和ICP47的基因已失活，因而不能表达ICP34.5和ICP47的功能蛋白，所述单纯疱疹病毒毒株还携带一个编码免疫调节蛋白的基因。此病毒中可能涉及树突细胞的抑制功能的其它基因也可以突变，所述基因包括UL43基因和/或编码vhs的基因。因此本发明提供了有能力溶瘤性破坏肿瘤细胞、并能将抗肿瘤免疫效应最大化的病毒。
所以，本发明提供：
-包括一个编码免疫调节蛋白的基因、并缺乏功能性ICP34.5和ICP47编码基因的一种疱疹病毒。
-用于通过治疗的人类或动物体治疗方法的一种本发明的疱疹病毒。
-应用本发明的病毒生产治疗癌症的药物。
-一种药用组合物，所述药用组合物包含作为有效成分的按照本发明的病毒和药学上可接受的载体或稀释剂。
-一种治疗需要治疗的个体的肿瘤的方法，该方法包括给予所述个体有效量的按照本发明的病毒。
附图简述图1.病毒
从上到下，图例显示：实验室HSV1 17+毒株，临床HSV1 JS1毒株，17+/ICP34.5-毒株，JS1/ICP34.5-毒株，JS1/ICP34.5-/JCP47-/hGMCSF毒株，JS1/ICP34.5-/ICP47-/mGMCSF毒株。
发明详述A.病毒
本发明的疱疹病毒能够有效感染靶肿瘤细胞，在此病毒中ICP34.5和ICP47的编码基因是失活的。ICP34.5的突变提供选择性溶瘤活性。这样的突变已由Chou等1990和Maclean等1991描述，虽然ICP34.5失去功能的任何突变都可以采用。可以另外使编码ICP6和/或胸腺激酶的基因失活，其他基因也可失活，只要这些失活不会显著减低其溶瘤效应，或者是只要这些缺失增强所述病毒的溶瘤特性或的其他理想的特性。ICP47的作用常常是阻断受HSV感染细胞的抗原提呈，所以它的破坏导致病毒不会为受感染肿瘤细胞赋予在受到HSV感染时保护它免受宿主免疫系统攻击的特性。本发明的病毒还编码一种免疫调节蛋白，最好是GM-CSF，但也可编码其他细胞因子，趋化因子如RANTES，或其他免疫调节蛋白如B7.1、B7.2或CD40L。可以包括单独的或联合的编码免疫调节蛋白的基因。
改变用于上述目的的病毒区域可以或者(完全或部分地)被消除、或者使其无功能，或者被其他序列取代，特别是被免疫调节蛋白(如GM-CSF)的基因取代。
本发明所述病毒可来源于HSV1或HSV2毒株，或来源于它们的衍生物，最好是HSV1。衍生毒株包括含有来自HSV1毒株和HSV2毒株的DNA的型间(inter-type)重组体。这种型间重组体在本领域有描述，例如Thompson等，1998和Meignier等，1988描述了这类型间重组体。衍生毒株与HSV1基因组或HSV2基因组的序列同源性优选为至少70％，更优选至少80％，甚至更优选至少90％或95％。更优选的是，衍生毒株与HSV1基因组或HSV2基因组的序列同一性为至少70％，更优选至少80％同一性，甚至更优选至少90％、95％或98％同一性。
例如UWGCG程序包提供可以用来计算同源性的BESTFIT程序(例如用其缺省设置)(Devereux等(1984)Nucleic Acids Research 12，第387-395页)。PILEUP和BLAST算法可以用来计算同源性或将序列排列(通常用其缺省设置)，例如如在Altschul(1993)J.Mol.Evol. 36：290-300；Altschul等(1990)J.Mol.Biol. 215：403-10中所述。
