JP2007511215A - ウイルス変異株 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図31
Description
単純ヘルペスウイルス(HSV)ゲノムは、共有結合した長い(L)セグメントと短い(S)セグメントと称する2つのセグメントを含む。それぞれのセグメントは、一対の逆方向末端反復配列と隣接する特有の配列を含有する。長い反復配列(RL又はRL)と短い反復配列(RS又はRS)は異なるものである。
酵素プロドラッグ療法は、無毒又は低毒性プロドラッグをより顕著な細胞傷害性のある形態へ酵素的に活性化することに基づく。活性化にはプロドラッグの細胞傷害性還元形態への酵素還元が関わりうる。
(a)NTRをコードする核酸;
(b)リボソーム結合部位;及び
(c)マーカーをコードする核酸
を含み、ここでNTRをコードする核酸はリボソーム結合部位の上流(5’)に配置され、そしてリボソーム結合部位はマーカーをコードする核酸の上流(5’)に配置され、そして上記リボソーム結合部位は上記マーカーの転写制御機能を有する。
(i)治療が必要な患者に単純ヘルペスウイルスを投与するステップであって、上記ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内にニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含む、上記ステップ;及び
(ii)上記患者に治療上有効な量のNTRプロドラッグを投与するステップ
を含む方法を提供する。
(i)治療が必要な患者に単純ヘルペスウイルスを投与するステップであって、上記ウイルスのゲノムがニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該単純ヘルペスウイルスは神経毒性がない、上記ステップ;及び
(ii)上記患者に治療上有効な量のNTRプロドラッグを投与するステップ
を含む上記方法を提供する。
本明細書において、「NTRプロドラッグ」は、選択したヒト若しくは動物の身体に対して又はヒト若しくは動物の身体の選択した細胞若しくは組織に対して毒性がないか又は低毒性である化学化合物又は薬剤であって、かつニトロレダクターゼ酵素によりヒト若しくは動物の身体又はそれらの選択した細胞に対して細胞傷害性である化学化合物又は薬剤に活性化されうる任意の化学化合物又は薬剤を意味する。
1.ジニトロベンズアミド類;
2.ジニトロアジリジニルベンズアミド類(例えば、CB1954);
3.ジニトロベンズアミドマスタード誘導体(例えば、SN23862);
4.4−ニトロベンジルカルバメート類;
5.ニトロインドリン類;
6.NTRの基質でありかつNTR還元時に活性化されて細胞傷害性ホスホルアミドマスタード又は同様の反応性化学種を遊離するニトロ芳香族(ニトロアリールホスホルアミド類とも呼ばれる)17;
7.ジニトロベンズアミドクラスのニトロ芳香族プロドラッグ。
ニトロレダクターゼ酵素は共通してニトロ化合物、キノン類、及び色素の還元を触媒する。酵素的還元には補因子NADPHが必要でありうる。
−BAB34039(GI:13360074)−大腸菌
−BAA35218.1(GI:1651240)−大腸菌
−AAB72053.1(GI:2415385)−枯草菌。
本発明において、核酸配列はハイブリダイゼーションと適当なストリンジェンシーの洗浄条件を用いることにより同定することができる。
Tm=81.5℃+16.6Log[Na+]+0.41(%G+C)−0.63(%ホルムアミド)−600/n
(式中、nはオリゴヌクレオチド中の塩基数である)。
図1:プラスミドpNAT−IRES−GFP及びRL1.delからのプラスミドRL1.dIRES−GFPの作製を示す。
本発明の単純ヘルペスウイルス変異株は、核酸ベクターを利用して作製することができる。
選択した単純ヘルペスウイルスのゲノム内の挿入部位に隣接するヌクレオチド配列に対応する第1及び第2ヌクレオチド配列;並びに
上記第1及び第2ヌクレオチド配列の間に位置して
a)1つ又は複数の挿入部位;及び
b)リボソーム結合部位;及び
c)マーカー
をコードする核酸を含むカセット
を含むか、から成るか、又は本質的にから成る核酸ベクターである。
選択した単純ヘルペスウイルスのゲノム内の挿入部位に隣接するヌクレオチド配列に対応する第1及び第2ヌクレオチド配列;並びに
上記第1及び第2ヌクレオチド配列の間に位置して、
a)1つ又は複数の挿入部位;及び
b)第1の調節性ヌクレオチド配列;及び
c)マーカー
をコードする核酸を含むカセット
を含むか、から成るか又は本質的にから成る核酸ベクターである。
i)選択したヌクレオチド配列、例えばNTRをHSVゲノムのある特定の遺伝子座に送達するための遺伝子送達(遺伝子療法)ベクター;及び/又は
ii)選択した調節エレメントの制御下で、HSVゲノムから送達されたi)のヌクレオチド配列を発現するための発現ベクター;及び/又は
iii)HSV遺伝子特異的ヌル変異株を作製するためのベクターであって、カセットを選択したゲノム位置に挿入して選択したHSV遺伝子のタンパク質コード配列を破壊し、得られるウイルス変異株の遺伝子産物を不活性化するベクター。
1)上記共トランスフェクトした細胞培養物を上記マーカーを発現するHSV変異株を検出するためにスクリーニングするステップ;
