SA93140106B1 - اتحاد اللقاح لتشكيل مضاد سطحي لالتهاب الكبد الوبائي ب hepatitis b أو مضادات أخرى - Google Patents

Abstract

الملخص:يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات مستقرة وفعالة متعددة التكافؤ تتضمن مولد اجسام مضادة سطحي لالتهاب الكبد الوبائي ب (Hepatitis B HBsAg) كما وصف بحيث يكون المكون HbsAg مستقرلمدة أسبوع عند ٣٧ م يكون ذو مناعة عالية عندما يطعم به الأطفال . وبشكل نموذجي ، فإن التركيبات تتضمن HbsAg ممتزا لفوسفات الالومينيوم aluminium phosphate ومولدات أجسام أخرى خاصة تلك التي تناسب الاستخدام في اللقاحات الخاصة بالأطفال ، والتي تكون ممتزة لفوسفات الالومينيوم aluminium phosphate أو هيدروكسيد الالومينيوم aluminiumhydroxide . كما يتعلق الاختراع بطرق تحضير اللقاحات واستخدام فوسفات الالومينيوم aluminium phosphate لتثبيت HbsAg في صياغة لقاح متعدد التكافؤ .

Description

‎١ -‏ - اتحاد اللقاح لتشكيل مضاد سطحي للالتهاب الكبد الوبائي ب ‎Hepatitis B‏ أو مضادات أخرى الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بصياغات لقاح جديد وبطرق تحضيرها واستخدامها في العلاج ‎٠.‏ وبنحو خاص فإن الاختراع يتعلق بصياغات لقاح متحدة تتضمن مكون لقاح التهاب كبدي وبائي ب ‎Hepatitis B‏ لعلاج العدوى بالالتهاب الكبد ‎bs‏ با. © تشكل العدوى بالالتهاب الكبد الوبائي ب مشكلة كبرى ولكن تتوافر حالياً لقاحات للتطعيم على نطاق كبير ¢ مثل ‎'Engerix-B' (SmithKline Beecham plc)‏ ويتميز ‎Engerix B‏ بمولد الأجسام المضادة للالتهاب الكبدي الوبائي ب السطحي ‎(HBsAg)‏ الذي يحصل عليه بتقنيات الهندسة الوراثية . ومع ذلك فإنه غالباً ما يرغب في مناولة لقاح الالتهاب الكبد الوبائي ب في ذات الوقت مع ‎Yo‏ لقاحات أخرى مما يتطلب العديد من الحقن . وتحتوي المتشاكل مع الحقن المتعددة على الطريقة ا المعقدة في التناول وكبر حجم المادة المحقونة . وهكذا ‎Las‏ الحاجة إلى لقاح مستقر متحد المكونات يتضمن لقاح الالتهاب الكبد الوبائي ب بصحبة مولدات أجسام مناعية أخرى . وبنحو خاص فإن تلك المولدات الأخرى يجب أن تستطيع منع الالتهاب الكبدي الوبائي أ ‎Hepatitis A (HA)‏ والدفتريا ‎diphtheria (D)‏ و التيتانئوس ‎tetanus‏ ‎ovyv‏

