CN1308547A - 新型组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用磷酸铝配制的含乙肝抗原的新型疫苗组合物。所述疫苗组合物还可以包括一种灭活后的甲肝病毒、氢氧化铝以及福尔马林。如果需要,所述的甲肝乙肝联苗可以2剂量方案给人接种。本发明公开了合适的制剂。
Description
用于预防甲肝和乙肝的疫苗已为人们所熟知。例如，SmithKlineBeecham生物制品公司出售的用于预防乙肝的Engerix-B(商标名)疫苗。该疫苗包含乙肝表面抗原(特别是Harford等人在Postgraduate Medical Journal,1987,63(Suppl.2),65-70一文中描述的226个氨基酸的S抗原)，并用氢氧化铝作佐剂配制而成。疫苗Havrix(商标名)也来自SmithKline Beecharn生物制品公司，可以用于预防甲肝感染，也是用氢氧化铝作佐剂配制而成。该疫苗包含经福尔马林(甲醛)灭活过的HM-175甲肝病毒减毒株；参见Andre et al[Prog Med.Virol.1990,vol 37；p72-95]。疫苗Twinrix(商标名)是上述甲肝及乙肝抗原的联苗，可以用来同时预防甲肝和乙肝。
欧洲专利EPO339667(Chemo Sero)中记述了通过合并甲肝和乙肝抗原制备联苗的常规概念。该专利说明书中写明，其中所用佐剂无严格规定：唯一必须的要求是它能够将免疫活性增强到期望的程度，但不带来任何副作用。其中还指明可以使用铝凝胶，具体为氢氧化铝凝胶和磷酸铝凝胶。
PCT申请WO 93/24148(SmithKline Beecham)中描述了包含乙肝表面抗原的制备方法，其中使用磷酸铝作为佐剂。另外还描述了任选包含甲肝抗原的多价联苗。福尔马林的使用未见公开。
序号为0 633 784的欧洲专利申请(SmithKline Beecham)中描述了含有与磷酸铝结合的乙肝成分和3脱氧酰化单磷酸脂质A的新疫苗制剂。
令人惊奇的是现已发现如果含有乙肝和/或甲肝抗原的疫苗以特定的方式配制，那么该疫苗发挥出奇好的效果。
使用本发明的疫苗，可以2倍而非3倍剂量方式施用。
本发明的第一个方面，本发明提供的水性疫苗组合物中包含有用磷酸铝作佐剂配制的乙肝表面抗原，磷酸铝浓度的选用原则是乙肝表面抗原和磷酸铝之间用量之比为每μg乙肝表面抗原对应0.015-0.1mg磷酸铝。
优选地，所述比例为每μg HBsAg对应0.02～0.08mg磷酸铝。
本发明的另一方面，可以任选地将一种灭活后的甲肝病毒(HAV)加入本发明所述制剂，前提是甲肝和乙肝联苗可以2倍剂量的方案给药。
所述甲肝抗原优选为商品化疫苗Havrix(SmitMUine BeechamBiologicals)中所使用的HM-175毒株。
本发明所述疫苗中甲肝抗原的浓度优选约720-2880 EU单位/ml。EU单位的定义参见Andre et al(1990)，在上述引文中。
本发明所述含有HAV的组合物此外还可以包含氢氧化铝，通常氢氧化铝总量为0.05-0.10mg/ml。
正常地，每0.5～lml剂量中铝盐总量为0.4～1.0mg。
本发明所述疫苗组合物中，优选加入福尔马林(甲醛)并使其浓度为10～200μg/ml．
优选地，所述福尔马林浓度约为20-160μg/ml。
正常地，所述乙肝抗原为乙肝表面抗原(HBsAg)。乙肝表面抗原的制备已被充分公开。参见例如，Harford et al in Develop.Biol.Standard54,page125(1983),Gregg et al in Biotechnology,5,page479(1987),EP-A-0226846,EP-A-0 299 108以及其中的参考文献。
本发明使用的表述方法“乙肝表面抗原”或“HbsAg”包括能够展示HBV表面抗原抗原性的任一种HBsAg抗原或其片段。应该理解的是除HBsAg S抗原的226氨基酸序列(参见Tiollais et al,Nature,317,489(1985)及其中所引文献)外，如果需要，本发明所述的HbsAg还可以包括上述文献以及EP-A-0278 940中描述的原-S序列的全长或部分序列。本发明所述的HBsAg还可以指变体，例如，WO 91/14703中描述的“脱逸突变体”。另一方面，所述HbsAg可以包含序列号为0414374欧洲专利申请中描述为SL*的蛋白质，即这样一种蛋白，它的氨基酸序列包含乙肝病毒大(L)蛋白(ad或ay亚型)氨基酸序列的多个部分，其特征在于所述蛋白氨基酸序列由下述二者之一组成：
(a)所述L蛋白的残基12-52后接残基133-145再后接残基175-400；或者
(b)所述L蛋白的残基12后接残基14-52后接残基133-145再后接残基175-400。
HBsAg也可以指EP 0 198 474或EP 0 304 578中所述的多肽。
正常地，HbsAg为颗粒形式。它可以只包含S蛋白，或者也可以是合成颗粒，例如(L*S)其中L*同上述定义，S代表乙肝表面抗原的S蛋白。
优选地，按照WO93/24148描述，将HbsAg吸附到磷酸铝上。
优选地，所述乙肝抗原为商品化疫苗Engerix-B(SmithklineBeecham Biologicals)中所用的HbsAgS抗原。
本发明所述疫苗制剂包括免疫保护量的抗原，可以用常规技术制备。疫苗制备的一般描述见Voller等人编著的疫苗的新趋势及进展，University Park Press,Baltimore,Maryland,U.S.A.1978。包裹于脂质体的方法见，例如，Fullerton在美国专利4,235,877中的描述。将蛋白质与大分子偶联的描述见，例如Likhite的美国专利4,372,645和Armor等人的美国专利4,474,757。
优选地，本发明所述的疫苗组合物采用0,6月的方案施用，也就是说，第一剂量在0月，第二剂量在第6个月时给药。
本发明所述的疫苗组合物特别适用于成人，也适用于青少年和儿童。
下列实施例是为了说明而并非限制本发明。
实施例
实施例1．具体制剂
本发明范围内的具体制剂包括下述方案：a)一种施用给成人的疫苗组合物，其中包含：40μg HBsAg1440 EU HAV0.85mg铝盐(0.8mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)20μg福尔马林剂量为0.5mlb)一种给成人施用的疫苗组合物，其中包含：40μg HBsAg1440 EU HAV0.85mg铝盐(0.8mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)20μg福尔马林剂量为1.0mlc)一种给青少年和/或儿童施用的疫苗组合物，其中包含：20μg HBsAg720 EU HAV0.45mg铝盐(0.4mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)80μg福尔马林剂量为1mld)一种给青少年和/或儿童施用的疫苗组合物，其中包含：20μg HBsAg720 EU HAV0.45mg铝盐(0.4mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)80μg福尔马林剂量为0.5ml实施例2：研究“HAB 054”2.1 用含有下述成分的疫苗组合物接种一组共47名健康成人个体：1440 EU HAV抗原40μg HBsAg(S-抗原)0.8mg AlPO40.05mg氢氧化铝20μg/ml福尔马林表格中该组合物缩写为“1440/NF40”2.2 接种一组共47名健康成人个体：a)在一只胳膊上接种剂量为1ml的疫苗组合物，其中含有用0.8mg AlPO4配制的40μgHbsAg和20μg/ml福尔马林(下文中给组合物缩写为’NF40’)；以及b)在另一只胳膊上接种剂量为1ml的HAVRIX 1440，其中含有用0.5mgAlPO4配制的1440 EU HAV抗原和20μg/ml福尔马林。HAB 054的免疫方案为0,6(即在0月和第6个月剂量接种)。
与使用同一年龄组志愿者进行的另一项研究(HBV NF 021)中得到组织学结果相比，第2、6和7月时乙肝血清学结果(血清转化(SC)、血清保护(SP)及几何平均滴度(GMT))都出乎意料的高。HBV NF 021的研究(参见表1)包括下列3组：
组1：用体积为0.5ml的一种制剂接种，其中含有用0.5μgAlPO4配制的40μg HbsAg但不含福尔马林，接种方案为0,6月(该方案在表格中缩写为NF40μg,0,6M)
组2：用体积为0.5ml的一种制剂接种，其中含有用0.5μg AlPO4配制的20μg HbsAg但不含福尔马林，接种方案为0,6月(该方案在表格中缩写为NF40μg,0,6M)
组3：采用典型的0,1,6月3剂量免疫方案(表1中的第3行数据)，接种Engerix B制剂(20μg)
结果
1)在HBV NF 021研究中，组1和组2第7月乙肝血清学结果不如组3的结果令人满意(较低的SC、SP结果以及GMT+/-1/3(500～600)3剂量Engerix-B后得到的水平(1500))。
2)在HAB 054研究中，2剂量疫苗后得到的滴度与3剂量EngerixB后得到的滴度为同一数量级。
表1：
HBV-NF 021研究
| 血清转化％ | 血清保护％ | 几何平均滴度 | |||||||
| 2个月 | 7个月 | 8个月 | 2个月 | 7个月 | 8个月 | 2个月 | 7个月 | 8个月 | |
| NF 40μg(0.6M) | 50 | 98 | 98 | 16 | 93 | 96 | 5 | 883 | 683 |
| NF 20μg(0.6M) | 42 | 93 | 98 | 6 | 91 | 89 | 3 | 727 | 510 |
