PL221492B1 - Zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu do wytwarzania leków hamujących zapalenie - Google Patents
Zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu do wytwarzania leków hamujących zapalenieInfo
- Publication number
- PL221492B1 PL221492B1 PL369526A PL36952602A PL221492B1 PL 221492 B1 PL221492 B1 PL 221492B1 PL 369526 A PL369526 A PL 369526A PL 36952602 A PL36952602 A PL 36952602A PL 221492 B1 PL221492 B1 PL 221492B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- omsh
- pro
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 3
- GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 33
- 101100257999 Danio rerio stambpa gene Proteins 0.000 description 30
- 101150076714 stambp gene Proteins 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 9
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 108010013842 interleukin 1beta (193-195) Proteins 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 4
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010060534 MSH (11-13) Proteins 0.000 description 4
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 101150093308 POMC gene Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000832248 Homo sapiens STAM-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000005395 NF-kappa B p50 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010006401 NF-kappa B p50 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100024472 STAM-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005747 Transcription Factor RelA Human genes 0.000 description 1
- 108010031154 Transcription Factor RelA Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000024664 tolerance induction Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/85—Hormones derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C12N2501/86—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu do wytwarzania leków hamujących zapalenie.
Hormon α-melanotropowy będący tridekapeptydem (aMSH) jest wytwarzany z hormonu prekursorowego proopiomelanokortyny (POMC). Kilka biologicznie aktywnych hormonów peptydowych takich jak np. β-lipotropina, adrenokortykotropina (ACTH), β-endorfina i melanotropiny (α-, β- i yMSH) pochodzą od produktu genu POMC. Do przetwarzania tych peptydów konieczne są enzymy proteolityczne o różnej swoistości. Ponadto mogą mieć miejsce modyfikacje potranslacyjne takie jak acetylacja.
We wpływach αMSH i innych peptydów POMC na różne tkanki pośredniczy rodzina specyficznych receptorów. Te receptory melanokortyny (MC) należą do grupy receptorów sprzężonych z białkiem G. Sklonowano pięć różnych receptorów melanokortyny (MC-1 do MC-5). Przyjmuje się, że αMSH jest ważnym sygnałem dla regulowania różnych funkcji melanocytów. Uważa się np., że na proliferację, różnicowanie i produkcję cytokin przez melanocyty wpływa αMSH.
Wykazano także, że produkty genu POMC mają zdolność do wpływania na odpowiedzi imm unologiczne i reakcje zapalne. Przyjmuje się np., że αMSH reguluje w dół kilka cytokin prozapalnych, podczas gdy produkcja cytokiny przeciwzapalnej IL-10 jest stymulowana przez αMSH. Oznacza to, że αMSH ma ważną funkcję w hamowaniu odpowiedzi immunologicznych i reakcji zapalnych. Kilka badań wskazuje, że we wpływach immunomodulacyjnych i przeciwzapalnych αMSH pośredniczy C-końcowy region aMSH (aminokwasy 11-13: Lys-Pro-Val) ponieważ podawanie C-końcowego tripeptydu wystarcza do indukowania tych wpływów (Catania i Lipton, 1993, Endocr. Rev. 14, 564-576; Bhardvaj i in., 1996, J. Immunol. 156, 2517-2521).
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe 88/00833 ujawnia zastosowanie tripeptydu Lys-Pro-Val do wytwarzania leków do leczenia zapaleń. C-końcowy tripeptyd aMSH analogicznie zaproponowano jako środek do zapobiegania utracie włosów (francuski opis patentowy nr 2733421).
Jednym przedmiotem niniejszego wynalazku jest opracowanie dalszych związków hamujących zapalenie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że tripeptyd Lys-Pro-Thr ma właściwości przeciwzapalne. Nieoczekiwanie, nawet mniejsze związki takie jak Lys-Pro i Lys także wykazują korzystne właściwości.
Niniejszy wynalazek dotyczy więc zastosowania związku o wzorze (I)
O
H-N—CH’C—X
I
NH, (I) w którym X oznacza grupę hydroksylową, aminową, alkoksy, Pro lub Pro-Thr, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom zapalnym. Termin „zaburzenia zapalne” obejmuje nie tylko zapalenia ale także zaburzenia, w których jest zaangażowane zapalenie, takie jak np. choroby autoimmunologiczne lub odrzucenie przeszczepu.
Związkiem zastosowanym według wynalazku może być lizyna lub dipeptyd lizyna-prolina, ale korzystnie stosuje się tripeptyd lizyna-prolina-treonina (=KPT).
Naturalnie występujące aminokwasy mają zazwyczaj konfigurację (L). Aminokwasy związków stosowanych według wynalazku mogą mieć konfigurację (L) lub (D). Tak więc możliwymi związkami o budowie KPT są (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(D)Thr,
PL 221 492 B1 przy czym związek (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr jest najkorzystniejszy. W związkach stosowanych według wynalazku mogą także występować wymiany aminokwasów z jednym z aminokwasów wymienionym konserwatywnie.
Związek o wzorze (I) stosowany według wynalazku może być chemicznie zmodyfikowany przy N-końcu i/lub przy C-końcu, np. przez grupę acylową, korzystnie grupę acetylową przy N-końcu i/lub amidowanie lub estryfikację C-końca. Analogicznie możliwe są dalsze grupy ochronne znane per se. Modyfikacje mogą także wpływać na grupę aminową w łańcuchu bocznym lizyny lub grupę hydroksylową treoniny. Możliwe są także inne modyfikacje w bocznej części grupy NH2, np. wydłużenie przez glicynę, i dalsze pozostałości aminokwasów aż do długości α-MSH.
Do celów niniejszego zgłoszenia, termin „związek o wzorze (I)” obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne sole związku.
Wymienione związki można stosować do leczenia wszystkich typów ostrych lub przewlekłych zapaleń. Te obejmują między innymi ostre i przewlekłe zapalenia np. skóry, łuszczycę, zapalenie skóry atopowe, alergiczne reakcje wszystkich typów, od nieżytu nosa poprzez alergie kontaktowe do astmy i alergii pokarmowych, choroby autoimmunologiczne, zwłóknienia i twardziny oraz odrzucenie przeszczepu, lecz także zaburzenia naczyniowe. Związki korzystnie stosuje się do leczenia stanów zapalnych skóry. W tym przypadku korzystne jest stosowanie związku jako preparatu do podawania miejscowego w postaci maści lub kremu. Związek normalnie występuje w maści lub kremie w stężeniu od 1 pM do 1 mM, korzystnie od 10 pM do 100 pM. Taka maść lub krem może ponadto obejmować typowe składniki jak opisał np. Braun-Falco i in. (1996) Dermatologie und Venerologie, Springer Verlag, Berlin lub Merk, Bickers (1992) Dermatopharmakologie und Dermatotherapie.