والسعال الديكي 8 كامل الخلية ‎(Pw)‏ وغير الخلوي ‎(Pa)‏ والأنفلونزا ‎Haemophilus‏ ‎influenzae b (Hib)‏ وشلل الأطفال ‎polio (P)‏ في صياغة واحدة . يستخدم هيدروكسيد الالومينيوم ‎aluminium hydroxide (AH)‏ على نطاق كبير كمساعدات في صياغات اللقاحات . على سبيل المثال فإن ال3 ‎Engerix‏ يستخدم مولد الأجسام المضادة م السطحي للالتهاب الكبدي الوبائي ب (010:88 ‎See‏ على هيدروكسيد الالومينيوم ‎٠‏ ‏وقد استخدمنا أيضاً ‎AH‏ بنجاح في صياغة لقاح الالتهاب الكبدي الوبائي أ بصحبة لقاحات 07 و ‎DTPw‏ و ‎DTPa‏ - ومع ذلك تناقص معدل الاستجابة المناعية ل- ‎HBsAg‏ عندما استخدم ‎HBsAg‏ ممتزاً على ‎AH‏ متزاملاً لقاحات أخرى في صياغة واحدة . ‎LS‏ أن استقرارية المككون ‎HBsAg‏ قد أصبحت ضعيفة . ‎٠‏ ولقد استخدم ‎HBsAg‏ الممتز على فوسفات الالومينيوم ‎aluminium phosphate (AP)‏ في لقاح أحادي التكافؤ متوافر تجارياً ‎(HEPPA CINE)‏ مصنوع في شركة ‎Korean Cheil Sugar Co Ltd‏ وا كتشفنا عدم وجود اختلاف في | لخصائص بين ‎HBsAg‏ الممتز عل ‎AH‏ أحادي التكافؤ و 3+ واللقاح أحادي التكافؤ ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AP‏ . يصنف كتاب بعنوان 9 العدوى والمناعة ‎5١ alsa"‏ رقم 7 في اذار ‎١17861‏ ) صفحة ‎YAY‏ - ‎٠‏ 87ل1) في إدارة لقاحات الدفتيريا ؛ التيتانوس ؛ السعال الديكي ؛ شلل الأطفال ولقاح التهاب الكبد الوبائي ب وعامل مساعد مع هيدروكسيد الالومينيوم لتثبيط البرنامج . في بحث غير معروف كشف ما يدعى لقاح مضاد متعدد التكافؤ لاستخدام الانسان [ اكتشف البحث فى شهر سبتمبر ‎١51‏ رقم 12713 ) ‎[(vY ive‏ تبين نتائج اختبارات السمية والفعالية على ‎ovy‏

- مجموعة من لقاحات المضادات المتعددة التكافؤ متضمنة ‎HBsAg‏ مع استخدام جل هيدروكسيد الالومينيوم ‎aluminium hydroxide‏ كعامل مساعد . يكشف طلب البراءة الأوروبي رقم 74557؛ عن لقاح مزدوج يتضمن ‎HBsAg‏ مع مولد أجسام مضادة للالتهاب الكبد الوبائي أ حيث يستخدم فيه هيدروكسيد الالومينيوم ‎aluminium‏ ‎hydroxide ©‏ أو فوسفات الالومينيوم ‎aluminium phosphate‏ كعامل مساعد . ويبدو أن هناك دا 2 لتفادي هيدروكسيد الالومينيوم ‎hydroxide‏ 2 كعامل مساعد للقاحات المتعددة المتضمنة من ‎HBsAg‏ . كما يبدو أنه لا يوجد ‎Ws‏ أي لقاح للالتهاب الكبد الوبائي ب المزدوج أو المتعدد يمتز فيه مولد اجسام مضادة على الأقل غير ‎HBsAg‏ فوق هيدر وكسيد الالومينيوم ‎aluminium‏ ‎hydroxide‏ في ذات الوقت الذي يمتز فيه ‎HBsAg‏ فوقه . كما لا تتوافر أية اكتشافات سابقة ‎٠‏ خاصة بلقاح مستقر متعدد التكافؤ وفعال يتضمن ‎٠ HBsAg‏ وصف عام للاختراع يقدم هذا الاختراع تركيبة لفاح مزدوج تتضمن مولد أجسام مضادة سطحي للالتهاب الكبد الوبائي ب ‎HBsAg‏ وعدد () من المولدات الأخرى متزاملة مع عوامل مساعد يتضمن ملحاً أو أكثر من أملاح الالومينيوم تكون فيه ‎١ =n‏ أو أكثر ولا يكون العوامل المساعدة المستخدمة ‎١٠‏ الامتزاز ‎HBsAg‏ هي هيدروكسيد الالومينيوم ‎aluminium hydroxide‏ » بحيث أنه عندما تكون ‎n‏ ‎١ =‏ فان المولد الآخر لا يكون خاصاً بتوليد الأجسام المضادة للالتهاب الكبد الوبائي أ . ويفضاء أن تكون « اما ؟ أو “ أو ؛ أو © أو ‎١‏ . باه

_ م _ يتميز هذا الاختراع بعدم تناقص المناعية ضد ‎HBsAg‏ الناتجة باستخدام صياغة اللقاح المزدوج . يجنب استخدام ‎AH‏ لامتزاز المكون ‎HBsAg‏ في صياغة اللقاح إلى الحصول على منتج له استقرار فائقة . كما يتميز هذا الاختراع بالتغلب على ما سبق ذكره من المشكلات المتعلقة بالحقن م المتعددة أو على جزء منها على الأقل مع توفير صياغة مزدوجة مولدة للمناعة العالية ومستفرة . وتناسب تركيبات هذا الاختراع في تطعيم الأطفال . ويفضل امتزاز ‎HBsAg‏ على ‎AP‏ وبنحو خاص فقد وجدنا في دراساتنا البشرية السريرية أنه لم يحدث تقص في المناعة عند استخدام ‎as HBsAg‏ | على ‎AP‏ بصحبة واحد أو أكثر من المولدات الممتزة على ‎AH‏ أو ‎SAP‏ صياغة موحدة © كما ان استقرارية ‎HBsAg‏ الممتز ‎AP‏ في الصياغة تزد عنها في ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AH‏ . ووفقاً لذلك ؛ فإن هذا الاختراع يقدم من جانب آخر تركيبة لقاح يمتز فيها أحد المولدات على الأقل غير ‎HBsAg‏ على فوسفات أ ‎٠ aluminium phosphate a sia gly‏ ومن جانب الأفضل ؛ يقدم هذا الاختراع مولد أجسام مضادة غير ‎HBsAg‏ ممتزاً على ‎AH‏ . كما يقدم الاختراع من جانب ‎AT‏ لقاحاً متعدداً يتضمن مولد أجسام مضادة سطحي للالتهاب الكبد ‎١‏ _الوبائي ب ‎(HBsAg)‏ ومولد ممتز على ‎AP‏ أو ‎AH‏ يختار من مولد الأجسام المضادة لواحد أو أكثر من الامراض الآتية : الدفتريا ‎D‏ والتيتانوس ‎(T)‏ والسعال الديكي ‎(P)‏ وشلل الأطفال المضعف ‎(IPV)‏ والانفلونزا ‎(HIB) b‏ . وفي لقاح للأطفال يمكن خلط مولدات أجسام متوافقة مثل المولدات المعروفة بفاعليتها ضد التهاب السحايا ب و أ و ج والتهاب الأذن الوسطى . ‎ovy‏

‎١ - |‏ - وتحضير مولدات الأجسام المضادة وطريقة الامتزاز مع عوامل المساعدة المعروفة لدى المختصين في ذلك المجال كما سيلي ذكره في النموذج . كما ان تحضير مولد الجسام المضادة السطحية للالتهاب الكبد الوبائي ب ‎(HBsAg)‏ جيد التوثيق ‎Harford Nia‏ وزملاءه ‎)١٠987(‏ « في ‎١9 24 Develop.

Biol.

Standard‏ و ‎Gregg‏ وزملاءه ‎(VAY) ٠‏ + في 131016000107 ص ؛ والبرائتين الأوروبيتين 771446 -أو ل وكما هو مستخدم هنا فإن تعبير الأجسام المضاد السطحي للإلتهاب الكبد الوبائي ب " أو " ‎HBsAg‏ يشمل أي ‎HBsAg sa‏ أو شظية منه تعطي مناعة مشابهة لمولد الأجسام المضادة السطحي . ومن المفهوم أنه بالاضافة إلى 7776 حمض أميني ‎amino acid‏ بتتابع مولد الأجسام ‎٠‏ المضادة ‎HBsAg‏ ) انظر ‎Tiollais‏ وزملاءه » ‎(YAO « 5/4 917 Nature‏ فقد يكون من الأفضل احتواء ‎HBsAg‏ كل أو جزء من التتابع السابق ل 5 كما هو موصوف في المراجع المذكورة وفي البراءة الأوروبية 778446 -أ . وبنحو خاص ؛ فإن ‎HBsAg‏ قد يتضمن متعدد ببتيد ‎polypeptide‏ تتابع أحماض أمينية تتضمن الرواسب ‎١7‏ - 7 ثم الرواسب ‎١45 - ١7‏ ثم الرواسب ‎١75‏ = 400 مسن البروتين -آ ‎protein Vo‏ ب ‎HBsAg‏ ؛ بالنسبة للإطار القارئ المفتوح على فيروس الالتهاب الكبد الوبائي ب بالنوع المصلي ‎ad‏ ( يسمى هذا متعدد ببتيد *1 ؛ أنظر البراءة الأوروبية ‎EVEYVE‏ ) . كما قد يتضمن ‎HBsAg‏ « وفقاً لهذا الاختراع ؛ متعدد ببتيد السابق ل 981 - السابق 5-52 الموصوف في البراءة ‎(Endotronics) ١944174‏ أو مشابهات لها كالتي وصف في البراءة الأوروبية خم ‎McCormick and Jones)‏ ( ويرمز ‎HBSAG‏ كما وصف هنا إلى متحاورات ‎te‏ ‎٠‏ المتحور الهروبي ‎"escape mutant‏ الموصوف في طلب البراءة الدولي 43/159707 أو طلب ‎oVY‏

‎VY _‏ — البراءة الأوروبي ‎0١5‏ ؛ وخاصة ‎HBsAg‏ الذي يكون فيه الحمض الأميني ‎Yai a‏ في الموضع ‎٠0‏ نحو الارجينين ‎arginine‏ من الجليسين ‎glycine‏ . وعادة ما يكون ‎HBsAg‏ في هيئة حبيبات . وقد تتضمن تلك الحبيبات بروتين 8 بمفرده أو يكون في هيئة حبيبات معقدة مثل )8 ‎(LF,‏ حيث *.1 كما سبق تعريفها و 5 عبارة عن بروتين -3- ب ‎HBsAg ©‏ . ومن المفيد أن تكون الحبيبات المذكورة في هيئة مشابهة لتمثيلها في الخميرة . والمواد المناسبة للاستخدام في لقاحات هذا الاختراع متوافرة تجارياً ؛ كما يمكن الحصول على تفاصيلها من منظمة الصحة العالمية . فعلى سبيل المثال قد يكون المكون 1717 عبارة عن لقاح شلل أطفال سالك ‎salk‏ خامد . وقد يتضمن لقاح السعال الديكي ناتج كامل الخلية أو منتج لا خلوي أو منتج ‎٠‏ تكراري الارتباط . وبنحو خاص يمكن لمكون السعال الديكي أن يتخذ شكل ‎PT‏ ) سموم السعال الديكي أو ‎J‏ ع فرعية منها أو ‎FHA‏ ( مولد أجسام خيطية مضادة مجلطة للدم ) أو بروتينات مجلطة ( خيطية نتوئية ) غشائية خارجية تشمل البروتين ‎Kda‏ 96 ( برتكتين ‎pertactin‏ ؛ مجلط غير خيطي تتوئي ) . ‎\o‏ المراجع : ‎Robinson, A, Irons, L.

I. & Ashworth, A E, Vaccines, 3, 1985, 11-22; and‏ ‎Bishen, M.

E,, Steven, A.

C.

Novotny, P,‏ ما ‎Brennan, H.

J, Li, S.

M,, Cowell, J.‏ ‎Infection and Immunity, 5S, 1988, 3189-3195.‏ مكل ‎Manclarck,‏ ‎ovy‏

‎A —‏ _ والمكون الذي يجلب الوقاية ضد الالتهاب الكبد الوبائي أ ؛ يفضل أن يكون المنتج المعروف ب هفريكس ‎(SmithKline Beecham Biologicals) Havrix‏ وهو عبارة عن لقاح ‎Jyh‏ مضعف مشتق من سلالة 175 - ‎HM‏ من ‎HAV‏ [ انظر الفاكسينات ‎Vaccines‏ المرشحة المضعفة المضادة للالتهاب الكبد الوبائي | ¢ ‎E.

Andre, A.

Hepburn and E.

D'Hondt (1980), Prog.Med.

Virol‏ ‎oo‏ عدد ١1ص ‎VY‏ — 95 ونشرة المنتجات ‎‘Havrix' published bySmithKline Beecham‏ ‎]١991 Biologicals‏ . وقد استعرض ‎Flehmig‏ وزملاؤه ‎(VY - 0% aloe cit)‏ الجوانب السريرية للفيروسية والمناعية والوبائية الخاصة بالالتهاب الكبدي أ . وناقشوا التطورات الخاصة باللقاحات المضادة لذلك المرض الفيروسي الشائع . و١‏ وكما هو مستخدم هنا يعني تعبير ! مولد الأجسام المضادة ‎HAV antigen‏ " الى أي مولد يستطيع تنشيط الأجسام المضادة التعادلية ل ‎HAV‏ في الانسان . ويفضل أن يتضمن المولد ‎HAV‏ أجؤاء فيروسية مضعفة غير نشطة أو غلاف من ‎HAV‏ أو بروتين من فيروس ‎HAV‏ ؛ يمكن الحصول عليها بتقنيات ربط ال ‎DNA‏ . وتحضير اللقاح موصوف في ‎New Trends‏ « و ‎Developments‏ في اللقاحات ‎YAYA Vaccines‏ «¢ ‎yo‏ طباعة ‎Voller‏ وزملاؤه ؛ مطبعة حديقة الجامعة « ‎Maryland U.S.A‏ . تختار كمية مولد الأجسام المضادة في كل جرعة لقاحية قادرة على إحداث استجابة مناعية دون حدوث أعراض ثانوية ضارة ؛ في اللقاحات النموذجية . ااه

‎q —_‏ _ وقد تختلف تلك الكمية تبعاً لنوع المناعيات المستخدمة . وعموماً فإن من المتوقع ان تتضمن كل ‎١ eve — ١ ic ja‏ ميكروجرام من مولد المناعة الكلي ويفضل ‎Your — Y‏ ميكروجرام ‎Jai‏ ‏كثيراً ‎١‏ - £0 ميكروجرام والأعظم تفضيلاً ‎١‏ - © ميكروجرام . ويمكن التأكد من الكمية التي تحدث أقصى استجابة من اللقاح بالدراسات العيارية التي تشمل متابعة تركيزات الأجسام المولدة في الجسم بالإضافة إلى الاستجابات الجسدية الأخرى . وقد يتضمن المقرر التطعيمي الأولي ¥ = ¥ جرعات من اللقاح يتم تناولها على فترة تفصلهما شهر أو شهرين ؛ ثم تتبع توصيات منظمة الصحة العالمية الخاصة بالتحصين ‎DTP‏ . ومن جانب أخر ؛ يوفر هذا الاختراع تركيبة لقاح تستخدم في الطب . ومن جانب ‎AT‏ يوفر هذا الاختراع استخدام ‎HBsAg‏ في صنع لقاح متعدد ‎ly‏ لهذا الاختراع ‎٠‏ -_ للوقاية من العدوى بقيروس الالتهاب الكبدي الوبائي ب . : ومن جهة أخرى ؛ يقدم هذا الاختراع استخدام ‎AP‏ في تثبيت أو المحافظة على فاعلية اللقاح المتعدد ‎HBsAg‏ وفقا لهذا الاختراع . ويقدم هذا الاختراع بنحو خاص استخدام فوسفات الالومينيوم ‎aluminium phosphate‏ في تحضير ‎cl‏ مستقر متعدد يتضمن ‎HBSAG‏ مع مولد مضادات واحد آخر على الأقل حيث تزيد استقرارية ‎vo‏ أو مناعية المكون ‎HBsAg‏ عن اللقاح المتعدد الذي يمتز فيه المكون ‎HBsAg‏ على ‎AH‏ . وبنحو خاص ؛ يقدم هذا الاختراع استخدام يتيح المحافظة على اللقاح عند ‎VY‏ م لمدة أسبوع دون فقدان فعلي للمناعية الخاصة ب ‎HBsAg‏ . لاه