| Engerix B20μg(0.1.6M) | 74 | 100 | 100 | 50 | 100 | 100 | 23 | 1579 | 1550 |
表2：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0,6月方案)
N=94
| HAB 054 | 血清转化(所占％)抗-HBs | ||||
| 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 75 | 85 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40(另一胳膊接种Havrix1440) | 80 | 87 | 96 | 96 | 97 |
| HAV 1440/NF40:NF 40: | 含0.85mgAl盐 -0.8 AlPo4 20μg福尔马林1ml-0.05 Al(OH)3含0.5mg AlPO4 -20μg福尔马林共1ml | ||||
表3：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0,6月方案)
N=94
表4：
| HAB 054 | 血清保护(所占％)抗-HBs | ||||
| 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 36 | 62 | 100 | 100 | 100 |
| NF 40(在另一胳膊接种Havrix) | 33 | 57 | 96 | 97 | 90 |
| HAV 1440/NF40NF40: | 含0.85mg Al盐 -0.8 AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | ||||
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0,6月方案)
N=94
| 抗-HBs | 几何平均滴度-抗-HBs | ||||
| 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 8.5 | 19 | 2286 | 1006 | 632 |
| NF40(在另一胳膊接种Havrix) | 8.8 | 18 | 1865 | 1107 | 484 |
| HAV 1440/NF40NF40: | 含0.85mg Al盐 -0.8AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(0H)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | ||||
表5：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0,6月方案)
N=94
| HAB 054 | S+％-HAV | |||||
| 第15天 | 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 78 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| NF40(在另一胳膊接种Havrix) | 92 | 98 | 96 | 96 | 100 | 100 |
| HAV 1440/NF40NF40: | 含0.85mgAl盐 -0.8 AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | |||||
表6：
HAB 054研究
成人中的HAB 2-剂量程序(0,6月方案)
N=94
| HAB 054 | S+％-HAV | |||||
| 第15天 | 2个月 | 6个月 | 7个月 | 9个月 | 12个月 | |
| HAV 1440/NF40 | 337 | 803 | 324 | 10.393 | 7.408 | 4077 |
| NF 40(在另一胳膊接种Havrix) | 312 | 722 | 275 | 5.748 | 4.376 | 2882 |
| HAV 1440/NF 40NF 40: | 含0.85mgAl盐 -0.8AlPO4福尔马林共1ml-0.05Al(OH)3含0.8mgAlPO4 -20μg福尔马林共1ml | |||||
实施例3：研究“HAB063,HAB071和HAB075”
11～18年龄段青少年中的HAB 2剂量程序
3.1：研究HAB 063
含有下列成分的疫苗组合物：
720HAV EU/20μg HBsAg
0.25mg Al盐
40μg福尔马林
共0.5ml剂量
结果见表7。
表7：
HAB 063研究
11～18年龄段青少年中的HAB2剂量程序(0,6月方案)
N=52
3.2：研究HAB071用于该研究中的两组。组1中的疫苗组合物：
| 抗体 | PⅠ(m1) | PⅠ(m2) | PⅠ(m6) | PⅡ(m7) |
| 抗-HAV | ||||
| S+％ | 100 | 96.2 | 96.2 | 100 |
| UMT(EL.U/ml) | 504 | 318 | 199 | 6874 |
| 抗-HBs | ||||
| S+％ | 51.9 | 75 | 94.2 | 98.1 |
| 血清保护％ | 30.8 | 28.8 | 71.2 | 98.1 |
| UMT(mIU/ml) | 11 | 7 | 19 | 4110 |
720HAV EU/20μg HBsAg
0.425mg Al盐
40μg福尔马林
共0.5ml剂量和0,6月方案
组2中的疫苗组合物(TwinrixTM Junior):
360 HAV EU/10μg HBsAg
0,225mg Al盐
40μg福尔马林
共0.5ml剂量0,6月方案
表8：
HAB071研究
3.3 研究HAB075用于该研究中的两组。疫苗组合物组1(TwinrixTM):720HAV EU/20μgHBsAg0.45mg Al盐80μg福尔马林总剂量为1ml,0,6月方案N=67疫苗组合物组2：1440HAV EU/40μgHBSAg0.85mg Al盐80μg福尔马林总剂量1ml，采用0,6月方案
| 高剂量HAB(组1) | PⅠ(m1) | PⅠ(M2) | PⅠ(m6) | PⅠ(m7) |
| 0,6月方案 | n=50 | n=48 | n=49 | n=49 |
| 抗-HAV抗体 | ||||
| S+％ | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 641 | 347 | 161 | 8151 |
| 抗-HBs方案 | ||||
| S+％ | 74.0 | 70.8 | 85.7 | 100.0 |
| 血清保护百分比 | 40.0 | 27.1 | 57.1 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 12 | 9 | 17 | 4212 |
| TwinrixTMJunior(Group2) | PⅠ(m1) | PⅠ(M2) | PⅠ(M2) | PⅠ(m7) |
| 0,1,6月方案 | n=49 | n=48 | n=48 | n=48 |
| 抗-HAV方案- | ||||
| S+％ | 95.9 | 100.0 | 97.9 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 336 | 793 | 233 | 6394 |
| 抗-HBs抗体 | ||||
| S+％ | 61.2 | 97.9 | 100.0 | 100.0 |
| 血清保护百分比 | 36.7 | 83.3 | 97.9 | 100.0 |
| GMT(EL.U/ml) | 12 | 36 | 202 | 6330 |
N=55
表9：
HAB 075研究
实施例4：研究“HAB 084”12～15年龄段青少年中的HAB 2剂量程序用于该研究中的两组。疫苗组合物组1(TwinrixTM)：720HAV EU/20μgHBsAg0.45mg Al盐80μg福尔马林总剂量为1ml，采用0,6月方案疫苗组合物组2(TwinrixTM):360HAV EU/10μgHBS Ag0.225mg Al盐40μg福尔马林总剂量0.5ml，采用0,1,6月方案
| 组 | PⅠ(m1) | PⅠ(m2) | PⅠ(m6) | PⅡ(m7) | |
| 1 | |||||
| 抗-HAV S+％ | 97.0 | 95.5 | 100.0 | 100.0 | |
| GMT | 349 | 193 | 135 | 5646 | |
| 抗-HBs S+％ | 62.7 | 74.6 | 95.5 | 100.0 | |
| SP百分比 | 22.4 | 32.8 | 61.2 | 100.0 | |
| GMT | 6 | 6 | 13 | 3046 | |
| 2 | |||||
| 抗-HAV S+％ | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
| GMT | 533 | 318 | 249 | 9565 | |
| 抗-HBs S+％ | 67.3 | 85.5 | 94.5 | 100.0 | |
| SP百分比 | 32.7 | 41.8 | 72.7 | 100.0 | |
| GMT | 9 | 9 | 26 | 3497 | |
表10：
HAB 084研究
实施例5：研究HAB 076疫苗组合物包括：720HAV EU/20μgHBsAg0.45mg Al盐80μg福尔马林总剂量为1ml，采用0,1月方案结果见表11表11
| 组 | PⅠ(m1) | PⅠ(m2) | PⅠ(m6) | PⅡ(m7) | |
| 1 | N=142 | N=142 | N=142 | N=142 | |
| (0,6) | 抗-HAV S+％ | 99,3 | 100 | 100 | 100 |
| GMT | 348 | 244 | 178 | 5486 | |
| 抗-HBs S+％ | 80,5 | 81 | 93 | 100 | |
| SP百分比 | 43 | 38 | 68 | 97,9 | |
| GMT | 14 | 9 | 20 | 4948 | |
| 2 | PⅠ(m1) | PⅡ (m2) | PⅡ(m6) | PⅢ(m7) | |
| (0,1,6) | N=148 | N=146 | N=147 | N=147 | |
| 抗-HAV S+％ | 93.2 | 99.3 | 99.3 | 100 | |
| GMT | 227 | 548 | 298 | 4174 | |
| 抗-HBs S+％ | 58.1 | 95.9 | 99.3 | 100 | |
| SP百分比 | 29.1 | 85.6 | 98 | 100 | |
| GMT | 9 | 4.2 | 305 | 5054 | |
HAB 076研究
| PⅠ(m1) | PⅠ(m2) | PⅠ(m6) | PⅡ(m7) | |
| N=194 | N=201 | N=197 | N=199 | |
| 抗-HAV S+％ | 99,5 | 98,5 | 98 | 100 |
| GMT | 434 | 293 | 193 | 11543 |
| 抗-HBs S+％ | 72,7 | 89,1 | 93,9 | 100 |
| SP百分比 | 30,3 | 47,3 | 78,2 | 98,5 |
| GMT | 8 | 11 | 34 | 8056 |
综述
上述实施例的临床结果清楚表明：实施例了完全方案后，即第7月时，儿童、青少年以及成人都能够获得满意的针对甲肝和乙肝二者的免疫应答。
Claims (18)
1．一种含水的疫苗组合物，其中包含每μg乙肝表面抗原对应0.015～0.1mg磷酸铝。
2．权利要求1中的疫苗组合物，其中还包括一种灭活的甲肝病毒(HAV)。
3．权利要求2中的疫苗组合物，其中还包含有氢氧化铝。
4．权利要求3中的疫苗组合物，其中每毫升含有0.05～0.10mg氢氧化铝。
5．上述任一权利要求中所述的疫苗组合物，其中还包含福尔马林。
6．权利要求5中的疫苗组合物，其中所述福尔马林的浓度为约10～200μg/ml。
7．权利要求2～6任一项中所述的疫苗，其中所述HAV的浓度为约720～2880EU/ml。
8．用于成人的权利要求7所述疫苗组合物，其中包括：
40μg HBsAg
1440 EU HAV
0.85mg铝盐(0.8mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
20μg福尔马林
剂量为0.5ml。
9．用于成人的权利要求7所述疫苗组合物，其中包括：
40μg HBsAg
1440 EU HAV
0.85mg铝盐(0.8mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
20μg福尔马林
剂量为1.0ml。
10．用于青少年和/或儿童的权利要求7所述疫苗组合物，其中包括：
20μg HBsAg
720 EU HAV
0.45mg铝盐(0.4mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
80μg福尔马林
剂量为1.0ml。
11．用于青少年和/或儿童的权利要求7所述疫苗组合物，其中包括：
20μg HBsAg
720 EU HAV
0.45mg铝盐(0.4mg磷酸铝加0.05mg氢氧化铝)
80μg福尔马林
剂量为0.5ml。
12．用于青少年和/或儿童的权利要求7所述疫苗组合物，其中包括：
20ug HBsAg
720 EU HAV
0.25mg铝盐
40μg福尔马林
剂量为0.5ml。
13．用于青少年和/或儿童的权利要求7所述疫苗组合物，其中包括：
20μg HBsAg
720 EU HAV
0.45mg铝盐
40μg福尔马林
剂量为0.5ml。
14．上述任一权利要求中所述的疫苗组合物，其中所述的乙肝表面抗原为S-抗原。
15．权利要求2～13中任一项中所述的疫苗组合物，其中所述的甲肝抗原衍生自HM-175毒株。
16．一种以2剂量方案给人接种的甲肝加乙肝疫苗组合物。
17．权利要求16中的疫苗组合物，其中包括权利要求8～15任一项中所述的制剂。
18．权利要求16或17中所述的疫苗组合物，其中所述的两剂量为0,6(即，剂量在第0和第6月接种)。
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Granted publication date: 20060712 |
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