W korzystnym rozwiązaniu możliwe jest także stosowanie peptydów według wynalazku w zapalnych zaburzeniach jelitowych. Przykłady zaburzeń zapalnych obejmują, oprócz krótkotrwałych podrażnień jelita spowodowanych przez względnie łagodne zatrucia pokarmowe, także przewlekłe zaburzenia jelitowe takie jak choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
W innym korzystnym rozwiązaniu, związki można stosować według wynalazku w leczeniu zaburzeń zapalnych w zapaleniach występujących w miejscach w organizmie, które weszły w kontakt ze środowiskiem. Te obejmują w szczególności błonę śluzową jamy ustnej, przewodu pokarmowego i płuc.
Związki stosowane według wynalazku wykazują też jednak aktywność systemową w leczeniu lub zapobieganiu zapaleniom. Związek korzystnie podaje się wówczas dootrzewnowo, dożylnie lub doustnie. Podawana dawka wynosi zazwyczaj 20 pg do 10 mg/kg wagi ciała, korzystnie 100 pg do 1 mg/kg wagi ciała.
Na koniec, wymienione związki można także stosować w sprejach, np. do inhalacji w leczeniu zapaleń dróg oddechowych.
Możliwe jest zastosowanie w leczeniu wielu różnych związków o wzorze (I). W tym rozwiązaniu co najmniej dwa różne związki o wzorze (I) stosuje się do leczenia zapaleń.
Związki o wzorze (I) można także stosować w celu wytworzenia leków do leczenia i/lub zapobiegania zapaleniom. To zastosowanie analogicznie obejmuje wszystkie rozwiązania wskazane powyżej. Związek normalnie miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Procesy wytwarzania leków znane per se wskazano w Forth, Henschler, Rummel (1996) Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer.
Związki o wzorze (I) można także dodawać do pokarmów w celu zmniejszenia potencjału alergicznego pewnych składników pożywienia. Wynalazek dotyczy więc także zastosowania związku o wzorze (I) jako dodatku do żywności. Stężenie w pokarmach może wtedy wynosić 1 pM do 1 mM.
Według wynalazku można także stosować związek o wzorze (I) jako nie farmaceutyczny dodatek do kosmetyków. Np. kremy zawierające związek o wzorze (I) można stosować na podrażnioną skórę lub po opalaniu.
Nieoczekiwanie, autorzy wynalazku stwierdzili ponadto, że leczenie komórek dendrytycznych in vitro haptenem i aMSH i późniejsza iniekcja komórek zwierzętom doświadczalnym prowadzi do wytworzenia tolerancji specyficznej dla haptenu i hamowania reakcji CHS („reakcja nadwrażliwość kontaktowej”). Niniejszy wynalazek dotyczy więc też metod produkcji in vitro komórek zdolnych do nadawania tolerancji na antygen, co obejmuje dostarczenie komórek prezentujących antygen, doprowadzanie do kontaktu komórek z aMSH lub jego biologicznie aktywną pochodną lub fragmentem, i doprowadzanie do kontaktu komórek z antygenem, przy czym ostatnie dwa etapy można prowadzić w dowolnej sekwencji lub jednocześnie.
PL 221 492 B1
Istnieją różne typy komórek prezentujących antygen. Według wynalazku korzystne są komórki dendrytyczne lub komórki Langerhansa. Nie ma potrzeby, aby komórki prezentujące antygen występowały w preparacie, który nie zawiera innych składników lub komórek. Komórki prezentujące antygen można także dostarczyć zmieszane z innymi komórkami. Korzystnym przykładem jest dostarczenie komórek naskórka, w którym komórki Langerhansa występują jako komórki prezentujące antygen. Możliwe jest także wyizolowanie komórek dendrytycznych ze szpiku kostnego lub wytworzenie komórek dendrytycznych z komórek prekursorowych takich jak np. PBMC metodą hodowli in vitro znanej per se. Metody dostarczania komórek prezentujących antygen opisał np. Labeur i in. J. of Immunol. 162 (1):168-175 (1999).
Wówczas doprowadza się do kontaktu komórek in vitro z aMSH lub jego biologicznie aktywną pochodną lub fragmentem. Biologicznie aktywne pochodne lub fragmenty aMSH stanowią np. chemiczne modyfikacje aMSH, fragmenty aMSH obejmujące Lys, Lys-Pro, Lys-Pro-Val lub Lys-Pro-Ihr, lub związki zawierające jedną spośród wymienionych substancji. Możliwe są rozmaite modyfikacje dopóki biologiczna aktywność aMSH-zdolność do indukowania tolerancji-jest w znacznej mierze zachowana. Normalne stężenia aMSH lub wymienionych pochodnych przy doprowadzaniu do ich kontaktu z komórkami wynoszą 10- M do 10- M, korzystnie 10- M do 10- M.
Po doprowadzeniu do kontaktu komórek z aMSH lub jego biologicznie aktywną pochodną lub fragmentem, uprzednio lub jednocześnie, doprowadza się do kontaktu komórek in vitro z antygenem, wobec którego ma być wywołana tolerancja.
Antygenem może w tym przypadku być białko, przeciwko któremu istnieje ryzyko reakcji alergicznej. Jeśli np. wiadomo, przeciw któremu haptenowi antygenu ukierunkowana jest odpowiedź immunologiczna, można także doprowadzać do kontaktu komórek tylko ze specyficznym haptenem. W związku z tym możliwymi przykładami są peptydy o długości od 7 do 20 aminokwasów, korzystnie od 7 do 15 aminokwasów.
Komórki prezentujące antygen można przemywać po wymienionych etapach i mieszać z farm aceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Komórki można następnie wprowadzać do organizmu pacjenta lub ssaka, po czym wytwarza się tolerancja przeciw stosowanemu haptenowi lub antygenowi.
Aspektem wynalazku jest zastosowanie aMSH lub jego biologicznie aktywnej pochodnej lub fragmentu do wytwarzania leków do indukowania tolerancji na antygen. Wytwarzany lek korzystnie zawiera komórki, które można otrzymać sposobem opisanym powyżej dla produkcji in vitro komórek zdolnych do nadawania tolerancji.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu o wzorze (I)
O
H-N—CH’C—X
I
CCHjh,
NH, (I) w którym X oznacza Pro lub Pro-Thr, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leków do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeń zapalnych skóry, wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, atopowe zapalenie skóry i alergie kontaktowe.
Korzystnie, gdy związek o wzorze (I) jest acylowany przy N-końcu i/lub amidowany lub estryfikowany przy C-końcu.
Korzystnie, gdy związek o wzorze (I) oznacza dipeptyd lizyna-prolina lub tripeptyd lizynaprolina-treonina.
Korzystnie, gdy zapalenie oznacza zapalenie skóry.
Korzystnie, gdy związek podaje się w postaci maści lub kremu.
Korzystnie, gdy związek o wzorze (I) występuje w maści lub kremie w stężeniu od 1 pM do 1 mM.
Korzystnie, gdy związek o wzorze (I) podaje się dootrzewnowo, dożylnie lub doustnie.
Korzystnie, gdy związek o wzorze (I) podaje się w dawce 20 pg/kg wagi ciała do 10 mg/kg wagi ciała.
Peptyd Lys-Pro-Thr zapobiega aktywacji czynnika transkrypcji NF-kB przez TNFa, IL-1 lub LPS w komórkach śródbłonka i w keratynocytach. Konsekwencją jest zmniejszona ekspresja cząsteczek
PL 221 492 B1 adhezji komórkowej (komórki śródbłonka) chemokin (keratynocyty). Autorzy wynalazku zdołali także wykazać, że np. peptyd KPT zapobiega występowaniu alergii kontaktowych (reakcje nadwrażliwości kontaktowej, reakcje CHS) i indukuje specyficzną dla alergenu, długotrwałą tolerancję. W reakcjach CHS należy rozróżnić dwie części: początkowy kontakt (faza indukcji) z antygenem daje podstawę dla późniejszej reakcji CHS, i następnie kontakt z antygenem prowadzi do występowania reakcji (kontaktowe zapalenie skóry, tj. obrzęk, świąd, itp.). Związki stosowane według wynalazku można stosować przed obydwoma częściami, i gdy stosuje się je (iniekcja lub zastosowanie miejscowe) przed początkowym kontaktem, występuje hamowanie CHS i indukcji tolerancji, a gdy stosuje się je w czasie indukcji kontaktowego zapalenia skóry, związki zapobiegają występowaniu zapalenia skóry. We wszystkich tych zastosowaniach istnieje w znacznym stopniu całkowite hamowanie reakcji alergicznej.
Ponadto stwierdzono, że Lys-Pro-Thr zmniejsza ekspresję cząsteczek kostymulujących na komórkach dendrytycznych. Jest to najbardziej prawdopodobna część mechanizmu związanego z hamowaniem CHS i indukcją tolerancji. Jednocześnie, związki zwiększają sekrecję przeciwzapa lnej IL-10 przez monocyty. Ten wpływ jest analogicznie częścią mechanizmu związanego z alergic znym kontaktowym zapaleniem skóry.
Nie wiążąc się z jakąkolwiek teorią, związki według wynalazku mogłyby łączyć się z recept orami β-adrenergicznymi. Można ponadto założyć, że peptydy stosowane według wynalazku są zdolne do wiązania się z receptorem IL-1 typu I. Nie można też wykluczyć, że peptydy według wynala zku łączą się także z innymi receptorami takimi jak np. receptor opioidowy K. Na podstawie tego z ałożenia przypuszcza się, że peptydy według wynalazku są zdolne do łączenia się z wieloma rece ptorami, które po aktywacji przez ich oryginalne ligandy, będą interweniowały w sposób prozapalny w zdarzenie zapalne.
Wiązanie peptydu według wynalazku z tymi receptorami zapobiega wiązaniu oryginalnych ligandów z tymi receptorami i w ten sposób dochodzi do zapobiegania indukcji wpływów prozapalnych. Z drugiej strony, wiązanie peptydów według wynalazku z receptorami ich początkowych substancji (oMSH) aktywuje te receptory i w ten sposób indukuje następny składnik mechanizmu działania, co działa ogólnie przeciwzapalnie.
Fig. 1 wskazuje, że dożylna iniekcja oMSH, KPV lub KPT tłumi fazę uczulenia CHS.
Fig. 2 wskazuje, że dożylne podawanie oMSH, KPV lub KPT może indukować tolerancję.
Fig. 3 ilustruje sekrecję IL-10 przez ludzki PBL 24 godziny po leczeniu oMSH, KPV lub KPT.
Fig. 4 ilustruje sekrecję IL-10 przez ludzki PBL 48 godzin po leczeniu oMSH, KPV lub KPT.
Fig. 5 wskazuje, że na komórkach THP-1 ulegają ekspresji receptory dla oMSH.
Fig. 6a do d, 7a do d i 8a do d pokazują, że nie znakowane oMSH, KPV lub KPT mają zdolność wypierania znakowanej biotyną oMSH z miejsc wiążących na komórkach THP-1 w teście konkurencyjnym.
Fig. 9a pokazuje ekspresję cząsteczek adhezji komórkowej (CAMS) na powierzchni komórek HMEC-1 24 godziny po leczeniu TNFo + oMSH lub TNFo + KPT.
Fig. 9b pokazuje przyleganie limfocytów do HDMEC (test uwalniania chromu), A: limfocyty T molt4; B: limfocyty B JY.
Fig. 10 wskazuje wpływ oMSH, KP, KPV lub KPT na aktywację NF-kB w potraktowanych LPS komórkach HMEC-1.
Fig. 11 a pokazuje, że liczba naczyń, w których ulega ekspresji selektyna E w przekrojach tkankowych, zmniejsza się pod wpływem leczenia oMSH.
Fig. 11b wskazuje, że liczba punkcikowatych uszkodzeń na uszach potraktowanych LPS myszy zmniejsza się pod wpływem leczenia oMSH.
Fig. 12 wskazuje, że leczenie BMDC in vitro przy użyciu oMSH lub KP tłumi CHS i może indukować tolerancję.
Fig. 13a wskazuje, że w teście przesunięcia prążka NF-kB intensywność prążka heterodimera p65/p50 NF-kB jest zmniejszona przez różne peptydy pochodzące od oMSH.
Fig. 13b wskazuje wpływ oMSH, KP lub K na reakcję CHS i wpływ oMSH lub KP na indukcję tolerancji u myszy BalbC.
Fig. 14 wskazuje hamowanie CHS przez komórki T, które skontaktowano in vitro z DC obciążonym antygenem i potraktowanym oMSH lub pochodną.
Fig. 15 wskazuje indukcję tolerancji przez komórki T, które skontaktowano in vitro z DC obciążonym antygenem i potraktowanym oMSH lub pochodną.
PL 221 492 B1
Fig. 16 wskazuje regulację w górę CTLA-4 na komórkach T po kontakcie z DC obciążonym antygenem i potraktowanym oMSH lub pochodną. A: CD4 dodatnie komórki T; B: CDS dodatnie komórki T.
Następujące przykłady podano w celu bardziej szczegółowego wyjaśnienia wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Myszy:
7- do 10-tygodniowe myszy Balb/C płci żeńskiej otrzymano od firmy Charles River (Sulzfeld, Germany) i przetrzymywano zgodnie z przepisami rządowymi.
Podawanie oMSH lub KPV lub KPT lub KP:
oMSH i peptydy przechowywano jako próbki w temperaturze -20°C aż do użycia. Przed iniekcją, konkretny związek rozpuszczono w PBS, 0,1% osocza mysiego, i przechowywano na lodzie aż do wstrzyknięcia dożylnego do żyły ogonowej myszy. 5 pg oMSH lub 1,5 pg peptydu (KP: 50 pg) na mysz wstrzykiwano 2 godziny przed uczuleniem.
Określanie CHS i tolerancji:
Myszy uczulano przez rozprowadzanie 75 pl 0,5% DNFB w acetonie/oliwie z oliwek (4:1) na ogolonym brzuchu myszy nie poddawanych wcześniej żadnym eksperymentom. CHS wywoływano przez nakładanie 10 pl 0,3% DNFB na uszy myszy na obydwu stronach jednego ucha. CHS określono przez stopień obrzęku ucha wystawionego na działanie haptenu w porównaniu z drugim uchem, potraktowanym preparatem kontrolnym, i zmierzono stosując cyrkle obciążone sprężyną 24 godziny po ekspozycji na hapten. Myszy, których uszy były wystawione na działanie haptenu bez poprzedniego uczulenia służyły jako kontrole negatywne. W celu określenia, czy iniekcja oMSH lub peptydów przed podawaniem haptenu prowadzi do indukcji tolerancji, myszy poddano dożylnej iniekcji (brzuch) lub ekspozycji (lewe ucho) jak opisano w przypadku oMSH lub peptydów 2 godziny przed uczuleniem. Aby potwierdzić wywołane przez oMSH hamowanie CHS, jedno ucho myszy narażano na działanie haptenu 7 dni po uczuleniu, i 24 do 36 godzin później określono odpowiedź w postaci obrzęku ucha. 14 dni później takie same myszy uczulano ponownie jeden raz na ogolony grzbiet (obecnie bez egz ogennego oMSH), i badano pod względem ich zdolności do indukowania odpowiedzi CHS metodą ponownej ekspozycji prawego ucha na hapten tydzień później.
W pewnych doświadczeniach zastosowano preparaty oMSH do podawania miejscowego. W tych doświadczeniach, preparaty stosowano u myszy w miejscu uczulonym (brzuch) bezpośrednio przed lub 3 godziny lub 24 godziny przed uczuleniem.
Wynik:
Dożylna iniekcja oMSH i KPV lub KPT lub KP hamuje zdolność myszy do indukowania odpowiedzi CHS na ekspozycję na DNFB mającą miejsce 7 dni później. Tak więc u tych myszy nie rozwinęło się specyficzne dla DNFB uczulenie. KPT najskuteczniej hamował odpowiedź CHS (patrz fig. 1 i 13b).
W celu rozróżnienia pomiędzy tymczasową immunosupresją i specyficzną tolerancją immunologiczną, myszy uczulano drugi raz i wystawiano na działanie haptenu. Myszy, którym wstrzykiwano oMSH lub KPV lub KPT przed pierwszym uczulaniem nie mogły być uczulone nawet przez podawanie drugiej uczulającej dawki haptenu, co wskazuje, że te myszy rozwinęły tolerancję na DNFB. KPV w ykazał słaby wpływ, podczas gdy oMSH i KPT i KP bardzo znacznie hamowały odpowiedź w postaci obrzęku ucha (patrz fig. 2 i 13b).
P r z y k ł a d 2
Materiał i metody:
Jednojądrowe komórki (PBMC) oddzielono od „kożuszków” krwi ludzkiej przez odwirowanie w gradiencie gęstości przy użyciu aparatu Ficoll Hypaque. Komórek (1 x 106 na ml), hodowanych w RPMI 1640 z antybiotykami i 10% FCS, nie potraktowano albo stymulowano je oMSH lub peptydami KPV lub KPT z lub bez IL-1 β (10 U/ml). Nadsącze hodowli PBMC zebrano po inkubacji przez 24 lub 48 godzin i przechowywano w temperaturze -20°C aż do dalszego zastosowania. Do wykrywania IL-10 stosowano dostępny w handlu test ELISA.
Wyniki:
Ludzkie PBMC, które nie były potraktowane lub zostały potraktowane różnymi stężeniami oMSH lub peptydów wytwarzały niskie stężenia IL-10 (5-10 pg/ml) po inkubacji przez 24 godziny.
oMSH (10-11 M), KPV (10-8 do 10-9 M) i KPT (10-8 do 10-9 M) ewidentnie wywoływały produkcję IL-10 (patrz fig. 3).
PL 221 492 B1
Ludzkie PBMC wytwarzały znaczące ilości IL-10 po inkubacji przez 48 godzin. oMSH, KPV i KPT znacznie zwiększały produkcję IL-10 przez ludzkie PBLC. Nie było zasadniczej różnicy pomiędzy oMSH i peptydami (patrz fig. 4).
Wyniki, które pokazano dowodzą, że peptyd KPT jest zdolny, podobnie jak oMSH i KPV, do hamowania uczulenia CHS po dożylnym podawaniu i do indukowania tolerancji specyficznej dla haptenu. KPT jest także zdolny do indukowania IL-10 in vivo i in vitro. Te dane także uprawdopodobniają zależność immunosupresyjnego wpływu oMSH in vivo nie tylko od indukcji IL-10.
P r z y k ł a d 3
Materiał i metody:
Wszystkie etapy prowadzono w temperaturze 0 do 4°C. Monocytową linię komórkową THP-1 przemyto jednokrotnie w PBS, jednokrotnie raz buforem kwasowej glicyny (50 mM glicyny, 100 mM chlorku sodu, pH 3) i trzy razy RPMI. Następnie komórki (2,5 x 106 na ml) ponownie zawieszono w 100 pl RPMI/1% BSA i przeniesiono do 96-studzienkowych płytek do mikromiareczkowania. Po dodaniu znakowanego biotyną oMSH (10-10 M), komórki inkubowano w temperaturze 4°C przez 1 godzinę, przemyto jednokrotnie PBS, ponownie zawieszono w 100 pl PBS/1% BSA i inkubowano ze znakowaną FITC streptawidyną (40 pg/ml) w ciemności w temperaturze 4°C przez 30 minut. Po ostatnim etapie przemywania, komórki ponownie zawieszono w PBS. Ilość związanego znakowanego biotyną oMSH analizowano stosując cytometr przepływowy. W doświadczeniach kontrolnych komórki inkubowano bez znakowanego biotyną oMSH lecz w obecności streptawidyny FITC. Martwe komórki wykluczono przez dodanie jodku propidium (propidium iodide) krótko przed analizą FACS. Specyficzność wiązania znakowanego biotyną MSH określono przez dodanie nie znakowanego oMSH (10-6 do 10-12 M) lub KPV lub KPT (10-6 do 10-12 M).
Wyniki:
Według analizy PACS ze znakowanym biotyną oMSH, w nie stymulowanych komórkach THP-1 ulegają ekspresji znaczące ilości miejsc wiążących, które są specyficzne dla oMSH w porównaniu z mieszaninami kontrolnymi inkubowanymi tylko ze streptawidyną FITC. Stężenie oMSH stosowane w tym doświadczeniu wynosiło 10- M (patrz fig. 5).
W celu określenia, czy w komórkach THF-1 ulega ekspresji jeden spośród znanych receptorów melanokortyny (MC), prowadzono RT-PCR z primerami MC-1-, MC-2-, MC-3- i MC-4- specyficznymi. Całkowite RNA otrzymano z komórek THP-1. Wykrywano produkt PCR specyficzny dla MC-1 o spodziewanej długości równej 416 pz (Rajora i in., 1996, J. Leuk. Biol., 59, 248). Nie wykrywano produktów PCR specyficznych dla MC-2, MC-3 lub MC-4. Wyniki pokazują, że na komórkach THP-1 ulega ekspresji MC-1 który, w przeciwieństwie do innych receptorów melanokortyny, jest specyficzny dla oMSH i ACTH.
