ES2277437T3 - Vacuna combinada contra la hepatitis a y la hepatitis b. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición de vacuna acuosa que comprende: antígeno de superficie hepatitis B; un virus de hepatitis A inactivo (HAV); y formol, en el que hay 0, 015-0, 1 mg de fosfato de aluminio por µg de antígeno de superficie de hepatitis B y 0, 05-0, 10 mg de hidróxido de aluminio por ml, para la fabricación de una composición de hepatitis A inmunoprotectiva más B para administración a adolescentes o niños en un programa de 2 dosis.
Description
Vacuna combinada contra la hepatitis A y la
hepatitis B.
Se conocen bien las vacunas para la profilaxis
de las infecciones de la hepatitis A y hepatitis B. Por ejemplo la
vacuna Engerix-B (Marca comercial) SmithKline
Beecham Biologicals se pueden usar para prevenir la hepatitis B.
Esta vacuna comprende el antígeno de superficie de hepatitis B
(específicamente el antigeno-S del aminoácido 226
descrito por Harford y col en Postgraduate Medical Journal, 1987,63
(Suppl.2), 65-70) y se formuló usando el hidróxido
de aluminio como adyuvante. La vacuna Havrix (Marca comercial),
también de SmithKline Beecham Biologicals se puede usar para
prevenir las infecciones de la hepatitis A y también se formula con
hidróxido de aluminio como adyuvante. Esta vacuna comprende una
cepa atenuada del virus de la hepatitis A HM-175
inactivado con formol (formaldehído), ver Andre y col. [Prog Med
Virol 1990, vol 37; p72-95]. La vacuna Twinrix
(Marca comercial) que es una combinación de los antígenos
anteriores de la hepatitis A y hepatitis B se puede usar para
proteger contra la hepatitis A y hepatitis B simultáneamente.
La solicitud PCT WO96/26741 (SmithKline Beecham)
describe una formulación que comprende un componente de la
hepatitis B, particularmente el antígeno superficie de la hepatitis
B, en combinación con el fosfato de aluminio y monofosforilo
3-di-O-acilado de
lípido A.
La patente europea 0 339 667 (Chemo Sero)
describe el concepto general por combinación de un antígeno de
hepatitis A y un antígeno de hepatitis B para hacer una vacuna de
combinación. En esa memoria se indica que el adyuvante que se usa
no es crítico, solamente debe ser capaz de aumentar la actividad
inmune a una extensión deseada y no causar ningún efecto
secundario. Esto indica que se puede usar el gel de aluminio, en
particular el gel de hidróxido de aluminio y gel de fosfato de
aluminio.
La solicitud PCT WO 93/24148 (SmithKline
Beechan) describe la preparación de las vacunas que comprenden el
antígeno de la superficie de la hepatitis B en el que se usa fosfato
de aluminio como adyuvante. Se describen las vacunas de combinación
multivalente que cuentan opcionalmente con un antígeno de hepatitis
A. No se describe el uso de formol.
La patente europea número 0 633 784 (SmithKline
Beecham) describe las formulaciones de vacuna novedosas que
comprenden un componente de la hepatitis B, particularmente antígeno
de superficie de hepatitis B, en combinación con fosfato de
aluminio y 3 de-O-acilado
monofosforilo de lípido A. Ambrosh F. y col. (Journal of Medical
Virology (1994)44:452-456) describe las
formulaciones de vacunas combinadas y monovalentes contra la
hepatitis A y/o B comprendiendo el hidróxido de aluminio, para la
inmunización de jóvenes adultos en un régimen de 3 dosis.
Ahora se han encontrado sorprendentemente que
las vacunas comprenden antígenos de la hepatitis B y/o hepatitis A
dan excepcionalmente buenos resultados si la vacuna se formula de
una manera específica.
Usando las formulaciones de vacuna según la
invención, es posible administrar el régimen de vacunas con 2 dosis
más que con 3 dosis.
En un primer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de una composición de vacuna acuosa que
comprende:
- antígeno de superficie de hepatitis B
- un virus de hepatitis A inactivado (HAV);
- y formol,
en la que hay
0,015-0,1 mg de fosfato de aluminio por \mug de
antígeno de superficie de hepatitis B y 0,05-0,10 mg
de hidróxido de aluminio por
ml,
en la preparación de una
composición de hepatitis A más B inmunoprotectiva para la
administración a adolescentes o niños en un programa con 2
dosis.
Preferiblemente el fosfato de aluminio está en
el rango de 0,02 a 0,08 mg por \mug HBsAg.
El antígeno de hepatitis A es preferiblemente la
cepa HM-175 usado en el producto comercial Havrix (
SmithKline Beecham Biologicals).
La concentración del antígeno de hepatitis A en
la formulación de la vacuna de la invención es preferiblemente
aproximadamente 720-2880EU unidades por ml. Para la
definición de unidades EU ver Andre y col (1990) en el lugar
citado.
En la composición de la vacuna de la invención
es ventajoso para añadir formol (formaldehído) tal que la
concentración del formol es 10-200 \mug por
ml.
Preferiblemente la concentración de formol es
aproximadamente 20-160 \mug por ml.
Normalmente el antígeno de hepatitis B será el
antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). La preparación del
antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) está bien documentado.
Véase por ejemplo, Hardford y col en Develop. Biol. Standard 54,
página 125 (1983), Gregg y col en Biotechnology, 5, página 479
(1987), EP-A-0 226 846,
EP-A- 0 299 108 y referencias incluidas en las
mismas.
Como se ve en el presente documento la expresión
"antígeno de superficie de hepatitis B" o "HBsAg" incluye
cualquier antígeno de HBsAg o fragmento del mismo mostrando la
antigenicidad del antígeno de superficie HBV. Se entenderá que
además de la secuencia aminoácido 226 del antígeno S HBsAg (véase
Tiollais y col., Nature, 317,489 (1885) y referencias incluidas en
la misma), el HBsAg descrito en el presente documento puede, si se
desea, contener toda o parte de una secuencia pre-S
descrita en las referencias anteriores y en el documento
EP-A-0 278 940. El HBsAg descrito en
el presente documento puede también referirse a variantes, por
ejemplo el "mutante de escape" descrito en el documento WO
91/14703. En un aspecto adicional el HBsAg puede comprender una
proteína descrita como SL* en la solicitud de la patente europea
número 0 414 374, es decir una proteína, la secuencia de aminoácido
el cual consiste en partes de la secuencia de aminoácidos de la
proteína larga (L) del virus de la hepatitis B (subtipo ad o ay),
caracterizado en que la secuencia de aminoácido de la proteína
consta de:
(a) 12-52 residuos, seguido por
133-145 residuos, seguido por
175-400 residuos de dicha proteína L; o
(b) 12 residuos, seguido por
14-52 residuos, seguido por 133-145
residuos, seguido por 175-400 residuos de dicha
proteína L.
El HBsAg también puede referirse a los
polipéptidos descritos en el documento EP O 198 474 o EP 0 304
578.
Normalmente el HBsAg estaría en forma de
partícula. Puede comprender la proteína S sola o puede ser como
partículas compuestas, por ejemplo (L*. S) en el que L* es tal como
se definió anteriormente y S indica la proteína -S del antígeno de
superficie de la hepatitis B.
Preferiblemente el HBsAg se absorbería en
fosfato de aluminio tal como se describió en el documento WO
93/24148.
Preferiblemente el antígeno de hepatitis B es
antigeno-S hepatitis tan usado en el producto
comercial Engerix-B (SmithKline Beecham
Biologicals).
Las formulaciones de vacuna de la presente
invención contarían en una cantidad inmunoprotectiva de los
antígenos y se puede preparar mediante técnicas convencionales. La
preparación de la vacuna se describe generalmente en New Trens and
Developments in Vaccines, editado por Voller y col, University Park
Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. 1978. La encapsulación dentro de
los liposomas se describió, por ejemplo, por Fullerton, Patente de
Estados Unidos 4.235.877. La conjugación de proteínas para
macromoléculas se describió, por ejemplo, por Likhite, Patente de
Estados Unidos 4.372.945 y por Armor y col., Patente de Estados
Unidos 4.474.757.
Las composiciones de vacuna de la invención se
administran preferiblemente en un programa de 0, 6 meses, eso es
decir una primera dosis en el mes 0 y una segunda en el mes 6.
Los ejemplos siguientes son para el propósito de
otra ilustración.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones específicas dentro del ámbito
de la invención incluyen las siguientes:
a) Una composición de vacuna para la
administración a adolescentes y/o niños que comprende:
- 20 \mug HBsAg
- 720 EU HAV
- 0,45 mg de sal de aluminio (0,4 mg de fosfato de aluminio más 0,05 mg de hidróxido de aluminio)
- 80 \mug formol
- en una dosis de 1 ml.
b) Una composición de vacuna para la
administración a adolescentes y/o niños que comprende:
- 20 \mug HBsAg
- 720 EU HAV
- 0,45 mg sal de aluminio (0,4 mg de fosfato de aluminio más 0,05 mg de hidróxido de aluminio)
- 80 \mug formol
- en una dosis de 0,5 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Programa de dosis HAB 2 en adolescente de edad
11-18.
La composición de la vacuna comprende
- 720 HAV/EU / 20 \mug HBs Ag
- 0,25 \mug de sal Al
- 40 \mug de formol
- en una dosis de 0,5 ml.
Los resultados se muestran en la tabla 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se usaron dos grupos en este estudio.
Composición de la vacuna grupo 1:
- 720 HAV EU/ 20 \mug HBs Ag
- 0,425 mg sal de Al
- 40 \mug formol
- En una dosis de 0,5 ml y en un programa de 0, 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la vacuna grupo 2 (TwinrixTM
Junior):
- 360 HAV EU/ 10 \mug HBs Ag
- 0,225 mg sal Al
- 40 \mug formol
- En una dosis de 0,5 ml y en un programa de 0, 1, 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron dos grupos en este estudio.
Composición de la vacuna grupo 1
(TwinrixTM):
- 720 HAV EU / 20 \mug HBs Ag
- 0,45 mg sal de Al
- 80 \mug formol
- En una dosis de 1 ml y a un esquema de 0, 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
N=67
Composición de vacuna grupo 2:
- 1440 HAV EU / 40 \mug HBs Ag
- 0,85 mg sal Al
- 80 \mug formol
- En una dosis de 1 ml y a un esquema de 0, 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
N=55
\vskip1.000000\baselineskip
Programa de dosis HAB 2 en adolescentes de edad
12-15 años.
Se usaron dos grupos en este estudio.
Composición de vacuna grupo 1 (TwinrixTM):
- 720 HAV EU / 20 \mug HBs Ag
- 0,45 mg sal de Al
- 80 \mug formol
- En dosis de 1 ml y a un programa de 0, 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de vacuna grupo 2 (Twinrix TM
Junior):
- 360 HAV EU / 10 \mug HBs Ag
- 0,225 mg sal de Al
- 40 \mug formol
- En una dosis de 0,5 ml y a un programa de 0, 1, 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Programa de dosis HAB2 en niños de edad
1-11.
La composición de la vacuna comprende:
- 720 HAV EU / 20 \mug HBs Ag
- 0,45 mg sal Al
- 80 \mug formol
- En dosis de 1 ml a un esquema de 0, 1 mes.
Los resultados se muestran en la tabla 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados clínicos mostrados en los
ejemplos anteriores claramente indicados que se obtiene en respuesta
inmune satisfactoria, ambos para hepatitis A y hepatitis B después
del programa, eso es por 7 meses, en niños y adolescentes.
Claims (8)
1. Uso de una composición de vacuna acuosa que
comprende:
- antígeno de superficie hepatitis B;
- un virus de hepatitis A inactivo (HAV);
- y formol,
en el que hay
0,015-0,1 mg de fosfato de aluminio por \mug de
antígeno de superficie de hepatitis B y 0,05-0,10 mg
de hidróxido de aluminio por ml, para la fabricación de una
composición de hepatitis A inmunoprotectiva más B para
administración a adolescentes o niños en un programa de 2
dosis.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que la
concentración de formol es de 10-200 \mug por
ml.
3. Uso según la reivindicación 2 en el que la
concentración de HAV es 720-2880 EU por ml.
4. Uso según la reivindicación 3 para la
administración a adolescentes y/o niños que comprende o se compone
de
- 20 \mug HBsAg
- 720 EU HAV
- 0,45 mg sal de aluminio, consistente en 0,4 mg fosfato de aluminio más 0,05 mg de hidróxido de aluminio
- 80 \mug formol
en una dosis de 1
ml
5. Uso según la reivindicación 3 para
administración a adolescentes y/o amigos que comprende o se compone
de:
- 20 \mug HBsAg
- 720 EU HAV
- 0,45 mg sal de aluminio, consistente en 0,4 mg fosfato de aluminio más hidróxido de aluminio
- 80 \mu formol
en un dosis de 0,5
ml.
6. Uso según cualquiera de la reivindicación
anterior en el que el antígeno de superficie hepatitis B es
el
antígeno-S.
antígeno-S.
7. Uso según cualquiera de la reivindicación
anterior en el que el antígeno de hepatitis A se deriva a partir de
la cepa HM-175.
8. Uso según cualquiera de la reivindicación
precedente en el que las 2 dosis se administran en el mes 0 y 6.
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