用于进行BLAST分析的软件公众可通过National Centre forBiotechnology Information( http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/)得到。该算法包括首先通过鉴定在查询序列中与数据库序列中相同长度的字串比对时或者匹配或者满足某些正数值最低分值T的长度W的短字串，来鉴定高分序列配对(HSP)。T被称为相邻字串分值阈值(Altschul等，1990)。这些原始相邻字串命中作为起始搜索以发现含有它们的HSP的种子。字串命中以两个方向沿每个序列延伸，只要累积序列比对分值可以增加。在每个方向的字串命中延伸当遇到以下情况之一时终止：累积序列比对分值比其获得的最大值低数量X；累积分值为零或以下，这是由于一个或多个负打分残基比对的累积所致；或到达每个序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定所述比对的灵敏度和速度。BLAST程序使用的缺省字长(W)为11，使用BLOSUM62打分矩阵(参见Henikoff和Henikoff(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA  89：10915-10919)比对(B)为50，期望值(E)为10，M＝5，N＝4，并且比较两条链。
BLAST算法对两个序列之间的相似性进行统计学分析；参见例如Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA  90：5873-5787。BLAST算法提供的一种相似性测定是最小和概率(P(N))，它提供了在两个核苷酸序列或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指标。例如，如果在将一个序列与另一序列进行比较时最小和概率小于约1、优选小于约0.1、更优选小于约0.01、最优选小于约0.001，则认为所述第一序列与第二序列相似。
衍生毒株可以具有通过核苷酸取代例如1、2或3至10、25、50或100个取代而修饰的HSV1基因组序列或HSV2基因组序列。HSV1基因组或HSV2基因组可以或者或另外通过一个或多个插入和/或缺失和/或通过在任一末端或两个末端进行延伸来修饰。
本发明病毒株是“非实验室”毒株。它们也可以被称为“临床”毒株。本领域技术人员能够容易地将实验室毒株和非实验室毒株或临床毒株区分开来。此外，下文给出了病毒株可能表现出的特性指南。
实验室毒株和非实验室毒株之间的关键区别在于目前常用的实验室毒株已经在培养物中保持了相当长时间，在有些情况下为许多年。病毒(例如HSV)的培养涉及被称为连续传代的技术。为了使病毒生长和保持，用病毒感染合适的细胞，病毒在细胞内复制，然后收获病毒；然后重新感染新鲜细胞，这一过程构成连续传代的一个周期。就HSV而论，每个这样的周期可能需要例如几天。如上所讨论的，这种连续传代可能导致病毒株特性的改变，因为发生对有利于在培养物中生长的特性(例如快速复制)的选择，而不是选择与可用于实际应用的特性，例如就HSV而论为保持沿轴突运输或感染人类细胞的能力。
本发明病毒株可以是非实验室毒株，因为它们来源于从受感染个体中最新分离的毒株。与原始临床分离株相比，本发明毒株是经修饰的，可能需要培养一段时间，但是培养所用时间比较短。用这样的方法制备本发明毒株，使其基本上保留它们所来源的原始临床分离株的理想特性。
本发明的毒株衍生于亲代病毒株，只要该亲代病毒株突变产生所述病毒。例如，本发明的病毒可以衍生于临床分离物JSI。这种JSI衍生病毒的亲代毒株可以是JSI或由JSI衍生的其他HSV1毒株。因此，本发明的病毒可以是包含一个编码免疫调节蛋白的基因并且缺乏功能性的ICP34.5编码基因和功能性ICP47编码基因的JSI病毒。此外，这样的一种病毒可以包含任何此处提到的其他突变。
本发明的病毒能够有效感染人类癌症靶细胞。当这样一种病毒是非实验室或临床毒株时，它将是从受HSV感染的个体上近期分离出来的，然后与标准实验室毒株相比较，根据增强复制、在体外和/或体内感染或杀伤肿瘤细胞和/或其他细胞的所需能力来筛选。与实验室病毒株相比特性改进的这类本发明病毒，随后经过工程操作，使其缺乏功能性的ICP34.5和ICP47基因，并在合适的启动子控制下编码一个或多个免疫调节蛋白(如GM-CSG)。编码干扰树突细胞功能的蛋白的其他基因(如UL43和/或vhs)也可以是失活的。
优选本发明病毒株从其宿主中分离其未经修饰的临床前体毒株算起已经在培养物中经历三年或三年以下。更优选本发明毒株已经在培养物中经历一年或一年以下，例如九个月或九个月以下、六个月或六个月以下、三个月或三个月以下、或二个月或二个月以下、一个月或一个月以下、二周或二周以下、或一周或一周以下。在培养物中时间的这些定义，是指在培养物中实际所用的时间。因此，例如，通常的做法是将病毒株冷冻，以便保存它们。显然，通过冷冻保存或以等同方式保存并不看作是在培养物中保持毒株。因而，冷冻保存所用时间或用其它方法保存所用时间不包括在培养物所用时间的上述定义的范围内。在培养物中所用时间通常是实际经历连续传代所用的时间，即在可以发生选择不想要的特征期间的时间。
优选本发明的病毒株从其宿主中分离其未经修饰的临床前体毒株算起经历了1,000个或更少的连续传代周期。更优选它已经历了500个或更少、100个或更少、90个或更少、80个或更少、70个或更少、60个或更少、50个或更少、40个或更少、30个或更少、20个或更少、或者10个或更少这样的周期。
最好是，据标准统计学检验测定，非实验室病毒比具有等同修饰的参比实验室毒株执行某些可用于目前应用的功能的能力强。就用于肿瘤治疗的溶瘤病毒而论，优选本发明的非实验室病毒株比具有等同修饰的参比实验室毒株感染肿瘤细胞或在其中复制、杀伤肿瘤细胞或在组织中的细胞间传播的能力强。更优选这种更强的能力是具统计学显著性的更强的能力。例如，按照本发明，就待测特性而论，本发明的非实验室病毒株的能力可以是所述参比毒株的能力的至多1.1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。
可以用标准检验，例如t-检验、ANOVA或χ2检验，对本文所述特性进行统计学分析。通常，测量的统计学显著性水平为p＝0.05(5％)、更优选p＝0.01、p＝0.001、p＝0.0001、p＝0.000001。
本发明的病毒感染肿瘤细胞并且在其中复制，接着杀死这些肿瘤细胞。因此，这样的病毒是具有复制能力的。优选它们在肿瘤细胞中具有选择性复制能力。这意味着或者它们在肿瘤细胞中复制，而不在非肿瘤细胞中复制，或者是它们在肿瘤细胞中的复制效率比在非肿瘤细胞中的复制效率要高。病毒能在其内复制的细胞是允许细胞。采用这里描述的用来检测复制和肿瘤细胞杀伤能力的检测方法，可以检测选择性复制能力，如果需要的话，还可采用在此提到统计学技术来分析。
优选本发明的病毒比具有未经修饰的原代毒株感染肿瘤细胞或在其中复制、杀伤肿瘤细胞或在组织中的细胞间传播的能力强。更优选这种更强的能力是具统计学显著性的更强的能力。例如，按照本发明，就待测特性而论，本发明的病毒的能力可以是所述未经修饰的原代毒株的能力的至多1.1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。
该病毒株在肿瘤细胞方面的特性，可以采用任何本领域已知的方式来测定。例如，病毒感染肿瘤细胞的能力可以通过测量为测量出给定的细胞百分率(例如50％或80％细胞)所需的病毒剂量进行定量。在肿瘤细胞内复制的能力可以通过生长测量进行测定，例如在实施例中所进行的测定，例如通过测量在6小时、12小时、24小时、36小时、48小时或72小时或更长时间的时间周期内在细胞内的病毒生长。
病毒杀伤肿瘤细胞的能力可以通过肉眼大致定量，或者通过对在规定时间内对于给定细胞类型在给定时间点和MOI下保留的活细胞数进行计数而更准确地定量。例如，可以在24小时、48小时或72小时内并且使用任何已知肿瘤细胞类型进行比较。具体地说，可以使用HT29结肠直肠腺癌细胞、LNCaP.FGC前列腺癌细胞、MDA-MB-231乳腺癌细胞、SK-MEL-28恶性黑素瘤细胞或U-87 MG成胶质细胞瘤星形细胞瘤细胞。可以使用这些细胞类型中的任一种或这些细胞类型的任何组合，也可以使用其它肿瘤细胞类型。可能最好构建用于该目的的一组标准肿瘤细胞类型。为了对在给定时间点保留的活细胞数进行计数，可以对排除锥虫蓝的细胞(即活细胞)的数目进行计数。也可用荧光激活细胞分类术(FACS)或MTT分析进行定量测定。也可以体内测定肿瘤细胞杀伤能力，例如通过测量由于特定病毒引起的肿瘤体积的减小。
为了测定本发明病毒的特性，一般而言，最好使用标准实验室参比毒株进行比较。可以使用任何合适的标准实验室参比毒株。就HSV而论，最好使用HSV1毒株17+、HSV1毒株F或HSV1毒株KOS中的一种或多种。所述参比毒株通常具有与本发明待测毒株等同的修饰。因此，所述参比毒株通常具有等同修饰，例如基因缺失和/或异源基因插入。就本发明的病毒而言，在已经使ICP34.5和ICP47编码基因变成无功能的情况下，则在参比毒株中也使它们变成无功能的。对参比毒株进行的修饰可以与对本发明的毒株进行的修饰相同。为此，意味着在参比毒株中的基因破坏位于与本发明毒株中的基因破坏完全等同的位置，例如缺失为相同大小并位于相同位置。同样，在这些实施方案中，异源基因会在相同位置插入、由相同启动子驱动等等。然而，不一定需要进行相同的修饰。重要的是参比基因具有功能上等同的修饰，例如使相同的基因变成无功能的和/或插入相同的一种或多种异源基因。B.突变方法
可以通过本领域众所周知的多种技术使所述各种病毒基因无功能活性的基因。例如，可以通过缺失、取代或插入、最好是通过缺失使它们无功能活性。缺失可以去除基因的一个或多个部分或完整的基因。例如，可以进行仅一个核苷酸的缺失，导致移码。然而，优选进行较大的缺失，例如整个编码和非编码序列的至少25％、更优选至少50％(或者，用绝对的术语，至少10个核苷酸、更优选至少100个核苷酸、最优选至少1000个核苷酸)。特别优选去除所述完整的基因和某些侧翼序列。当两个或多个基因拷贝在病毒基因组出现时，最好是使两个拷贝都无功能活性。
按照本领域技术人员熟知的同源重组方法，对所述疱疹病毒进行突变。例如，将HSV基因组DNA与包含邻接HSV同源序列的突变序列的载体、最好是质粒载体一起转染。所述突变序列可以包含缺失、插入或取代，所有这些突变序列都可以通过常规技术来构建。插入可以包括选择标记基因，例如lacZ或绿色荧光蛋白(GFP)，用于通过例如β-半乳糖苷酶活性或荧光筛选重组病毒。C.异源基因和启动子
可以修饰本发明的病毒，使之携带一个编码免疫调节蛋白的异源基因。优选该免疫调节蛋白会增强该病毒的抗肿瘤活性。更优选该蛋白是GM-CSF或其他细胞因子、趋化因子如RANTES或其他免疫调节分子如B7.1、B7.2或CD40L。最优选免疫调节分子是GM-CSF。所述免疫调节基因可以是野生型基因的任一等位基因变异体，或可以是突变基因。该免疫调节基因来源于哺乳类，优选来源于啮齿类或灵长类，更优选来源于人类。该免疫调节基因最好是与一段容许所述基因在体内细胞中表达的控制序列有效连接。本发明的病毒因而可用于在体内将所述免疫调节基因传递给细胞并且在其中表达。
可用任何合适技术，如，用带有携带连接HSV序列的所述基因的载体(诸如质粒)的HSV毒株，进行同源重组，将该免疫调节基因插入到病毒基因组中。采用本领域所熟知的克隆技术，可以将GM-CSF基因或其他免疫调节基因，引入到包含疱疹病毒序列的合适的质粒载体中。该基因可以插入到病毒基因组中的任何位置，只要仍旧保留其溶瘤特性。免疫调节基因可以插入到病毒基因组的多个位点。例如，可以将2-5个基因插入到基因组中。
最好将所述免疫调节基因的转录序列与允许所述基因在肿瘤细胞内表达的控制序列有效连接。术语“有效连接的”是指一种并列，其中所述组分之间的关系允许它们以其计划的方式起作用。与编码序列“有效连接的”控制序列的连接方式，使得在与所述控制序列匹配的条件下所述编码序列的表达得以实现。
所述控制序列包含允许所述免疫调节基因表达的启动子和用于终止转录的信号。所述启动子选自在哺乳动物、最好是人类肿瘤细胞内有功能的启动子。所述启动子可以来源于真核基因的启动子序列。例如，启动子可以来源于其中要发生所述异源基因表达的细胞、最好是哺乳动物细胞、最好是人细胞的基因组。就真核启动子而论，它们可以是以普遍存在的方式起作用的启动子(例如β-肌动蛋白、微管蛋白的启动子)，或者是以肿瘤特异性方式起作用的启动子。它们也可以是对特定刺激应答的启动子，例如结合类固醇激素受体的启动子。也可以使用病毒启动子，例如莫洛尼鼠类白血病病毒长末端重复序列(MMLVLTR)启动子或其它逆转录病毒启动子—人或鼠巨细胞病毒(CMV)IE启动子或疱疹病毒基因启动子，包括驱动表达潜伏相关转录物的疱疹病毒基因启动子。
采用本领域技术人员已知的常规克隆技术(参见例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-A laboratory manual；Cold Spring HarborPress)，可以构建包含所述免疫调节基因和控制序列的表达盒和其它适宜构建体。
所述启动子可能最好是诱导型启动子，使得所述免疫调节基因的表达水平可以在细胞的生存期受调节。诱导型的是指可以调节采用所述启动子所获得的表达水平。例如，本发明的病毒可以还包含在强启动子(例如CMV IE启动子)控制下的编码tet阻抑蛋白/VP16转录激活蛋白融合蛋白的异源基因，并且所述免疫调节基因可以对先前报道的tet阻抑蛋白VP16转录激活蛋白融合蛋白应答的启动子(Gossen和Bujard，1992，Grossen等，1995)控制之下。因此，在该实施例中，所述免疫调节基因的表达将取决于是否存在四环素。
在疱疹病毒基因组中可以容纳多个异源基因。因此，本发明的病毒可以包含两个或更多个免疫调节基因，例如2到3、4或5个免疫调节基因。可以在病毒基因组的单个位点或多个位点上将超过一个基因和相关控制序列引入特定的HSV毒株中。或者，可以使用成对的启动子(相同或不同启动子)，所示启动子彼此对着相反的方向，分别驱动一种免疫调节基因的表达。D.治疗应用
本发明的病毒可以用于人类或动物体的癌症治疗方法。特别是，本发明的病毒可以用于癌症的溶瘤性治疗，或者结合或者不结合额外的前体药物治疗或刺激抗肿瘤免疫应答。本发明的病毒可以用来治疗性治疗哺乳类、最好是人类的任何实体瘤。例如，本发明的病毒可以给予患有以下癌症的受治疗者：前列腺癌、乳癌、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结肠或宫颈癌、腺癌、黑素癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、或肉瘤例如软组织和骨肉瘤。E.给药
本发明的病毒可以用于需要治疗的患者，最好是人类患者。需要治疗的患者是患有癌症的个体，最好是实体瘤患者。治疗目的是改善患者的病症。通常用本发明的病毒进行治疗性治疗会缓解癌症的症状。按本发明的一种治疗癌症的方法包括给予癌症患者治疗有效量的本发明病毒。给予肿瘤患者本发明的溶瘤病毒，通常会杀伤肿瘤细胞，从而使肿瘤变小和/或防止恶性细胞从肿瘤中扩散。
给药治疗的一个方法涉及将所述病毒与药学上可接受的载体或稀释剂混合，生产药用组合物。合适的载体和稀释剂包括等渗盐水，例如磷酸缓冲盐溶液。
可以采用将该病毒组合物直接注射到靶组织(所述靶组织可以是肿瘤或给肿瘤供血的血管)，进行治疗性治疗。就HSV而论，给予的病毒量范围为104-1010pfu、优选105-108pfu、更优选约106-108pfu。基本上由所述病毒和一种药学上可接受的合适载体或稀释剂组成的药用组合物的注射用量通常至多500μl、通常1-200μl、优选1-10μl。然而，对于某些溶瘤法治疗应用，根据所述肿瘤和接种部位，也可以使用至多10ml的较大体积。
因为技术人员能够容易地确定最佳给药途径和剂量，所以所述给药途径和剂量仅作为指南。所述剂量可以根据各种参数、尤其根据肿瘤位置、肿瘤大小、待治疗患者的年龄、体重和病症以及给药途径来确定。最好是通过直接注射到肿瘤内，给予所述病毒。也可以系统给予所述病毒，或通过将所述病毒注射到给所述肿瘤供血的血管内。最适给药途径将取决于所述肿瘤的位置和大小。
以下实施例解释本发明。
先前已经表明其中神经毒力因子ICP34.5被失活的I型单纯疱疹病毒(HSV1)在体外和体内两种肿瘤模型中均指导肿瘤特异性细胞裂解。这类病毒在通过直接注射到晚期神经胶质癌患者的大脑内而进行的I期临床试验中，也显示出是安全的。
早期研究一直使用连接传代的HSV1的实验室分离株(来源于HSV1毒株17+或HSV1毒株F的病毒)，与最新的临床分离株相比，可以预期所述病毒在人肿瘤细胞方面的裂解能力被减弱。
在目标是产生具有增强的溶瘤潜能和抗肿瘤潜能的ICP34.5缺失型HSV的研究中，我们使HSV1毒株JS1缺失了ICP47和ICP34.5，并且插入了GM-CSF的免疫调节基因。病毒构建(参见图1)
所用的病毒或者基于HSV1毒株17+(标准实验室毒株)或者基于来源于唇疱疹、得自HSV1的常见复活物(frequent re-activator)的临床分离株。这种临床或“非实验室”毒株命名为JS1。使毒株17+和JS1完全缺失ICP34.5并且插入CMV-GFP盒。通过插入人GM-CSF(hGM-CSF)或小鼠GM-CSF(mGM-CSG)，以便置换ICP34.5基因并且使ICP47缺失，对JS1也进行进一步工程改造。本文所讨论的JS1衍生毒株也是非实验室毒株，即本发明经修饰的非实验室毒株。病毒的裂解能力
在所有被测肿瘤细胞系中，用JS1衍生的非实验室毒株衍生病毒增强裂解(细胞杀伤)能力。更具体地说，参照图3，JS1/ICP34.5-病毒，即通过缺失去除ICP34.5的JS1，显示在以下细胞内裂解能力增强：HT29结肠直肠腺癌、LNCaP.FGC前列腺癌、MDA-MB-231乳腺癌、SK-MEL-28恶性黑素瘤和U-87MG成胶质细胞瘤星形细胞瘤。
因此，当在人类患者中用于治疗癌症时，在所有情况下，用临床分离株病毒BL1和JS1比实验室分离株17+杀死更多的肿瘤细胞，达到溶瘤活性增加，因此应用最新的临床病毒株可能增强这类经修饰以获得肿瘤选择性复制(例如通过缺失ICP34.5)的病毒的抗肿瘤能力。进一步增强的抗肿瘤活性
如果这些病毒用来传递具有抗肿瘤活性的基因，则也可以预期进一步增强的活性。这样的基因包括编码前体药物激活蛋白或免疫刺激蛋白的基因。
由JS1构建了一种表达人GM-CSF或小鼠GM-CSF的HSV1的ICP34.5缺失型临床分离株。GM-CSF是一种有效的免疫刺激剂。该病毒设计用以在肿瘤内注射后增强抗肿瘤免疫应答。当在BHK细胞培养中生产这些病毒时，采用ELISA分析试剂盒(Biotrak，Amersham)证明了这些病毒表达人类或鼠GM-CSF。在以MOI＝0.5感染汇合的BHK细胞24小时后，六孔板的每个孔分别生产0.56或0.54毫克人类或鼠类GM-CSF。保藏信息
HSV1毒株JS1已经于2001年1月2日保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC)，CAMR，Salisbury，Wiltshire SP40JG，英国，临时保藏号为01010209。参考资料 Hill等，1995，Nature 375：411-415 Shi等，1999，Cancer-Gene-Ther 6：81-88 Chou等，1990，Science 250：1262-1266 Maclean等，1991，J.Gen.Virol.72：631-639 Gossen M和Buiard H，1992，PNAS 89：5547-5551 Gossen M等，1995，Science 268：1766-1769 Thompson等，1998，Virus Genes 1(3)：275-286 Meignier等，1988，Infect.Dis.159：602-614

Claims (20)

1.一种疱疹病毒，所述病毒包含一种编码免疫调节蛋白的基因，并且缺乏功能性ICP34.5编码基因和功能性ICP47编码基因。
2.一种权利要求1的病毒，其中所述免疫调节基因是细胞因子、趋化因子或能调节T细胞增殖的蛋白。
3.一种权利要求2的病毒，其中所述细胞因子是GM-CSF，所述趋化因子是RANTES或所述蛋白是B7.1、B7.2或CD40L。
4.一种前述任一项权利要求的病毒，所述病毒编码两种或更多种免疫调节蛋白。
5.一种前述任一项权利要求的病毒，所述病毒还缺乏编码ICP6、糖蛋白H或胸腺激酶的功能性基因。
6.一种前述任一项权利要求的病毒，所述病毒还缺乏编码能够抑制树突细胞功能的蛋白的功能性拷贝的基因。
7  一种权利要求6的病毒，所述能抑制树突细胞功能的蛋白是UL43或vhs。
8.一种前述任一项权利要求的病毒，所述病毒是1型或2型单纯疱疹病毒的毒株。
9.一种前述任一项权利要求的病毒，所述病毒是一种非实验室病毒株。
10.一种权利要求9的病毒，其中所述非实验室病毒株：
(a)从其宿主中分离其未经修饰的前体毒株算起，在培养物中经历了1年或1年以下，或
(b)从其宿主中分离其未经修饰的前体毒株算起，经历了100个连续传代周期或100个连续传代周期以下，或
(c)  比具有等同修饰的参比实验室毒株感染肿瘤细胞或在肿瘤细胞内复制、杀伤肿瘤细胞或在组织中的细胞间传播的能力强，或
(d)就(c)中定义的一种或多种特性而论，基本上具有其未经修饰的前体毒株的能力。
11.一种权利要求10的病毒，其中在(c)中所述更强的能力为具统计学显著性的更强的能力；或者其中在(d)中所述相同的能力基本上是相同的能力或没有统计学差异的能力。
12.一种权利要求10或11的病毒，所述非实验室毒株是一种HSV毒株，而权利要求8中限定的参比毒株是HSV1毒株17+、HSV1毒株F以及具有与所述非实验室毒株等同修饰的HSV1毒株KOS。
13.一种前述任一项权利要求的病毒，所述病毒衍生于保藏在欧洲细胞培养物保藏中心(ECAAC)、临时保藏号为01010209的HSV1JS1。
14.一种用于通过治疗治疗人类和动物体的方法的前述任一项权利要求的病毒。
15.前述任一项权利要求的病毒的用途，所述病毒用于生产癌症的治疗药物。
16.权利要求15的用途，其中所述药物用于直接肿瘤内接种。
17.一种药用组合物，所述药用组合物包含作为有效成分的权利要求1-13中任一项的病毒和一种药学上可接受的载体或稀释剂。
18.一种在治疗需要所示治疗的个体的肿瘤的方法，该方法包括给予所述个体有效量的权利要求1-13中任一项的病毒。
19.一种用于治疗癌症的药物，所述药物包含一种疱疹病毒，所述疱疹病毒含有一种编码免疫调节性细胞因子的基因、并且缺乏功能性ICP34.5编码基因和功能性ICP47编码基因。
20.HSV1毒株JSI或由其衍生的HSV1毒株，HSV1毒株JSI保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC)，临时保藏号为01010209。
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