W celu zbadania, czy miejsca wiążące ulegające ekspresji na THP-1 są specyficzne dla oMSH, prowadzono doświadczenia kompetycyjne z oMSH lub KPV lub KPT.
Specyficzne wiązanie zmierzono przez inkubację komórek THP-1 ze znakowanym biotyną oMSH (10- M) i różnymi stężeniami nie znakowanego oMSH lub peptydów. Nie znakowany oMSH w stężeniu równym 10-8 znacznie hamował wiązanie oMSH. Nie obserwowano znaczącego hamowania gdy oMSH stosowano w stężeniach równych 10-6 M, 10-10 M lub 10-12 M (fig. 6a do 6d).
Gdy stosowano nie znakowany KPV, obserwowano znaczące hamowanie tylko w stężeniu równym 10-6 M (patrz fig. 7a do 7d).
W przypadku peptydu KPT, znaczące hamowanie wiązania oMSH obserwowano w każdym badanym stężeniu. (10-6 do 10-12 M, patrz fig. 8a do 8d).
Te wyniki pokazują, że peptyd KPT łączy się z receptorem melanokortyny na komórkach THP-1, który jest specyficzny dla oMSH, co wskazuje, że oMSH i KPT mają wspólne miejsce wiążące. Jednakże, ponieważ KPT wykazuje współzawodnictwo o receptor nawet w bardzo niskich stężeniach, to jest prawdopodobne, że ten peptyd ma właściwie większe powinowactwo dla receptora MC-1 niż MSH.
P r z y k ł a d 4
Materiał i metody:
Ludzkie komórki śródbłonka drobnych naczyń skóry (HDMEC) i linię komórkową HMEC-1 (ludzka linia komórkowa drobnych naczyń śródbłonka 1) potraktowano albo TNFo albo LPS w obecności lub nieobecności jednego z peptydów. Komórki zebrano dla wyizolowania RNA po 3 i po 6 godzinach po leczeniu lub zebrano do analizy cząsteczek adhezyjnych EIA lub FACS 3, 6, 16 lub 24 godziny po leczeniu. KNA poddano odwrotnej transkrypcji, i próbki poddano PCR dla E selektyny, ICAM-1, VCAM
PL 221 492 B1 lub dla β-aktyny jako genu porządkowego w celu przeprowadzenia określania półilościowego. Do testu przylegania limfocytów, komórki śródbłonka posiano na płytkach i inkubowano z limfocytami znakowanymi 51Cr. Po etapie przemywania, ilość pozostałych limfocytów związanych z warstwą EC określono przez pomiar radioaktywności w próbkach.
Wyniki:
Traktowanie komórek śródbłonka oMSH lub KPT hamowało wywołaną przez LPS lub TNFo ekspresję cząsteczek adhezyjnych. Ten wpływ obserwowano w zakresie stężenia od 10- do 10- M oMSH lub peptydu. Peptyd KPT miał najsilniejszy wpływ na ekspresję cząsteczek adhezyjnych mRNA.
Wywołana przez LPS lub TNFo powierzchniowa ekspresja cząsteczek adhezyjnych była zmniejszona do małego stopnia przez wszystkich agonistów. Te dane otrzymano zarówno metodą EIA, gdzie stosowano całe komórki, i metodą FACS ze specyficznymi przeciwciałami (patrz fig. 9a, która pokazuje dane dla EIA).
oMSH znacznie zmniejsza wiązanie komórek T i B z potraktowanymi LPS lub TNF-oMSH warstwami EC (patrz fig. 9b). Te wyniki zebrane razem pokazują, że oMSH ma wpływ na przyleganie limfocytów do EC, a więc także zmniejsza wynaczynienie limfocytów w warunkach zapalenia w tka nce. Popierają to dane in vivo dotyczące zlokalizowanego zapalenia naczyń.
P r z y k ł a d 5
Materiał i metody:
Komórki naskórka (EC) lub normalne ludzkie keratynocyty (HNK) potraktowano IL-1, LPS lub TNFo w obecności lub bez peptydów. Po 15 lub 30 minutach otrzymano białka jądrowe i poddano testowi przesunięcia ruchliwości elektroforetycznej (EMSA) ze znakowanym radiologicznie oligonukleotydem z sekwencją wiążącą specyficzną dla NF-kB. Jako związek współzawodniczący użyto nie znakowany oligonukleotyd. W pewnych doświadczeniach stosowano przeciwciała przeciw łańcuchowi p65 lub p50 NF-kB w celu potwierdzenia tożsamości wykrywanych prążków jako albo homodimeru p50 albo heterodimeru p50/p65.
Wynik:
Dodanie peptydów do EC potraktowanych TNFo lub LPS i do HNK potraktowanych IL-1 prowadzi do zmniejszonej aktywacji czynnika transkrypcji NF-kB (patrz fig. 10 i 13a). To z kolei prowadzi do zmniejszania się transkrypcji genów dla licznych mediatorów prozapalnych (cytokin, chemokin, cząsteczek adhezyjnych, itp.). Tożsamość obserwowanych prążków w EMSA jako heterodimeru NF-kB potwierdzono przez zastosowanie przeciwciała anty-p65.
P r z y k ł a d 6
Materiał i metody:
Myszy potraktowano LPS przez iniekcję s.c. w jedno ucho. Ta iniekcja przygotowawcza induk uje długotrwały wzrost ekspresji selektyn E w miejscu iniekcji LPS. 24 godziny później wstrzykiwano i.p. drugą dawkę LPS (prowokacja). Ta druga iniekcja LPS prowadzi do gwałtownej nekrolizy naczynia do powstawania punkcikowatych uszkodzeń, które łatwo zmierzyć ze względu na ich rozmiar i liczbę. oMSH (25 pg) podawano w czasie przygotowawczej iniekcji LPS.
Wynik:
Iniekcja oMSH w czasie przygotowawczego podawania LPS hamuje indukcję miejscowej ekspresji E selektyn w uchu (patrz fig. 11 a) i znacznie zmniejsza liczbę i rozmiar punkcikowatych uszkodzeń utworzonych po prowokacyjnej iniekcji LPS (patrz fig. 11b).
P r z y k ł a d 7
Materiał i metody:
Komórki dendrytyczne szpiku kostnego (BMDC) wydzielono z kości udowej myszy i potraktowano IL-4 i GM-CSF przez 6 lub 9 dni. W dniu 6 lub 9, komórki potraktowano oMSH (2 x 10-11 lub peptydem KP (2 x 10-6 M) 3 godziny i 2,5 godziny przed ponownym wstrzyknięciem myszom nie poddawanym wcześniej żadnym eksperymentom, o takim samym tle genetycznym. 2 godziny przed ponownym wstrzyknięciem, komórki potraktowano haptenem (1 mM DNBS, rozpuszczalna w wodzie forma DNFB). Bezpośrednio przed ponownym wstrzyknięciem, komórki przemyto 2 x PBS. Każdemu zwierzęciu wstrzykiwano dożylnie 5 x 10- komórek. Komórki kontrolne potraktowano jedynie DNBS lub jedynie oMSH lub pozostawiono nie potraktowane. 5 dni po iniekcji zwierzętom przyłożono DNFB na ucho, i grubość ucha zmierzono następnego dnia. 2 tygodnie później, zwierzęta ponownie uczulono DNFB i ponownie przyłożono na ucho 5 dni później. Na koniec zmierzono obrzęk ucha.
PL 221 492 B1
Wyniki:
Zwierzęta-biorcy, którym wstrzykiwano nie potraktowane komórki lub komórki potraktowane aMSH nie wykazały żadnej odpowiedzi immunologicznej po pierwszej prowokacji, jak się spodziewano. Zwierzęta-biorcy, którym wstrzykiwano BMDC potraktowane DNBS wykazały odpowiednią reakcję CHS w czasie pierwszej prowokacji. Ta reakcja była stłumiona u zwierząt, którym wstrzykiwano komórki uprzednio potraktowane in vitro TNBS i aMSH lub TNBS i KP. Tak więc, kontakt DC z aMSH lub peptydem wystarcza do indukowania hamowania CHS (patrz fig. 12).
W czasie drugiej prowokacji i odpowiedniego ponownego uczulenia, zwierzęta, którym ponownie wstrzykiwano komórki potraktowane DNBS, nie wykazały odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy zwierzęta, którym wstrzykiwano komórki potraktowane DNBS/aMSH nie wykazały odpowiedzi immunologicznej, co wskazuje, że w tolerancji wywołanej przez aMSH podobnie pośredniczy DC (patrz fig. 12).
P r z y k ł a d 8 „Immunoterapia potraktowanymi aMSH lub pochodną aMSH komórkami dendrytycznymi lub komórkami T”
Wydzielono (z krwi, szpiku kostnego lub tkanki) komórki dendrytyczne (DC). Możliwe jest też jednak zastosowanie mieszanin komórek zawierających DC (np. mieszanin komórek naskórka) i hodowanie w obecności GM-CSF i IL-4 (korzystnie: 250-1000 p/ml dla każdej substancji).
Po okresie dojrzewania (korzystnie 6-9 dni), do komórek wprowadza się antygen (stężenie zależy od poszczególnego antygenu, podobnie jak okres) i traktuje się aMSH lub jego pochodnymi. Pochodne odpowiadają co najmniej aminokwasom 12 i 13 aMSH (Lys-Pro), z preferencją dla pochodnych zawierających Lys-Pro-Val. Możliwe są konfiguracje AA D i L, podobnie konserwatywne wymiany AA. To prowadzi między innymi do możliwości zastosowania także Lys-Pro-Thr, który pochodzi od IL-1 β, i jego pochodnych z N-końcowymi rozszerzeniami. Można także stosować pochodne z rozszerzeniami C-końcowymi. Dodanie peptydu może mieć miejsce przed dodaniem antygenu, jednocześnie, później, jednorazowo lub więcej niż raz (korzystna dawka zależy od poszczególnego peptydu, np. dla aMSH 10-8 M do 10-14 M).
Następnie komórki potraktowane w ten sposób wstrzykuje się dożylnie do organizmu biorcy (możliwe jest także i.p. lub s.c.); mysz: dolna granica w przybliżeniu 2 x 10 komórek. Zależnie od antygenu, wystarczy wykonać pojedynczą iniekcję lub w tym przypadku konieczne jest wykonanie wielu iniekcji. Jest także możliwe, że iniekcje musiałyby być powtórzone po długim okresie (nie są jeszcze dostępne żadne dane na ten temat).
Alternatywną możliwością jest kontaktowanie DC z komórkami T poza organizmem i następnie wstrzykiwanie mieszaniny lub komórek T. W tym przypadku, obciążenie DC antygenem może mieć miejsce przed kontaktem z komórkami T lub podczas kontaktu. Komórki T mogą ponadto pochodzić od osobników, którzy już zostali uczuleni na konkretny antygen. Dolna granica u myszy wynosi około 1 milion komórek T, przy czym korzystna jest większa ilość komórek (fig. 14 i 15).
Zaletą takiego sposobu zastosowania jest zapobieganie wszystkim rodzajom niepożądanych odpowiedzi immunologicznych, które są specyficzne dla antygenu, i w których specyficzne dla ant ygenu limfocyty (B lub komórki T) ogrywają rolę patogenetyczną. Te obejmują między innymi alergie, choroby autoimmunologiczne, przewlekłe zapalenia lub implantacje. Możliwe jest także wyleczenie wcześniej istniejących zaburzeń jeśli stosuje się dostatecznie duże liczby komórek.
Nieoczekiwane wyniki można, nie wiążąc się z jakąkolwiek teorią, traktować jako fakt, że aMSH jest silnym immunomodulatorem i ma liczne właściwości przeciwzapalne. Te obejmują między innymi jego właściwość zmniejszania ekspresji cząsteczek kostymulujących na DC. Podobne właściwości wykazują także pochodne aMSH według wynalazku, obejmujące C-końcowy tripeptyd i dipeptyd Lys-Pro. Pochodne o różnym składzie aminokwasów (konserwatywne zamiany AA) także mają porównywalne właściwości, i obejmują w szczególności Lys-Pro-Thr pochodzącą od IL-1 β (tak, że należy przypuszczać, że N-końcowo (analogicznie do aMSH) rozbudowane peptydy z sekwencją kolinearną do IL-1 β mają taki sam wpływ).
aMSH, jak również pochodne, mają zdolność indukowania tolerancji specyficznej dla haptenu in vivo. DC są komórkami profesjonalnie prezentującymi antygen, które mają zdolność indukowania licznych rodzajów odpowiedzi immunologicznej, i które określają także przebieg takiej odpowiedzi. Te odpowiedzi immunologiczne obejmują w szczególności odpowiedzi immunologiczne, w których pośredniczą komórki T.
PL 221 492 B1
Obecnie stało się możliwe pokazanie, że traktowanie in vitro DC lub mieszanin komórek DC/T antygenem w obecności aMSH lub pochodnych prowadzi analogicznie do indukowania przez komórki tolerancji specyficznej dla haptenu po iniekcji do organizmu.
Mechanizm w tym przypadku wydaje się być taki, że prezentacja antygenu przez DC jest modulowana przez aMSH lub pochodne w taki sposób, że wytwarzane są supresyjne komórki T. Możliwe stało się więc pokazanie, że komórki T w odpowiednich mieszaninach wykazują dużą ekspresję CTLA-4 (fig. 16). Jest to jedna spośród cząsteczek powierzchniowych, która charakteryzuje supresyjne komórki T.
Możliwe jest hamowanie prewencyjne chorób autoimmunologicznych, przewlekłych zapaleń lub alergii z zastosowaniem komórek DC lub T wytwarzanych w ten sposób. Wyleczenie wcześniej istniejącego stanu patologicznego także jest możliwe przy zastosowaniu dostatecznie dużej liczby komórek.
Związki według wynalazku można także stosować w leczeniu guza za pomocą aktywacji komórek dendrytycznych in situ. Możliwe jest także stosowanie metody zmiany tolerancji w obecności peptydów według wynalazku.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu o wzorze (I)OH-N—CH’C—XINH, (I) w którym X oznacza Pro lub Pro-Thr, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leków do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeń zapalnych skóry, wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, atopowe zapalenie skóry i alergie kontaktowe.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek o wzorze (I) jest acylowany przy N-końcu i/lub amidowany lub estryfikowany przy C-końcu.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek o wzorze (I) oznacza dipeptyd lizynaprolina lub tripeptyd lizyna-prolina-treonina.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym zapalenie oznacza zapalenie skóry.
- 5. Zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu, w którym podaje się go w postaci maści lub kremu.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym związek o wzorze (I) występuje w maści lub kremie w stężeniu od 1 pM do mM.
- 7. Zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu, w którym związek o wzorze (I) podaje się dootrzewnowo, dożylnie lub doustnie.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym związek o wzorze (I) podaje się w dawce 20 pg/kg wagi ciała do 10 mg/kg wagi ciała.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106852A DE10106852A1 (de) | 2001-02-14 | 2001-02-14 | Entzündungshemmende Verbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369526A1 PL369526A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL221492B1 true PL221492B1 (pl) | 2016-04-29 |
Family
ID=7674019
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391884A PL223229B1 (pl) | 2001-02-14 | 2002-02-08 | Zastosowanie związku do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania stanom zapalnym naczyń |
| PL391988A PL223478B1 (pl) | 2001-02-14 | 2002-02-08 | Zastosowanie związku do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania odpowiedzi immunologicznej na tle zapalnym |
| PL369526A PL221492B1 (pl) | 2001-02-14 | 2002-02-08 | Zastosowanie dipeptydu lub tripeptydu do wytwarzania leków hamujących zapalenie |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391884A PL223229B1 (pl) | 2001-02-14 | 2002-02-08 | Zastosowanie związku do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania stanom zapalnym naczyń |
| PL391988A PL223478B1 (pl) | 2001-02-14 | 2002-02-08 | Zastosowanie związku do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania odpowiedzi immunologicznej na tle zapalnym |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8003608B2 (pl) |
| EP (6) | EP2260843A3 (pl) |
| JP (1) | JP4259870B2 (pl) |
| CN (3) | CN1269477C (pl) |
| AT (2) | ATE358475T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002253000B2 (pl) |
| CA (1) | CA2437788C (pl) |
| CY (4) | CY1106563T1 (pl) |
| DE (3) | DE10106852A1 (pl) |
| DK (4) | DK2196202T3 (pl) |
| ES (4) | ES2411935T3 (pl) |
| HK (4) | HK1095538A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03007255A (pl) |
| NZ (2) | NZ542406A (pl) |
| PL (3) | PL223229B1 (pl) |
| PT (4) | PT1749524E (pl) |
| SI (4) | SI1749524T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002064131A2 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106852A1 (de) | 2001-02-14 | 2002-09-05 | T Luger | Entzündungshemmende Verbindungen |
| ES2249586T3 (es) * | 2001-05-25 | 2006-04-01 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw. | El dominio de tipo lectina de la trombomodulina y su uso terapeutico. |
| US20090232866A1 (en) | 2003-10-07 | 2009-09-17 | Mariann Pavone-Gyongyosi | Oligopeptides as coating material for medical products |
| WO2006009325A1 (ja) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | メタロプロテアーゼ阻害剤 |
| JPWO2006046746A1 (ja) * | 2004-10-26 | 2008-05-22 | 味の素株式会社 | 内臓痛予防・治療剤 |
| JPWO2007004613A1 (ja) * | 2005-07-01 | 2009-01-29 | 味の素株式会社 | 炎症性腸疾患治療薬及びＴＮＦ−α産生抑制剤 |
| EP1782819A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Cognis IP Management GmbH | Oligopeptides and their use |
| DE102006003854A1 (de) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Universität Duisburg-Essen | Regulatorische und cytotoxische CD8+ T-Zellen |
| US20100286056A1 (en) * | 2007-11-19 | 2010-11-11 | Boehm Markus | Compositions for reducing oxidative stress and uses thereof |
| WO2013041719A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Tripeptide kdpt for antiapoptotic treatment |
| MX2014011290A (es) | 2012-03-20 | 2014-10-13 | Helix Biomedix Inc | Lipopeptidos antimicrobianos cortos. |
| EP2994156A4 (en) * | 2013-05-10 | 2017-01-11 | Southern Research Institute | Compounds, compositions and methods for the treatment of diseases through inhibiting tgf- activity |
| CA2922239A1 (en) * | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Anti-inflammatory tripeptides |
| WO2015067493A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Storage stable lyophilized tripeptide formulations |
| CN107349416A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-11-17 | 中山大学 | 一种含三肽化合物的抗骨关节炎药物 |
| JP7122018B2 (ja) * | 2017-09-15 | 2022-08-19 | カイン サイエンス シーオー．，エルティーディー． | 自己免疫疾患および骨疾患の治療剤としてのペプチドの用途 |
| CN111150831B (zh) * | 2020-02-27 | 2023-06-09 | 广州领晟医疗科技有限公司 | 多肽KdPT的应用 |
| US11793746B2 (en) * | 2020-10-01 | 2023-10-24 | Chanda Zaveri | Intense skin hydration systems and methods |
| CN114432421B (zh) * | 2022-01-12 | 2024-04-12 | 广州领晟医疗科技有限公司 | 一种用于治疗急性肺损伤的KdPT多肽及其应用 |
| CN114404562A (zh) * | 2022-01-17 | 2022-04-29 | 广州领晟医疗科技有限公司 | 一种用于治疗骨关节炎的KdPT多肽及其应用 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU604751B2 (en) | 1986-08-08 | 1991-01-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-inflammatory peptides |
| US4966848A (en) * | 1988-02-08 | 1990-10-30 | The General Hospital Corporation | Isolation, purification, characterization, cloning and sequencing of N α-acetyltransferase |
| WO1989009226A1 (en) * | 1988-03-28 | 1989-10-05 | National Research Development Corporation | Peptides |
| ES2012532A6 (es) * | 1988-07-15 | 1990-04-01 | Cusi Lab | Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa de b-metil-4-(2' -tienilcarbonil)fenilacetato de lisina para aplicacion topica oftalmica. |
| DE3844046A1 (de) * | 1988-12-28 | 1990-07-05 | Hoerrmann Wilhelm | Arzneimittel, die isomere des hydroxylysins oder lysins enthalten |
| US5223421A (en) * | 1989-10-25 | 1993-06-29 | The General Hospital Corporation | Identification of methionine Nα-acetyltransferase |
| SG86971A1 (en) * | 1990-11-30 | 2002-03-19 | Teijin Ltd | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| ES2122236T3 (es) * | 1993-01-22 | 1998-12-16 | Pfizer | Sal de lisina de la 6-cloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamida. |
| GB9413935D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Peptech Uk Ltd | Use of maramyl peptide compounds |
| GB9419011D0 (en) * | 1994-09-21 | 1994-11-09 | Peptech Uk Ltd | Use of muramyl peptide compounds |
| SE9500270L (sv) * | 1995-01-25 | 1996-09-09 | A K J Medi Konsult Ab | Läkemedel mot bristtillstånd |
| WO1996023490A1 (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-08 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
| FR2733421B1 (fr) | 1995-04-28 | 1997-06-06 | Oreal | Utilisation de derives de l'hormone stimulatrice des melanocytes de type alpha pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| US5688489A (en) * | 1995-09-15 | 1997-11-18 | Resolution Pharmaceuticals, Inc. | Non-receptor mediated imaging agents |
| US5939394A (en) * | 1996-01-18 | 1999-08-17 | Fleming & Company | Methods and compositions for the prevention and treatment of immunological disorders, inflammatory diseases and infections |
| JP3567350B2 (ja) * | 1996-03-13 | 2004-09-22 | 株式会社ホーネンコーポレーション | 抗脱毛症剤 |
| JP3922594B2 (ja) * | 1996-03-19 | 2007-05-30 | 株式会社ノエビア | 抗菌性低刺激化粧料 |
| AU3224997A (en) * | 1996-05-29 | 1998-01-05 | Prototek, Inc | Prodrugs of thalidomide and methods for using same as modulators of t-cell function |
| US6117896A (en) * | 1997-02-10 | 2000-09-12 | Molecumetics Ltd. | Methods for regulating transcription factors |
| DE69738907D1 (de) * | 1996-10-11 | 2008-09-25 | Kowa Co | Neue diamidverbindungen und medikamente die diese enthalten |
| AUPO713297A0 (en) * | 1997-06-02 | 1997-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazole compound |
| SE9801571D0 (sv) * | 1998-05-05 | 1998-05-05 | Wapharm Ab | Melanokortin-1-receptorselektiva föreningar |
| FR2784028B1 (fr) * | 1998-10-01 | 2003-02-07 | Oreal | Utilisation d'un peptide prevenant les reactions d'intolerance de la peau, notamment dans des compositions cosmetiques |
| JP3962166B2 (ja) * | 1998-10-19 | 2007-08-22 | 株式会社資生堂 | 皮膚外用剤 |
| WO2000037071A1 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Aps Kbus 8 Nr. 4788 | Topical treatment of skin disease |
| JP2002534968A (ja) * | 1999-01-22 | 2002-10-22 | ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド | α−メラニン細胞刺激ホルモンによる調節Ｔ細胞の活性化 |
| WO2000054750A1 (fr) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Dmitry Anatolievich Starchenko | Procede de correction des perturbations dans la synthese du collagene et substance bioactive de mise en oeuvre de ce procede |
| WO2002006316A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Zycos, Inc. | Alpha-msh related compounds and methods of use |
| DE10106852A1 (de) | 2001-02-14 | 2002-09-05 | T Luger | Entzündungshemmende Verbindungen |
| US7960508B2 (en) | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Peptide having cytotoxicity inhibitory activity and method of screening these peptide having cytotoxicity inhibitory activity |
-
2001
- 2001-02-14 DE DE10106852A patent/DE10106852A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-08 DK DK10154655.4T patent/DK2196202T3/da active
- 2002-02-08 PL PL391884A patent/PL223229B1/pl unknown
- 2002-02-08 EP EP10181894A patent/EP2260843A3/de not_active Withdrawn
- 2002-02-08 SI SI200230937T patent/SI1749524T1/sl unknown
- 2002-02-08 ES ES10154643T patent/ES2411935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 CN CNB028072634A patent/CN1269477C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 NZ NZ542406A patent/NZ542406A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-08 SI SI200231025T patent/SI2198723T1/sl unknown
- 2002-02-08 AT AT02722056T patent/ATE358475T1/de active
- 2002-02-08 AT AT06024288T patent/ATE502632T1/de active
- 2002-02-08 DK DK02722056T patent/DK1427405T3/da active
- 2002-02-08 PL PL391988A patent/PL223478B1/pl unknown
- 2002-02-08 DE DE50209873T patent/DE50209873D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 PT PT06024288T patent/PT1749524E/pt unknown
- 2002-02-08 ES ES06024288T patent/ES2361422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 CN CN2010101261369A patent/CN101810847B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 PL PL369526A patent/PL221492B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-08 MX MXPA03007255A patent/MXPA03007255A/es active IP Right Grant
- 2002-02-08 DE DE50214981T patent/DE50214981D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 EP EP02722056A patent/EP1427405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 EP EP06024288A patent/EP1749524B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 JP JP2002563925A patent/JP4259870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-08 CA CA2437788A patent/CA2437788C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 PT PT101546430T patent/PT2198723E/pt unknown
- 2002-02-08 PT PT02722056T patent/PT1427405E/pt unknown
- 2002-02-08 ES ES10154655T patent/ES2427970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 CN CN2006100925582A patent/CN101215544B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-08 AU AU2002253000A patent/AU2002253000B2/en not_active Ceased
- 2002-02-08 ES ES02722056T patent/ES2281511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 EP EP10154643.0A patent/EP2198723B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 NZ NZ528191A patent/NZ528191A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-08 EP EP10154655.4A patent/EP2196202B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-08 SI SI200230541T patent/SI1427405T1/sl unknown
- 2002-02-08 SI SI200231032T patent/SI2196202T1/sl unknown
- 2002-02-08 PT PT101546554T patent/PT2196202E/pt unknown
- 2002-02-08 EP EP10154667A patent/EP2189156A1/de not_active Withdrawn
- 2002-02-08 DK DK10154643.0T patent/DK2198723T3/da active
- 2002-02-08 WO PCT/EP2002/001323 patent/WO2002064131A2/de active IP Right Grant
- 2002-02-08 DK DK06024288.0T patent/DK1749524T3/da active
- 2002-02-08 US US10/467,993 patent/US8003608B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-13 HK HK07102834.9A patent/HK1095538A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 HK HK10107497.1A patent/HK1140960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 HK HK10107436.5A patent/HK1140915A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 HK HK04105100A patent/HK1061980A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-22 AU AU2006203622A patent/AU2006203622B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-05-07 CY CY20071100596T patent/CY1106563T1/el unknown
-
2011
- 2011-05-04 CY CY20111100430T patent/CY1111450T1/el unknown
- 2011-07-16 US US13/184,518 patent/US8846617B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-30 CY CY20131100431T patent/CY1114024T1/el unknown
- 2013-08-14 CY CY20131100702T patent/CY1114214T1/el unknown
-
2014
- 2014-08-25 US US14/467,217 patent/US9550807B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-12-14 US US15/379,047 patent/US10046020B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006203622B2 (en) | Inflammation-inhibiting compounds | |
| JP6271785B2 (ja) | 代謝性症候群を予防し又は治療するための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 391989 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |