CN1269477C - 抑制炎症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Lys-X化合物或其可药用盐在治疗炎症中的应用，其中X为羟基、氨基、烷氧基、Pro或Pro-Thr。本发明还涉及αMSH在诱导耐受性中的应用。

Description

抑制炎症的化合物
十三肽α-促黑激素(αMSH)是由前体激素丙炔黑色皮质素(POMC)生成得到的。有多种生物活性肽激素来源于POMC基因产物，这些激素的例子如：β-促脂解素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和黑素细胞刺激素(α-、β-和γ-MSH)。加工这些肽需要具有不同特异性的蛋白水解酶。另外，还可能发生翻译后的修饰例如发生乙酰化反应。
α-MSH和其它POMC肽对各种组织的影响是通过一个特异性受体家族介导的。这些黑素细胞刺激素(MC)受体属于G蛋白偶联受体类。目前已经克隆了5种不同的黑素细胞刺激素受体(MC-1至MC-5)。一种看法认为：αMSH是调节各种黑素细胞功能的重要信号。例如，通常认为：αMSH影响黑素细胞的增殖、分化和细胞因子的产生。
现有技术已经表明：POMC基因产物能够影响免疫反应和炎症反应。例如，一种理论认为：αMSH下调若干促炎细胞因子(proinflammatory cytokine)，而αMSH刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。这意味着αMSH在抑制免疫反应和炎症反应方面有重要作用。若干研究表明：αMSH通过其C-末端区域(氨基酸11-13：Lys-Pro-Val)介导αMSH的免疫调节和抗炎作用，因为给予C-末端三肽足以诱导这些作用(Catania和Lipton，1993，Endocr.Rev.14，564-576；Bhardvaj等.，1996，J.Immunol.156，2517-2521)。
WO 88/00833公开了三肽Lys-Pro-Val在制备用于治疗炎症的药物中的应用。αMSH的C-末端三肽也被建议作为防止头发损失的试剂(FR 2 733 421)。
本发明的一个目的是提供另一些抑制炎症的化合物。
现已令人惊奇地发现：三肽Lys-Pro-Thr具有抗炎活性。令人意外地，更小的化合物例如Lys-Pro和Lys也显示有利的特性。
因此，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在治疗和/或预防炎性疾病中的应用：
其中X为羟基、氨基、烷氧基、Pro或Pro-Thr。术语“炎性疾病”不仅包括发炎，还包括涉及炎症的疾病，例如自身免疫病或移植排斥反应。
本发明的化合物可以是赖氨酸或二肽赖氨酸-脯氨酸，但优选应用三肽赖氨酸-脯氨酸-苏氨酸(＝KPT)。
天然氨基酸通常具有(L)构型。本发明的氨基酸可以具有(L)或(D)构型。因此，KPT结构的可能化合物为：
(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr，
(L)Lys-(L)Pro-(D)Thr，
(L)Lys-(D)Pro-(D)Thr，
(L)Lys-(L)Pro-(L)Thr，
(D)Lys-(D)Pro-(L)Thr，
(D)Lys-(D)Pro-(D)Thr，
(D)Lys-(L)Pro-(L)Thr，
(D)Lys-(L)Pro-(D)Thr，
其中最优选的化合物为(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr。本发明的化合物还可显示氨基酸替换，其中一个氨基酸被保守替换。
本发明的式(I)化合物可以在N-末端和/或C-末端进行化学修饰，例如在N-末端进行酰化反应(优选进行乙酰化反应)和/或在C末端进行酰胺化或酯化反应。还可以用本领域技术人员已知的其它保护性基团进行保护。这些修饰还可以影响赖氨酸侧链的氨基或苏氨酸的羟基。也可以考虑在氨基侧进行其它修饰，例如延长一个甘氨酸，和其它氨基酸残基直至达到α-MSH的长度。
就本申请来说，术语“式(I)化合物”还包括该化合物的可药用盐。
所述化合物能够用于治疗所有类型的急性或慢性炎症。这些炎症特别包括例如：皮肤的急性和慢性炎症、牛皮癣、特应性皮炎、各种变态反应(从接触变应原所致鼻炎至哮喘和食物变态反应)、自身免疫病、纤维组织形成和硬皮病、移植排斥以及血管性疾病。这些化合物优选用于治疗皮肤炎症，在此情况下以软膏或乳膏的局部剂型给药较有利。这些化合物在软膏或乳膏剂型中的浓度通常为1μM至1mM、优选10μM至100μM。这些软膏或乳膏还可以另外含有常规成分，例如在Braun-Falco等，(1996)Dermatologie undVenerologie，Springer Verlag，Berlin或Merk，Bickers(1992)Dermatopharmakologie und Dermatotherapie中描述的成分。
在优选的实施方案中，还可以把本发明的肽用于治疗炎性肠疾病。炎性疾病的例子除了包括由轻度食物中毒引起的短期肠刺激外，还包括慢性肠疾病例如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎。
在另一个优选的实施方案中，可以把本发明的化合物用于治疗炎性疾病，其中炎症发生于接触环境的机体部位。这些部位特别包括口腔粘膜和胃肠道以及肺部。
然而，本发明的化合物还对炎症的治疗或预防具有全身活性。此时优选以腹腔、静脉内或口服方式给药所述化合物。给药剂量通常为20μg-10mg/kg体重、优选100μg-1mg/kg体重。
最后，所述化合物还可以喷雾剂形式给药，例如经吸入方式给药用于治疗气道的炎症。
还可以应用一组不同的式(I)化合物进行治疗。在此实施方案中，至少用两种不同的式(I)化合物以治疗炎症。
还可以把式(I)化合物用于制备治疗和/或预防炎症的药物。所有上面指出的实施方案可以类似地用于此用途。通常把所述化合物与可药用载体或稀释剂混合。本领域技术人员已知的制备药物的方法记载于Forth，Henschler，Rummel(1996)Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie，Urban& Fischer中。
还可把式(I)化合物加入到食物中以降低某些食物成分的过敏反应活性。因此，本发明还涉及式(I)化合物作为食品添加剂的应用。在食物中的浓度可以是1μM-1mM。
还可以把式(I)化合物用作化妆品中的非药物添加剂。例如，可以把含有式(I)化合物的乳膏用于刺激后的皮肤或者用于日光浴后的皮肤。
令人惊奇地，本发明的发明人还发现：在体外用半抗原和αMSH处理树突状细胞，然后把这些细胞注射至实验动物中，这样会导致半抗原特异性耐受性的产生，并将导致CHS反应(“接触超敏反应”)的抑制。因此，本发明还涉及体外制备能赋予对抗原的耐受性的细胞的方法，该方法包括：提供抗原呈递细胞，让这些细胞接触αMSH或其生物活性衍生物或片断，然后让这些细胞接触抗原，其中最后两个步骤可以按照任意顺序进行或者同时进行。
已知有多种类型的抗原呈递细胞。本发明优选应用树突状细胞或朗格汉斯细胞。并不需要把抗原呈递细胞置于不含其它成分或细胞的制剂中。也可以把抗原呈递细胞与其它细胞混合。优选的实例是提供表皮细胞，其中以朗格汉斯细胞作为抗原呈递细胞。还可以用已知的体外培养技术从骨髓中分离树突状细胞，或者从前体细胞，例如PBMC中产生树突状细胞。提供抗原呈递细胞的方法可以参见Labeur等.J.of Immunol.162(1)：168-175(1999)。
然后把所述细胞在体外与αMSH或其生物活性衍生物或片断接触。αMSH的生物活性衍生物或片断的例子包括：αMSH的化学修饰物、含有Lys，Lys-Pro、Lys-Pro-Val或Lys-Pro-Thr的αMSH片断、或含有上述物质之一的化合物。可以在实际上保留αMSH生物活性(诱导耐受的能力)的条件下对其作各种类型的修饰。用于接触细胞的αMSH或所述衍生物的正常浓度为10-6M-10-16M、优选10-8M-10-12M。
在细胞与αMSH或其生物活性衍生物或其片断接触之后、接触之前或者在接触的同时，让细胞在体外与所述需诱导耐受的抗原接触。在此情况下，所述抗原可以是具有变态反应危险性的蛋白。例如，已知该抗原的半抗原可引起免疫反应时，也可让细胞与这种特异性半抗原接触。此处可能的例子是含7-20个氨基酸的肽，其中优选含7-15个氨基酸的肽。
可以在所述步骤之后洗涤抗原呈递细胞，然后让其与可药用载体或稀释剂混合。然后把细胞加入到患者或者哺乳动物中，在那里针对所应用的半抗原或抗原产生耐受性。
本发明的另一方面涉及αMSH或其生物活性衍生物或其片断在制备用于诱导对抗原的耐受性的药物中的用途。制备的药物优选含有通过上述用于体外产生能够赐予耐受性的细胞的方法获得的细胞。
肽Lys-Pro-Thr防止内皮细胞和角质细胞中TNFα、IL-1或LPS对转录因子NF-κB的活化。其结果导致细胞粘附分子(内皮细胞)和趋化因子(角质细胞)的表达降低。本发明的发明者还能够指出：例如，KPT肽预防接触变应性(接触超敏反应，CHS反应)的发生，并且诱导变应原特异性的长期耐受性。这两部分可以在CHS反应中区别开：与抗原的最初接触(诱导期)建立后续CHS反应的基础，与抗原的再次接触导致反应的出现(接触性皮炎即肿胀和瘙痒等)。可在这两部分之前应用本发明的化合物，当在最初接触前应用(注射或局部应用)，出现对CHS的抑制和对耐受的诱导，当在诱导接触性皮炎时应用，这些化合物能够防止皮炎的发生。在所有这些应用中，变态反应基本上完全被抑制。
另外还发现：Lys-Pro-Thr降低树突状细胞表面协同刺激分子的表达。这最可能是与抑制CHS和诱导耐受性有关的机理的一部分。同时，这些化合物增加了单核细胞中抗炎性IL-10的分泌。这种作用也是与变应性接触皮炎有关的机理的一部分。
不愿以任何方式被一种理论所束缚，本发明的化合物可能结合β-肾上腺素能受体。另外还有一种理论是：本发明的肽能够结合IL-1的I型受体。但不能认为本发明的肽还结合其它受体(例如κ阿片样物质受体)。基于这种假设，可以推测：本发明的肽能够结合多种受体，而这些受体被其原始配体活化后在炎性反应中能够干扰促炎途径。本发明的肽与这些受体的结合可以防止这些受体与其原始配体的结合，从而防止诱导促炎作用。另一方面，本发明的肽与其起始物质(αMSH)的受体的结合活化这些受体，从而诱导该作用机理的另一种成分，从而全面抗炎。
图1表示静脉给药αMSH、KPV或KPT抑制CHS致敏期。
图2表示静脉给药αMSH、KPV或KPT能够诱导耐受性。
图3说明人PBL用αMSH、KPV或KPT处理24小时后分泌IL-10的情况。
图4说明人PBL用αMSH、KPV或KPT处理48小时后分泌IL-10的情况。
图5显示THP-1细胞表达αMSH的受体。
图6a至d、7a至d和8a至d显示：在竞争性测试中，未标记的αMSH、KPV或KPT能够替换THP-1细胞的结合部位的生物素-标记的αMSH。
图9a显示：用TNFα+αMSH或TNFα+KPT处理24小时后，HMEC-1细胞表面的细胞粘附分子(CAMS)的表达。
图9b显示HDMEC对淋巴细胞的粘附性(铬释放试验)。A：molt4 T淋巴细胞；B：JYB淋巴细胞。
图10显示：在LPS-处理的HMEC-1细胞中，αMSH、KP、KPV或KPT对NF-κB活化的影响。
图11a显示：用αMSH处理降低了组织切片中E-选择蛋白表达型导管(vessels)的数量。
图11b显示：在LPS-处理的小鼠的耳朵中，用αMSH处理降低了瘀点损害的数目。
图12显示：用αMSH或KP体外处理BMDC，可抑制CHS，并且能够诱导耐受性。
图13a显示：在NF-κB条带移位分析中，各种αMSH衍生肽降低NF-κBp65/p50杂二聚物条带的强度。
图13b显示：在BalbC小鼠中，αMSH、KP或K对CHS反应的影响和αMSH或KP对诱导耐受性的影响。
图14显示：用荷抗原的、经αMSH或衍生物处理的DC在体外接触T-细胞后，T-细胞对CHS的抑制。
图15显示：用荷抗原的、经αMSH处理的DC体外接触T细胞后，T细胞对耐受性的诱导。
图16显示：用荷抗原的、经αMSH或衍生物处理的DC接触T-细胞后，T细胞中CTLA-4上调的情况。A：CD4阳性T细胞；B：CD8阳性T细胞。
下列实施例用于更详细地解释本发明。
实施例1
小鼠：
实验动物采用7-10周龄雌性Balb/C小鼠，其来自Charles River(Sulzfeld，德国)，并按照政府制定的规则保存。
给药αMSH或KPV或KPT或KP：
在20℃储存等份量的αMSH和所述肽备用。在注射前，把具体化合物溶解于PBS，0.1％小鼠血清中，置于冰上直至静脉注射至小鼠的尾静脉中。每只小鼠注射5μgαMSH或1.5μg肽(KP：50μg)，2小时后进行致敏。
测定CHS和耐受性：
将未经处理的小鼠腹部剃毛，涂敷75μl 0.5％DNFB在丙酮/橄榄油(4∶1)中的溶液。在小鼠一只耳朵的双侧施用10μl 0.3％DNFB以便诱导CHS。在接触抗原24小时后，用弹簧量规测量耳朵的肿胀程度，把接触抗原的耳朵与另一只对照处理的耳朵的肿胀程度进行比较，通过此方式测定CHS。把耳朵接触了抗原但事先未致敏的小鼠用作阴性对照。为了确定在给药半抗原前注射αMSH或肽是否会诱导耐受性，在致敏之前2小时如上所述对小鼠静脉注射(腹部)或接触(左耳)αMSH或肽。为了证实CHS受到经αMSH-诱导的抑制，在致敏7天后，让小鼠的一只耳朵接触半抗原，24-36小时后测定耳肿胀反应。14天后，同一只小鼠在已经剃毛的小鼠背部(现在没有外源性αMSH)再次致敏，一星期后让半抗原第二次接触小鼠的右耳，研究其诱导CHS反应的能力。
在某些实验中局部应用αMSH制剂。在这些实验中，将其应用于小鼠的要致敏的部位(腹部)，然后立即或者在3小时或24小时后进行致敏反应。
结果：
在DNFB接触7天后，静脉注射αMSH和KPV或KPT或KP抑制小鼠诱导CHS反应的能力。这些小鼠因此不导致DNFB-特异性致敏作用。KPT能够最有效地抑制CHS反应(参见图1和13b)。
为了区分开暂时的免疫抑制和特异性免疫耐受性，再次使小鼠致敏，并让小鼠接触半抗原。即使再次给药致敏剂量的半抗原也不能使在首次致敏前注射了αMSH或KPV或KPT的小鼠致敏，这表明这些小鼠已经发展了对DNFB的耐受性。KPV显示弱的作用，而αMSH和KPT和KP非常明显地抑制耳肿胀反应(参见图2和13b)。
实施例2
材料和方法：
用Ficoll Hypaque密度梯度离心法从人血沉棕黄层分离单核细胞(PBMC)。这些细胞(1×106/ml)用含抗生素和10％FCS的RPMI 1640培养，对这些细胞不进行处理，或者用含有或不含IL-1β(10U/ml)的αMSH或肽KPV或KPT刺激。在孵育24或48小时后收集PBMC培养物的上清液，在-20℃下储存直至下一步应用。应用市售的ELISA检测IL-10。
结果：
在孵育24小时后，用各种浓度αMSH或肽处理的人PBMC或未处理的人PBMC仅仅产生低浓度的IL-10(5-10pg/ml)。αMSH(10-11M)、KPV(10-8至10-9M)和KPT(10-8至10-9M)明显诱导IL-10的生成(参见图3)。
在孵育48小时后，人PBMC产生大量的IL-10。αMSH、KPV和KPT明显增加人PBLC中IL-10的生成。αMSH和肽之间没有本质区别(参见图4)。
这些显示的结果证明：在静脉给药后，与αMSH和KPV一样，肽KPT能够抑制CHS的致敏，并且能够诱导半抗原特异性的耐受性。KPT还能够在体内和体外诱导IL-10。这些数据还表明：αMSH在体内的免疫抑制作用可能不仅仅依赖于IL-10的诱导。
实施例3
材料和方法：
所有步骤在0-4℃进行。把THP-1单核细胞系在PBS中洗涤一次，用酸性甘氨酸缓冲液(50mM甘氨酸、100mM氯化钠，pH3)洗涤一次，以及用RPMI洗涤三次。再把细胞(2.5×106/m1)重新悬浮于100μl RPMI/1％BSA中，然后转移至96-孔微量滴定板中。加入生物素-标记的αMSH(10-10M)后，让细胞在4℃保温1小时，用PBS洗涤一次，将其重新悬浮于100μl PBS/1％BSA中，然后在4℃用FITC-标记的链霉抗生物素(40μg/ml)避光保温30分钟。经最后洗涤步骤后，让细胞重新悬浮于PBS中。应用流式细胞仪分析结合的生物素-标记的αMSH的含量。在对照实验中，在无生物素标记的αMSH但有FITC-链霉抗生物素的条件下培养细胞。在即将进行FACS分析之前加入碘化丙啶以排除死细胞。加入未标记的αMSH(10-6至10-12M)或KPV或KPT(10-6至10-12M)测定生物素标记的MSH的结合的特异性。
结果：
根据用生物素标记的αMSH进行的FACS分析，与仅仅应用FITC-链霉抗生物素保温的对照混合物相比，未刺激的THP-1细胞表达显著量的αMSH特异性结合部位。αMSH在该实验中的应用浓度为10-10M(参见图5)。
为了确定THF-1细胞是否表达一种已知的黑素细胞刺激素受体(MC)之一，应用MC-1-、MC-2-、MC-3-和MC-4-特异性的引物进行RT-PCR。从THP-1细胞中获取总RNA。检测含有预期长度416bp的MC-1特异性PCR产物(Rajora等.，1996，J.Leuk.Biol.，59，248)。不检测MC-2、MC-3或MC-4特异性的PCR产物。所得结果显示：THP-1细胞表达MC-1，与其它黑素细胞刺激素受体相比，所述MC-1对αMSH和ACTH具有特异性。
为了研究在THP-1上表达的结合部位是否对αMSH具有特异性，应用αMSH或KPV或KPT进行竞争实验。通过应用生物素标记的αMSH(10-10M)和各种浓度的未标记的αMSH或肽培养THP-1细胞来测定特异性结合。浓度为10-8的未标记αMSH能够显著抑制αMSH结合。当以10-6M、10-10M或10-12M的浓度应用αMSH时没有观察到显著的抑制(图6a至6d)。
当应用未标记的KPV时，仅仅在10-6M时观察到显著的抑制(参见图7a至7d)。
而对于肽KPT来说，各个测试浓度下(10-6至10-12M)均观察到对αMSH结合有显著的抑制(参见图8a至8d)。
这些结果表明：KPT肽结合到对αMSH有特异性的THP-1细胞的黑素细胞刺激素受体，从而显示αMSH和KPT具有共同的结合部位。然而，由于在非常低的浓度下KPT显示对受体的竞争，因此，该肽比MSH对MC-1受体可能事实上具有更高的亲和力。
实施例4
材料和方法：
在应用或不应用所述肽之一的情况下，应用TNFα或LPS处理人皮肤微血管内皮细胞(HDMEC)和HMEC-1(人微血管内皮细胞系-1)细胞系。在处理后的3小时和6小时之时收集细胞用于RNA分离，或者在处理后的3、6、16或24小时之时收集细胞用于粘附分子EIA或FACS分析。RNA进行反转录，利用PCR测定样品中的E选择蛋白、ICAM-1、VCAM或作为管家基因的β-肌动蛋白，以便进行半定量分析。为了进行淋巴细胞粘附试验，把内皮细胞引入皿中，与51Cr-标记的淋巴细胞一起保温。洗涤后，测定样品中的放射活性以确定结合到EC层的剩余淋巴细胞的量。
结果：
用αMSH或KPT处理内皮细胞抑制了LPS-或TNFα-诱导的粘附分子表达。10-6至10-12M浓度的αMSH或肽观察到该作用。肽KPT对粘附分子mRNA的表达具有最强的作用。
所有这些激动剂均把LPS-或TNFα-诱导的粘附分子的表面表达降低至较小程度。这些数据可以通过EIA(应用完整细胞)获得，也可以应用特异性抗体经FACS获得(参见图9a，其显示EIA数据)。
αMSH明显降低了T和B细胞与LPS-或TNF-αMSH-处理的EC层的结合(参见图9b)。总之，这些结果显示：αMSH对淋巴细胞与EC之间的粘附有影响，因此也降低了组织炎症状况下淋巴细胞的外渗。这种结论得到了局部化结节性脉管炎的体内数据的支持。
实施例5
材料和方法：
在存在或不存在肽的情况下，用IL-1、LPS或TNFα处理表皮细胞(EC)或正常人角质细胞(HNK)。经15或30分钟后，得到核蛋白，应用具有NF-κB-特异性结合序列的放射性标记型寡核苷酸使核蛋白进行电泳纤移率变动分析(EMSA)。应用未标记的寡核苷酸作为竞争剂。在一些实验中，应用抗NF-κB的p65或p50链的抗体以便证实所测出的链是p50均二聚物或p50/p65杂二聚物。
结果：
在TNFα-或LPS-处理的EC中以及在IL-1处理的HNK中加入所述肽导致转录因子NF-κB的活化减弱(参见图10和13a)。这将导致多种促炎症介质(细胞因子、趋化因子、粘附分子等)的基因的转录减少。应用抗p65抗体证实在EMSA中观察到的带为NF-κB杂二聚物。
实施例6
材料和方法：
以皮下注射途径把LPS注射至小鼠的一只耳中。这种致敏性(preparatory)注射使LPS注射部位的E选择蛋白表达长期升高。24小时后，腹腔注射另一个剂量的LPS(攻击)。这种另一个剂量的LPS注射导致快速脉管(vessel)坏死，并导致瘀点损害的形成，这容易根据其大小和数目检测到。在致敏性LPS注射时给药αMSH(25μg)。
结果：
在致敏性LPS给药时注射αMSH抑制了对耳中E-选择蛋白局部表达的诱导(参见图11a)，并且显著降低了LPS攻击性注射后形成的瘀点损害的大小和数目(参见图11b)。
实施例7
材料和方法：
从小鼠股骨中分离骨髓树突状细胞(BMDC)，用IL-4和GM-CSF处理6或9天。在第6或第9天，用αMSH(2×10-11M)或肽KP(2×10-6M)处理细胞3小时和2.5小时，然后再次注射至具有相同的基因背景的未处理小鼠中。在再次注射的2小时前，用半抗原(1mM DNBS，DNFB的水溶性形式)处理细胞。首先用PBS洗涤细胞两次，然后立即进行再次注射。往各个动物中静脉注射5×10-5细胞。对照组细胞单独应用DNBS处理，或者单独用αMSH处理，或者不作处理。注射5天后，让这些动物的耳朵接触DNFB，然后在第二天测定耳朵厚度。2周后，用DNFB再次致敏动物，5天后再次接触耳朵。最后，测定耳朵肿胀程度。
结果：
不出所料，注射了未处理细胞或经αMSH处理的细胞的动物在第一次攻击后没有显示免疫反应。注射了DNBS-处理的BMDC的动物在第一次攻击时显示适当的CHS反应。该反应在注射了预先用TNBS和αMSH或用TNBS和KP体外处理的细胞的动物中受到抑制。因此，DC与αMSH或肽接触足以诱导CHS的抑制(参见图12)。
在第二次攻击时和相应的再致敏反应时，用DNBS处理的细胞再次注射的动物未显示免疫反应，而用DNBS/αMSH-处理的细胞注射的动物未显示免疫反应，这表明：αMSH-诱导的耐受性也由DC介导(参见图12)。
实施例8
“应用经αMSH或αMSH衍生物处理的树突状细胞或T细胞进行的免疫 治疗”
(从血液、骨髓或组织中)分离树突状细胞(DC)。然而也可应用含有DC的细胞混合物(例如表皮细胞混合物)，在GM-CSF和IL-4的存在下(优选各个物质的浓度为250-1000μ/ml)培养。
经过一个成熟期(优选6-9天)后，向细胞上添加抗原(其浓度取决于具体的抗原，经过类似的时间段)，然后用αMSH或其衍生物处理。这些衍生物至少相当于αMSH的氨基酸12和13(Lys-Pro)，优选含有Lys-Pro-Val-的衍生物。D和L构型的氨基酸是可能的，保守的AA交换也是可能的。这也导致可能应用来源于IL-1β的Lys-Pro-Thr，及其带有N-末端延伸物的衍生物。也可以应用带有C-末端延伸物的衍生物。肽可以在加入抗原之前，同时，或之后，加入一次或多次(优选的剂量取决于具体的肽，例如对于αMSH来说，其剂量为10-8M-10-14M)。
然后将如此处理的细胞静脉注射至受体生物(也可以应用腹腔注射或皮下注射方式)；小鼠：2×105细胞接近下限。根据抗原的不同，有的进行单次注射就足够，有的在必要时进行多次注射。还可能需要在长时间(此处没有获得数据)后重复注射。
一种可能的选择是让DC与T细胞在体外接触，然后注射该混合物或T细胞。在此情况下，DC可以在接触T细胞之前或期间加载抗原。而且，T细胞可以来自已经被特定抗原致敏的个体。小鼠中的下限为约1百万T细胞，优选更多的细胞(图14和15)。
这种应用模式的优点在于防止各种类型的不需要的免疫反应，它们是抗原特异性的，其中抗原特异性淋巴细胞(B或T细胞)具有致病作用。其中包括变态反应、自身免疫病、慢性炎症或植入。如果应用足够大量的细胞，还可能治疗预先存在的疾病。
不愿被一种理论所束缚，可以从上述出人意外的结果得出的事实是：αMSH是一个强效的免疫调节剂，具有多种抗炎特性。这包括：减少DC表面协同刺激分子的表达。类似的特性也可以通过本发明的αMSH衍生物显示，所述衍生物包括C-末端三肽和二肽Lys-Pro。具有不同氨基酸组成的衍生物(保守性AA交换)也具有相当的特性，这些包括来源于IL-1β的Lys-Pro-Thr(因此，可推测：与IL-1β具有序列共线性的N-末端(类似于αMSH)延长型肽具有相同的作用)。
αMSH及其衍生物能够在体内诱导半抗原特异性的耐受性。DC是专职抗原呈递细胞，其能够诱导许多类型的免疫反应，并且能够决定这些反应的过程。这些免疫反应特别包括T-细胞介导的免疫反应。
现在已经有可能表明：在αMSH或其衍生物的存在下，用抗原体外处理DC或DC/T细胞混合物，很可能导致细胞在注射至生物体后诱导半抗原特异性的耐受性。
此时，所述机理看来是：由DC呈递的抗原受αMSH或其衍生物调控。因此可能显示：在相应混合物中的T细胞显示CTLA-4的高表达(图16)。这是抑制性T细胞特有的表面分子之一。
有可能用以此种方式产生的DC或T细胞预防性阻止自身免疫病、慢性炎症或变态反应。如果应用足够大量的细胞，还有可能治疗预先存在的疾病。
本发明的化合物也可以借助树突状细胞的原位活化而用于肿瘤治疗。该方法也可以在存在本发明肽的情况下用于耐受作用(tolerization)。

Claims (12)

1、式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物中的应用，
其中X为Pro或Pro-Thr，所述炎性疾病选自：皮肤炎症或脉管炎症、变态反应、自身免疫病、纤维组织形成、硬皮病或移植物排斥。
2、权利要求1的应用，其特征在于：式(I)化合物在N末端酰化，和/或在C末端酰胺化或酯化。
3、权利要求1的应用，其特征在于式(I)化合物为二肽赖氨酸-脯氨酸或者三肽赖氨酸-脯氨酸-苏氨酸。
4、上述任意一项权利要求的应用，其特征在于所述炎症选自：牛皮癣、特应性皮炎、鼻炎、接触性变态反应、哮喘或食物性变态反应。
5、上述任意一项权利要求的应用，其特征在于所述炎症为皮肤炎症。
6、上述任意一项权利要求的应用，其特征在于该药物为软膏或乳膏。
7、权利要求6的应用，其特征在于：式(I)化合物在软膏或乳膏中的浓度为1μM至1mM。
8、权利要求1-5中任意一项的应用，其特征在于该药物为腹腔、静脉内或者口服方式给药的制剂。
9、权利要求8的应用，其特征在于：式(I)化合物的给药剂量为20μg-10mg/kg体重。
10、上述任意一项权利要求所述的应用，其特征在于：应用至少两种不同的式(I)化合物。
11、式(I)化合物作为食品添加剂的应用。
12、式(I)化合物在制备化妆品组合物中的应用。
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