PL190729B1 - Nowa kompozycja - Google Patents
Nowa kompozycjaInfo
- Publication number
- PL190729B1 PL190729B1 PL99344137A PL34413799A PL190729B1 PL 190729 B1 PL190729 B1 PL 190729B1 PL 99344137 A PL99344137 A PL 99344137A PL 34413799 A PL34413799 A PL 34413799A PL 190729 B1 PL190729 B1 PL 190729B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hepatitis
- formol
- vaccine composition
- hav
- dose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims abstract description 26
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 18
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 16
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 24
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 4
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940001007 aluminium phosphate Drugs 0.000 abstract 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 10
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 8
- 229940124922 Twinrix Drugs 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 2
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 2
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 101100055824 Arabidopsis thaliana APO4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910001387 inorganic aluminate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
1. Wodna kompozycja szczepionki zawierajaca powierzchniowy antygen hepatitis B, inaktywowany wirus hepatitis A (HAV) i formol, w której jest zawarte 0,015-0,1 mg fosfo- ranu glinu na µg powierzchniowego antygenu hepatitis B i 0,05-0,10 mg wodorotlenku gli- nu na ml. 2. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 1, w której stezenie formolu wynosi okolo 10-200 µg na ml. 3. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 1 albo 2, w której stezenie HAV wynosi okolo 720-2880 EU na ml. 4. Kompozycja szczepionki wedlug zastrz. 3 do podawania doroslym, która zawiera: 40 µg HBsAg 1440 EU HAV 0,85 mg soli glinu (0,8 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu) 20 µg formolu w 0,5 ml dawce. PL PL PL
Description
w Postgraduate Medical Journal, 1987, 63 (suppl.2), 65-70) i jest formułowana przy użyciu wodorotlenku glinu jako adiuwanta. Szczepionka Havrix (znak towarowy) również z finny SmithKline Beecham Biologicals może być stosowana do zapobiegania zakażeniom hepatitis A i również jest formułowana z wodorotlenkiem glinu jako adiuwantem. Ta szczepionka zawiera atenuowany łańcuch wirusa HM-175 Hepatitis A inaktywowany formołem (formaldehyd); patrz. Andre i in. [Próg. Med. Virol. 1990, tom 37, strony 72-95]. Szczepionka Twinrix (znak towarowy) która jest połączeniem antygenów hepatitis A i hepatitis B może być stosowana do jednoczesnej ochrony przeciw hepatitis A i hepatitis B.
Patent europejski EP-0339667 (Chemo Sero) opisuje ogólną koncepcję łączenia antygenu hepatitis A i antygenu hepatitis B dla wytworzenia połączonej szczepionki. W tyra opisie podano że stosowany adiuwant nie jest krytyczny: musi jedynie być zdolny do zwiększania aktywności immunologicznej w pożądanym stopniu i nie powodować żadnych efektów ubocznych. Podano że może być stosowany żel glinowy, a w szczególności żel wodorotlenku glinu i żel fosforanu glinu.
Zgłoszenie PCT opublikowane jako WO 93/24148 (SmithKline Beecham) opisuje wytwarzanie szczepionek zawierających antygen powierzchniowy hepatitis B z fosforanem glinu stosowanym jako adiuwant. Opisano wieloważną szczepionkę połączoną która może ewentualnie zawierać antygen hepatitis A. Nie opisano stosowania formolu.
Patent europejski EP-0633784 (SmithKline Beecham) opisuje nowe formulacje szczepionki zawierające składnik hepatitis B, zwłaszcza antygen powierzchniowy hepatitis B w połączeniu z fosforanem glinu oraz 3-de-O-acetylowanym monofosforyłolipidem A.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że szczepionki zawierające antygeny hepatitis B i/lub hepatitis A dają szczególnie dobre wyniki jeżeli szczepionka jest formułowana w specyficzny sposób.
Przy zastosowaniu formulacji według wynalazku możliwe jest podawanie szczepionek w schemacie 2 dawek a nie w 3 dawkach.
W pierwszym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy wodnej kompozycji szczepionki zawierającej antygen powierzchniowy hepatitis B, która jest sformułowana z fosforanem glinu jako adiuwantem, a stężenie fosforanu glinu jest tak dobrane że występuje stosunek 0,015-0,1 mg fosforanu glinu na pg antygenu powierzchniowego hepatitis B.
Korzystnie stosunek mieści się w zakresie 0,02 do 0,08 mg fosforanu glinu na pg HbsAg.
W dalszym aspekcie niniejszego wynalazku inaktywowany wirus hepatitis A (HAV) może być ewentualnie dodany do formulacji według wynalazku z wytworzeniem połączonej szczepionki hepatitis A plus B która może być podawana w schemacie 2 dawek.
Antygenem hepatitis A korzystnie jest szczep HM-175 stosowany w handlowo dostępnym produkcie Havrix (SmithKline Beecham Biologicals).
Stężenie antygenu hepatitis A w formulacji szczepionki według wynalazku korzystnie wynosi około 720-2880 jednostek EU na ml. Definicja jednostki EU jest podana w wyżej cytowanej publikacji Andre i in. (1990).
Kompozycje według wynalazku które zawierają HAV mogą dodatkowo zawierać wodorotlenek glinu, całkowita ilość wodorotlenku glinu na ogół wynosi 0,05-0,10 mg na ml.
Całkowita ilość soli glinu w 0,5 lub 1 ml dawce zazwyczaj mieści się w zakresie 0,4-1,0 mg.
W kompozycji szczepionki według wynalazku korzystne jest dodanie formolu (formaldehydu) tak aby stężenie formolu wynosiło 10-200 pg na ml.
Korzystnie stężenie formolu wynosi około 20-160 pg na ml.
Zazwyczaj antygenem hepatitis B jest antygen powierzchniowy hepatitis B (HBsAg). Wytwarzanie antygenu powierzchniowego Hepatitis B (HBsAg) jest dobrze udokumentowane. Patrz na przykład Harford i in. w Develop. Biol. Standard, 54, strona 125 (1983), Gregg i in. w Biotechnology, 5 strona 479 (1987), EP-A-0226846, EP-A-0299108 oraz cytowane w nich publikacje.
Stosowane tutaj określenie „antygen powierzchniowy hepatitis B lub „HbsA” obejmuje dowolny antygen HBsAg lub jego fragment wykazujący immunogenność antygenu powierzchniowego HBV. Należy rozumieć, że obok sekwencji 226 aminokwasów antygenu S HBsAg (patrz Tiollais i in., Nature, 317, 489 (1985) i cytowane tam publikacje) UBsAg jak tu opisano może, jeżeli jest to pożądane, zawierać całość lub cześć sekwencji pre-S jak opisano w wyżej cytowanych publikacjach oraz w EP-A-00278940. Opisany HBsAg może również oznaczać od4
190 729 miany, na przykład „escape mutant” opisany w publikacji patentowej WO 91/14703. W dalszym aspekcie HBsAg może zawierać białko opisane jako SL* w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0414374, tj . białko, sekwencję aminokwasów składająca się z części sekwencji aminokwasów białka dużego wirusa hepatitis B (L) (pod typ ad lub ay), charakteryzujący się tym że sekwencja aminokwasów składa się z:
(a) reszt 12-52, następnie reszt 133-145, a następnie reszt 175-400 tego białka L; albo (b) reszty 12, następnie reszt 14-52, następnie reszt 133-145, a następnie reszt 175-400 tego białka L.
HBsAg może również, oznaczać polipeptydy opisane w publikacjach patentowych EP-0198474 lub EP-0304578.
Zazwyczaj HBsAg ma postać cząstek. Może zawierać samo białko S albo może występować jako cząstki kompozytowe, na przykład (L*,S), gdzie L* ma wyżej podane znaczenie a S oznacza białko S antygenu powierzchniowego hepatitis B.
Korzystnie HBsAg jest zaadsorbowany na fosforanie glinu jak opisano w publikacji patentowej WO 93/24148.
Korzystnie antygen hepatitis B jest antygenem S HBsAg jak stosowalny w handlowo dostępnym produkcie Engerix-B (SmithKline Beecham Biologicals).
Formulacje szczepionki według wynalazku zawierają immunoochronną ilość antygenów i mogą być wytwarzane konwencjonalnymi technikami. Wytwarzanie szczepionek jest generalnie opisane w publikacji New Trends and Developments in Vaccines, wydanej przez Voller i in., University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Kapsułkowanie w liposomach opisał na przykład Fullerton w patencie Stanów· Zjednoczonych Ameryki US-4235877. Przyłączanie białek do makrocząsteczek opisał na przykład Likhite, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4372945 oraz Armor i in., w patencie US-4474757.
Kompozycje szczepionek według wynalazku są korzystnie podawane w schemacie 0,6 miesięcy, tj. pierwsza dawka w miesiącu 0 a druga dawka w 6 miesięcy.
Kompozycje szczepionki według wynalazku są szczególnie odpowiednie dla dorosłych a również są odpowiednie do podawania młodzieży i dzieciom.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1. Specyficzne formulacje
Specyficzne formulacje mieszczące się w zakresie wynalazku obejmują następujące:
a) Kompozycja szczepionki do podawania dorosłym, która zawiera:
pg HBsAg
1440EUHAV
0,85 mg soli glinu (0,8 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu) pg formolu w 0,5 ml dawce.
b) Kompozycja szczepionki do podawania dorosłym, która zawiera:
pg HBsAg
1440 EU HAV
0,85 mg soli glinu (0,8 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu) pg formolu w 1,0 ml dawce.
c) Kompozycja szczepionki do podawania młodzieży i/lub dzieciom, która zawiera:
pg HbsAg
720 EU HAV
0,45 mg soli glinu (0,4 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu) pg formolu w 1 ml dawce.
d) Kompozycja szczepionki do podawania młodzieży i/lub dzieciom, która zawiera:
pg HBsAg
720 EU HAV
0,45 mg soli glinu (0,4 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu) pg formolu w 0,5 ml dawce.
190 729
Przykład 2. Badania „HAB 054”
2.1 Jedną grupę 47 zdrowych dorosłych osobników szczepiono kompozycją szczepionki (1 ml objętości) zawierającą:
1440 EU antygenu HAV pg HBsAg (antygen S)
0,8 mg AIPO4
0,05 mg wodorotlenku glinu pg formolu.
Jest ona oznaczana w poniższych tabelach skrótem „1440/NF40”
2.2 Jedną grupę 47 zdrowych dorosłych osobników szczepiono:
a) w jedno ramię kompozycją szczepionki zawierającą 40 pg HBsAg sformułowanego z 0,8 mg AIPO4, 20 pg/ml formolu (ta kompozycja jest dalej oznaczana skrótem „NF40” w dawce 1 ml; oraz
b) w drugie ramię szczepionką HAVRIX 1440 zawierającą 1440 EU antygenu HAV na 0,5 mg wodorotlenku glinu i zawierającą 20 pg/ml formolu w 1 ml dawce.
Schemat szczepień dla HAB 054 był 0,6 (tj. dawki podawano w miesiącu 0 i miesiącu 6).
Serologiczne wyniki Hepatitis B w miesiącach 2, 6 i 7 (serokonwersja (SC), seroochrona (SP) i średnie miano geometryczne (GMT)) były nieoczekiwanie wysokie w porównaniu do historycznych wyników otrzymanych w innych badaniach (HBV NF 021) które obejmowały ochotników z tej samej grupy wiekowej.
Badania NBV NF 021 (patrz tabela 1) obejmowały trzy grupy:
grupa 1: szczepiona formulacją zawierającą40 pg HbsAg na 0,5 pg AIPO4 w 0,5 ml objętości bez formolu, schemat 0,6 miesięcy (jest oznaczana w tabeli skrótem NF 40 pg, 0,6M) grupa 2: szczepiona formulacją zawierającą 20 pg HbsAg na 0,5 pg A1PO4 w 0,5 ml objętości bez formolu, schemat 0,6 miesięcy (jest oznaczana w tabeli skrótem NF 20 pg, 0,6M) grupa 3: szczepiona formulacją Engerix B (20 pg) przy użyciu klasycznego 3 dawkowego schematu szczepień 0, 1, 6 miesięcy (trzeci rząd w tabeli 1).
Wyniki
1) W badaniach HBV NF 021, serologiczne wyniki Hepatitis B w 7 miesiącu w grupach 1 i 2 nie były zadowalające w porównaniu z grupą 3 (niższe SC, SP i GMT +/- 1/3 (500 do 600) poziomów otrzymanych po trzech dawkach Engerix-B (1500).
2) W badaniach HAB 054 miana otrzymane po 2 dawkach szczepionki były tego samego rzędu wielkości jak te które by otrzymano po trzech dawkach Engerix B.
Tabela 1: Badania HBV - NF 021
| serokonwersja % | seroochrona % | miano średniej geometrycznej | |||||||
| mieś. 2 | mieś. 7 | mieś. 8 | mieś. 2 | mieś. 7 | mieś. 8 | mieś. 2 | mieś. 7 | mieś. 8 | |
| NF 40 pg (0,6M) | 50 | 98 | 98 | 16 | 93 | 96 | 5 | 883 | 683 |
| NF 20 pg (0,6M) | 42 | 93 | 98 | 6 | 91 | 89 | 3 | 727 | 510 |
| Engerix B 20 ąg (0, 1,6M) | 74 | 100 | 100 | 50 | 100 | 100 | 23 | 1579 | 1550 |
Tabela 2: Badania HAB 054
HAB 2-dawkowy program dla dorosłych (schemat 0,6 miesięcy) N = 94
| HAB 054 | Serokonwersja (w %) Anti-HBs | ||||
| miesiąc 2 | miesiąc 6 | miesiąc 7 | miesiąc 9 | miesiąc 12 | |
| 1 | 2 | 0 | 4 | 5 | 6 |
| HAV 1440/NF40 | 75 | 85 | 100 | 100 | 100 |
190 729 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| NF 40 (Havrix 1440 w drugie ramię) | 80 | 87 | 96 | 97 | 97 |
| HAV 1440ZNF40: NF40 | zawiera 0,85 mg soli Al - 0,8 AlO4 20 gg formolu w 1 ml - 0,05 Al(OH)3 zawiera 0,8 mg AlPCT, - 20 ng formolu w 1 ml |
Tabela 3: Badania HAB 054
HAB 2-dawkowy program dla dorosłych (schemat 0,6 miesięcy) N = 94
| HAB 054 | Seroochrona (w %) Anti-HBs | ||||
| miesiąc 2 | miesiąc 6 | miesiąc 7 | miesiąc 9 | miesiąc 12 | |
| HAV 1440/NF40 | 36 | 62 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40 (Havrix 1440 w drugie ramię) | 33 | 57 | 96 | 97 | 90 |
| HAV 1440ZNF40: | zawiera 0,85 mg soli Al - 0,8 AlPO4 20gg formolu w 1 ml - 0,05 Al(OH)3 | ||||
| NF40 | zawiera 0,8 mg APO4 - 20 gg | formolu w 1 ml |
Tabela 4: Badania HAB 054
HAB 2-dawkowy program dla dorosłych (schemat 0,6 mięsiecy) N = 94
| Anti - HBs | Miano średniej geometrycznej (w %) Anti-HBs | ||||
| miesiąc 2 | miesiąc 6 | miesiąc 7 | miesiąc 9 | miesiąc 12 | |
| HAV1440ZNF40 | 8,5 | 19 | 2286 | 1006 | 632 |
| NF 40 (Havrix 1440 w drugie ramię) | 8,8 | 18 | 1865 | 1107 | 484 |
| HAV 1440ZNF40: NF40 | zawiera 0,85 mg soli Al - 0,8 AlPO4 20 gg formolu w 1 ml - 0,05 Al(OH)3 zawiera 0,8 mg AlPO4 - 20 gg formolu w 1 ml |
Tabela 5: Badania HAB 054
HAB 2-dawkowy program dla dorosłych (schemat 0,6 miesięcy) N = 94
| HAB 054 | S+ % - HAVs | |||||
| dzień 15 | miesiąc 1 | miesiąc 6 | miesiąc 7 | miesiąc 9 | miesiąc 12 | |
| HAV1440ZNF40 | 78 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40 (Havrix 1440 w drugie ramię) | 92 | 98 | 96 | 96 | 100 | 100 |
| HAV1440ZNF40: | zawiera 0,85 mg soli Al - 0,8 AlPO4 20 gg formolu w 1 ml - 0,05 Al(OH)3 | |||||
| NF40 | zawiera 0,8 mg AlPO4 - 20 g | g formolu w 1 ml |
190 729
T a be l a 6: Badania HAB 054
HAB 2-dawkowy program dla dorosłych (schemat 0,6 miesięcy) N = 94
| ANTI-HAV | Miano średniej geometrycznej - Anti-HAVs | |||||
| dzień 15 | miesiąc 1 | miesiąc 6 | miesiąc 7 | miesiąc 9 | miesiąc 12 | |
| HAV 1440/NF40 | 337 | 803 | 324 | 10,393 | 7,408 | 4077 |
| NF 40 (Havrix 1440 w drugie ramię) | 312 | 722 | 275 | 5,748 | 4,376 | 2882 |
| HAV1440/NF40: NF40 | zawiera 0,85 mg soli Al - 0,8 AlPC4 20 pg formolu w 1 ml - 0,05 Al(CH)3 zawiera 0,8 mg AIPO4 - 20 pg formolu w 1 ml |
Przykład 3: Badania „HAB 063, HAB 071 i HAB 075” HAB 2-dawkowy program dla młodzieży w wieku 11-18 lat 3.1: Badania HAB 063
Kompozycja szczepionki zawierała:
720 HAV EU / 20 pg HBsAg
0,25 mg soli glinu pg formolu w 0,5 ml dawce.
Wyniki przedstawiono w tabeli 7.
Tabela 7: Badania HAB 063
HAB 2 dawkowy program dla młodzieży w wieku 11-18 lat (schemat 0,6 miesięcy); N = 52
| Przeciwciało | Pl (ml) | Pl (m2) | Pl (m6) | Pll (m7) |
| Anti - HAV | ||||
| S + % | 100 | 96,2 | 96,2 | 100 |
| GMT (EL. U/ml) | 504 | 318 | 199 | 6874 |
| Anti - HBs | ||||
| S + % | 51,9 | 75 | 94,2 | 98,1 |
| Seroochrona % | 30,8 | 28,8 | 71,2 | 98,1 |
| GMT (mlU/ml) | 11 | 7 | 19 | 4110 |
3.2 Badania HAB 071
W tym badaniu stosowano dwie grupy.
Kompozycja szczepionki grupy 1 zawierała:
720 HAV EU / 20 pg HBsAg
0,425 mg soli glinu pg formolu w 0,5 ml dawce w schemacie 0,6 miesięcy.
Kompozycja szczepionki grupy 2 (Twinrix™ junior) zawierała: 360 EU HAV/ 10 pg HBsAg 0,225 mg soli glinu 40 pg formolu w 0,5 ml dawce w schemacie 0,1,6 miesięcy.
190 729
Tabela 8: Badania HAB 071
| Wysokość dawki HAB (grupa 1) | PI (ml) | PI (m2) | PI (m6) | PI (m7) |
| schemat 0,6 | n = 50 | n = 48 | n = 49 | n = 49 |
| przeciwciała Anti - HAV | ||||
| s + % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| GMT (EL. U/ml) | 641 | 347 | 161 | 8151 |
| przeciwciała Anti - HBs | ||||
| S + % | 74,0 | 70,8 | 85,7 | 100,0 |
| Seroochrona % | 40,0 | 27,1 | 57,1 | 100,0 |
| GMT (EL U/ml) | 12 | 9 | 17 | 4212 |
| Twinrix ™ Junior (grupa 2) | PI (ml) | PI (m2) | Pl (m2) | PI (m7) |
| Schemat 0,1, 6 | n = 49 | n = 48 | n = 48 | n = 48 |
| przeciwciała Anti-HAV | ||||
| S + % | 95,9 | 100,0 | 97,9 | 100,0 |
| GMT (EL. U/ml) | 336 | 793 | 233 | 6394 |
| przeciwciała Anti-HBs | ||||
| S+% | 61,2 | 97,9 | 100,0 | 100,0 |
| Seroochrona % | 36,7 | 83,3 | 97,9 | 100,0 |
| GMT (EL. U/ml) | 12 | 36 | 202 | 6330 |
3.3 Badania HAB 075
W tym badaniu stosowano dwie grupy.
Kompozycja szczepionki grupy 1(Twinrix™) zawierała: 720 EU HAV / 20 pg HBsAg 0,45 mg soli glinu 80 pg formolu w 1 ml dawce w schemacie 0, 6 miesięcy.
N=67
Kompozycja szczepionki grupy 2 zawierała:
1440 HAV EU / 40 pg HBsAg 0,85 mg soli glinu 80 pg formolu w 1 ml dawce w schemacie 0, 6 miesięcy,
N = 5
190 729
Tabela 9: Badania HAB 075
| grupa | PI (ml) | PI (m2) | PI (m6) | Pil (m7) | |
| 1 | |||||
| Anti-HAV S+% | 97,0 | 95,5 | 100,0 | 100,0 | |
| GMT | 349 | 193 | 135 | 5646 | |
| Anti-HBs S+% | 62,7 | 74,6 | 95,5 | 100,0 | |
| SP% | 22,4 | 32,8 | 61,2 | 100,0 | |
| GMT | 6 | 6 | 13 | 3046 | |
| 2 | |||||
| Anti-HAV S+% | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | |
| GMT | 533 | 318 | 249 | 9565 | |
| Anti-HBs S+% | 67,3 | 85,5 | 94,5 | 100,0 | |
| SP% | 32,7 | 41,8 | 72,7 | 100,0 | |
| GMT | 9 | 9 | 26 | 3497 |
Przykład 4: BadaniaΉΑΒ 084”
HAB 2-dawkowy program dla młodzieży w wieku 12-15 lat W tym badaniu stosowano dwie grupy.
Kompozycja szczepionki grupy 1 (Twinrix™) zawierała:
720 EU HAV / 20 pg HBsAg 0,45 mg soli glinu pg formolu w 1 ml dawce w schemacie 0, 6 miesięcy.
Kompozycja szczepionki grupy 2 (Twinrix™ Junior) zawierała: 360 EU HAV / 10 pg HBsAg 0,225 mg soli glinu 40 pg formolu w 0,5 ml dawce w schemacie 0, 1, 6 miesięcy.
Tabela 10: Badania HAB. 084
| grupa | PI (ml) | PI (m2) | PI (m6) | Pil (m7) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | N = 142 | N= 142 | N= 142 | N = 142 | |
| (0,6) | Anti-HAV S+% | 99,3 | 100 | 100 | 100 |
| GMT | 348 | 244 | 178 | 5486 | |
| Anti-HBs S+% | 80,5 | 81 | 93 | 100 | |
| SP% | 43 | 38 | 68 | 97,9 | |
| GMT | 14 | 9 | 20 | 4948 |
190 729 cd. tabeli 10
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 2 | Pl (m1) | Pll (m3) | Pll (m6) | Plll (m7) | |
| (0, 16) | N = 148 | N = 146 | N = 147 | N = 147 | |
| Anti-HAV S+% | 93,2 | 99,3 | 99,3 | 100 | |
| GMT | 227 | 548 | 298 | 4174 | |
| Anti-HBs S + % | 58,1 | 95,9 | 99,3 | 100 | |
| SP% | 29,1 | 85,6 | 98 | 100 | |
| GMT | 9 | 42 | 305 | 5054 |
Przykład 5: badania „HAB 076”'
HAB 2-dawkowy program dla dzieci w wieku 1-11 lat Kompozycja szczepionki zawierała:
720 EU HAV / 20 pg HBsAg 0,45 mg soli glinu pg formolu w 1 ml dawce w schemacie 0, 1 miesiąc.
Wyniki przedstawiono w tabeli 11.
Tabela 11: Badania HAB 076
| Pl (m1) | Pl (m2) | Pl (m6) | Pll (m7) | |
| N = 194 | N = 201 | N = 197 | N= 199 | |
| Anti-HAV S + % | 99,5 | 98,5 | 98 | 100 |
| GMT | 424 | 293 | 193 | 11543 |
| Anti - HBs S +% | 72,7 | 89,1 | 93,9 | 100 |
| SP% | 30,3 | 47,3 | 78,2 | 98,5 |
| GMT | 8 | 11 | 34 | 8056 |
Podsumowanie
Wyniki kliniczne przedstawione w powyższych przykładach wyraźnie pokazują że otrzymuje się satysfakcjonująca odpowiedź immunologiczną zarówno dla hepatitis A jak i hepatitis B po pełnym schemacie, tj. w miesiącu 7 u dzieci, młodzieży i dorosłych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Claims (11)
1. Wodna kompozycja szczepionki zawierająca powierzchniowy antygen hepatitis B, inaktywowany wirus hepatitis A (HAV) i formol, w której jest zawarte 0,015-0,1 mg fosforanu glinu na pg powierzchniowego antygenu hepatitis B i 0,05-0,10 mg wodorotlenku glinu na ml.
2. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, w której stężenie formolu wynosi około 10-200 pg na ml.
3. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1 albo 2, w której stężenie HAV wynosi około 720-2880 EU na ml.
4. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3 do podawania dorosłym, która zawiera:
40 pg HBsAg
1440 EU HAV
0,85 mg soli glinu (0,8 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu)
20 pg formolu w 0,5 ml dawce.
5. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3 do podawania dorosłym, która zawiera:
40 pg HbsAg
1440 EU HAV
0,85 mg soli glinu (0,8 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu)
20 pg formolu w 1,0 ml dawce.
6. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3 do podawania młodzieży i/lub dzieciom, która zawiera:
20 pg HBsAg 720 EU HAV
0,45 mg soli glinu (0,4 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu)
80 pg formolu w 1ml dawce.
7. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3 do podawania młodzieży i/lub dzieciom, która zawiera:
20 pg HBsAg 720 EU HAV
0,45 mg soli glinu (0,4 mg fosforanu glinu plus 0,05 mg wodorotlenku glinu)
80 pg formolu w 0,5 ml dawce.
8. Kompozycja szczepionki według dowolnego z poprzedzających zastrz., w której powierzchniowy antygen hepatitis B jest antygenem S.
9. Kompozycja szczepionki według dowolnego z poprzedzających zastrz., w której antygen hepatitis A pochodzi ze szczepu HM-175.
10. Kompozycja szczepionki według dowolnego z poprzedzających zastrz, do podawania ludziom w 2-dawkowym schemacie.
11. Kompozycja szczepionki według zastrz. 10, w której dwie dawki są podawane jako 0,6 (tj. dawki są podawane w miesiącu 0 i miesiącu 6).
Szczepionki dla profilaktyki zakażeń hepatitis A i hepatitis B są dobrze znane. Na przykład szczepionka Engerix-B (znak towarowy) z firmy SmithKline Beecham Biologials jest stosowana do zapobiegania Hepatitis B. Ta szczepionka zawiera antygen powierzchniowy hepatitis B (zwłaszcza 226 aminokwasowy antygen S opisany w publikacji Harford i in.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9809507.8A GB9809507D0 (en) | 1998-05-01 | 1998-05-01 | Novel composition |
| PCT/EP1999/003024 WO1999056772A2 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-27 | Hepatitis vaccine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344137A1 PL344137A1 (en) | 2001-10-08 |
| PL190729B1 true PL190729B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=10831426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99344137A PL190729B1 (pl) | 1998-05-01 | 1999-04-27 | Nowa kompozycja |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1073462B1 (pl) |
| JP (2) | JP5138843B2 (pl) |
| KR (1) | KR100612547B1 (pl) |
| CN (1) | CN1263509C (pl) |
| AR (1) | AR016987A1 (pl) |
| AT (1) | ATE345815T1 (pl) |
| AU (1) | AU743759B2 (pl) |
| BR (1) | BR9910157A (pl) |
| CA (1) | CA2331086C (pl) |
| CO (1) | CO5050367A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107322T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301232B6 (pl) |
| DE (1) | DE69934108T2 (pl) |
| DK (1) | DK1073462T3 (pl) |
| ES (1) | ES2277437T3 (pl) |
| GB (1) | GB9809507D0 (pl) |
| GC (1) | GC0000101A (pl) |
| HK (1) | HK1034202A1 (pl) |
| HU (1) | HU228209B1 (pl) |
| IL (1) | IL139269A0 (pl) |
| MY (1) | MY128929A (pl) |
| NO (1) | NO20005483L (pl) |
| NZ (1) | NZ507902A (pl) |
| PL (1) | PL190729B1 (pl) |
| PT (1) | PT1073462E (pl) |
| TR (1) | TR200003235T2 (pl) |
| TW (1) | TW553744B (pl) |
| WO (1) | WO1999056772A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006118B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1513555A (zh) * | 2003-07-31 | 2004-07-21 | 长春生物制品研究所 | 甲-乙型肝炎联合疫苗及其冻干制剂 |
| EP1862176A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| EP1862177A1 (de) * | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| CN102198270B (zh) * | 2011-05-16 | 2012-06-27 | 大连汉信生物制药有限公司 | 一种含铝佐剂乙肝疫苗的制备方法 |
| KR101281098B1 (ko) * | 2011-06-30 | 2013-07-02 | 주식회사 녹십자 | Ｂ형 간염 바이러스 표면 항원상의 에피토프 및 이의 용도 |
| CN102988975A (zh) * | 2012-11-30 | 2013-03-27 | 深圳康泰生物制品股份有限公司 | 甲型、乙型肝炎联合疫苗及其制备方法 |
| US9849066B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-26 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0349686A (ja) * | 1989-07-11 | 1991-03-04 | Smithkline Biologicals Sa | レトロウイルスｇａｇ蛋白の真核生物細胞における発現 |
| DK0835663T3 (da) * | 1992-05-23 | 2010-02-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Kombinerede vacciner omfattende Hepatitis B overfladeantigen og andre antigener |
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| WO1997035612A1 (fr) * | 1996-03-23 | 1997-10-02 | The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | Antigene a fragment fonctionnel de la toxine du tetanos, et vaccin contre le tetanos |
-
1998
- 1998-05-01 GB GBGB9809507.8A patent/GB9809507D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-27 CN CNB998081418A patent/CN1263509C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 TR TR2000/03235T patent/TR200003235T2/xx unknown
- 1999-04-27 JP JP2000546796A patent/JP5138843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 PT PT99924871T patent/PT1073462E/pt unknown
- 1999-04-27 AU AU41379/99A patent/AU743759B2/en not_active Expired
- 1999-04-27 ES ES99924871T patent/ES2277437T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 IL IL13926999A patent/IL139269A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AT AT99924871T patent/ATE345815T1/de active
- 1999-04-27 GC GCP1999139 patent/GC0000101A/xx active
- 1999-04-27 CZ CZ20004061A patent/CZ301232B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 HU HU0101652A patent/HU228209B1/hu unknown
- 1999-04-27 PL PL99344137A patent/PL190729B1/pl unknown
- 1999-04-27 BR BR9910157-2A patent/BR9910157A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-27 CA CA2331086A patent/CA2331086C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 DE DE69934108T patent/DE69934108T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 DK DK99924871T patent/DK1073462T3/da active
- 1999-04-27 KR KR1020007012162A patent/KR100612547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 WO PCT/EP1999/003024 patent/WO1999056772A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 NZ NZ507902A patent/NZ507902A/en unknown
- 1999-04-27 EP EP99924871A patent/EP1073462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 AR ARP990102002A patent/AR016987A1/es unknown
- 1999-04-29 MY MYPI99001705A patent/MY128929A/en unknown
- 1999-04-29 CO CO99025940A patent/CO5050367A1/es unknown
- 1999-06-29 TW TW088110991A patent/TW553744B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-30 ZA ZA200006118A patent/ZA200006118B/xx unknown
- 2000-10-31 NO NO20005483A patent/NO20005483L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-13 HK HK01104910A patent/HK1034202A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-08 CY CY20071100163T patent/CY1107322T1/el unknown
-
2010
- 2010-06-29 JP JP2010148061A patent/JP2010209118A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6013264A (en) | Vaccine | |
| AP766A (en) | A vaccine based on hepatitis B antigen. | |
| EP2066344B2 (en) | Inactivated Poliovirus combination vaccine | |
| CA2132833C (en) | Hepatitis vaccines containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a | |
| JP2010209118A (ja) | 新規組成物 | |
| ES2240647T7 (es) | Vacuna de pertussis acelular con toxoides de difteria y tetanos. | |
| US7144703B2 (en) | Composition | |
| US6488934B1 (en) | Hepatitis B vaccine |