及び/又は
2)上記HSV変異株を単離するステップ;及び/又は
3)上記HSV変異株を、目的ヌクレオチド配列若しくはRNA又はそれによりコードされるポリペプチドの発現についてスクリーニングするステップ;及び/又は
4)上記HSV変異株を、活性遺伝子産物の欠損についてスクリーニングするステップ;及び/又は
5)腫瘍細胞をin vitroで死滅させる、上記HSV変異株の腫瘍溶解能力を試験するステップ。
一般的手法
プラスミドRL1.dIRES−GFPを、図1に図解した3段階で作製した。
1μgのRL1.del*を、10ユニットHpaI(Promega)を含有する好適な容積の10xバッファー(Promega)とヌクレアーゼを含まない水(Promega)を用いて37℃にて16時間消化した。次いで消化したプラスミドを、QIAquick PCR精製キット(Qiagen)を用いて精製し、10ユニットの仔ウシ腸ホスファターゼ(Promega)を含有する好適な容積の10xCIPバッファーとヌクレアーゼを含まない水(Promega)を用いて4時間37℃にて処理し、その後、再びQIAquick PCR精製キットを用いて精製した。5μlの精製したDNAを1%アガロースゲル上で電気泳動した、その濃度を確認した(図2)。
*RL1.delはDr.E.McKieより提供を受けたものであって、RL1遺伝子及びそのフランキング配列から成るHSV−1断片(123459−129403)がクローニングされているpGEM−3Zf(−)プラスミド(Promega)である。RL1遺伝子の477bpのPflMI−BstEII断片(125292−125769)が除去されてマルチクローニングサイト(MCS)により置き換えられ、RL1.delを形成する。
**pNAT−IRES−GFPはDr. Marie Boyd(CRUK Beatson Laboratories)より提供を受けたものであって、ウシノルアドレナリントランスポーター(NAT)遺伝子(3.2Kbp)がNheI及びXhoI部位にクローニングされているpIRES2−EGFPプラスミド(BD Biosciences Clontech)である。
10μlのグリセロール大腸菌ストックを、10mlの2YT培地の入った20mlグリーナーチューブ(griener tube)に加えた。これを37℃の振盪培養器において16〜24時間、飽和培養が得られるまでおいた。1mlのこの培養物を次いで100mlの2YTの入った500ml滅菌ガラスボトルに加え、37℃の振盪培養器に3時間おいた。細菌細胞を、2,000rpmにて10分間の遠心分離(Beckman)によりペレット化した。次いで細胞を、1/10容積の形質転換及び貯蔵バッファー(10mM MgCl2、10mM Mg(SO)4、10%(w/v)PEG 3,500、5%(v/v)DMSO)に再懸濁した。細胞を10分〜2時間、氷上に置いて、その後、これらの細胞は形質転換にコンピテントであるとみなした。
一般的手法
目的遺伝子産物を発現するICP34.5ヌルHSV−1の作製には、目的遺伝子産物(ポリペプチド)をコードするヌクレオチド配列、及び多くの場合には所望のプロモーターをRL1.dIRES.GFPのMCSに挿入すること、次いで、目的遺伝子を含有する直鎖化プラスミドとHSV DNAによりBHK細胞を共トランスフェクトすることが必要である。相同組換え後、GFPを発現するウイルスプラークを同定する。図7は、含まれる本方法のステップを例示する。
目的遺伝子とGFPを発現するICP34.5ヌルHSV−1組換え体を作製するためには、目的遺伝子、及び、多くの場合には好適なプロモーターをRL1.dIRES−GFPのMCS中に、このプラスミドのGFP遺伝子に対して順方向にクローニングすることが必要である。これが達成されていると、プラスミドを無関係な領域で直鎖化する(すなわち、1回だけ切断する制限酵素、通常はSspI又はScaIを用いて消化する)。60mmペトリディッシュ中の80%コンフルエントBHK細胞を、次に、HSV−1 DNA及び直鎖化したプラスミドDNAを用いて下記のように共トランスフェクトする。
HSV−1(17+)DNA及び目的遺伝子とプロモーターを含有する0.1〜1μgの直鎖化スマートカセットを、1μlの仔ウシ胸腺DNA(10μg/ml)及び最終容積165μlを与える適当な容積の蒸留水を含有する1.5mlエッペンドルフチューブ中にピペッティングする。その溶液を200μlピペットチップを用いて非常に穏やかに混合する。次いで、388μlのHEBS、pH 7.5(130mM NaCl、4.9mM KCl、1.6mM Na2HPO4、5.5mM D−グルコース、21mM HEPES)を加え、溶液を混合した後に、26.5μlの2M CaCl2を滴下し、そしてエッペンドルフチューブを2〜3回指先ではじく。サンプルを室温で10〜15分間放置し、次いで、60mmペトリディッシュ中の培地を除去しておいた80%コンフルエントBHK細胞へ滴下する。45分間の37℃におけるインキュベーション後に、細胞に5mlのETC10を積層し、そして37℃にてインキュベートした。3〜4時間後、培地を除去してプレートをETC10を用いて洗浄する。正確に4分間後、細胞に室温にて1mlの25%(v/v)DMSOを含むHEBSを積層する。4分間後、細胞を5ml ETC10を用いて3回すぐに洗浄し、その後、5mlのETC10を積層し、そしてインキュベーターに戻す。翌日、新鮮な培地を細胞に加える。2日後、cpeが明白であれば、細胞を培地中にかき集め、小さいビジュー(bijoux)へ移して十分に音波処理を行う。次いでサンプルを−70℃にて必要なときまで保存する(以下のプラーク精製の節を参照)。
音波処理した共トランスフェクションプレートからのサンプルを解凍し、ETC10で連続10倍希釈する。無希釈〜105希釈したサンプルからの100μlを、60mmペトリディッシュ中の培地を除去しておいたコンフルエントBHK細胞上にプレーティングする。45分間の37℃におけるインキュベーション後に、細胞に5mlのETC10を積層し、37℃にて48時間インキュベートする。次いでプレートをウイルスプラークの存在について確認し、最小の、最も分離されたプラークをもつディッシュを蛍光立体顕微鏡下に置く。目的遺伝子に加えて緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するように設計した組換えウイルスは、GFPフィルターを利用すると野生型ウイルスと明確に識別することができる。蛍光プラークを、20μlピペットを用いて拾い、1mlのETC10を含有するエッペンドルフチューブ中に移す。そのサンプルを十分に音波処理した後、ETC10で連続10倍希釈を行い、そして上記精製手順を繰り返す。この方法を典型的には3〜4回、BHK単層上の全てのプラークが蛍光色になるまで繰返す。これを達成した後、このサンプル50μlを用いて、ローラーボトル中で50mlのETC10中にてBHK細胞に感染させ、そしてウイルスストックを増殖させる。
BHK21/C13細胞を、10%新生仔ウシ血清(Gibco)及び10%(v/v)トリプトースホスフェートブロスを添加したEagle培地(Gibco)中で増殖させる。これをETC10と呼ぶ。ウイルス力価測定及びプラーク精製のために、EMC10(1.5%メチルセルロース及び10%新生仔ウシ血清を含有するEagle培地)を細胞に積層する。
一般的手法
HSV1716/CMV−NTR/GFPは、CMV IEプロモーター(pCMV)とその下流の大腸菌ニトロレダクターゼ(NTR)遺伝子から成るpPS94910から得
.た1.6KbpのBamHI断片を、RL1.dIRES−GFPスマートカセットのMCS中に、RL1.dIRES−GFP中のGFP遺伝子に対して順方向にクローニングすることにより作製した(図8)。得られるプラスミドをRL1.dCMV−NTR−GFPと名付け、次いで、直鎖化して組換えウイルスを作製し、上記の通り精製した。pLNCX(Clontech)骨格中にCMV IEプロモーター(pCMV−NTR)の下流にNTR遺伝子を含有するプラスミドpPS949(参考文献10において「pxLNC−ntr」と称される)は、Professor Lawrence Young(University of Birmingham, UK)より供与を受けたものである。
4×1μgのpPS949を、10ユニットのBamHI(Promega)を用いて、好適な容積の10xバッファー(Promega)及びヌクレアーゼを含まない水(Promega)中で、37℃にて16時間かけて消化した。反応混合物を、1%アガロースゲル中で1時間、110ボルトにて電気泳動した。CMVプロモーターとその下流のNTR遺伝子(pCMV−NTR)から成る1.6KbpのDNA断片を、滅菌メスを用いて切り出し、ゲルからQIAquickゲル抽出キット(Qiagen)を用いてDNAを精製した。5μlの精製したDNA断片を1%アガロースゲル上で電気泳動してその濃度を確認した(図9)。
HSV1716/CMV−NTR/GFPは、BHK細胞及び3T6細胞中のHSV1716とほとんど同一の動力学で複製する。BHK細胞はICP34.5ヌルHSVの複製を支持するが、コンフルエント3T6細胞はこれを支持しない。図13は、HSV1716/CMV−NTR/GFPが許容しうる細胞株中でHSV1716と同じように複製しうること、及び外来遺伝子、例えば、NTR及びGFPの導入はICP34.5ヌルHSVの腫瘍溶解能力を低減しないことを示す。HSV1716/CMV−NTR/GFPが3T6細胞において複製しない事実も、この組換えHSVがICP34.5ヌル変異株であることを示す。
酵素プロドラッグ治療法を併用した、選択的複製コンピテント単純ヘルペスウイルスの抗腫瘍活性を、適当な動物モデルにおいてin vivoで研究した。
1〜3ヶ月
1〜3ヶ月は主にin vitro実験で実施した。この期間中に、異種移植モデルにおいて使用するための高力価の滅菌ウイルスストックを作製した。
先に報じられた通り、A2780はほぼ50%の取込率を有する、すなわち、側部皮下に500万細胞を注入したマウスの50%が異種移植片を発生する。注入細胞数を1000万以上に増加すると、ほぼ15〜25%の取込率の増加が見られ、65〜75%の全取込率が達成された。
マウスをウイルスとプロドラッグの併用で処置する前に、最初に、投与するウイルスとプロドラッグの量について、十分な情報に基づいて決定するための実験を行わなければならない。
腫瘍体積を、毎日、HSV1790ウイルスの腫瘍内注入後に測定して、腫瘍の増殖遅延又は腫瘍の退行を調べた。
腫瘍増殖の変化が、ウイルス自体に因るものであって、HSV1716ウイルスに導入されているCMV−ntrプラスミドDNAの結果でないことを確認するために、CMV−ntrプラスミドDNA単独及びプロドラッグCB1954との併用の効果を調べる実験を実施した。
前の用量反応実験は、1マウス当たり108PFUウイルス未満の用量は動物の健康に有害な影響を及ぼさないと考えられることを示した。
グループ5、6、7、8、13及び14は、プロドラッグ単独の腫瘍増殖に対する効果を調べた。図27は、CB1954を単独で与えると腫瘍増殖に対して僅かしか効果のないことを示す。
105PFUウイルスを第0日に与え、プロドラッグ又はビヒクルを第2日及び第10日に与えた。
図29は、表2に記載した通り、高用量のウイルス(1注入当たり106 PFU)とプロドラッグとの併用による処置後の、経時的な腫瘍体積の変化を示す。低用量のウイルスによるのと同じように、ウイルス単独、又はCB1954との併用による処置は、無処置対照と比較して有意に小さい腫瘍を生じる。
CMV−ntr DNAを含有する遺伝子操作を行ってないウイルスの親株を、腫瘍増殖遅延に対する効果について試験した。このウイルスは腫瘍溶解効果を有するが、しかし、不活性なプロドラッグをその活性型代謝産物に変換するのに必要なNTR遺伝子を含有しない。従って、プロドラッグをウイルスと組み合わせて加えても相加的又は相乗的効果を予想しえない。図30はこの実験の結果を示す。
図31は、プロドラッグと併用した2つの用量のHSV1790ウイルス、及びプロドラッグと併用したHSV1716との比較を示す。親ウイルスHSV1716は無処置対照と比較して若干の増殖遅延を示す。この増殖遅延は、不活性なプロドラッグをその活性型に変えるNTR遺伝子が存在しないので、ウイルスの腫瘍溶解効果に因るものであると考えられる。
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Claims (57)
- 単純ヘルペスウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼ(NTR)をコードする核酸を含むことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- 前記NTRが大腸菌NTRである、請求項1記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記核酸が、配列番号2又は配列番号1のポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項2記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記核酸が、配列番号2又は配列番号1のポリペプチドをコードする核酸に対し少なくとも60%の配列同一性を有する、請求項1記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記配列同一性の程度が少なくとも70%である、請求項4記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記核酸が、配列番号2の核酸、その相補配列、又は配列番号1のポリペプチドをコードする核酸に対して高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、請求項1記載の単純ヘルペスウイルス。
- 単純ヘルペスウイルスのゲノムが上記NTRをコードする核酸と機能的に連結された調節性ヌクレオチド配列をさらに含み、該調節性ヌクレオチド配列は該NTRの転写制御機能を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記核酸が、単純ヘルペスウイルスのゲノムの少なくとも1つのRL1遺伝子座内に位置する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記核酸が、単純ヘルペスウイルスのゲノムの少なくとも1つのICP34.5タンパク質コード配列の内に位置する又はそれと重複する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 単純ヘルペスウイルスがHSV−1 17株若しくはF株、又はHSV−2 HG52株のうち1つの変異株である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 単純ヘルペスウイルスがHSV−1 17株の変異株1716の変異株である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 遺伝子特異的ヌル変異株である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- ICP34.5ヌル変異株である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 少なくとも1つの発現可能なICP34.5遺伝子を欠損する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- わずかに1つの発現可能なICP34.5遺伝子を欠損する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 神経毒性がない、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 異種ニトロレダクターゼ(NTR)をコードする核酸が単純ヘルペスウイルスのゲノムに組み込まれる核酸カセットの一部を形成するものであり、該カセットは、以下:
(a)上記NTRをコードする核酸、及びコードする核酸
(b)リボソーム結合部位、並びに
(c)マーカー
をコードし、該NTRをコードする核酸は該リボソーム結合部位の上流(5’)に配置され、該リボソーム結合部位は該マーカーの上流(5’)に配置される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。 - 調節性ヌクレオチド配列がNTRをコードする核酸の上流(5’)に位置し、該調節性ヌクレオチド配列は該NTRをコードする核酸の転写調節機能を有する、請求項17記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記カセットがタンパク質コード配列を破壊し、各遺伝子産物の不活性化をもたらす、請求項17又は18記載の単純ヘルペスウイルス。
- 前記カセットの転写産物が、NTRをコードする第1シストロン及びマーカーをコードする第2シストロンを含むバイシストロン又はポリシストロン転写産物であり、リボソーム結合部位が第1シストロンと第2シストロンの間に位置する、請求項17〜19のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- リボソーム結合部位が内部リボソーム侵入部位(IRES)を含む、請求項17〜20のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- マーカーがポリペプチドをコードする規定のヌクレオチド配列である、請求項17〜21のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- マーカーが緑色蛍光タンパク質(GFP)のタンパク質コード配列又は強化型緑色蛍光タンパク質(EGFP)のタンパク質コード配列を含む、請求項22記載の単純ヘルペスウイルス。
- マーカーが、対応する標識核酸プローブを用いた高ストリンジェンシー条件下でのハイブリダイゼーションによって検出可能な規定のヌクレオチド配列を含む、請求項17〜21のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- カセットが、マーカーをコードする核酸の下流(3’)に位置するポリアデニル化配列をコードする核酸をさらに含む、請求項17〜24のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- ポリアデニル化配列がシミアンウイルス40(SV40)ポリアデニル化配列を含む、請求項25記載の単純ヘルペスウイルス
- 医学的治療の方法に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 腫瘍の腫瘍溶解療法に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルス。
- 癌の治療のための医薬の製造における、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルスの使用。
- 治療が必要な患者に、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルスを投与するステップを含む、in vitro又はin vivoで腫瘍細胞を溶解又は死滅させる方法。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の単純ヘルペスウイルスを含むことを特徴とする医薬、医薬組成物又はワクチン。
- 薬学的に許容される担体、アジュバント又は希釈剤をさらに含む、請求項32記載の医薬、医薬組成物又はワクチン。
- ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼ(NTR)をコードする核酸配列を含むことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼ(NTR)をコードする核酸配列を含み、神経毒性がないことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- 請求項34又は35記載の単純ヘルペスウイルス及びNTRプロドラッグを含むことを特徴とする組成物。
- NTRプロドラッグがCB1954である、請求項36記載の組成物。
- 腫瘍の治療に使用するための単純ヘルペスウイルスであって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含むことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- 腫瘍の治療に使用するための単純ヘルペスウイルスであって、該ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、神経毒性がないことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- 腫瘍の治療においてNTRプロドラッグと併用するための単純ヘルペスウイルスであって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含むことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- 腫瘍の治療においてNTRプロドラッグと併用するための単純ヘルペスウイルスであって、該ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、神経毒性がないことを特徴とする単純ヘルペスウイルス。
- ある量の請求項1〜26、34又は35記載の単純ヘルペスウイルスを含有する第1容器と、ある量のNTRプロドラッグを含有する第2容器とを含むキットオブパーツ。
- 腫瘍の治療のための医薬の製造における単純ヘルペスウイルスの使用であって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含む、上記使用。
- 腫瘍の治療のための医薬の製造における単純ヘルペスウイルスの使用であって、該ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該単純ヘルペスウイルスは神経毒性がない、上記使用。
- 腫瘍の治療のための医薬の製造における単純ヘルペスウイルス及びNTRプロドラッグの使用であって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含む、上記使用。
- 腫瘍の治療のための医薬の製造における単純ヘルペスウイルス及びNTRプロドラッグの使用であって、該ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該単純ヘルペスウイルスは神経毒性がない、上記使用。
- 腫瘍の治療においてNTRプロドラッグを含む第2医薬と連続的に又は同時に投与するための第1医薬の製造における単純ヘルペスウイルスの使用であって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含む、上記使用。
- 腫瘍の治療において単純ヘルペスウイルスを含む第2医薬と連続的に又は同時に投与するための第1医薬の製造におけるNTRプロドラッグの使用であって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含む、上記使用。
- 腫瘍の治療において単純ヘルペスウイルスを含む第2医薬と連続的に又は同時に投与するための第1医薬の製造におけるNTRプロドラッグの使用であって、該ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該単純ヘルペスウイルスは神経毒性がない、上記使用。
- 腫瘍の治療においてNTRプロドラッグを含む第2医薬と連続的に又は同時に投与するための第1医薬の製造における単純ヘルペスウイルスの使用であって、該ウイルスのゲノムが異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該単純ヘルペスウイルスは神経毒性がない、上記使用。
- 腫瘍の治療方法であって、以下のステップ:
(i)治療が必要な患者に、治療上有効な量の単純ヘルペスウイルスを投与するステップであって、該ウイルスのゲノムが少なくとも1つの長い反復領域(RL)内にニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含む、上記ステップ、
(ii)上記患者に治療上有効な量のNTRプロドラッグを投与するステップ
を含む方法。 - 腫瘍の治療方法であって、以下のステップ:
(i)治療が必要な患者に、治療上有効な量の単純ヘルペスウイルスを投与するステップであって、該ウイルスのゲノムがニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該単純ヘルペスウイルスは神経毒性がない、上記ステップ、
(ii)上記患者に治療上有効な量のNTRプロドラッグを投与するステップ
を含む方法。 - 単純ヘルペスウイルスが腫瘍細胞を死滅可能である、請求項51又は52記載の方法。
- NTRプロドラッグがCB1954である、請求項38〜53のいずれか1項に記載のウイルス、キット、使用又は方法。
- ニトロレダクターゼをin vitro又はin vivoで発現させる方法であって、少なくとも1つの対象の細胞又は組織に単純ヘルペスウイルスを感染させるステップを含み、該ウイルスのゲノムは少なくとも1つの長い反復領域(RL)内に異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該ニトロレダクターゼは転写調節配列に機能的に連結されている、上記方法。
- ニトロレダクターゼをin vitro又はin vivoで発現させる方法であって、少なくとも1つの対象の細胞又は組織に神経毒性がない単純ヘルペスウイルスを感染させるステップを含み、該ウイルスのゲノムは異種ニトロレダクターゼをコードする核酸配列を含み、該ニトロレダクターゼは転写調節配列に機能的に連結されている、上記方法。
- HSV1716/CMV−NTR/GFP(ECACC受託番号03110501)。
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