JP6644378B2 - ウイルス株 - Google Patents
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Description
改変された腫瘍崩壊性非実験室ウイルス株の、癌の腫瘍崩壊治療用の医薬品の製造における使用;
(i) 異種遺伝子を含む本発明の複製不能ヘルペスを末梢神経に接種し;そして、
(ii) 前記障害の表現型または前記遺伝子の発現による前記細胞における効果をモニターすることにより、前記遺伝子が前記障害に関係する効果を有するか否かを決定する;
ことを含む前記方法;
(i) 本発明の複製不能ヘルペスウイルスを中枢神経系細胞に接種し;そして、
(ii) 前記障害の表現型または前記遺伝子の発現による前記細胞における効果をモニターすることにより、前記遺伝子が前記細胞または前記表現型における効果を有するか否かを決定する;
ことを含む前記方法;
(i) 場合によっては非実験室ウイルス株を宿主から単離し;
(ii) 前記非実験室ウイルス株を得て;
(iii) 1つ以上の所望の特徴に関してウイルスの特性を評価し;そして場合によっては、(iv) 所望の特性を有するウイルス株を改変のために選択する;
ことを含む前記方法;
(i) 場合によっては非実験室ウイルス株を宿主から単離し;
(ii) 1種以上の型の腫瘍細胞におけるウイルスの増殖を評価し;そして場合によっては、(iii) 高増殖率を有するウイルス株を改変のために選択する;
ことを含む前記方法;
(i) 1種の非実験室ウイルス株、場合によっては上記方法によって選択された株を用意し;
(ii) 腫瘍崩壊性となるように前記株を改変し;そして、
(iii) 前記改変された腫瘍崩壊性非実験室株の腫瘍細胞を死滅させる能力を評価し、そして場合によっては;
(iv) さらなる改変のために高い腫瘍細胞死滅能力を示す株を選択し、そして場合によっては、
(v) さらなる改変を実施する;
ことを含む前記方法;
(i) 本発明の改変された腫瘍崩壊性非実験室株を用意し;
(ii) 前記遺伝子を異種遺伝子として前記ウイルスに挿入し;そして、
(iii)前記改変された腫瘍崩壊性非実験室株の腫瘍細胞を死滅させる能力を、ステップ(i)で用意した前駆株の該能力と比較して評価する;
ことを含む前記方法;
(i) 非実験室ウイルス株を宿主から単離し;
(ii) 場合によっては上記に従って改変に対する前記ウイルス株の適合性を決定し;そして、
(iii) 前記ウイルス株を腫瘍崩壊性にするために改変し;そして場合によっては、
(iv) さらなる改変を実施する;
ことを含む前記方法;
(i) 非実験室ウイルス株を用意し;
(ii) 前記ウイルス株を複製不能にするために改変し;そして、
(iii) 異種遺伝子を挿入する;
ことを含む前記方法;
本発明のウイルス株
本発明は、一般のウイルスに適用することできる。好ましくは、本発明のウイルス株はヘルペスウイルス株、アデノウイルス株、ピコルナウイルス株、レトロウイルス株またはアルファウイルス株である。より好ましくは、本発明のウイルス株はヘルペスウイルス株である。さらにより好ましくは、本発明のウイルス株は単純ヘルペスウイルス(HSV)株、典型的にはHSV1株またはHSV2株である。
本発明のウイルス株は、「非実験室」株である。またこれらを、「臨床」株と呼ぶこともできる。当業者であれば、実験室株と非実験室株(または臨床株)とを容易に区別することができるだろう。ウイルス株によって提示されると考えられる特性に関するさらなるガイダンスを下記に記載する。
本発明のウイルスは、典型的にはそれらの前駆体臨床株に対して改変される。特に、特定の遺伝子は、典型的には非機能的にされ、またウイルスは1以上の異種遺伝子を含むことができる。典型的には、本発明のウイルスは弱毒化されている。
一実施形態において、本発明のウイルスは改変された腫瘍崩壊性非実験室ウイルスである。これらは、癌の腫瘍崩壊性治療に有用である。このようなウイルスは腫瘍細胞に感染し、該細胞において複製し、次いで腫瘍細胞を死滅させる。従ってこのようなウイルスは複製可能である。ウイルスが腫瘍細胞において選択的に複製可能であることが好ましい。このことは、ウイルスが腫瘍細胞において複製するが、非腫瘍細胞において複製しないこと、またはウイルスが非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞において効果的に複製することのいずれかを意味する。選択的複製能力の測定は、複製および腫瘍細胞死滅能力の測定に対して本明細書で記載した試験によって行うことができ、所望される場合には本明細書で記載した統計技術によって分析することができる。
他の実施形態において、非腫瘍崩壊性ウイルスが望ましい。これらのウイルスは、複製不能ウイルスであってよい。それらの機能は、典型的には個体に異種遺伝子を送達することである。
神経親和性ウイルスならびに特にHSV1およびHSV2のような単純ヘルペスウイルスを、本発明に従って神経系への異種遺伝子の送達に用いることができる。
免疫治療的用途においては、本発明のヘルペスウイルスを用いて、樹状細胞または免疫系のその他の細胞(例えば、マクロファージ)に感染させる。通常は、樹状細胞のヘルペスウイルス感染は、樹状細胞の免疫応答を刺激する能力を低減する。従って、本発明のウイルスは、樹状細胞が免疫系を刺激することを妨げることなく樹状細胞に効率的に感染することができるように改変される(WO 00/08191)。このような用途では、本発明のウイルスは典型的には抗原遺伝子産物をコードする1以上の異種遺伝子を含む。この抗原は、病原体感染または癌に関連する抗原であることができる。遺伝子は、樹状細胞において発現され、遺伝子産物は、樹状細胞表面上に抗原として提示される。このことにより、活性化T細胞による抗原に対する免疫応答が刺激され、該活性化T細胞は細胞(すなわち、腫瘍もしくは病原細胞、または病原体に感染した細胞)上にその抗原を表す細胞を探し出し、それらの細胞を破壊する。
本発明のウイルスが、特定の機能的必須遺伝子(例えばICP4またはICP27をコードする遺伝子)を欠く単純ヘルペスウイルスである場合、本発明のウイルスは、その必須遺伝子を発現する細胞系で増殖される。例えば、ウイルスが機能的ICP27遺伝子を欠く場合、該ウイルスはV27細胞(RiceおよびKnipe, 1990)、2-2細胞(Smithら, 1992)またはB130/2細胞(Howardら, 1998)で増殖し得る。ウイルスが機能的ICP4遺伝子を欠く場合、該ウイルスは、ICP4を発現する細胞系、例えばE5細胞(DeLucaら, 1985)で増殖し得る。ウイルスが機能的ICP4遺伝子および機能的ICP27遺伝子を欠く場合、該ウイルスは、ICP4およびIC27の双方を発現する細胞系(例えばE26細胞;Samaniegoら, 1995)で増殖し、ウイルスがさらに機能的vmw65遺伝子を欠く場合には、該ウイルスはvmw65の非HSV相同体(例えばThomasら, 1999に記載されたようなウマヘルペスウイルスに由来するもの等)をさらに含む細胞系で増殖させることができる。またvmw65の突然変異は、ウイルス増殖に用いる培地中にヘキサメチレンビスアセトアミド(HMBA)を添加することにより部分的に補完することもできる(MacFarlaneら, 1992)。
言及した様々なウイルス遺伝子を、当技術分野で周知な幾つかの技法によって機能的に不活性なものとすることができる。例えば、1以上の欠失、置換または挿入(好ましくは欠失)によって、これらを機能的に不活性なものとすることができる。欠失は、その遺伝子の一部またはその遺伝子全体を除去するものであることができる。例えば、たった1個のヌクレオチドを欠失させて、フレームシフトを起こさせることができる。しかし好ましくは、より大きな欠失、例えば全コード配列および非コード配列の少なくとも25%、より好ましくは少なくとも50%(あるいは、絶対的単位でいうと、少なくとも10ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも100ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも1000ヌクレオチド)が欠失される。遺伝子全体とその隣接配列の一部とを除去することが特に好ましい。挿入された配列は、以下に記載する1以上の異種遺伝子を含み得る。vmw65遺伝子の場合、これは必須構造タンパク質をコードするので、その遺伝子全体を欠失させるのではなく、vmw65のIE遺伝子を転写活性化する能力を破壊する小さな不活化突然変異が行われる(例えばAceら, 1989またはSmileyら, 1997に記載されるようなもの)。
