CN1263509C - 新型组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用磷酸铝配制的含乙肝抗原的新型疫苗组合物。所述疫苗组合物还可以包括一种灭活后的甲肝病毒、氢氧化铝以及福尔马林。如果需要，所述的甲肝乙肝联苗可以2剂量方案给人接种。本发明公开了合适的制剂。
Description
用于预防甲肝和乙肝的疫苗已为人们所熟知。例如，SmithKlineBeecham生物制品公司出售的用于预防乙肝的Engerix-B(商标名)疫苗。该疫苗包含乙肝表面抗原(特别是Harford等人在Postgraduate Medical Journal，1987，63(Suppl.2)，65-70一文中描述的226个氨基酸的S抗原)，并用氢氧化铝作佐剂配制而成。疫苗Havrix(商标名)也来自SmithKline Beecharn生物制品公司，可以用于预防甲肝感染，也是用氢氧化铝作佐剂配制而成。该疫苗包含经福尔马林(甲醛)灭活过的HM-175甲肝病毒减毒株；参见Andre et al[Prog Med。Virol.1990，vol 37；p72-95]。疫苗Twinrix(商标名)是上述甲肝及乙肝抗原的联苗，可以用来同时预防甲肝和乙肝。
欧洲专利EPO 339667(Chemo Sero)中记述了通过合并甲肝和乙肝抗原制备联苗的常规概念。该专利说明书中写明，其中所用佐剂无严格规定：唯一必须的要求是它能够将免疫活性增强到期望的程度，但不带来任何副作用。其中还指明可以使用铝凝胶，具体为氢氧化铝凝胶和磷酸铝凝胶。
PCT申请WO 93/24148(SmithKline Beecham)中描述了包含乙肝表面抗原的制备方法，其中使用磷酸铝作为佐剂。另外还描述了任选包含甲肝抗原的多价联苗。福尔马林的使用未见公开。
序号为0 633 784的欧洲专利申请(SmithKline Beecham)中描述了含有与磷酸铝结合的乙肝成分和3脱氧酰化单磷酸脂质A的新疫苗制剂。
令人惊奇的是现已发现如果含有乙肝和/或甲肝抗原的疫苗以特定的方式配制，那么该疫苗发挥出奇好的效果。
使用本发明的疫苗，可以2倍而非3倍剂量方式施用。
本发明的第一个方面，本发明提供的水性疫苗组合物中包含有用磷酸铝作佐剂配制的乙肝表面抗原，磷酸铝浓度的选用原则是乙肝表面抗原和磷酸铝之间用量之比为每μg乙肝表面抗原对应0.015-0.1mg磷酸铝。
优选地，所述比例为每μg HBsAg对应0.02～0.08mg磷酸铝。
本发明的另一方面，可以任选地将一种灭活后的甲肝病毒(HAV)加入本发明所述制剂，前提是甲肝和乙肝联苗可以2倍剂量的方案给药。
所述甲肝抗原优选为商品化疫苗Havrix(SmitMUine BeechamBiologicals)中所使用的HM-175毒株。
本发明所述疫苗中甲肝抗原的浓度优选约720-2880EU单位/ml。EU单位的定义参见Andre et al(1990)，在上述引文中。
本发明所述含有HAV的组合物此外还可以包含氢氧化铝，通常氢氧化铝总量为0.05-0.10mg/ml。
正常地，每0.5或1ml剂量中铝盐总量为0.4～1.0mg。
本发明所述疫苗组合物中，优选加入福尔马林(甲醛)并使其浓度为10～200μg/ml。
优选地，所述福尔马林浓度约为20-160μg/ml。
正常地，所述乙肝抗原为乙肝表面抗原(HBsAg)。乙肝表面抗原的制备已被充分公开。参见例如，Harford et al in
Develop.Biol. Standard 54，page 125(1983)，Gregg et al in
Biotechnology，5，page 479(1987)，EP-A-0226 846，EP-A-0 299 108以及其中的参考文献。
本发明使用的表述方法“乙肝表面抗原”或“HbsAg”包括能够展示HBV表面抗原抗原性的任一种HBsAgAg抗原或其片段。应该理解的是除HBsAg S抗原的226氨基酸序列(参见Tiollais et al，Nature，317，489(1985)及其中所引文献)外，如果需要，本发明所述的HbsAg还可以包括上述文献以及EP-A-0278 940中描述的原-S序列的全长或部分序列。本发明所述的HBsAg还可以指变体，例如，WO 91/14703中描述的“脱逸突变体”。另一方面，所述HbsAg可以包含序列号为0414374欧洲专利申请中描述为SL*的蛋白质，即这样一种蛋白，它的氨基酸序列包含乙肝病毒大(L)蛋白(ad或ay亚型)氨基酸序列的多个部分，其特征在于所述蛋白氨基酸序列由下述二者之一组成：
(a)所述L蛋白的残基12-52后接残基133-145再后接残基175-400；或者
(b)所述L蛋白的残基12后接残基14-52后接残基133-145再后接残基175-400。
HBsAg也可以指EP 0 198 474或EP 0 304 578中所述的多肽。
正常地，HbsAg为颗粒形式。它可以只包含S蛋白，或者也可以是合成颗粒，例如(L*S)其中L*同上述定义，S代表乙肝表面抗原的S蛋白。
优选地，按照WO93/24148描述，将HbsAg吸附到磷酸铝上。
优选地，所述乙肝抗原为商品化疫苗Engerix-B(SmithklineBeecham Biologicals)中所用的HbsAg S抗原。
本发明所述疫苗制剂包括免疫保护量的抗原，可以用常规技术制备。疫苗制备的一般描述见Voller等人编著的疫苗的新趋势及进展，University Park Press，Baltimore，Maryland，U.S.A.1978。包裹于脂质体的方法见，例如，Fullerton在美国专利4,235,877中的描述。将蛋白质与大分子偶联的描述见，例如Likhite的美国专利4,372,645和Armor等人的美国专利4,474,757。
优选地，本发明所述的疫苗组合物采用0，6月的方案施用，也就是说，第一剂量在0月，第二剂量在第6个月时给药。
本发明所述的疫苗组合物特别适用于成人，也适用于青少年和儿童。
下列实施例是为了说明而并非限制本发明。
实施例
实施例1.具体制剂
本发明范围内的具体制剂包括下述方案：
a)一种施用给成人的疫苗组合物，其中包含：
40μg HBsAg
1440EU HAV
0.85mg铝盐(0.8mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
20μg福尔马林
剂量为0.5ml
b)一种给成人施用的疫苗组合物，其中包含：
40μg HBsAg
1440EU HAV
0.85mg铝盐(0.8mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
20μg福尔马林
剂量为1.0ml
c)一种给青少年和/或儿童施用的疫苗组合物，其中包含：
20μg HBsAg
720EU HAV
0.45mg铝盐(0.4mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
80μg福尔马林
剂量为1ml
d)一种给青少年和/或儿童施用的疫苗组合物，其中包含：
20μg HBsAg
720EU HAV
0.45mg铝盐(0.4mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
80μg福尔马林
剂量为0.5ml
实施例2：研究“HAB 054”
2.1用含有下述成分的疫苗组合物接种一组共47名健康成人个体：
1440 EU HAV抗原
40μg HBsAg(S-抗原)
0.8mg AlPO4
0.05mg氢氧化铝
20μg/ml福尔马林
表格中该组合物缩写为“1440/NF40”
2.2接种一组共47名健康成人个体：
a)在一只胳膊上接种剂量为1ml的疫苗组合物，其中含有用0.8mg AlPO4配制的40μg HbsAg和20μg/ml福尔马林(下文中给组合物缩写为’NF40’)；以及
b)在另一只胳膊上接种剂量为1ml的HAVRIX 1440，其中含有用0.5mgAlPO4配制的1440EU HAV抗原和20μg/ml福尔马林。
HAB 054的免疫方案为0，6(即在0月和第6个月剂量接种)。
与使用同一年龄组志愿者进行的另一项研究(HBV NF 021)中得到组织学结果相比，第2、6和7月时乙肝血清学结果(血清转化(SC)、血清保护(SP)及几何平均滴度(GMT))都出乎意料的高。
HBV NF 021的研究(参见表1)包括下列3组：
组1：用体积为0.5ml的一种制剂接种，其中含有用0.5μg AlPO4配制的40μg HbsAg但不含福尔马林，接种方案为0，6月(该方案在表格中缩写为NF 40μg，0，6M)
组2：用体积为0.5ml的一种制剂接种，其中含有用0.5μg AlPO4配制的20μg HbsAg但不含福尔马林，接种方案为0，6月(该方案在表格中缩写为NF 40μg，0，6M)
组3：采用典型的0，1，6月3剂量免疫方案(表1中的第3行数据)，接种Engerix B制剂(20μg)
结果
1)在HBV NF 021研究中，组1和组2第7月乙肝血清学结果不如组3的结果令人满意(较低的SC、SP结果以及GMT+/-1/3(500～600)3剂量Engerix-B后得到的水平(1500))。
2)在HAB 054研究中，2剂量疫苗后得到的滴度与3剂量EngerixB后得到的滴度为同一数量级。
表1：
HBV-NF 021研究
| 血清转化％ | 血清保护％ | 几何平均滴度 | |||||||
| 2个月 | 7个月 | 8个月 | 2个月 | 7个月 | 8个月 | 2个月 | 7个月 | 8个月 | |
| NF 40μg(0.6M) | 50 | 98 | 98 | 16 | 93 | 96 | 5 | 883 | 683 |
| NF 20μg(0.6M) | 42 | 93 | 98 | 6 | 91 | 89 | 3 | 727 | 510 |
| Engerix B20μg(0.1.6M) | 74 | 100 | 100 | 50 | 100 | 100 | 23 | 1579 | 1550 |
表 2：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0，6月方案)
N＝94
| HAB 054 | 血清转化(所占％)抗-HBs | ||||
| 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 75 | 85 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40(另一胳膊接种Havrix1440) | 80 | 87 | 96 | 96 | 97 |
| HAV 1440/NF40：NF 40： | 含0.85mgAl盐 -0.8AlPo4 20μg福尔马林1ml-0.05Al(OH)3含0.5mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | ||||
表3：
HAB 054研究
成人中的HAB2-剂量程序(0，6月方案)
N＝94
| HAB 054 | 血清保护(所占％)抗-HBs | ||||
| 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 36 | 62 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40(在另一胳膊接种Havrix) | 33 | 57 | 96 | 97 | 90 |
| HAV 1440/NF40NF 40： | 含0.85mgAl盐 -0.8AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | ||||
表4：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0，6月方案)
N＝94
| 抗～HBs | 几何平均滴度-抗-HBs | ||||
| 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 8.5 | 19 | 2286 | 1006 | 632 |
| NF 40(在另一胳膊接种Havrix) | 8.8 | 18 | 1865 | 1107 | 484 |
| HAV 1440/NF 40NF 40： | 含0.85mgAl盐 -0.8AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | ||||
表5：
HAB 054研冤
成人中的HAB 2-剂量程序(0，6月方案)
N＝94
| HAB 054 | S+％-HAV | |||||
| 第15天 | 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 78 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40(在另一胳膊接种Havrix) | 92 | 98 | 96 | 96 | 100 | 100 |
| HAV 1440/NF 40NF 40： | 含0.85mgAl盐 -0.8AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | |||||
表6：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0，6月方案)
N＝94
| HAB 054 | S+％-HAV | |||||
| 第15天 | 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 337 | 803 | 324 | 10.393 | 7.408 | 4077 |
| NF 40(在另一胳膊接种Havrix) | 312 | 722 | 275 | 5.748 | 4.376 | 2882 |
| HAV 1440/NF 40NF 40： | 含0.85mgAl盐 -0.8AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | |||||
实施例3：研究“HAB063，HAB071和HAB075”
11～18年龄段青少年中的HAB 2剂量程序
3.1：研究HAB 063
含有下列成分的疫苗组合物：
720HAV EU/20μgHBsAg
0.25mg Al盐
40μg福尔马林
共0.5ml剂量
结果见表7。
表7：
HAB 063研究
11～18年龄段青少年中的HAB 2剂量程序(0，6月方案)
N＝52
| 抗体 | PI(m1) | PI(m2) | PI(m6) | PII(m7) |
| 抗-HAV | ||||
| S+％ | 100 | 96.2 | 96.2 | 100 |
| GMT(EL.U/ml) | 504 | 318 | 199 | 6874 |
| 抗-HBs | ||||
| S+％ | 51.9 | 75 | 94.2 | 98.1 |
| 血清保护％ | 30.8 | 28.8 | 71.2 | 98.1 |
| GMT(mlU/ml) | 11 | 7 | 19 | 4110 |
3.2：研究HAB071
用于该研究中的两组。
组1中的疫苗组合物：
720HAV EU/20μg HBsAg
0.425mg Al盐
40μg福尔马林
共0.5ml剂量和0，6月方案
组2中的疫苗组合物 (TwinrixTM Junior)：
360HAV EU/10μg HBsAg
0,225mg Al盐
40μg福尔马林
共0.5ml剂量0，6月方案
表8：
HAB071研究
| 高剂量HAB(组1) | PI(m1) | PI(M2) | PI(m6) | PI(m7) |
| 0，6月方案 | n＝50 | n＝48 | n＝49 | n＝49 |
| 抗-HAV抗体 | ||||
| S+％ | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 641 | 347 | 161 | 8151 |
| 抗-HBs方案 | ||||
| S+％ | 74.0 | 70.8 | 85.7 | 100.0 |
| 血清保护百分比 | 40.0 | 27.1 | 57.1 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 12 | 9 | 17 | 4212 |
| TwinrixTM Junior(Group2) | PI(m1) | PI(M2) | PI(M2) | PI(m7) |
| 0，1，6月方案 | n＝49 | n＝48 | n＝48 | n＝48 |
| 抗-HAV方案 | ||||
| S+％ | 95.9 | 100.0 | 97.9 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 336 | 793 | 233 | 6394 |
| 抗-HBs抗体 | ||||
| S+％ | 61.2 | 97.9 | 100.0 | 100.0 |
| 血清保护百分比 | 36.7 | 83.3 | 97.9 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 12 | 36 | 202 | 6330 |
3.3研究HAB075
用于该研究中的两组。
疫苗组合物组1(TwinrixTM)：
720HAV EU/20μgHBsAg
0.45mg Al盐
80μg福尔马林
总剂量为1ml，0，6月方案
N＝67
疫苗组合物组2：
1440HAV EU/40μgHBS Ag
0.85mg Al盐
80μg福尔马林
总剂量1ml，采用0，6月方案
N＝55
表9：
HAB 075研究
| 组 | PI(m1) | PI(m2) | PI(m6) | PII(m7) | |
| 1 | |||||
| 抗-HAV S+％ | 97.0 | 95.5 | 100.0 | 100.0 | |
| GMT | 349 | 193 | 135 | 5646 | |
| 抗-HBs S+％ | 62.7 | 74.6 | 95.5 | 100.0 | |
| SP百分比 | 22.4 | 32.8 | 61.2 | 100.0 | |
| GMT | 6 | 6 | 13 | 3046 | |
| 2 | |||||
| 抗-HAV S+％ | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
| GMT | 533 | 318 | 249 | 9565 | |
| 抗-HBs S+％ | 67.3 | 85.5 | 94.5 | 100.0 | |
| SP百分比 | 32.7 | 41.8 | 72.7 | 100.0 | |
| GMT | 9 | 9 | 26 | 3497 | |
实施例4：研究“HAB 084”
12～15年龄段青少年中的HAB 2剂量程序
用于该研究中的两组。
疫苗组合物组1(TwinrixTM)：
720HAV EU/20μgHBsAg
0.45mg Al盐
80μg福尔马林
总剂量为1ml，采用0，6月方案
疫苗组合物组2(TwinrixTM)：
360HAV EU/10μgHBS Ag
0.225mg Al盐
40μg福尔马林
总剂量0.5ml，采用0，1，6月方案
表10：
HAB 084研究
| 组 | PI(m1) | PI(m2) | PI(m6) | PII(m7) | |
| 1 | N＝142 | N＝142 | N＝142 | N＝142 | |
| (0，6) | 抗-HAV S+％ | 99,3 | 100 | 100 | 100 |
| GMT | 348 | 244 | 178 | 5486 | |
| 抗-HBs S+％ | 80,5 | 81 | 93 | 100 | |
| SP百分比 | 43 | 38 | 68 | 97,9 | |
| GMT | 14 | 9 | 20 | 4948 | |
| 2 | PI(m1) | PII(m2) | PI(m6) | PIII(m7) | |
| (0，1，6) | N＝148 | N＝146 | N＝147 | N＝147 | |
| 抗-HAV S+％ | 93.2 | 99.3 | 99.3 | 100 | |
| GMT | 227 | 548 | 298 | 4174 | |
| 抗-HBs S+％ | 58.1 | 95.9 | 99.3 | 100 | |
| SP百分比 | 29.1 | 85.6 | 98 | 100 | |
| GMT | 9 | 42 | 305 | 5054 | |
实施例5：研究HAB 076
疫苗组合物包括：
720HAV EU/20μgHBsAg
0.45mg Al盐
80μg福尔马林
总剂量为1ml，采用0，1月方案
结果见表11
表11
HAB 076研究
| PI(m1) | PI(m2) | PI(m6) | PII(m7) | |
| N＝194 | N＝201 | N＝197 | N＝199 | |
| 抗-HAV S+％ | 99,5 | 98,5 | 98 | 100 |
| GMT | 434 | 293 | 193 | 11543 |
| 抗-HBs S+％ | 72,7 | 89,1 | 93,9 | 100 |
| SP百分比 | 30,3 | 47,3 | 78,2 | 98,5 |
| GMT | 8 | 11 | 34 | 8056 |
综述
上述实施例的临床结果清楚表明：实施例了完全方案后，即第7月时，儿童、青少年以及成人都能够获得满意的针对甲肝和乙肝二者的免疫应答。
Claims (14)
1.一种用于制备以两剂量方案施用于青少年或儿童的免疫保护性甲肝和乙肝联合疫苗的含水疫苗组合物，其中包含：
乙肝表面抗原；
灭活后的甲肝病毒；以及
福尔马林，
其中每μg乙肝表面抗原对应有0.015～0.1mg磷酸铝，每毫升含水疫苗组合物含有0.05～0.10mg氢氧化铝，并且每0.5或1毫升剂量中铝盐总量为0.4～1.0mg，
其中所述福尔马林的浓度为10～200μg/ml，所述甲肝病毒的浓度为720～2880EU/ml。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中包含下列组分：
20μg HBsAg，
720EU甲肝病毒，
0.425mg铝盐，
40μg福尔马林，
剂量为0.5ml。
3.根据的权利要求1所述的疫苗组合物，其中包含下列组分：
720EU甲肝病毒，
20μg HBsAg，
0.45mg铝盐，
80μg福尔马林，
剂量为1ml。
4.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中包含下列组分：
720EU甲肝病毒，
20μg HBsAg，
0.25mg铝盐，
40μg福尔马林，
剂量为0.5ml。
5.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中包含下列组分：
20μg HBsAg，
720EU甲肝病毒，
0.4mg磷酸铝，
0.05mg氢氧化铝，
80μg福尔马林
剂量为1ml。
6.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中包含下列组分：
20μg HBsAg，
720EU甲肝病毒，
0.4mg磷酸铝，
0.05mg氢氧化铝，
80μg福尔马林，
剂量为0.5ml。
7.上述任一权利要求中所述的疫苗组合物，其中所述的乙肝表面抗原为S抗原。
8.根据权利要求1-6之任一项所述的疫苗组合物，其中所述的甲肝病毒为HM-175毒株。
9.根据权利要求7所述的疫苗组合物，其中所述的甲肝病毒为HM-175毒株。
10.根据权利要求1-6之任一项所述的疫苗组合物，其中所述的两剂量在第0月和第6月接种。
11.根据权利要求7所述的疫苗组合物，其中所述的两剂量在第0月和第6月接种。
12.根据权利要求8所述的疫苗组合物，其中所述的两剂量在第0月和第6月接种。
13.根据权利要求9所述的疫苗组合物，其中所述的两剂量在第0月和第6月接种。
14.上述任一权利要求中所述的疫苗组合物用于制备以两剂量方案施用于青少年或儿童的免疫保护性甲肝和乙肝联合疫苗的用途。
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Granted publication date: 20060712 |
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