KR20010043224A - 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 신규한 백신 조성물은 알루미늄 포스페이트로 제형된 B형 간염 항원을 포함한다. 본 발명의 백신 조성물은 추가로 불활성화된 A형 간염 바이러스, 수산화알루미늄 및 포르몰을 함유할 수 있다. 혼합된 A형 및 B형 간염 백신 제형은 경우에 따라 2회 투여 섭생으로 사람 대상에 투여될 수 있다. 적합한 제형이 예시된다.
Description
유럽 특허 제 0 339 667호(Chemo Sero)에는 혼합 백신을 제조하기 위해 A형 간염 항원과 B형 간염 항원을 혼합시키는 전반적인 개념이 기술되어 있다. 명세서에서는 사용되는 애주번트가 중요하지 않으며, 목적하는 정도로 면역 활성을 증대시킬 수 있을 정도여만 하며, 어떠한 부작용도 일으키지 않아야 하는 것으로 기술되어 있다. 알루미늄 겔, 특히 수산화알루미늄 겔 및 알루미늄 포스페이트 겔이 사용될 수 있는 것으로 기술되어 있다.
PCT 출원 제 93/24148호(SmithKline Beecham)에는 알루미늄 포스페이트 겔이 애주번트로서 사용된 B형 간염 표면 항원을 포함하는 백신의 제법이 기술되어 있다. A형 간염 항원을 임의로 함유할 수 있는 다가 혼합 백신이 기술되어 있다. 그러나, 포르몰의 사용은 기재되어 있지 않다.
유럽 특허 제 0 633 784호(SmithKline Beecham)에는 알루미늄 포스페이트 및 3 데-O-아실레이트화 모노포스포릴 지질 A와 함께 B형 간염 성분, 특히 B형 간염 표면 항원을 포함하는 신규한 백신 제형이 기술되어 있다.
A형 간염 및 B형 간염 감염의 예방 백신은 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈로부터의 백신 엔게릭스-B(Engerix-B, 상표명)는 B형 간염을 예방하는데 사용된다. 상기 백신은 B형 간염 표면 항원(구체적으로, 하포드 등의 문헌(Postgraduate Medical Journal, 1987, 63(Suppl.2), 65-70)에 기재된 바와 같은 226 아미노산 S-항원)을 포함하며, 애쥬번트로서 수산화알루미늄을 사용하여 제형된다. 또한, 스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈로부터의 백신 하브릭(Havrix, 상표명) 또한 A형 간염 감염을 예방하는데 사용될 수 있으며, 애쥬번트로서 수산화알루미늄으로 제형된다. 이 백신은 포르몰(포름알데히드)로 불활성화된 HM-175 A형 간염 바이러스의 감독된 스트레인을 포함한다[참조: Andre et al[Prog Med. Virol. 1990, vol 37; p72-95]]. 백신 트윈릭스(Twinrix: 상표명)는 상기 A형 간염 및 B형 간염 항원의 혼합이며 A형 간염 및 B형 간염을 동시에 보호하는데 사용될 수 있다.
놀랍게도, B형 간염 및/또는 A형 간염 항원을 포함하는 백신이 특이적 방법으로 제형되는 경우에 예외적으로 우수한 결과를 제공한다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 백신 제형을 사용하는 경우, 3회 투여 섭생이 아닌 2회 투여로 백신을 투여할 수 있다.
본 발명의 일면에서는, 애쥬번트로서 알루미늄 포스페이트로 제형된 B형 간염 표면 항원을 포함하는 수성 백신 조성물이 제공되며, 알루미늄 포스페이트의 농도는 B형 간염 표면 항원 ㎍ 당 0.015 내지 0.1mg의 알루미늄 포스페이트의 비율이 되도록 선택된다.
상기 비율은 HBsAg ㎍당 알루미늄이 0.02 내지 0.08mg인 범위가 바람직하다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 불활성화된 A형 간염 바이러스(HAV)는 임의로 본 발명의 제형에 추가되어 2회 투여 스케줄로 투여될 수 있는 혼합된 A형 플러스 B형 간염 백신을 제공할 수 있다.
A형 간염 항원은 바람직하게는 시판품인 하브릭스(Havrix, 스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈)에 사용된 HM-175 스트레인이다.
본 발명의 백신 제형에서 A형 간염 항원의 농도는 바람직하게는 약 720 내지 2880 EU 단위/ml이다. EU 단위의 정의에 대해서는 상기 안드레 등의 문헌(1990)을 참조한다.
HAV를 포함하는 본 발명의 조성물은 추가로 수산화알루미늄을 포함할 수 있으며, 수산화알루미늄의 총량은 일반적으로 0.05 내지 0.10mg/ml이다.
0.5 또는 1ml 투여에 대한 알루미늄 염의 총량은 일반적으로 0.4 내지 1.0mg의 범위이다.
본 발명의 백신 조성물은, 포르몰(포름알데히드) 농도가 10 내지 200㎍/ml이도록 포르몰을 첨가하는 것이 유리하다.
바람직하게는, 포르몰의 농도는 약 20 내지 160㎍/ml이다.
정상적으로, B형 간염 항원은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)일 것이다. B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 제법은 널리 공지되어 있다[참조예: Harford et al, Develop. Biol. Standard 54, page 125(1983), Gregg et al, Biotechnology, 5, page 479(1987), EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 108 및 본원의 참고 문헌].
본원에서 사용되는 용어 'B형 간염 표면 항원' 또는 'HBsAg'는 HBV 표면 항원의 항원성을 보이는 어떠한 HBsAg 항원 또는 이의 단편도 포함한다. HBsAg S 항원의 226 아미노산 서열 이외에(참조: Tiollais et al, Nature, 317, 489(1985) 및 본원의 참고 문헌), 본원에 기재된 HBsAg는 경우에 따라 상기 참고 문헌 및 EP-A-0 278 940호에 기술된 바와 같은 전구-S 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 HBsAg는 예를 들어 WO 91/14703에 기재된 '이스케이프 돌연변이(escape mutant)'와 같은 변이체에 관한 것일 수 있다. 추가의 일면에서, HBsAg는 유럽 특허 출원 제 0 414 374호에서 SL*로 기재된 단백질, 즉, 아미노산 서열이 B형 간염 바이러스 거대(L) 단백질(ad 또는 ay 아류형)의 아미노산 서열의 일부로 이루어진 단백질을 포함할 수 있으며, 상기 단백질의 아미노산 서열은
(a) L 단백질의 잔기 12-52, 잔기 133-145 및 잔기 175-400; 또는
(b) L 단백질의 잔기 12, 잔기 14-52, 잔기 133-145 및 잔기 175-400 중의 어느 하나로 이루어짐을 특징으로 한다.
HBsAg는 또한 EP 0 198 474 또는 EP 0 304 578에 기술된 폴리펩티드를 말할 수 있다.
일반적으로, HBsAg는 입자 형자로 존재할 것이다. HBsAg는 S 단백질을 단독으로 포함하거나, 복합 입자로서 예를 들어(L*,S)(여기에서, L*는 상기 정의된 바와 같으며, S는 B형 간염 표면 항원의 S-단백질을 의미한다)일 수 있다.
바람직하게는, HBsAg는 WO93/24148에 기술된 바와 같이, 알루미늄 포스페이트 상에 흡수될 것이다.
바람직하게는, B형 간염 항원은 시판 제품 엔게릭스-B(스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈)에 사용된 HBsAg S-항원이다.
본 발명의 백신 제형은 면역보호량의 항원을 함유할 것이며 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 백신 제법은 일반적으로 문헌에 기재되어 있다[참조: New Trends and Developments in Vaccines, edited by Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. 1978]. 리포좀내 캡슐화가 문헌에 기재되어 있다[참조예: Fullerton, U.S. Patent 4,235,877]. 거대분자로의 단백질의 컨쥬케이션이 문헌에 기재되어 있다[참조예: Likhite, U.S. Patent 4,372,945, Armor et al., U.S. Patent 4,474,757].
본 발명의 백신은 바람직하게는 0,6 개월 스케줄로 투여된다. 즉, 0개월째에 처음 투여되고, 6개월째에 두번째 두여된다.
본 발명의 백신 조성물은 특히 성인에 적합하며 또한 청소년 및 어린이에게 투여하기에 적합하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 이로 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 특이적 제형
본 발명의 범위내의 특이적 제형은 하기를 포함한다:
a) 0.5ml 투여에 하기 성분을 포함하는, 성인에게 투여하기 위한 백신 조성물:
40㎍의 HBsAg
1440 EU HAV
0.85mg의 알루미늄 염(0.8mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)
20㎍의 포르몰
b) 1.0ml 투여에 하기 성분을 포함하는, 성인에게 투여하기 위한 백신 조성물:
40㎍의 HBsAg
1440 EU HAV
0.85mg의 알루미늄 염(0.8mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)
20㎍의 포르몰
c) 1ml 투여에 하기 성분을 포함하는, 청소년 및/또는 어린이에게 투여하기 위한 백신 조성물:
20㎍의 HBsAg
720 EU HAV
0.45mg의 알루미늄 염(0.4mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)
80㎍의 포르몰
d) 0.5ml 투여에 하기 성분을 포함하는, 청소년 및/또는 어린이에게 투여하기 위한 백신 조성물:
20㎍의 HBsAg
720 EU HAV
0.45mg의 알루미늄 염(0.4mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)
80㎍의 포르몰
실시예 2: 'HAB 054'의 연구
2.1 47명의 건강한 성인 개인들로 이루어진 일 그룹에 하기를 포함하는 백신 조성물(1ml 부피)을 투여하였다:
1440 EU HAV 항원
40㎍의 HBsAg (S-항원)
0.8mg AlPO4
0.05mg의 수산화알루미늄
20㎍/ml의 포르몰
이는 하기 표에서 '1440/NF40'으로 약어로 사용하였다.
2.2 47명의 건강한 성인 개인들로 이루어진 일 그룹에 대해
a) 한 팔에는 1ml 투여에 0.8mg AlPO4, 20㎍/ml의 포르몰로 제형된 40㎍의 HBsAg를 함유하는 백신 조성물(이후, 이 조성물은 'NF40'으로 약어로 사용하였다)을 투여하고,
b) 다른 한팔에는 1ml 투여에 0.5mg 수산화알루미늄에 대한 1440 EU HAV 항원을 포함하고 20㎍/ml의 포르몰을 함유하는 HAVRIX 1440을 투여하였다.
HAB 054 에 대한 면역화 스케줄은 0.6개월이었다(즉, 0개월 및 6개월째에 투여하였다).
2, 6 및 7개월째의 B형 간염 혈청학적 결과(혈청변환(SC), 혈청보호(SP) 및 기하평균 역가(GMT))는 놀랍게도 동일 연령의 군으로 된 지원자들이 포함된 또 다른 연구(HBV NF 021)로 얻어진 이력 결과와 비교하여 높았다.
HBV NF 021 연구(표 1 참조)에는 하기 세개의 그룹이 포함된다:
그룹 1: 0, 6개월째에 포르몰을 함유하지 않는 0.5ml 부피에 0.5㎍의 AlPO4에 대해 40㎍의 HBsAg를 함유하는 제형으로 백신 접종(이는 표에서 NF 40㎍, 0,6M로 약어로 사용함).
그룹 2: 0, 6개월째에 포르몰을 함유하지 않는 0.5ml 부피에 0.5㎍의 AlPO4에 대해 20㎍의 HBsAg를 함유하는 제형으로 백신 접종(이는 표에서 NF 20㎍, 0,6M로 약어로 사용함).
그룹 3 : 0, 1, 6개월째에 전통적인 3회 투여 면역화를 사용하여 엔게릭스 B 제형(20㎍)로 백신접종(표 1의 세번째 열)
결과
1) HBV NF 021 연구에서, 그룹 1 및 2에서의 7개월째의 B형 간염 혈청학적 결과는 그룹 3과 비교하여 만족스럽지 않았다(엔게릭스-B의 3회 투여 후에 얻어진 수준(1500)보다 낮은 SC, SP 및 GMT+/-1/3(500 내지 600)).
2) HAB 054 연구에서, 백신 2회 투여 후에 얻어진 역가는 엔게릭스 B의 3회 투여 후에 얻어질 수 있는 것과 같은 동일 수준이었다.
표 1:
HBV-NF 021 연구
표 2:
HAB 054 연구
성인의 HAB 2회 투여 프로그램(0, 6개월 스케줄)
N= 94
표 3:
HAB 054 연구
성인의 HAB 2회 투여 프로그램(0, 6개월 스케줄)
N= 94
표 4:
HAB 054 연구
성인의 HAB 2회 투여 프로그램(0, 6개월 스케줄)
N= 94
표 5:
HAB 054 연구
성인의 HAB 2회 투여 프로그램(0, 6개월 스케줄)
N= 94
표 6:
HAB 054 연구
성인의 HAB 2회 투여 프로그램(0, 6개월 스케줄)
N= 94
실시예 3: 'HAB 063, HAB 071 및 HAB 075' 연구
11 내지 18세 청소년의 HAB 2회 투여 프로그램
3.1 HAB 063 연구
백신 조성물은 0.5ml 투여에 하기를 포함한다:
720 HAV EU/20㎍ HBsAg
0.25mg Al 염
40㎍ 포르몰
결과는 표 7에 기재된다.
표 7:
HAB 063 연구
11 내지 18세 청소년의 HAB 2회 투여 프로그램 (0, 6 개월 스케줄)
N=52
3.2 HAB 071 연구
본 연구에는 두개의 그룹이 이용되었다.
백신 조성물 그룹 1:
720 HAV EU/20㎍ HBsAg
0.425mg Al 염
40㎍ 포르몰
0.5ml 투여 및 0, 6 개월 스케줄
백신 조성물 그룹 2(트윈릭스™ 쥬니어, Twinrix™ Junior):
360 HAV EU/10㎍ HBsAg
0.225mg Al 염
40㎍ 포르몰
0.5ml 투여 및 0, 1, 6 개월 스케줄
표 8:
HAB 071 연구
3.3 HAB 075 연구
본 연구에는 두개의 그룹이 이용되었다.
백신 조성물 그룹 1(트윈릭스™):
720 HAV EU/20㎍ HBsAg
0.45mg Al 염
80㎍ 포르몰
1ml 투여 및 0, 6 개월 스케줄
N=67
백신 조성물 그룹 2:
1440 HAV EU/40㎍ HBsAg
0.85mg Al 염
80㎍ 포르몰
1ml 투여 및 0, 6 개월 스케줄
N=55
표 9:
HAB 075 연구
실시예 4: 'HAB 084' 연구
12 내지 15세의 청소년의 HAB 2회 투여 프로그램
본 연구에는 두개의 그룹이 이용되었다.
백신 조성물 그룹 1(트윈릭스™):
720 HAV EU/20㎍ HBsAg
0.45mg Al 염
80㎍ 포르몰
1ml 투여 및 0, 6 개월 스케줄
백신 조성물 그룹 2(트윈릭스™쥬니어):
360 HAV EU/10㎍ HBsAg
0.225mg Al 염
40㎍ 포르몰
0.5ml 투여 및 0, 1, 6 개월 스케줄
표 10:
HAB 084 연구
실시예 5: 'HAB 076' 연구
1 내지 1세의 어린이의 HAB 2회 투여 프로그램
백신 조성물은 하기를 포함한다:
720 HAV EU/20㎍ HBsAg
0.45mg Al 염
80㎍ 포르몰
1ml 투여 및 0, 1 개월 스케줄
결과는 표 11에 기재된다.
표 11:
HAB 076 연구
요약
상기 실시예에서 보여준 임상 결과는 어린이, 청소년 및 성인에게서 7개월 까지의 스케줄이 완전히 끝난 후에도 A형 간염 및 B형 간염 둘 모두에 대해 만족스러운 면역 반응이 얻어졌음을 분명히 시사한다.
Claims (18)
- B형 간염 표면 항원 ㎍당 0.015 내지 0.1mg의 알루미늄 포스페이트를 포함하는 수성 백신 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 불활성화된 A형 간염 바이러스(HAV)를 추가로 포함하는 백신 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 수산화알루미늄을 추가로 포함하는 백신 조성물.
- 제 3 항에 있어서, ml당 0.05 내지 0.10mg의 수산화알루미늄을 추가로 포함하는 백신 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 포르몰을 추가로 포함하는 백신 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 포르몰을 농도가 약 10 내지 200㎍/ml임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 2 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, HAV의 농도가 약 720 내지 2880 EU/ml임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 0.5ml 투여에40㎍의 HBsAg1440 EU HAV0.85mg의 알루미늄염(0.8mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)20㎍의 포르몰을 포함하는 성인에게 투여하기 위한 백신 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 1.0ml 투여에40㎍의 HBsAg1440 EU HAV0.85mg의 알루미늄염(0.8mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)20㎍의 포르몰을 포함하는 성인에게 투여하기 위한 백신 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 1ml 투여에20㎍의 HBsAg720 EU HAV0.45mg의 알루미늄염(0.4mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)80㎍의 포르몰을 포함하는 청소년 및/또는 어린이에게 투여하기 위한 백신 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 0.5ml 투여에20㎍의 HBsAg720 EU HAV0.45mg의 알루미늄염(0.4mg 알루미늄 포스페이트 + 0.05mg 수산화알루미늄)80㎍의 포르몰을 포함하는 청소년 및/또는 어린이에게 투여하기 위한 백신 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 0.5ml 투여에20㎍의 HBsAg720 EU HAV0.25mg의 알루미늄염40㎍의 포르몰을 포함하는 청소년 및/또는 어린이에게 투여하기 위한 백신 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 0.5ml 투여에20㎍의 HBsAg720 EU HAV0.45mg의 알루미늄염40㎍의 포르몰을 포함하는 청소년 및/또는 어린이에게 투여하기 위한 백신 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서, B형 간염 표면 항원이 S-항원임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 2 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서, A형 간염 항원이 HM-175스트레인으로부터 유도됨을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 2회 투여 스케줄로 사람 대상에 투여하기 위한 A형 및 B형 간염 백신 조성물.
- 제 8 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는 제 16항에 따른 백신 조성물.
- 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 2회 투여가 0, 6개월로 투여됨(즉, 0개월째 및 6개월째에 투여됨)을 특징으로 하는 백신 조성물.
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