TW553744B - Vaccine composition containing a hepatitis B antigen and a hepatitis A antigen formulated with formol - Google Patents

Vaccine composition containing a hepatitis B antigen and a hepatitis A antigen formulated with formol Download PDF

Info

Publication number
TW553744B
TW553744B TW088110991A TW88110991A TW553744B TW 553744 B TW553744 B TW 553744B TW 088110991 A TW088110991 A TW 088110991A TW 88110991 A TW88110991 A TW 88110991A TW 553744 B TW553744 B TW 553744B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hepatitis
vaccine composition
micrograms
hav
antigen
Prior art date
Application number
TW088110991A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Artois
Michael J Clark
Stefan Gabriel Jozef Thoelen
Clothilde Thiriart
Original Assignee
Smithkline Beecham Biolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Biolog filed Critical Smithkline Beecham Biolog
Application granted granted Critical
Publication of TW553744B publication Critical patent/TW553744B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

553744
用在預防A型肝炎和B型肝炎感染之疫苗是大家熟知的。 ==史密斯克林（Smi thKl lne)畢肯（Beecham)生物公司所 ‘曰佳一B (Engerix-B)(商標）疫苗是用以預防6型肝炎。 此疫苗包括B型肝炎表面抗原（特別是哈弗（Harf 〇rd)等人 ，=究所醫學期刊，1 9 87，63(附刊2)，65 —7〇)且其是以 虱乳化鋁佐劑調配。哈瑞（Havrix)(商標）疫苗亦是得自史 密斯克林畢肯生物公司’其可用於預防A型肝炎感染且亦 是以虱氧化鋁佐劑調配。此疫苗包括減毒型之不活化 ΗΜ-Π5Α型肝炎病毒與曱醛（f〇rmaldehyde);見安卓 (Andre)等人[Prog· Med· Vir〇1· 199〇， 37 卷；72一95 頁]。吞瑞（Twinrix)(商標）疫苗是上述A型肝炎型肝炎 抗原之組合，其可同時用於保護^-抗八型肝炎型肝炎。 歐洲專利0 339 6 6 7(奇西若（Chem〇 Ser〇))描述組合八型 肝炎抗原和B型肝炎抗原以製成組合疫苗之通論。此專利 書中2明所用佐劑並非緊要的··只要其能促進免疫活性至 所需範圍且不會導致任何副作用。其述及可用鋁膠，特別 是氫氧化鋁膠和磷酸鋁膠。 PCT申請案w〇 93/24148(史密斯克林畢肯）描述製備包含 B型肝炎表面抗原之疫苗，其中使用磷酸鋁為佐劑。已有 描述多價組合疫苗，其可視需要含A型肝炎抗原。曱醛之 用途並未揭示。 歐洲專利0 6 3 3 7 8 4號（史密斯克林畢肯）描述新穎疫苗 調配物，其包括B型肝炎組份，特別是b型肝炎表面抗原， 與磷酸鋁和3去〇-醯化單磷醯基酯a。「
第4頁 553744
五、發明說明（2) 現令人驚訝地發現，含β型肝炎和/或八 苗倘若以特別方式調配會產生特別佳之結果。火抗原之疫 使用根據本發明之疫苗調配物可能以2劑旦 藥法投藥。 d里而非3劑量投 本發明首先提供包含β型肝炎表面抗原之 合物，其以當佐劑之磷酸鋁調配，選擇磷奋j之嗖、田組 每微克B型肝炎表面抗原具〇· 〇1 5 —〇 · i毫克磷酸=，=生成 較佳比例是每微克HBsAg有〇· 〇2至0. 0 8 5毫券奸缺f例° ,^ πο „ 毛兄嗔酸銘。 本赉明另一項是可視需要將不活化Α型肝炎 加至本發明調配物中以提供A型加B肝炎疫毋 添 以2劑量時間表投藥。 之組合，其可 其斤克林畢肯生物 A型肝炎抗原較佳是用在商品哈瑞（史密 公司）之HM- 1 75型。 本發明疫苗調配物之A型肝炎抗原濃度較佳是每毫升約 720 -2 880 EU單位。EU單位之定義見上文中安卓等人、 (1990)。 ' 含HAC之本發明組合物可另外含氫氧化鋁，氫氧化鋁總 量一般是每毫升0.05-〇.1〇毫克。 每〇· 5或1毫升劑量鋁鹽總量一般是〇· 4 —丨· 〇毫克。 本赍明疫田組合物利於添加甲經（f 〇 r m a 1 d e h y d e )以使甲 酿濃度為每毫升10-200微克。 較佳之曱醛濃度是約每毫升2 〇 一 1 β 0微克。 B型肝炎抗原一般是B型肝炎表面抗原（HBsAg)。製備β型 肝炎抗原（Η B s A g)已有良好之考證。例見哈弗等人在
553744 五、發明說明（3)
Develop· Biol·_Standard 54，第 125 頁（1983)，葛雷格 (Gregg)等人在生物技術，5，第47 9頁（ 1 98 7)，EP-A-0 226 846，EP-A-0 299 108 和其中之文獻。 文中之敘詞n B型肝炎表面抗原"或” HBsAg”包括顯示HBV 表面抗原之抗原性的任何HBsAg抗原或其片段。當然除了 HBsAg S抗原之22 6個胺基酸序列外（見泰勒斯（Ti〇Uais) 等人’自然’317, 489(1985)和其中之文獻），若需要，文 中所述HBsAg包括上述文獻*EP-A-〇 278 940所敘之所有 或部份前-S序列。文中所述HBsAg亦有關其變異體，例如 W0 9 1 / 1 470 3所述”聯逸突變型"QH]BsAg另一方面可含有歐 洲專利申請案號0 414 374所述之SL*蛋白質，亦即其胺基 酸序列由B型肝炎病毒大（l )蛋白（a d或ay亞型）之部份组 成，其特徵為蛋白質胺基酸序列由以下任一組成：。 (a)該L蛋白之殘基12-52，接著為殘基1 33 —1 45，接荖 殘基1 75-40 0 ;或 侵有為 13=蛋:著之為殘殘基二=為殘基14_52… HBsAg亦可為EP0 1 98 474或EP0 304 578所述之多月生 肽。 為混合顆 炎表面抗 一般HBsAg將是顆粒型。其可單獨含s蛋白或可 粒，例如（L*，S)，其中L*如上定義而s代表B型肝 原之S蛋白。 物 肋^2較佳是如wo 93/241 48所述吸附在磷酸銘上。 B塑肝炎抗原較佳是如商品音佳(史密斯克林畢肯
第6頁 553744 五、發明說明（4) 公司）所用之HBsAg S-抗原。 本發明疫苗調配物含免疫保護量之抗原且可以習用技術 製備。疫苗製劑一般描述於沃勒（V ο 1 1 er )等人編輯之疫苗 新趨勢與發展，美國馬里蘭州巴爾的摩大學公園 (University Park)印行，1 9 78。描述封入脂質體之膠 事’例如富勒頓（Fu 1 1 er t on)之美國專利4，2 3 5，8 7 7。揭示 蛋白質連接於大分子，例如賴海特（L i kh i t e)之美國專利 4, 3 72, 945和阿摩（Arm〇r)等人之美國專利4, 474, 757。 =發=二苗、址合物較佳&以〇，6個狀時間表投藥，亦 即：：劑在0月和第二劑在第6個月。 本發明疫苗組合物牲 孩童。 、彳適於成人且亦適於投藥予青年與 以下範例說明但非P 範例 非限定本發明
例1 ·特別調配物 本發明範圍内之特 a)技樂至成人之疫 4〇 微克HBsAg 1440 EU HAV 別調配物包括 ^、纟且合物包括 以下 0 · 8 5毫克鋁鹽（〇 · 8 * 2 0微克曱醛 毫克碟酸鋁加〇 · 0 5毫克氫氧化鋁） 其為0 · 5毫升劑量。 b)投藥至成人之 4〇 微克HBsAg 疫苗級 合物包括 553744 五、發明說明（5)
1440 EU HAV 0 . 8 5毫克鋁鹽（0 . 8毫克磷酸鋁加0 . 0 5毫克氫氧化鋁） 2 0微克甲醛 其為1. 0毫升劑量。 c) 投藥至青年和/或孩童之疫苗組合物包括 20 微克HBsAg
720 EU HAV 0. 45毫克鋁鹽（0. 4毫克磷酸鋁加0. 05毫克氫氧化鋁） 8 0微克曱醛 其為1毫升劑量。 d) 投藥至青年和/或孩童之疫苗組合物包括： 20 微克HBsAg 720 EU HAV * 0.45毫克铭鹽（0.4毫克填酸銘加0·5毫克氫氧化I呂） 8 0微克曱醛 其為0 . 5毫升劑量。 例2,研究ΠΗΑΒ054Π 2. 1 —群4 7個健康成人個體接種包含以下之疫苗組合物 (1毫升體積）： 1 440 EU HAV 抗原 40微克HBsAg (S-抗原） 0. 8 毫克A1P04 0 . 0 5毫克氫氧化鋁 20微克/毫升曱醛。
第8頁 553744 五、發明說明（6) 在下表縮寫為"1 440/NF40n 2· 2使一群47個健康成人個體接種： a) 在一手臂接種1毫升劑量中含4〇微克HBsAg以0· 8毫克 A 1P 〇4，2 0微克/毫升甲醛調配之疫苗組合物（此組合物在 下文縮寫為"NF’ 40π );和 b) 在另一手臂接種1毫升劑量中含投〇 · 5毫克氫氧化鋁上 有1 44 0 EU HAV抗原和20微克/毫升甲醛之HAVRIX 1 440。 使用ΗAB 0 5 4之免疫時間表是〇，6 (亦即劑量在第0月和 第6月投藥）。 Β型肝炎在第2、6和7月之血清學i吉果（血清轉化（SC)、 血清保護（SP)和幾何平均效價（GMT )與另一組合相同年齡 群之自願者研究所得過往結果（HBV NF 021)比較時，其是 意外地高。 研究HBV NF 021(見表1)包括三組： 組1 ··接種在0.5毫升體積中含〇.5微克A1P04上有40微克 HBsAg而無曱醛之疫苗調配物，時間表是〇，6月（表中縮寫 為NF 40 微克，〇· 6M) 組2 :接種在〇.5毫升體積中含0.5微克AlP〇4上有20微克 HBsAg而無甲酸之疫苗調配物，時間表是〇，6月（表中縮寫 為NF 20 微克，〇· 6M) / 組3 ··利用傳統之〇、1、6月3劑量時間表接種音佳B調配 物（20微克）（表1第三行數據） 結果 1)研究HBV NF 021中，組1和組2在第7月與組3B型肝炎
553744 五、發明說明（7) 血清學結果比較並不令人滿意（較低sc、sp #GMT + /-1/3 (50 0至60 0 )三劑量音佳—β( 1 5 0 0 )後所得量）。 2 ) MB G 5 4研究中，2劑量疫苗後所得效價大小同於三劑 量音佳B所得者。 表1 · HBV-NF 021 研究 血 清轉化％ 血清保讀 L% 幾何平均效價 2月 7月 8月 2月 7月 8月 2月 7月 8月 ΝΡ40微克 (0.6Μ) 50 98 98 16 93 96 5 883 683 NF 20微克 (0.6Μ) 42 93 98 6 91 89 3 727 510 音佳Β20微克 (0.16Μ) 74 100 100 50 100 100 23 1579 1550 表2 : HAB 0 54研究 ΗAB 2-劑量在成人之實施表（〇，6月時間表） Ν 二 94 ΗΑΒ054 血清轉化(％)抗HBs 2月 6月 7月 9月 12月 HAV 1440/NF 40 75 85 100 100 100 NF40(在另一手臂為 哈瑞1440) 80 87 96 97 97 HAV 1440/NF 40: NF40: 含0.85毫克A1鹽-0·8 Α1ΡΟ420微克曱醛含於1毫升 -0·05Α1(ΟΗ)3_ 含0.8毫克Α1Ρ04 -20微克曱醛誊於1毫升中
第10頁 553744 五、發明說明（8) 表3 ·· .HAB 0 54 研究 ΗAB 2 -劑量在成人之實施表（0，6時間表） Ν 二 94 HAB 054 血清保護(°/。)抗HBs 2月 6月 7月 9月 12月 HAV 1440/NF 40 36 62 100 100 100 NF40(在另一手臂為 哈瑞1440) 33 57 96 97 97 HAV 1440/NF 40: NF40: 含0.85毫克A1鹽-0.8 Α1ΡΟ420微克曱醛含於1毫升 -0.05A1(OH)3 含0.8毫克A1P04 -20微克曱醛含於1毫升中 盘4 : ΗΑΒ 0 54研究 6時間表） Η ΑΒ 2-劑量在成人之實施表（0 Ν 二 94 抗-Hbs 幾何平均效價-抗HBs 2月 6月 7月 9月 12月 NAV 1440/NF 40 8.5 19 2286 1006 632 NF 40(在另一手臂為 哈瑞1440) 8.8 18 1865 1107 484 HAV 1440/NF 40: NF40: 含0.85毫克A1鹽-0.8A1P0420微克甲醛含在1毫升中 ^ -0.05AI(OH)3 含0.8毫克AIPO4 -20微克甲醛含在1毫升中 liii 第11頁 553744 五、發明說明（9) 產5 : HAB 0 54研究 ΗAB 2 -劑量在成人之實施表（〇，6時間表） Ν 二 94 ΗΑΒ 054 S+%-HAV 15天 1月 6月 7月 9月 12月 HAV 1440/ΝΡ 40 78 100 100 100 100 100 NF40(在另一手臂為 哈瑞1440) 92 98 96 96 100 100 HAV 1440/NF 40: NF40: 含0.85毫克鋁鹽-〇·8Α1Ρ0420微克曱醛含在1毫升中 -0·05Α1(ΟΗ)3 含0.8毫克Α1Ρ04 -20微克曱醛含在1毫升中 盘6 : ΗΑΒ 0 54研究 ΗΑΒ 2 -劑量在成人之實施表（〇，6時間表） Ν 二 94
抗-HAV 幾何平均效價-抗-HAV 15天 1月 6月 7月 9月 12月 HAV 1440/NF 40 337 803 324 10.393 7.408 4077 ΝΡ40(在另一手臂為 哈瑞1440) 312 722 275 5.748 4.376 2882 HAV 1440/ΝΡ 40: NF40: 含0.85毫克鋁鹽-0.8Α1Ρ0420微克曱醛含在1毫升中 -0.05Α1(ΟΗ)3 Γ 含0.8毫克Α1Ρ04 -20微克甲醛含在1毫升中 553744 五、發明說明（ίο) 例3 :研究ΠΗΑΒ063 、HAB071 和HAB075" ΗAB 2劑量在1 1 - 1 8歲青年之實施表 3. 1 :研究ΗΑΒ 063 疫苗組合物包括： 72 0 HAV EU/20 微克HBsAg 〇· 25毫克A1鹽 4 0微克甲醛 其為0. 5毫升劑量 結果示於表7。 表7 : HAB 0 6 3 研究 二: HAB 2 -劑量在1 1-18歲青年之實施‘表（〇，6月時間表） N 二 52 抗體 PI(ml) PI(m2) PI(m6) PI(m7) 抗-HAV S+% 100 96.2 96.2 100 GMT(EL.U/毫升） 504 318 199 6874 抗-HBs S+% 51.9 75 94.2 98.1 血清保護率％ 30.8 28.8 71.2 98.1 GMT毫IU/毫升） 11 7 19 4110 3. 2 :研究HAB071 此研究中使用兩組 組1疫苗組合物：
第13頁 553744 五、發明說明（11) 72 0 HAV EU/20 微克HBsAg 0. 42 5毫克A1鹽 4 0微克曱醛 其為0. 5毫升劑量而且時間表是0，6月 組2疫苗組合物（第一代吞瑞TM): 3 6 0 HAV EU/10 微克HBsAg 0. 22 5毫克A1鹽 4 0微克曱醛
讀I 其為0. 5毫升劑量而且時間表是0，1 ，6月 表8 : HAB 071 研究 ^ 高劑量HAB(組1) PI(ml) PI(M2) PI(m6) PI(m7) 時間表0，6 n=50 n=48 n=49 n=49 抗-HAV抗體 S+% 100.0 100.0 100.0 100.0 GMT(EL.單位/毫升） 641 347 161 8151 抗-HBs抗體 S+% 74.0 70.8 85.7 100.0 血清保護率％ 40.0 27.1 57.1 100.0 GMT(EL.單位/毫升) 12 9 17 4212 第一代吞瑞心(組2) PI(ml) PI(M2) PI(M2) PI(m7) 時間表0，1，6 n=49 n=48 n=48 n=48 抗-HAV抗體 S+% 95.9 100.0 97.9 100.0 GMT(EL.單位/毫升) 336 793 233 6394 抗-HBs抗體 S+% 61.2 97.9 100.0 100.0 血清保護率％ 36.7 83.3 97.9 100.0 GMT(EL.單位/毫升) 12 36 * 202 6330 Φ
第14頁 553744 五、發明說明（12) 3. 3 :研究HAB 075 此研究中使用兩組 組1疫苗組合物（呑瑞TM): 72 0 HAV EU/20 微克HBsAg 0. 45毫克A1鹽 8 0微克曱醛 其為1毫升劑量而且時間表是0，6月 N=67 組2疫苗組合物： 1 4 40 HAV EU/40 微克HBsAg Φ 0 . 8 5毫克A 1鹽 80微克甲醛 ' 其為1毫升劑量而且時間表是0，6月 N=55
第15頁 553744 五、發明說明（13) 表9 : HAB 0 7 5研究 組 PI(ml) PI(m2) PI(m6) PII(m7) 1 抗 HAV S+% 97.0 95.5 100.0 100.0 GMT 349 193 135 5646 抗 HBs S+% 62.7 74.6 95.5 100.0 SP率％ 22.4 32.8 61.2 100.0 GMT 6 6 13 3046 2 抗 HAV S+% 100.0 100.0 100.0 100.0 GMT 533 318 249 9565 抗 HBs S+% 67.3 "85.5 94.5 100.0 SP率％ 32.7 41.8 72.7 100.0 GMT 9 9 26 3497 ❿ 例4 :研究π ΗΑΒ 0 84π HAB 2劑量在年齡12-15歲青年之實施表 此研究中使用兩組。 組1疫苗組合物（吞瑞TM): Φ 72 0 HAV EU/20 微克HBsAg 0. 45毫克A1鹽 8 0微克甲醛 其為1毫升劑量而且時間表為0 ，6月 組2疫苗組合物（第一代吞瑞TM): 3 6 0 HAV EU/10 微克HBsAg 0. 22 5毫克A1鹽 Γ
第16頁 553744 五、發明說明（14) 4 0微克甲醛 月 其為0 · 5毫升劑量而且時間表為〇 表10 : HAB 0 84研究 組別 PI(ml) PI(m2) PI(m6) PII(m7) 1 N=142 N=142 N=142 N=142 (0.6) 抗 HAV S+% 99.3 100 100 100 GMT 348 244 178 5486 抗 HBs S+% 80,5 81 93 100 SP率％ 43 38 68 97,9 GMT 14 9 20 4948 2 PI(ml) PII(m2) PII(m6) PIII(m7) (0.16) N=148 N=146 N=147 N=147 抗 HAV S+% 93.2 99.3 99.3 100 GMT 227 548 298 4174 抗 HBs S+% 58.1 95.9 99.3 100 SP率％ 29.1 85.6 98 100 GMT 9 42 305 5054 例5 :研究"HAB 076" ΗAB 2劑量在年齡1 — 1 1歲孩童之實施表 疫苗組合物包括： 72 0 HAV EU/20 微克HBsAg ·- 第17頁 553744 五、發明說明（15) 月之時間表 〇 . 45毫克A 1鹽 8 0微克甲醛 其為1毫升劑量而且為〇 結果示於表1 1 表1 1 : HAB 0 7 6研究 PI(ml) PI(m2) PI(m6) PII(m7) N=194 N=201 N=197 N=199 抗 HAV S+% 99,5 98,5 - 98 100 GMT 434 293 -- ^ 193 11543 抗 HBs S+% 72,7 89,1 93,3 100 SP率％ 30,3 47,3 78,2 98,5 GMT 8 11 34 8056 結論 以上範例臨床結果明顯地示出孩童、青年和成人在7月 之完全時間表後，A型肝炎和B型肝炎均顯示令人滿意之免 疫反應。
第18頁 類別： μ、π 申請曰期：1 > (以上各欄由本局填註）
553744 發明專利說明書 中文 含有B型肝炎抗原及A型肝炎抗原且經曱醛調配之疫苗組合； 、 發明名稱 英文 VACCINE COMPOSITION CONTAINING A HEPATITIS B ANTIGEN AND A HEPATITIS A ANTIGEN FORMULATED WITH FORMOL 姓名 (中文） 1. 克勞德阿卓斯 ' -- 2. 邁克J克勒克 3. 史黛务賈β爾喬瑟夫索林 4. 克勞斯迪西瑞亞特 發明人 姓名 (英文） 1. CLAUDE ARTOIS ----- 2. MICHAEL J CLARK 3. STEFAN GABRIEL JOZEF THOELEN 4. CLOTHILDE THIRIART 國籍 1.比利時2·英囤比利時4比利時 住、居所 2·比利時利克森沙#帝余一學院路89號 3·比利時利克森沙特市第一學院路89號 4·比利時利克森沙特市第一學院路89號 姓名 (名稱） (中文） Γ比利時商史密斯克菜夏·占生物公司--- 姓名 (名稱） (英文） 1.SMITHKLINE βϋϋϋΗΑΜ BIOLOGICALS S.A. 一丨丨 一 國籍 1·比利時 —----— 申請人 住、居所 (事務所) 1.比利時利克森/少荷帀第一學院路⑽號 代表人 姓名 (中文） 1·詹恩史#? ----- 代表人 姓名 (英文） 1. JEAN STEPHifNE -------
O:\58\58262-9l0802.ptc 第1頁 553744 案號 88110991_年 月 曰_— 一 圖式簡單說明 4山/ O:\58\58262-910802.ptc 第19頁

Claims (1)

  1. 553744 案號 88110991 -----................ I? ' Λ lL· 六、申請專利範圍 1 . -種水溶液疫苗組合物，其包括 每微克B型肝炎表面抗原有0 . 0 1 5 - 0 . 1毫克磷酸鋁； 不活化A型肝炎病毒（H A V ); 每毫升含0.05-0. 10毫克氫氧化鋁；及 甲酸。 2.根據申請專利範圍第1項之疫苗組合物，其中甲醛濃 度是每毫升10-200微克。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之疫苗組合物，其中H A V 濃度是每毫升7 2 0 - 2 8 8 0 EU。 4. 根據申請專利範圍第3項的疫苗組合物，其係用於投 藥至成人，其包括 40 微克 HBsAg 1440 EU HAV 0 . 8 5毫克鋁鹽（0 · 8毫克磷酸鋁加0 · 0 5毫克氫氧化鋁） 2 0微克甲醛 其為0 . 5毫升劑量。 5. 根據申請專利範圍第3項的疫苗組合物，其係用於投 藥至成人，其包括 40 微克HBsAg 1440 EU HAV 0 . 8 5毫克鋁鹽（0 · 8毫克磷酸鋁加0 · 0 5毫克氫氧化鋁） 2 0微克甲醛 其為1 . 0毫升劑量。 6 .根據申請專利範圍第3項的疫苗組合物，其係用於投
    ()-\5S\58262-9l0802.ptc 第20頁 553744 案號88110991 年^月 曰 修正 六、申請專利範圍 藥至青年和/或孩童，其包括 20 微克 HBsAg 720 EU HAV 0 . 4 5毫克铭鹽（0 . 4毫克雄酸紹加0 · 0 5毫克氫氧化紹） 8 0微克甲醛 其為1毫升劑量。 7. 根據申請專利範圍第3項的疫苗組合物，其係用於投 藥至青年和/或孩童，其包括 20 微克HBsAg 720 EU HAV 0.45毫克銘鹽（0.4毫克鱗酸铭加0· 05毫克氫氧化铭） 8 0微克甲醛 其為0 . 5毫升劑量。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之疫苗組合物，其中B型 肝炎表面抗原是S -抗原。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之疫苗組合物，其中A型 肝炎抗原係衍生自HM-1 75型。 1 0 .根據申請專利範圍第1或2項之疫苗組合物，其以2劑 量時間表投藥至人體。 1 1 .根據申請專利範圍第1 0項之疫苗組合物，其中是在 0，6投藥二劑量（亦即在0月和6月投藥劑量）。
    O:\58\58262-910802.ptc 第21頁
TW088110991A 1998-05-01 1999-06-29 Vaccine composition containing a hepatitis B antigen and a hepatitis A antigen formulated with formol TW553744B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9809507.8A GB9809507D0 (en) 1998-05-01 1998-05-01 Novel composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW553744B true TW553744B (en) 2003-09-21

Family

ID=10831426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088110991A TW553744B (en) 1998-05-01 1999-06-29 Vaccine composition containing a hepatitis B antigen and a hepatitis A antigen formulated with formol

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1073462B1 (zh)
JP (2) JP5138843B2 (zh)
KR (1) KR100612547B1 (zh)
CN (1) CN1263509C (zh)
AR (1) AR016987A1 (zh)
AT (1) ATE345815T1 (zh)
AU (1) AU743759B2 (zh)
BR (1) BR9910157A (zh)
CA (1) CA2331086C (zh)
CO (1) CO5050367A1 (zh)
CY (1) CY1107322T1 (zh)
CZ (1) CZ301232B6 (zh)
DE (1) DE69934108T2 (zh)
DK (1) DK1073462T3 (zh)
ES (1) ES2277437T3 (zh)
GB (1) GB9809507D0 (zh)
GC (1) GC0000101A (zh)
HK (1) HK1034202A1 (zh)
HU (1) HU228209B1 (zh)
IL (1) IL139269A0 (zh)
MY (1) MY128929A (zh)
NO (1) NO20005483L (zh)
NZ (1) NZ507902A (zh)
PL (1) PL190729B1 (zh)
PT (1) PT1073462E (zh)
TR (1) TR200003235T2 (zh)
TW (1) TW553744B (zh)
WO (1) WO1999056772A2 (zh)
ZA (1) ZA200006118B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513555A (zh) * 2003-07-31 2004-07-21 长春生物制品研究所 甲-乙型肝炎联合疫苗及其冻干制剂
EP1862176A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
EP1862177A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
CN102198270B (zh) * 2011-05-16 2012-06-27 大连汉信生物制药有限公司 一种含铝佐剂乙肝疫苗的制备方法
KR101281098B1 (ko) * 2011-06-30 2013-07-02 주식회사 녹십자 Ｂ형 간염 바이러스 표면 항원상의 에피토프 및 이의 용도
CN102988975A (zh) * 2012-11-30 2013-03-27 深圳康泰生物制品股份有限公司 甲型、乙型肝炎联合疫苗及其制备方法
US9849066B2 (en) 2013-04-24 2017-12-26 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0349686A (ja) * 1989-07-11 1991-03-04 Smithkline Biologicals Sa レトロウイルスｇａｇ蛋白の真核生物細胞における発現
DK0835663T3 (da) * 1992-05-23 2010-02-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Kombinerede vacciner omfattende Hepatitis B overfladeantigen og andre antigener
GB9503863D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions
WO1997035612A1 (fr) * 1996-03-23 1997-10-02 The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University Antigene a fragment fonctionnel de la toxine du tetanos, et vaccin contre le tetanos

Also Published As

Publication number Publication date
MY128929A (en) 2007-02-28
ATE345815T1 (de) 2006-12-15
CZ301232B6 (cs) 2009-12-16
CA2331086C (en) 2010-06-22
NZ507902A (en) 2002-03-28
KR20010043224A (ko) 2001-05-25
HUP0101652A1 (hu) 2001-09-28
PT1073462E (pt) 2007-01-31
CY1107322T1 (el) 2012-11-21
PL344137A1 (en) 2001-10-08
DK1073462T3 (da) 2007-02-26
DE69934108T2 (de) 2007-04-19
AR016987A1 (es) 2001-08-01
GB9809507D0 (en) 1998-07-01
ZA200006118B (en) 2002-01-30
AU4137999A (en) 1999-11-23
EP1073462B1 (en) 2006-11-22
AU743759B2 (en) 2002-02-07
TR200003235T2 (tr) 2001-03-21
CN1308547A (zh) 2001-08-15
NO20005483D0 (no) 2000-10-31
IL139269A0 (en) 2001-11-25
GC0000101A (en) 2005-06-29
DE69934108D1 (de) 2007-01-04
NO20005483L (no) 2000-12-08
JP2002513771A (ja) 2002-05-14
HU228209B1 (en) 2013-01-28
WO1999056772A2 (en) 1999-11-11
JP5138843B2 (ja) 2013-02-06
CO5050367A1 (es) 2001-06-27
BR9910157A (pt) 2001-01-09
CA2331086A1 (en) 1999-11-11
WO1999056772A3 (en) 2000-02-03
ES2277437T3 (es) 2007-07-01
EP1073462A2 (en) 2001-02-07
PL190729B1 (pl) 2005-12-30
HUP0101652A3 (en) 2004-10-28
CZ20004061A3 (cs) 2001-04-11
KR100612547B1 (ko) 2006-08-11
JP2010209118A (ja) 2010-09-24
HK1034202A1 (en) 2001-10-19
CN1263509C (zh) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5232006B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原および界面活性剤の両方を含むワクチンの製造
Bian et al. Vaccines targeting preS1 domain overcome immune tolerance in hepatitis B virus carrier mice
Shapira et al. Rapid seroprotection against hepatitis B following the first dose of a Pre-S1/Pre-S2/S vaccine
JPH07505372A (ja) ３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質ａ含有の肝炎ワクチン
JPH01279842A (ja) Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
SK142194A3 (en) Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
Raz et al. Safety and immunogenicity of a novel mammalian cell-derived recombinant hepatitis B vaccine containing Pre-S1 and Pre-S2 antigens in children
ES2240647T3 (es) Vacuna de pertussis acelular con toxoides de difteria y tetanos.
TW553744B (en) Vaccine composition containing a hepatitis B antigen and a hepatitis A antigen formulated with formol
Vidor et al. Aventis Pasteur vaccines containing inactivated hepatitis A virus: a compilation of immunogenicity data
US20100316669A1 (en) Vaccine formulation potentiated by the combination of dna and an antigen
Polychronopoulou-Androulakaki et al. Immune response of immunocompromised children with malignancies to a recombinant hepatitis B vaccine
US7144703B2 (en) Composition
Jones et al. Characterization of the T‐and B‐cell immune response to a new recombinant pre‐S1, pre‐S2 and SHBs antigen containing hepatitis B vaccine (Hepagene™); evidence for superior anti‐SHBs antibody induction in responder mice
JP2022513001A (ja) Ｂ型肝炎の治療のための免疫原性組成物
TWI755383B (zh) 包括b型肝炎病毒之表面及核殼體抗原的藥學組成物
Emir et al. The comparison of antibody response to different hepatitis b vaccines with and without pre-S2 antigen in children with cancer
Lobaina et al. Caracterización de la respuesta immune generada por administración intramuscular de los antígenos de superficie y nucleocápsida del virus de la Hepatitis B
Raul Raz Safety and Immunogenicity of a New Mammalian Cell-Derived Recombinant Hepatitis B Vaccine containing Pre-S1 and Pre-S2 Antigens in Adults
POPPER 1. The clinical presentation and evolution o/viral hepatitis (VH) remain an interest-ing problem to which a series of observations have been presented. Pearls of wisdom
PL174077B1 (pl) Szczepionka do ochrony przed zakażeniem lub leczeniem zakażeń Hepatitis B i heterologicznych chorób, zawierająca antygen powierzchniowy Hepatitis B (HBsAg)

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees