JP2003520044A - ヘルペスウイルス株 - Google Patents

ヘルペスウイルス株

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、免疫調節サイトカインをコードする遺伝子を含み、機能的ICP34.5遺伝子及び機能的ICP47コード遺伝子が欠失した、改良された腫瘍崩壊特性を有するヘルペスウイルスを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、従来の公知の株と比較して改善された抗腫瘍活性を有するヘルペス
ウイルス株に関する。
【０００２】発明の背景 ウイルスは、多くの事象に関してバイオテクノロジー及び医学における種々の
用途に有用性を有することが示されている。各々の有用性は、高い効率で細胞に
侵入するウイルス特有の能力に起因する。このことにより、ウイルス遺伝子の発
現と複製及び/又は挿入された異種遺伝子の発現による適用が行われる。このよ
うにウイルスは細胞に遺伝子(ウイルス遺伝子又は他の遺伝子のいずれか)を送達
すること、及び細胞において遺伝子を発現させることのどちらも可能であり、こ
のことは例えば遺伝子治療もしくはワクチンの開発に有用であり、又は例えば癌
において、溶菌性複製によって細胞を選択的に死滅させることもしくは送達され
た遺伝子を作用させることに有用であり得る。
【０００３】 単純ヘルペスウイルス(HSV)は、癌の腫瘍崩壊性治療に有用であることが示唆
されている。しかしながらこの場合、ウイルスを無能化して、病原性はなくなっ
たが（すなわち、非腫瘍細胞において複製せず、これを死滅させない）、腫瘍細
胞には侵入でき、これを死滅できるようにする必要がある。癌の腫瘍崩壊性治療
については、この治療は治療効果を増強する遺伝子の送達を含むことができ、依
然としてウイルスは培養においてもしくはin vivoの活性のある分裂細胞におい
て複製できるが、正常組織での有意な複製が阻止される、HSVに対する多くの突
然変異が同定されている。このような突然変異には、ICP34.5、ICP6及びチミジ
ンキナーゼをコードする遺伝子の破壊が含まれる。これらの中で、ICP34.5に対
する突然変異を有するウイルス、又は例えばICP6の突然変異とともにICP34.5に
対する突然変異を有するウイルスによって、今までのところ最も良好な安全プロ
ファイルが示されている。ICP34.5だけが欠失したウイルスは、in vitroで多く
の腫瘍細胞型で複製すること、及びマウスにおいて周辺組織を残して人工的に誘
導した脳腫瘍において選択的に複製することが示されている。
【０００４】 しかしながら、HSVを含む様々なウイルスについて、癌の腫瘍崩壊性治療に対
する有望性が示されているが、この研究のほとんどで使用されているウイルス株
は、抗腫瘍効果を増大しうる異種遺伝子を担持していないものである。本発明者
らは、特に、通常ウイルスにおけるHSV感染細胞に対する免疫応答を低減させる
機能も不活化されている場合に、ICP34.5をコードする遺伝子を不活化する変異
を有するHSVと無能化されたウイルスゲノムにおいてコードされる免疫調節タン
パク質（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）など）をコードする
遺伝子の送達とを組み合わせることにより、治療すべき腫瘍に対する最適な免疫
刺激特性をもたらしうることを提案する。例えば、HSV ICP47タンパク質はHSV感
染細胞における抗原提示を特異的に阻害し(Hillら、1995)、UL43遺伝子産物及び
vhsタンパク質はHSVに感染した樹状細胞の免疫刺激能力を低減させる。従って、
特に免疫効果をGM-CSF又はその他の免疫刺激性サイトカイン若しくはケモカイン
によって増強させようとする場合、ICP47及び/又は樹状細胞を不活化する遺伝子
を、癌の治療に使用される腫瘍崩壊性HSV変異ウイルスから欠失させるのが有効
である。GM-CSFは、全身に投与された場合よりもむしろ腫瘍細胞内から発現され
た場合に、増強された抗腫瘍免疫効果をもたらすことが最近示された(Shiら、19
99)。従って、このような用途においては、腫瘍崩壊性HSV変異体を、複製及び腫
瘍の崩壊が起こる１次腫瘍又は２次腫瘍に接種させることになる。免疫応答はHS
V感染細胞に対して刺激され、そして１次腫瘍部位から拡散したその他の腫瘍細
胞に対しても刺激される。
【０００５】発明の概要 本発明は、in vivoにおける腫瘍細胞の細胞溶解による破壊について改善され
た能力を有するウイルスを提供する。本発明において単純ヘルペスウイルス株は
、HSV 1又はHSV2株を用いて構築される。これらの株においては、ICP34. 5及びI
CP47をコードする遺伝子は、機能的ICP34. 5又はICP47タンパク質が発現できな
いように不活化されており、また、免疫調節タンパク質をコードする遺伝子を担
持する。該ウイルスはまた、UL43遺伝子及び/又はvhsをコードする遺伝子などの
樹状細胞の機能阻害に関与しうるさらなる遺伝子について、変異を有していても
よい。従って本発明は、腫瘍細胞の崩壊が可能で、抗腫瘍免疫効果が最大化され
るウイルスを提供する。
【０００６】 従って本発明は、 免疫調節タンパク質をコードする遺伝子を含み、機能的ICP34.5をコードする
遺伝子及び機能的ICP47をコードする遺伝子を欠失したヘルペスウイルス、 人体又は動物体の治療方法において使用するための本発明のヘルペスウイルス
、 癌の治療のための医薬品の製造における本発明のウイルスの使用、 有効成分としての本発明のウイルス及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤を含
む医薬組成物、 治療を必要とする個体に、本発明のウイルスの有効量を投与することによって
、該個体の腫瘍を治療する方法、 を提供する。
【０００７】詳細な説明 A.ウイルス 本発明のヘルペスウイルスは、標的腫瘍細胞に効率的に感染することができ、
そしてICP34. 5及びICP47をコードする遺伝子が該ウィルスにおいて不活化され
ているものである。ICP34. 5の突然変異により、選択的腫瘍崩壊活性が可能にな
る。このような突然変異は、Chouら、1990及びMacleanら、1991に記載されてい
るが、ICP34.5 を非機能的なものとする任意の突然変異を使用しうる。ICP6及び
/又はチミジンキナーゼをコードする遺伝子は、その不活化が腫瘍崩壊能を有意
に低減させるか又はその欠失がウィルスの腫瘍崩壊特性又はその他の望ましい特
性を増強する場合、さらにこれらを不活化してもよい。その他の遺伝子について
も同様である。ICP47は通常HSVに感染した細胞における抗原提示をブロックする
ように機能するため、これが破壊されると、HSVに感染したときの宿主の免疫系
から腫瘍細胞を保護する特性を、感染した腫瘍細胞に与えないウイルスがもたら
される。本発明のウイルスはさらに、免疫調節タンパク質、好ましくはGM-CSFを
コードするが、その他のサイトカイン、ケモカイン（例えば、RANTES）又はその
他の免疫調節タンパク質（例えば、B7.1, B7.2 又はCD40L）をもコードしうる。
免疫調節タンパク質をコードする遺伝子は、個別に又は組み合わせて含まれうる
。
【０００８】 上記の目的で変換されたウイルス領域は、抹消でき（完全に又は部分的に）又
は非機能的なものにすることもでき、あるいはその他の配列、特にGM-CSFのよう
な免疫調節タンパク質に対する遺伝子で置換することもできる。
【０００９】 本発明のウイルスは、HSV1株もしくはHSV2株又はそれらの誘導株から誘導する
ことができ、好ましくはHSV1から誘導することができる。誘導株としては、HSV1
及びHSV2株に由来するDNAを含むタイプ間組換株（inter-type recombinant）が
挙げられる。このようなタイプ間組換株については当技術分野で記載されており
、例えばThompsonら、(1998)及びMeignierら(1988)に記載されている。誘導株は
、HSV1又はHSV2ゲノムに対して少なくとも70％、より好ましくは少なくとも80％
、さらにより好ましくは少なくとも90又は95％の配列相同性を有する。より好ま
しくは誘導株は、HSV1又はHSV2ゲノムに対して少なくとも70％の配列同一性、よ
り好ましくは少なくとも80％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも90％、
95％又は98％の同一性を有する。
【００１０】 例えば、UWGCGパッケージは、（例えばそのデフォルト設定で使用される）相
同性を計算するために使用することができるBESTFITプログラムを提供する（Dev
ereuxら, (1984) Nucleic Acids Research 12, p387-395）。PILEUP及びBLASTア
ルゴリズムは、（典型的にはこれらのデフォルト設定で）相同性を計算するため
、又は配列を並べるために使用することができる（例えばAltschul (1993) J. M
ol. Evol. 36:290-300; Altschulら(1990) J. Mol. Biol. 215:403-10に記載さ
れている）。
【００１１】 BLAST分析を実行するためのソフトウェアは、National Centre for Biotechno
logy Information（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）により公に入手可能である
。このアルゴリズムは、まず、データベース配列の中にある同じ長さのワードに
アラインメントさせたときに、ある正の値の閾値スコアＴに一致する又はこれを
満たす、クエリー配列の中の長さＷの短いワードを同定することにより、スコア
の高い配列ペア（High scoring sequence pair, HSPs）を同定する工程を含む。
Ｔは、近傍ワードスコア閾値（neighbourhood word score threshold）と呼ばれ
る（Altschulら, 1990）。これらの最初の近傍ワードのヒットは、これらを含む
HSPを見つけるために検索を開始するためのシードとして機能する。該ワードヒ
ットを各配列に沿って両方向に、累積アラインメントスコアができる限り高くな
るまで長く伸長させる。各方向へのワードヒットの伸長は、以下の時に停止する
：累積アラインメントスコアがその最大達成値よりも量Ｘだけ低下したとき；１
つ以上の負のスコアの残基アラインメント（negative-scoring residue alignme
nt）の累積により累積スコアがゼロ以下になるとき；又はいずれかの配列の端部
に到達したとき。BLASTアルゴリズムのパラメーターＷ、Ｔ及びＸは、アライン
メントの感度及び速度を決定する。BLASTプログラムは、ワード長(Ｗ)=11、BLOS
UM62スコアリングマトリックス（Henikoff及びHenikoff (1992) Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA 89: 10915-10919を参照されたい）アラインメント(Ｂ)=50、期待
値(Ｅ)=10、Ｍ=5、Ｎ=4及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
【００１２】 BLASTアルゴリズムは、2つの配列間で類似性の統計的分析を行う。例えばKarl
in及びAltschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5787を参照され
たい。BLASTアルゴリズムにより提供される類似性の１つの基準は、2つのヌクレ
オチド配列又はアミノ酸配列間で一致が偶然起こる確率を示す最小合計確率（th
e smallest sum probability）Ｐ(Ｎ)である。例えば、第1の配列を第2の配列と
比較したときの最小合計確率が約１未満、好ましくは約0.1未満、より好ましく
は約0.01未満、最も好ましくは約0.001未満である場合、該配列は他方の配列に
類似しているとみなされる。
【００１３】 誘導株は、例えば1、2又は3〜10、25、50又は100個のヌクレオチド置換により
改変されたHSV1又はHSV2ゲノムの配列を有するものとすることができる。あるい
は、又はこれに加えて、HSV1又はHSV2ゲノムは、１以上の挿入及び/もしくは欠
失により、ならびに/又は一方もしくは両側の末端部の伸長により、改変するこ
とができる。
【００１４】 本発明のウイルス株は、「非実験室」株である。またこれらを、「臨床」株と
呼ぶこともできる。当業者であれば、実験室株と非実験室株(又は臨床株)とを容
易に区別することができるだろう。ウイルス株によって提示されると考えられる
特性に関するさらなるガイダンスを下記に記載する。
【００１５】 実験室株と非実験室株との主要な差異は、現在一般に使用される実験室株は長
い期間、幾つかの場合には長年、培養されて維持されているということである。
HSVのようなウイルスの培養法には、連続継代として知られている技術が含まれ
る。ウイルスを増殖し維持するためには、好適な細胞にウイルスを感染させ、ウ
イルスを細胞内で複製させ、次いでウイルスを回収し、さらに新しい細胞に再感
染させる。この工程は、連続継代の1サイクルを構成する。このような各サイク
ルは、例えばHSVの場合には2、3日間かかりうる。上記で考察したように、実際
的用途に有用な特性(例えばHSVの場合には、軸索に沿って移動するという能力又
はヒト細胞に感染する能力の維持)とは対照的な培養増殖に好都合である特性(例
えば迅速な複製)に対する選択が生じるという点で、このような連続継代はウイ
ルス株の特性を変化させる可能性がある。
【００１６】 本発明のウイルス株は、感染した個体から最近単離した株から誘導するもので
あるという点で非実験室株でありうる。これらは、元の臨床単離株と比較して改
変されており、培養に時間を費やし得るが、培養に費やす時間は比較的短い。本
発明の株は、それらが誘導される元の臨床単離株の所望の特性を実質的に維持す
るような方法で調製される。
【００１７】 本発明のウイルス株は、親ウイルス株を突然変異させて該ウイルスを産生した
場合に、親ウイルス株に由来することとなる。例えば、本発明のウイルスは臨床
単離株JSIに由来しうる。このようなJSI由来ウイルスの親株は、JSIであるか又
はJSIに由来するその他のHSV1株でありうる。従って本発明のウイルスは、免疫
調節タンパク質をコードする遺伝子を含み、機能的ICP34. 5をコードする遺伝子
及び機能的ICP47をコードする遺伝子を欠失するJSIウイルスでありうる。さらに
、このようなウイルスは本明細書において記載するその他の突然変異を含みうる
。
【００１８】 本発明のウイルスは、標的ヒト癌細胞に効果的に感染する能力を有する。この
ようなウイルスが非実験室株又臨床株である場合、該ウイルスは、HSV感染個体
から新たに単離され、標準的実験室株と比較してin vivo及び/又はin vitroにお
いて増強された所望の複製能力、感染能力又は腫瘍細胞及び/又はその他の細胞
の殺傷能力についてスクリ−ニングされたものである。続いて、実験室ウイルス
株と比較して改善された特性を有する本発明のウイルスは、機能的ICP34.5及びI
CP47遺伝子を欠失させ、そして好適なプロモーターの調節下でGM-CSFなどの免疫
調節タンパク質に対する遺伝子をコードするように遺伝子操作する。樹状細胞の
機能を妨害するタンパク質、例えば、UL43及び/又はvhsをコードするその他の遺
伝子を不活化することもできる。
【００１９】 好ましくは、本発明の非実験室ウイルス株は、その非改変臨床前駆体株をその
宿主から単離した後の培養期間が3年以下のものである。より好ましくは、この
株は、その非改変前駆体株をその宿主から単離した後の培養期間が1年以下、例
えば9ヶ月以下、6ヶ月以下、3ヶ月以下、又は2ヶ月以下、1ヶ月以下、2週間以下
、又は1週間以下のものである。これらの培養時間の定義は、実際に培養に費や
した時間を意味する。従って、例えば、これらのウイルス株を保存するためにウ
イルス株を凍結することは、一般的な操作である。凍結することによって又は等
価な方法で保存することは、ウイルス株を培養で維持することとはみなされない
ことは明らかである。従って、凍結ないしは他の方法で保存に費やされた時間は
、培養に費やされた時間としての上記定義には含まれない。培養に費やされた時
間は、典型的には連続継代を経るのに実際に費やされた時間、すなわち、望まし
くない特徴に対する選択が起こり得る期間の時間である。
【００２０】 好ましくは、非実験室ウイルス株は、その非改変前駆体株をその宿主から単離
した後の連続継代のサイクルが1000サイクル以下のものである。より好ましくは
本発明のウイルス株は、そのようなサイクルが500サイクル以下、100サイクル以
下、90サイクル以下、80サイクル以下、70サイクル以下、60サイクル以下、50サ
イクル以下、40サイクル以下、30サイクル以下、20サイクル以下、10サイクル以
下のものである。
【００２１】 好ましくは、非実験室ウイルスは、標準的な統計的試験によって測定したとこ
ろ、将来の用途に有用な特定の機能を達成するための等価な改変を有する参照実
験室株よりも優れた能力を有する。腫瘍治療用の腫瘍崩壊性ウイルスの場合には
、本発明の非実験室ウイルス株は、腫瘍細胞に感染し、又は腫瘍細胞において複
製し、腫瘍細胞を死滅させ、又は組織中の細胞間を伝染するための等価な改変を
有する参照実験室株よりも優れた能力を有することが好ましい。より好ましくは
、そのような優れた能力は統計的に有意な優れた能力である。例えば、本発明に
従えば、本発明の非実験室株は、試験した特性に関して参照株の能力の1.1倍、1
.2倍、1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍又は100倍までの能力を有し得る。
【００２２】 本明細書に記載した特性の統計分析は、標準的な検定、例えばt-検定、ANOVA
、又はカイ2乗検定によって行うことができる。典型的には、統計的な有意性は
、p=0.05(5％)、より好ましくはp=0.01、p=0.001、p=0.0001、p=0.000001のレベ
ルまで測定される。
【００２３】 本発明のウイルスは腫瘍細胞に感染し、該細胞において複製し、続いて腫瘍細
胞を死滅させる。このような場合ウイルスは複製可能である。ウイルスが腫瘍細
胞において選択的に複製可能であることが好ましい。このことは、ウイルスが腫
瘍細胞において複製するが、非腫瘍細胞において複製しないこと、又はウイルス
が非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞において効果的に複製することのいずれかを意味す
る。その中でウイルスが複製可能な細胞は許容細胞である。選択的複製能力の測
定は、複製及び腫瘍細胞死滅能力の測定について本明細書で記載した試験によっ
て行うことができ、所望される場合には本明細書で記載した統計技術によって分
析することができる。
【００２４】 好ましくは、本発明のウイルスは、腫瘍細胞に感染し、又は腫瘍細胞において
複製し、腫瘍細胞を死滅させ、又は組織中の細胞間を伝染する能力において、未
改変親株よりも優れた能力を有する。好ましくは、この能力は統計的に有意な優
れた能力である。例えば、本発明のウイルスは、試験した特性に関し、未改変親
株の能力よりも、1.1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍又は100倍
までの能力を有しうる。
【００２５】 腫瘍細胞に関するウイルス株の特性は、当技術分野で公知の任意の方法で測定
できる。例えば、ウイルスの腫瘍細胞に感染する能力は、所定の割合の細胞、例
えば50％又は80％の細胞を測定するために必要とされるウイルス量を測定するこ
とによって定量化することができる。腫瘍細胞における複製能力は、実施例にお
いて行われているような増殖測定法、例えば6時間、12時間、24時間、36時間、4
8時間又は72時間以上の時間にわたる細胞中のウイルス増殖を測定することによ
って測定することができる。
【００２６】 ウイルスの腫瘍細胞を死滅させる能力は、目視によっておおまかに定量化する
ことも、又は所定の時点での時間かつ所定の細胞型に対するMOIで生き残る生細
胞数を数えることによってより正確に定量化することができる。例えば24時間、
48時間又は72時間にわたって比較を行うことができ、また公知な腫瘍細胞型のい
ずれも用いることができる。特にHT29結腸直腸腺癌細胞、LNCaP.FGC前立腺癌細
胞、MDA-MB231 乳腺癌細胞、SK-MEL-28悪性黒色腫細胞又はU-87 MG神経グリア芽
細胞腫・神経膠星状細胞腫(glioblastoma astrocytoma)細胞を用いることができ
る。これらの細胞型のいずれか1種又はこれらの細胞型のいずれかの組合せを用
いることができ、その他の腫瘍細胞型も同様でありうる。この目的のために腫瘍
細胞型の標準的なパネルを構築することが望ましい場合がある。所定の時点で、
生き残っている生細胞数を数えるために、トリパンブルー排除細胞数(すなわち
、生細胞)を数えることができる。また定量化は、蛍光活性化細胞選別(FACS)又
はMTTアッセイによって行うことができる。また腫瘍細胞死滅能力は、in vivoで
、例えば特定のウイルスによって生じる腫瘍体積の低減を測定することによって
、測定することができる。
【００２７】 本発明のウイルスの特性を決定するためには、一般的に比較として標準的な実
験室参照株を用いることが望ましい。好適で標準的な実験室参照株のいずれも用
いることができる。HSVの場合には、HSV1 17+株、HSV1 F株又はHSV1 KOS株から
選択される1種以上のHSV1株を用いることが好ましい。参照株は、典型的には試
験される本発明の株と等価な改変を有する。従って、参照株は、典型的には遺伝
子欠失及び/又は異種遺伝子挿入などの等価な改変を有する。本発明のウイルス
の場合において、ICP34.5及びICP47コード遺伝子が非機能的にされている場合に
は、それらは参照株でも非機能的にされている。参照株に対して行われる改変は
、本発明の株に対して行われる改変と同一であってよい。このことは、参照株に
おける遺伝子破壊が、本発明の株における遺伝子破壊の位置と正確に等価な位置
にあること、例えば同じサイズで同じ場所で欠失されることを意味する。同様に
、これらの実施形態において、異種遺伝子は同じ場所に挿入され、同じプロモー
ターなどによって駆動される。しかし同一の改変が行われることは必須ではない
。重要なことは、参照遺伝子が機能的に等価な改変を有することであり、例えば
、同じ遺伝子が非機能的にされていること及び/又は1以上の同じ異種遺伝子が挿
入されていることである。
【００２８】B. 突然変異の方法 言及した様々な遺伝子を、当技術分野で周知な幾つかの技法によって機能的に
不活性なものとすることができる。例えば、1以上の欠失、置換又は挿入（好ま
しくは欠失）によって、これらを機能的に不活性なものとすることができる。欠
失は、その遺伝子の一以上の部分又はその遺伝子全体を除去するものでありうる
。例えば、たった１個のヌクレオチドを欠失させて、フレームシフトを起こさせ
ることができる。しかし好ましくは、より大きな欠失、例えば全コード配列及び
非コード配列の少なくとも25％、より好ましくは少なくとも50％（あるいは、絶
対的単位でいうと、少なくとも10ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも100
ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも1000ヌクレオチド）が欠失される。遺
伝子全体とその隣接配列の一部とを除去することが特に好ましい。遺伝子の２以
上のコピーがウイルスゲノムに存在する場合、該遺伝子の双方のコピーが機能的
に不活性なものとされていることが好ましい。
【００２９】 当業者に周知な相同的組換法によりヘルペスウイルスに突然変異を行う。例え
ば、相同なHSV配列により挟まれる突然変異配列を含むベクター（好ましくはプ
ラスミドベクター）を用いてHSVゲノムDNAをトランスフェクトする。該突然変異
配列は、1以上の欠失、1以上の挿入又は1以上の置換を含んでもよく、これらは
全て、慣例な技法によって構築することができる。挿入は、例えばβ-ガラクト
シダーゼ活性又は蛍光によって組換えウイルスをスクリーニングするための選択
マーカー遺伝子（例えばlacZ又は緑色蛍光タンパク質（GFP））を含むものとす
ることができる。
【００３０】C. 異種遺伝子及びプロモーター 本発明のウイルスを改変して、免疫調節タンパク質をコードする異種遺伝子を
担持させることができる。好ましくは、免疫調節タンパク質は、ウイルスの抗腫
瘍活性を増強する。より好ましくは、該タンパク質はGM-CSF であるか、又はそ
の他のサイトカイン、ケモカイン（例えばRATES）、あるいはB7.1、B7.2又はCD4
0Lなどの免疫調節分子である。最も好ましくは、免疫調節分子は、GM-CSFである
。免疫調節遺伝子は、野生型遺伝子の任意の対立遺伝子変異体であるか又は突然
変異遺伝子でありうる。免疫調節遺伝子は、哺乳動物に由来し、好ましくは齧歯
動物又は霊長類、より好ましくはヒトに由来する。免疫調節遺伝子は、好ましく
は、in vivoでの細胞における該遺伝子の発現を可能にする制御配列に機能的に
連結される。従って本発明のウイルスを使用して、免疫調節遺伝子をin vivoで
細胞に送達し、そこで発現させることができる。
【００３１】 免疫調節遺伝子は任意の好適な技術によってウイルスゲノムに挿入することが
できる。このような技術としては、例えば、HSV株と、例えばHSV配列に隣接する
遺伝子を担持するプラスミドベクターとの相同組み換えなどがある。GM-CSF遺伝
子又はその他の免疫調節遺伝子は、当技術分野で公知のクローニング技法を用い
て、ヘルペスウイルス配列を含む好適なプラスミドベクターに導入することがで
きる。該遺伝子は、腫瘍崩壊特性が保持される限り、ウイルスゲノムの任意の位
置に挿入できる。免疫調節遺伝子は、ウイルスゲノム内の複数の部位に挿入でき
る。例えば、2〜5個の遺伝子をゲノムに挿入できる。
【００３２】 免疫調節遺伝子の転写される配列は、好ましくは、腫瘍細胞内でのその遺伝子
の発現を可能とする制御配列と機能的に連結されている。「機能的に連結される
」という用語は、記載された構成要素が、その意図する機能を果たすことができ
るような関係にある並置を意味する。コード配列に「機能的に連結された」制御
配列は、そのコード配列の発現がその制御配列に適合した条件下で達成されるよ
うに連結されている。
【００３３】 制御配列は、免疫調節遺伝子の発現を可能とするプロモーター及び転写終結シ
グナルを含む。プロモーターは、哺乳動物(好ましくはヒト)の腫瘍細胞において
機能するプロモーターから選択される。プロモーターは、真核生物の遺伝子のプ
ロモーター配列に由来するものであってもよい。例えば、プロモーターは、異種
遺伝子の発現が起こる細胞（好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの腫瘍細胞）
のゲノムに由来するものであってもよい。真核生物プロモーターの場合、これら
は、遍在に機能するプロモーター（例えばβ-アクチン、チューブリンのプロモ
ーターなど）であってもよいし、あるいは腫瘍特異的に機能するプロモーターで
あってもよい。またこれらは、特定の刺激に応答するプロモーター、例えばステ
ロイドホルモン受容体に結合するプロモーターであってもよい。また、例えばモ
ロニーマウス白血病ウイルスの長い末端反復配列（MMLV)LTRプロモーター又は他
のレトロウイルスプロモーター、ヒトもしくはマウスサイトメガロウイルス（CM
V）IEプロモーター、又はヘルペスウイルス遺伝子のプロモーター（潜伏期関連
転写産物の発現を駆動するものを含む）などのウイルスプロモーターを使用する
こともできる。
【００３４】 免疫調節遺伝子と制御配列を含む発現カセット及び他の好適な構築物は、当業
者に公知である慣例なクローニング技法を用いて作製することができる（例えば
Sambrookら, 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual; Cold Spring Har
bor Pressを参照されたい）。
【００３５】 また腫瘍細胞の生存期間中に免疫調節遺伝子の発現レベルを調節することがで
きるようにプロモーターが誘導性であることも有利であり得る。誘導性とは、プ
ロモーターを利用して得られる発現レベルが調節可能なことを意味する。例えば
、本発明のウイルスは、強力なプロモーター（例えばCMV IEプロモーター）の調
節下にtetリプレッサー/VP16転写アクチベーター融合タンパク質をコードする異
種遺伝子をさらに含み、免疫調節遺伝子はすでに報告されている（Gossen及びBu
jard, 1992, Grossenら, 1995）tetリプレッサー/VP16転写アクチベーター融合
タンパク質に応答性のプロモーターの調節下に存在しうる。したがって、この例
においては、免疫調節遺伝子の発現は、テトラサイクリンの存在又は不在に依存
することになる。
【００３６】 複数の異種遺伝子が、ヘルペスウイルスゲノム中に適合できる。従って、本発
明のウイルスは２個以上の免疫調節遺伝子、例えば２〜３、４又は５個の免疫調
節遺伝子を含みうる。１個以上の遺伝子及びこれに結合した制御配列を、特定の
HSV株中、ウイルスゲノムの単一部位に又は複数の部位に、導入することができ
た。あるいは、互いに離れて向かい合った反対方向のプロモーターのペア（同一
又は異なるプロモーター）であってそれぞれが免疫調節遺伝子の発現を駆動する
ものを使用できる。
【００３７】D. 治療的用途 本発明のウイルスは、人体又は動物体の癌の治療方法において使用することが
できる。特に、本発明のウイルスを、追加のプロドラッグ治療又は抗腫瘍免疫応
答の刺激をともなって又はこれらをともなわずに、癌の腫瘍崩壊性治療に用いる
ことができる。本発明のウイルスを、哺乳動物(好ましくはヒト)の充実性腫瘍の
治療的処置に使用することができる。例えば、本発明のウイルスを、前立腺癌、
乳癌、肺癌、肝臓癌、子宮内膜癌、膀胱癌、大腸癌もしくは子宮頚部癌、腺癌、
黒色腫、リンパ腫、神経膠腫又は肉腫(軟組織肉腫及び骨肉腫)を患う被験者に投
与することができる。
【００３８】E 投与 本発明のウイルスを、治療を必要とする患者(好ましくはヒト患者)に用いるこ
とができる。治療を必要とする患者は、癌を患う個体、好ましくは充実性腫瘍を
患う個体である。治療的処置の目的は、患者の症状を改善することである。典型
的な本発明のウイルスを用いた治療的処置により、癌の病状が軽減される。本発
明の癌の治療方法は、本発明のウイルスの治療上有効な量を、癌を患う患者に投
与することを含む。本発明の腫瘍崩壊性ウイルスを腫瘍を患う患者に投与するこ
とは、典型的には腫瘍細胞を死滅させ、従って腫瘍のサイズを低減し、及び/又
は腫瘍に由来する悪性細胞の広がりを阻止する。
【００３９】 治療薬を投与する１つの方法としては、ウイルスと、製薬上許容される担体又
は希釈剤とを組み合わせて、医薬組成物を製造することが挙げられる。好適な担
体及び希釈剤としては、等張生理食塩水溶液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）が
挙げられる。
【００４０】 治療的処置は、ウイルス組成物の標的組織への直接注射に続いて行うことがで
きる。標的組織は、腫瘍でもよく、又は腫瘍につながる血管でもよい。投与され
るウイルスの量は、HSVの場合には104〜1010pfu、好ましくは105〜108pfu、より
好ましくは約106〜108pfuの範囲内である。本質的に、ウイルスと製薬上許容さ
れる好適な担体又は希釈剤とからなる医薬組成物は、典型的には500μlまで、典
型的には1〜200μl、好ましくは1〜10μlが注射に使用される。しかしながら、
幾つかの腫瘍崩壊性治療用途では、また10mlまでのより大きな容量を、腫瘍及び
接種部位に応じて用いることができる。
【００４１】 記載した投与経路及び用量は、単なる指針であり、専門医は最適な投与経路及
び用量を容易に決めることができるだろう。用量は、様々なパラメーター、特に
、腫瘍の位置、腫瘍のサイズ、治療しようとする患者の年齢、体重及び症状、な
らびに投与経路に応じて決定することができる。好ましくは、ウイルスは、腫瘍
への直接注射によって投与される。該ウイルスは全身的に投与することもでき、
又は腫瘍へとつながる血管に注射することにより投与することもできる。最適な
投与経路は腫瘍の位置及びサイズに依存することになる。
【００４２】 以下の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 神経毒性因子(neurovirulence factor)ICP34.5が不活化されている単純ヘルペ
スウイルスI型(HSV1)は、in vitro及びin vivoの双方で腫瘍モデルにおいて腫瘍
特異的細胞溶解を指令することが既に示されている。またこのようなウイルスは
、神経膠腫末期患者に直接脳内注射することによる第1段階臨床試験において安
全であることも示されている。
【００４３】 先行の研究には、連続継代したHSV1の実験室単離株(HSV1 17+株又はHSV1 F株
に由来するウイルス)が用いられており、より最近の臨床単離株と比較してヒト
腫瘍細胞における溶解能力が弱められていると予測される。
【００４４】 腫瘍崩壊性及び抗腫瘍潜在能力が増強されたICP34.5欠失HSVを産生することに
向けられた研究において、本発明者らは、HSV1 JS1株からICP47及びICP34.5を欠
失させ、GM-CSFに対する免疫調節遺伝子を挿入した。
【００４５】ウイルス構築(図１を参照されたい) 用いるウイルスは、HSV1 17+株(標準的な実験室株)又はHSV1を頻繁に再発する
個体(re-activator)からの口辺ヘルペスに由来する2種の臨床単離株に基づいた
。これらの臨床株又は「非実験室株」は、JS1と名付けられた。ICP34.5を17+株
及びJS1株から完全に欠失させるとともにCMV-GFPカセットを挿入した。また次ぎ
にJS1をさらに操作して、ICP34.5遺伝子と置き換わるようにヒトGM-CSF（hGM-CS
F）又はマウスGM-CSF（mGM-CSF）を挿入し、ICP47を欠失させた。本明細書で考
察したJS1の誘導株もまた非実験室株、すなわち本発明の改変された非実験室株
である。
【００４６】ウイルスの溶解能力 溶解(細胞死滅)能力は、17+由来株と比較した場合、試験した全ての腫瘍細胞
系において、JS1に由来する(非実験室株に由来する)ウイルスで増強されていた
。より詳細には、JS1/34.5-ウイルス(すなわち、ICP34.5が欠失によって除去さ
れたJS1)により、HT29結腸直腸腺癌細胞、LNCaP.FGC前立腺腺癌細胞、MDA-MB-23
1乳腺腺癌細胞、SK-MEL-28悪性黒色腫細胞及びU-87 MG神経グリア芽細胞腫・神
経膠星状細胞腫細胞における溶解能力の増強が示された。
【００４７】 このように、腫瘍崩壊活性の増大をもたらすためには、ヒト患者の癌治療に用
いる場合に最近の臨床ウイルス株を用いることにより、このようなウイルスの抗
腫瘍能力を増強することができる。
【００４８】さらに増強された抗腫瘍活性 またこれらのウイルスを用いて抗腫瘍活性を有する遺伝子を送達する場合には
、さらに増強された活性を期待することができる。このような遺伝子としては、
プロドラッグアクチベーター又は免疫刺激タンパク質をコードするものが挙げら
れる。
【００４９】 本発明者らは、ICP34.5を欠失し、ヒトもしくはマウスGM-CSFを発現するHSV1
の臨床単離株を、JS1から産生した。GM-CSFは、強力な免疫刺激因子である。こ
のウイルスは、腫瘍内注射に続く抗腫瘍免疫応答を増強するために設計される。
これらのウイルスは、培地中のBHK細胞において産生された場合に、ヒト又はマ
ウスGM-CSFを発現することがELISAアッセイキット（Biotrak, Amersham）を用い
て示された。６ウェルプレートの個々のウェルにおいて、MOI=0.5でコンフルエ
ントなBHK細胞に感染させて24時間経過後に、それぞれ0.56又は0.54μgのヒト又
はマウスGM-CSFが産生された。
【００５０】寄託情報 HSV1 JS1株は、2001年1月2日に仮登録番号01010209として、European Collect
ion of Cell Cultures (ECACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 0JG, United
Kingdom)へ寄託された。
【００５１】参考文献 Hillら、1995, Nature 375 ; 411-415 Shiら、1999, Cancer-Gene-Ther 6: 81-88 Chouら、1990, Science 250: 1262-1266 Macleanら、1991, J. Gen. Virol. 72: 631-639 Gossen M & Bujard H, 1992, PNAS 89: 5547-5551 Gossen Mら、1995, Science 268: 1766-1769 Thompsonら、1998, Virus Genes 1 (3) ; 275-286 Meignierら、1988, Infect. Dis. 159 ; 602-614
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ウイルスを示す。 上から下の順に、HSV1 17+実験室株、HSV1 JS1臨床株、17+/ICP34.5-株、JS1/
ICP34.5-株、JS1/ICP34.5-/ICP47-/hGMCSF株、JS1/ICP34. 5-/ICP47-/mGMCSF株
の略図を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０１００２８８．０ (32)優先日 平成13年１月５日(2001．1．5) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０１００４３０．８ (32)優先日 平成13年１月６日(2001．1．6) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B065 AA93Y AA95X AB01 BA01 BA14 CA24 CA44 CA46 4C087 AA01 AA02 AA03 BC83 CA12 MA66 NA14 ZB26

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 免疫調節タンパク質をコードする遺伝子を含み、機能的ICP3
    4.5をコードする遺伝子及び機能的ICP47をコードする遺伝子が欠失したヘルペス
    ウイルス。
  2. 【請求項２】 免疫調節遺伝子がサイトカイン、ケモカイン又はＴ細胞増殖
    を制御可能なタンパク質である請求項１に記載のウイルス。
  3. 【請求項３】 サイトカインがGM-CSFであり、ケモカインがRANTESであり、
    又は前記タンパク質がB7.1、B7.2若しくはCD40Lである請求項２に記載のウイル
    ス。
  4. 【請求項４】 ２種以上の免疫調節タンパク質をコードする請求項１〜３の
    いずれか１項に記載のウイルス。
  5. 【請求項５】 ICP6、グリコプロテインH又はチミジンキナーゼをコードす
    る機能的遺伝子をさらに欠失した請求項１〜４のいずれか１項に記載のウイルス
    。
  6. 【請求項６】 樹状細胞の機能を阻害する能力のあるタンパク質の機能的コ
    ピーをコードする遺伝子をさらに欠失した請求項１〜５のいずれか１項に記載の
    ウイルス。
  7. 【請求項７】 樹状細胞の機能を阻害する能力のあるタンパク質がUL43又は
    vhsである請求項６に記載のウイルス。
  8. 【請求項８】 単純ヘルペスウイルスI型又はII型の株である請求項１〜７
    のいずれか１項に記載のウイルス。
  9. 【請求項９】 非実験室ウイルス株である請求項１〜８のいずれか１項に記
    載のウイルス。
  10. 【請求項１０】 前記非実験室株が、 (a) 改変されていない前駆株をその宿主から単離してからの培養期間が１年以
    下のものであるか；又は (b) 改変されていない前駆株をその宿主から単離してからの連続継代のサイク
    ルが100サイクル以下のものであるか；又は (c) 腫瘍細胞に感染するかもしくは腫瘍細胞内で複製する能力、腫瘍細胞を死
    滅させる能力、又は組織内の細胞間で伝染する能力が、等価な改変を有する参照
    の実験室株よりも優れているものであるか；又は (d) (c)に規定する１以上の特性について、実質的には、改変されていない前
    駆株の能力を有するものである； ことを特徴とする、請求項９に記載のウイルス。
  11. 【請求項１１】 前記(c)に記載のより優れている能力が、統計的に有意に
    優れた能力であるか、又は前記(d)に記載の能力が、実質的に等しい能力である
    か、もしくは統計的に有意差がない能力であることを特徴とする、請求項１０に
    記載のウイルス。
  12. 【請求項１２】 非実験室株がHSV株であり、請求項８に記載の参照株が非
    実験室株に等価な改変を施したHSV1 17+株、HSV1 F株、又はHSV1 KOS株である請
    求項１０又は１１に記載のウイルス。
  13. 【請求項１３】 European Collection of Cell Cultures(ECACC)に仮受託
    番号01010209として寄託されているHSV1 JS1株から誘導された請求項１〜１２の
    いずれか１項に記載のウイルス。
  14. 【請求項１４】 人体又は動物体の治療方法において使用するための請求項
    １〜１３のいずれか１項に記載のウイルス。
  15. 【請求項１５】 癌の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１４の
    いずれか１項に記載のウイルスの使用。
  16. 【請求項１６】 医薬品が腫瘍内直接接種用である請求項１５に記載の使用
    。
  17. 【請求項１７】 有効成分としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の
    ウイルス及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 治療を必要とする個体に、請求項１〜１３のいずれか１項
    に記載のウイルスの有効量を投与することによって、該個体の腫瘍を治療する方
    法。
  19. 【請求項１９】 免疫調節サイトカインをコードする遺伝子を含み、機能的
    ICP34.5をコードする遺伝子及び機能的ICP47をコードする遺伝子を欠失したヘル
    ペスウイルスを含む、癌治療剤。
  20. 【請求項２０】 European Collection of Cell Cultures(ECACC)に仮受託
    番号01010209として寄託されているHSV1 JS1株、又はそれから誘導されたHSV1株
    。
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