PT1073462E - Vacina combinada contra a hepatite a e hepatite b - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "VACINA COMBINADA CONTRA A HEPATITE A E HEPATITE B"
As vacinas para a profilaxia de infecções de hepatite A e hepatite B são bem conhecidas. Por exemplo, a vacina Engerix-B (Marca Registada) de SmithKline Beecham Biologicals é utilizada na prevenção da Hepatite B. A vacina compreende o antigénio de superfície da hepatite B (especificamente o antigénio S de 226 aminoácidos descrito em Harford et al. em Postgraduate Medicai Journal, 1987, 63 (Supl. 2), 65-70) e é formulada utilizando hidróxido de aluminio como adjuvante. A vacina Havrix (Marca Registada), igualmente de SmithKline Beecham Biologicals, pode ser utilizada na prevenção de infecções de hepatite A e também é formulada com hidróxido de aluminio como adjuvante. Esta vacina compreende uma estirpe atenuada do virus da Hepatite A HM-175 inactivado com formol (formaldeido) ; ver Andre et al [Prog Med. Virol. 1990, vol 37; p72-95]. A vacina Twinrix (Marca Registada) que é uma combinação dos antigénios da hepatite A e hepatite B supracitados pode ser utilizada na protecção simultânea contra hepatite A e hepatite B. O pedido PCT W096/26741 (SmithKline Beecham) descreve uma formulação vacinai compreendendo um componente da hepatite B, particularmente o antigénio de superfície da hepatite B, em combinação com fosfato de aluminio e monofosforil lipido A 3-des-O-acilado. A patente europeia 0339667 (Chemo Sero) descreve o conceito 1 geral de combinar um antigénio da hepatite A com um antigénio da hepatite B para preparar uma vacina combinada. Nessa especificação é referido que o adjuvante que é utilizado não é critico: deve apenas ser capaz de melhorar a actividade imunitária até uma extensão desejada e não causar quaisquer efeitos secundários. É referido que pode utilizar-se o gel de aluminio, em particular gel de hidróxido de alumínio e gel de fosfato de alumínio. 0 pedido PCT WO 93/24148 (SmithKline Beecham) descreve a preparação de vacinas compreendendo o antigénio de superfície da hepatite B em que o fosfato de alumínio é utilizado como adjuvante. Descrevem-se vacinas combinadas multivalentes, as quais podem conter, opcionalmente, um antigénio da hepatite A. Não é divulgada a utilização de formol. A Patente Europeia Número 0633784 (SmithKline Beecham) descreve novas formulações vacinais compreendendo um componente da hepatite B, particularmente o antigénio de superfície da hepatite B, em combinação com fosfato de alumínio e monofosforil-lípido A 3-des-O-acilado.
Ambrosh F. et al (Journal of Medicai Virology (1994)44:452--456) descrevem formulações vacinais monovalentes e combinadas contra hepatite A e/ou B compreendendo hidróxido de alumínio, para imunização de jovens adultos num regime de 3 doses.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que as vacinas compreendendo antigénios da hepatite B e/ou hepatite A, proporcionam resultados excepcionalmente bons se a vacina for formulada de um modo específico. 2
Utilizando formulações vacinais de acordo com a invenção, é possivel administrar as vacinas num regime de 2 doses, em vez de 3 doses.
Num primeiro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de uma composição vacinai aquosa compreendendo: antigénio de superfície da hepatite B; um virus da hepatite A inactivado (HAV); e formol, em que existe 0,015-0,1 mg de fosfato de aluminio por pg de antigénio de superfície da hepatite B e 0,05 - 0,10 mg de hidróxido de aluminio por mL, na preparação de uma composição de imunoprotecção contra a hepatite A mais B, para administração a adolescentes ou crianças num programa de 2 doses.
De um modo preferido, o fosfato de aluminio encontra-se no intervalo de 0,02 a 0,08 mg por pg de HBsAg. O antigénio da hepatite A é, de um modo preferido, a estirpe HM-175 utilizada no produto comercial Havrix (SmithKline Beecham Biologicals). A concentração de antigénio da hepatite A na formulação vacinai da invenção é, de um modo preferido, cerca de 720-2880 unidades EU por mL. Para a definição de unidades EU ver Andre et al (1990) loc cit.
Na composição vacinai da invenção é vantajoso adicionar 3 formol (formaldeído) de modo que a concentração de formol seja de 10-200 yg por mL.
De um modo preferido, a concentração de formol é cerca de 20-160 yg por mL.
Normalmente, o antigénio da hepatite B será o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg). A preparação do antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) está bem documentada. Ver, por exemplo, Harford et al em Develop. Biol. Standard 54, página 125 (1983), Gregg et al em Biotechnology, 5, página 479 (1987), documento EP-A-0226846, documento EP-A-0299108 e suas referências.
Como aqui utilizada, a expressão 'antigénio de superfície da hepatite B' ou 'HBsAg' inclui qualquer antigénio HBsAg ou seu fragmento exibindo a antigenicidade do antigénio de superfície HBV. Será compreendido que, além da sequência de 226 aminoácidos do antigénio S HBsAg (ver Tiollais et al, Nature, 317, 489 (1985) e suas referências), o HBsAg como aqui descrito pode, se desejado, conter a totalidade ou parte de uma sequência pre-S como descrito nas referências supracitadas e no documento EP-A-0278940. HBsAg como aqui descrito pode referir-se igualmente a variantes, por exemplo, o 'mutante evadido' descrito no documento WO 91/14703. Num aspecto adicional, HBsAg pode compreender uma proteína descrita como SL* no Pedido de Patente Europeia Número 0414374, ou seja uma proteína, a sequência de aminoácidos da qual consiste em partes da sequência de aminoácidos da proteína grande (L) do vírus da hepatite B (subtipo ad ou ay), caracterizada por a sequência de aminoácidos da proteína consistir em: 4 (a) resíduos 12 - 52, seguidos pelos resíduos 133 - 145, seguidos pelos resíduos 175 - 400 da referida proteína L; ou (b) resíduo 12, seguido pelos resíduos 14 - 52, seguidos pelos resíduos 133 - 145, seguidos pelos resíduos 175 - 400 da referida proteína L. O HBsAg pode igualmente referir-se aos polipeptídeos descritos no documento EP 0198474 ou documento EP 0304578.
Normalmente, o HBsAg estará na forma de partículas. Pode compreender somente a proteína S ou pode estar na forma de partículas compostas, por exemplo (L*,S) em que L* é como acima definido e S significa a proteína S do antigénio de superfície da hepatite B.
De um modo preferido, o HBsAg será adsorvido sobre fosfato de alumínio, como descrito no documento W093/24148.
De um modo preferido, o antigénio da hepatite B é o antigénio S de HBsAg como utilizado no produto comercial Engerix-B (SmithKline Beecham Biologicals).
As formulações vacinais da presente invenção conterão uma quantidade imunoprotectora dos antigénios e podem ser preparadas por técnicas convencionais. A preparação de vacinas é habitualmente descrita em New Trends and Developments in
Vaccines, editado por Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, E.U.A. 1978. A encapsulação no interior de lipossomas é descrita, por exemplo, por Fullerton, Patente U.S. 5 4235877. A conjugação de proteínas em macromoléculas é divulgada, por exemplo, por Likhite, Patente U.S. 4372945 e por Armor et al., Patente U.S. 4474757.
As composições vacinais da invenção são administradas, de um modo preferido, num programa de 0, 6 meses, ou seja, uma primeira dose aos 0 meses e uma segunda dose aos 6 meses.
Os exemplos seguintes são para fins de ilustração adicional.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Formulações específicas
As formulações específicas no âmbito da invenção incluem o seguinte: a) Uma composição vacinai para administração a adolescentes e/ou crianças que compreende:
20 yg de HBsAg 720 EU de HAV 0,45 mg de sal de alumínio (0,4 mg de fosfato de alumínio mais 0,05 mg de hidróxido de alumínio) 80 yg de formol
numa dose de 1 mL b) Uma composição vacinai para administração a adolescentes e/ou crianças que compreende: 6
20 yg de HBsAg 720 EU de HAV 0,45 mg de sal de alumínio (0,4 mg de fosfato de alumínio mais 0,05 mg de hidróxido de alumínio) 80 yg de formol
numa dose de 0,5 mL
Exemplo 2: Estudos 'HAB 063, HAB 071 e HAB 075'
Programa da dose HAB 2 em adolescentes com 11-18 anos de idade 2.1: Estudo HAB 063 A composição vacinai compreende: 720 EU de HAV / 20 yg de HBs Ag 0,25 yg de Sal de AI 40 yg de formol
numa dose de 0,5 mL
Os resultados são apresentados na Tabela 1. 7 TABELA 1:
Estudo HAB 063 Programa da dose HAB 2 em adolescentes com 11-18 anos (programa 0, 6 meses) N=52 de idade Anticorpo PI (ml) PI (m2) PI (m6) PII(m7) Anti-HAV S + % 100 96, 2 96, 2 100 GMT (EL. U/mL) 504 318 199 6874 Anti-HBs S + % 51, 9 75 94,2 98,1 Taxa de seroprotecção % 30,8 28,8 71,2 98,1 GMT (mlU/mL) 11 7 19 4110 2.2: Estudo HAB 071
Neste estudo utilizaram-se dois grupos.
Composição vacinai do grupo 1: 720 EU de HAV / 20 yg de HBs Ag 0,425 mg de Sal de Ai 40 yg de formol numa dose de 0,5 mL e num programa de 0, 6 meses Composição vacinai do grupo 2 (Twinrix ” Júnior): 360 EU de HAV / 10 yg de HBs Ag 0,225 mg de Sal de AI 40 yg de formol numa dose de 0,5 mL e num programa de 0, 1, 6 meses TABELA 2:
Estudo HAB 071 HAB de Dose Elevada (Grupo PI (ml) PI (M2) PI (m6) PI (m7) D Programa 0, 6 n=50 n=4 8 n=4 9 n=4 9 Anticorpos anti-HAV S + % 100,0 100,0 100,0 100,0 GMT (EL. U/mL) 641 347 161 8151 Anticorpos anti-HBs S+ % 74,0 70,8 85,7 100,0 Taxa de seroprotecção % 40,0 27,1 57,1 100,0 GMT (EL. U/mL) 12 9 17 4212 Twinrix “ Júnior (Grupo 2) PI (ml) PI (M2) PI (M2) PI (m7) Programa 0, 1, 6 n=4 9 n=4 8 n=4 8 n=4 8 Anticorpos anti-HAV S+ % 95, 9 100,0 97, 9 100,0 GMT (EL. U/mL) 336 793 233 6394 Anticorpos anti-HBs S+ % 61,2 97, 9 100,0 100,0 Taxa de seroprotecção % 36, 7 83,3 97, 9 100,0 GMT (EL. U/mL) 12 36 202 6330 9 2.3 Estudo HAB 075
Neste estudo utilizaram-se dois grupos.
Composição vacinai do grupo 1 (Twinrix ™): 720 EU de HAV / 20 yg de HBs Ag 0,45 mg de Sal de Ai 80 yg de formol
Numa dose de 1 mL e num programa de 0, 6 meses N=67
Composição vacinai do grupo 2: 1440 EU de HAV / 40 yg de HBs Ag 0,85 mg de Sal de Ai 80 yg de formol
Numa dose de 1 mL e num programa de 0, 6 meses N=55 10 TABELA 3:
Estudo HAB 075 Grupo PI (ml) PI (m2) PI (m6) PII (m7) 1 Anti-HAV S+ % 97,0 95,5 100,0 100,0 GMT 349 193 135 5646 Anti-HBs S+% 62,7 74, 6 95,5 100,0 Taxa SP % 22,4 32,8 61,2 100,0 GMT 6 6 13 3046 2 Anti-HAV S+% 100,0 100,0 100,0 100,0 GMT 533 318 249 9565 Anti-HBs S + % 67,3 85,5 94,5 100,0 Taxa SP % 32,7 41,8 72,7 100,0 GMT 9 9 26 3497
Exemplo 3: Estudo 'HAB 084'
Programa da dose de HAB 2 em adolescentes com 12 - 15 anos de idade
Neste estudo utilizaram-se dois grupos.
Composição vacinai do grupo 1 (Twinrix™): 720 EU de HAV / 20 pg de HBs Ag 0,45 mg de Sal de Ai 80 pg de formol
Numa dose de 1 mL e num programa de 0, 6 meses Composição vacinai do grupo 2 (Twinrix™ Júnior): 11 360 EU de HAV / 10 yg de HBs Ag 0,225 mg de Sal de AI 40 yg de formol
Numa dose de 0,5 mL e num programa de 0, 1, 6 meses TABELA 4:
Estudo ΗΆΒ 084 Grupo PI (ml) PI (m2) PI (m6) PII (m7) 1 N=142 N=142 N=142 N=142 (0, 6) Anti-HAV S + % 99, 3 100 100 100 GMT 348 244 178 5486 Anti-HBs S+% 80,5 81 93 100 Taxa SP % 43 38 68 97, 9 GMT 14 9 20 4948 PI (ml) PII (m2) PII (m6) PIII (m7) 2 N=14 8 N=14 6 N=14 7 N=14 7 \—1 O Anti-HAV S + % 93,2 99,3 99,3 100 GMT 227 548 298 4174 Anti-HBs S+% 58,1 95,9 99,3 100 Taxa SP % 29,1 85,6 98 100 GMT 9 42 305 5054 12
Exemplo 4: Estudo 'HAB 076
Programa da dose de ΗΆΒ 2 em crianças com 1-11 anos de idade A composição vacinai compreende: 720 EU de HAV / 20 yg de HBs Ag 0,45 mg de Sal de Ai 80 yg de formol
Numa dose de 1 mL e num programa de 0, 1 meses Os resultados são apresentados na Tabela 5. TABELA 5:
Estudo HAB 076 PI (ml) PI (m2) PI (m6) PII (m7) N=1 94 N=2 01 N=1 97 N=1 9 9 Anti-HAV S+% 99, 5 98,5 98 100 GMT 434 293 193 11543 Anti-HBs S+% 72,7 89, 1 93, 9 100 Taxa SP % 30,3 47,3 78,2 98,5 GMT 8 11 34 8056 13
SUMÁRIO
Os resultados clínicos apresentados supracitados indicam claramente que é obtida imunitária satisfatória, tanto para a hepatite hepatite B após o cumprimento do programa, isto é 7, em crianças e adolescentes.
Lisboa, 27 de Dezembro de 2006 nos exemplos uma resposta A como para a , durante o Mês 14
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição vacinai aquosa compreendendo: antigénio de superfície da hepatite B; um vírus da hepatite A inactivado (HAV); e formol, em que existe 0,015-0,1 mg de fosfato de alumínio por yg de antigénio de superfície da hepatite B e 0,05-0,10 mg de hidróxido de alumínio por mL, para a preparação de uma composição de imunoprotecção contra a hepatite A mais B, para administração a adolescentes ou crianças num programa de 2 doses.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a concentração de formol é de 10-200 yg por mL.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2 em que a concentração de HAV é de 720-2880 EU por mL.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3 para administração a adolescentes e/ou crianças que compreende ou consiste em 20 yg de HBsAg 720 EU de HAV 0,45 mg de sal de alumínio, consistindo em 0,4 mg de fosfato de alumínio mais 0,05 mg de hidróxido de alumínio 80 yg de formol 1 numa dose de 1 mL
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 para administração a adolescentes e/ou crianças que compreende ou consiste em: 20 yg de HBsAg 720 EU de HAV 0,45 mg de sal de alumínio, consistindo em 0,4 mg de fosfato de alumínio mais 0,05 mg de hidróxido de alumínio 80 yg de formol numa dose de 0,5 mL
- 6. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o antigénio de superfície da hepatite B é o antigénio S.
- 7. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o antigénio da hepatite A é derivado da estirpe HM-175.
- 8. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que as 2 doses são administradas no mês 0 e 6. Lisboa, 27 de Dezembro de 2006 2
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