本発明のウイルスは、1以上の異種遺伝子を有するように改変され得る。「異種遺伝子」という用語はあらゆる遺伝子を含む。異種遺伝子は、典型的にはヘルペスウイルスのゲノム中に存在しない遺伝子であるが、コード配列が、それが天然の状態で結合しているウイルス制御配列と機能的に連結されていないのであれば、1以上のヘルペス遺伝子を用いてもよい。異種遺伝子は、野生型遺伝子の任意の対立遺伝子変異体であってもよいし、または突然変異型遺伝子であってもよい。「遺伝子」という用語は、少なくとも転写されることができる核酸配列を含むものとする。従って、mRNA、tRNAおよびrRNAをコードする配列はこの定義内に含まれる。しかし本発明はtRNAおよびrRNAというよりはむしろポリペプチドの発現に関する。mRNAをコードする配列は、場合により、天然の、またはそうでなければ翻訳されたコード配列と結合した、転写はされるが翻訳されない5'側および/または3'側の隣接配列を一部または全て含みうる。それは、場合により、通常は転写される配列と結合した関連転写制御配列(例えば転写停止シグナル、ポリアデニル化部位および下流エンハンサーエレメント)をさらに含んでもよい。
本発明のウイルスは、治療方法において使用することができる。特に、本発明の腫瘍崩壊性ウイルスを、例えば腫瘍内注入による癌の腫瘍崩壊性治療を含む用途に用いることができる。ウイルスがプロドラッグアクチベーターをコードする異種遺伝子を含む場合、さらにプロドラッグ治療を行うことができる。さらに当技術分野で公知である任意の手段による免疫応答刺激と治療を組合せてもよい。本発明のウイルスを、哺乳動物(好ましくはヒト)の充実性腫瘍の治療的処置に使用することができる。例えば、本発明のウイルスを、前立腺癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、子宮内膜癌、膀胱癌、大腸癌もしくは子宮頚部癌、腺癌、黒色腫、リンパ腫、神経膠腫または肉腫(軟組織肉腫および骨肉腫)を患う被験者に投与することができる。
従って、本発明のウイルスを、治療を必要とする患者(好ましくはヒト患者)に用いることができる。本発明のウイルスを癌の腫瘍崩壊性治療に用いることができ、また(腫瘍崩壊性用途に加えて)本発明のヘルペスウイルスを、例えば痛み、神経系の変性症状の治療に、または神経再生を刺激するために用いることができる。治療的処置の目的は、患者の症状を改善することである。典型的な本発明のウイルスを用いた治療的処置により、治療しようとする患者の疾患または症状の病状が軽減されるだろう。従って、本発明の治療方法は、本発明のウイルスの治療上有効な量を、癌、痛み、神経変性症状または神経損傷を患う患者に投与することを含む。
また本発明の改変に好適な臨床株の同定方法が提供される。さらに、標的確認方法を提供する。これらは、上記の本発明の治療的用途において使用するのに好適な遺伝子の同定に関する。
また本発明のウイルスの産生方法を提供する。
実施例
神経毒性因子(neurovirulence factor)ICP34.5が不活化されている単純ヘルペスウイルスI型(HSV1)は、in vitroおよびin vivoの双方で腫瘍モデルにおいて腫瘍特異的細胞溶解を指令することが既に示されている。またこのようなウイルスは、神経膠腫末期患者に直接脳内注入することによる第1段階臨床試験において安全であることも示されている。
用いるウイルスは、HSV1 17+株(標準的な実験室株)またはHSV1を頻繁に再発する個体(re-activator)からの口辺ヘルペスに由来する2種の臨床単離株に基づいた。これらの株は、BL1およびJS1と名付けられた。ICP34.5を17+株およびJS1株から完全に欠失させるとともにCMV-GFPカセットを挿入した。またJS1をさらに操作して、ICP34.5遺伝子に置き換わるようにヒトもしくはマウスGM-CSFを挿入した。従って、BL1およびJS1は、臨床単離株、すなわち「非実験室」株である。本明細書で考察したJS1の誘導株もまた非実験室株、すなわち本発明の改変された非実験室株である。
JS1およびBL1は、72時間にわたって試験した場合、ICP34.5を欠失したHSV1 17+株と比較して幾つかのヒト腫瘍細胞における増殖の増強を示した(図2)。JS1をさらなる研究のために選択し、上記の改変(図1および上記を参照されたい)をJS1に行った。
溶解(細胞死滅)能力は、試験した全ての腫瘍細胞系において、JS1に由来する(非実験室株に由来する)ウイルスで増強されていた。より詳細には、図3を参照すると、JS1/34.5-ウイルス(すなわち、ICP34.5が欠失によって除去されたJS1)により、HT29結腸直腸腺癌細胞、LNCaP.FGC前立腺腺癌細胞、MDA-MB-231乳腺腺癌細胞、SK-MEL-28悪性黒色腫細胞およびU-87 MG神経グリア芽細胞腫・神経膠星状細胞腫細胞における溶解能力の増強が示された。
またこれらのウイルスを用いて抗腫瘍活性を有する遺伝子を送達する場合には、さらに増強された活性を期待することができる。このような遺伝子としては、プロドラッグアクチベーターまたは免疫刺激タンパク質をコードするものが挙げられる。
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HSV1 JS1株は、2001年1月2日に仮登録番号01010209として、European Collection of Cell Cultures(ECACC)(CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 0JG, United Kingdom)へ寄託された。
Claims (11)
- 癌の腫瘍崩壊性治療のための医薬の製造における、単純ヘルペスウイルス1(HSV1)の使用であって、前記HSV1が:
(i) 機能的ICP34.5コード遺伝子を欠き;
(ii) 機能的ICP47コード遺伝子を欠き;かつ
(iii) GM-CSFをコードする遺伝子を含む、前記使用。 - 前記GM-CSFがヒトGM-CSFである、請求項1に記載の使用。
- 前記HSV1が:
(iv) ICP6、糖タンパク質H、又はチミジンキナーゼをコードする機能的遺伝子を欠く、請求項1または2に記載の使用。 - 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、子宮内膜癌、膀胱癌、大腸癌もしくは子宮頚部癌、腺癌、黒色腫、リンパ腫、神経膠腫および肉腫からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記癌が黒色腫である、請求項4に記載の使用。
- 前記HSV1が腫瘍内注入によって腫瘍に投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌の腫瘍崩壊性治療のための医薬の製造における、単純ヘルペスウイルス1(HSV1) の使用であって、前記HSV1が:
(i) 機能的ICP34.5コード遺伝子を欠き;
(ii) 機能的ICP47コード遺伝子を欠き;かつ
(iii) ヒトGM-CSFをコードする遺伝子を含み、前記遺伝子がサイトメガロウイルス(CMV) 最初期(IE)プロモーターの制御下である、前記使用。 - 前記HSV1が:
(iv) ICP6、糖タンパク質H、又はチミジンキナーゼをコードする機能的遺伝子を欠く、請求項7に記載の使用。 - 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、子宮内膜癌、膀胱癌、大腸癌もしくは子宮頚部癌、腺癌、黒色腫、リンパ腫、神経膠腫および肉腫からなる群より選択される、請求項7または8に記載の使用。
- 前記癌が黒色腫である、請求項9に記載の使用。
- 前記HSV1が腫瘍内注入によって腫瘍に投与される、請求項7〜10のいずれか1項に記載の使用。
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