- N= ‏كما يقدم الاختراع استخدامات تزيد تركيزات اللقاح في دماء الأطفال بعد تطعيمهم به على فترات‎ . ‏ويفضل 00" ملي وحدة دولية / مل‎ You ‏لجدول تحصين مناسب ؛ عن‎ lei ‏طولها شهر‎ ‏يقدم هذا الاختراع طريقة لصنع لقاح متعدد فعال ضد العدوى بالالتهاب الكبد‎ «AT ‏ومن جانب‎ ‏كما يمكن تحضير لاح فعال‎ . AH ‏على‎ HBsAg ‏يفضل أن تمتز كافة المولدات‎ AT ‏ومن جانب‎ 0 ‏بتلك الطريقة وعموماً يمكن تحضير اللقاحات‎ DTPA - ‏جداً ضد الالتهاب الكبدي الوبائي ب‎ : ‏المتعددة كما يلي‎ ‏وبعد فترة يحدث فيها‎ . AP ‏أو‎ AH ‏فوق‎ HA ‏و‎ DTPa ‏و‎ DTPw ‏و‎ DT ‏تمتز مختلف مكونات‎ ‏الامتزاز ويستقر ؛ تخلط تلك المكونات في العوامل المساعدة . ويمكن خلطها قبل الامتزاز ثم‎ ‏الممتز . كما يمكن تحضير اللقاحات المتعددة التي تتضمن مولدات‎ HBsAg ‏تضاف مكونات‎ ٠ ‏أجسام مضادة إضافية بطريقة مماثلة . وهكذا تتوافر طريقة لتحضير لقاح متعدد في تركيبة وفقاً‎ ‏الممتزة ل‎ aluminium phosphate ‏لهذا الاختراع حيث تتضمن الطريقة خلط فوسفات الألومنيوم‎ ‏واحد أو أكثر أو مولدات أجسام‎ aluminium hydroxide ‏مع هيدروكسيد الألومنيوم‎ HBsAg ٠ aluminium phosphate ‏لألومنيوم‎ ١ ‏مضادة ممتزة على فوسفات‎ . ‏يلي نماذج لتوضيح هذا الاختراع‎ Leds ١ ‏لاه‎

النماذج ‎5-١‏ ‏الصياغات ‏النموذج ‎١‏ : 2 امتزاز ‎HBsAg‏ على 4م كمركز لصياغة اللقاحات المتعددة يدمسج معلق من فوسفات الألومنيوم ‎aluminium phosphate‏ يحتوي على ‎oF - ١,07‏ جم الومينيوم (كفوسفات ألومنيوم ) في ملح فسيولوجي ‎isotonic saline‏ « مع مركز ‎HBsAg‏ ؛ يحتوي على ‎٠١‏ مجم من بروتين ‎HBsAg‏ ؛ في حجم نهائي ‎٠٠١ -١‏ مل . وبعد ضبط 011 إلى ه - 4,5 ؛ يترك الخليط ‎٠١‏ - ‎V8‏ ساعة في حرارة الغرفة مع استمرار تقليبه . يضاف المطهر ‎Antiseptic‏ اختيارياً ( مشل ‎٠‏ مرشيولات ‎٠٠٠١ : ١ merthiolate‏ إلى ‎٠٠٠٠١: ١‏ أو ¥ = فينوكسسي 5 ‎Jel‏ ‎2-phenoxyethanol‏ + = 1 مجم / مل ( . ويكون مقداره ‎٠٠‏ ملم من الملح الفسيولوجي . النموذج 7: صياغة لقاح متعدد ضد الدفتريا والتيتانوس والالتهاب الكبدي الوبائي ب يحضر مركز يحتوي على 7808086 1 من سم الدفتريا و ‎1110٠89١‏ من سم التيتانوس ممتزاً على 78 جم من ‎Vo‏ ألومنيوم ‎aluminium‏ ( هيدروكسيد ألومنيوم ‎aluminium hydroxide‏ أو ‎eli wg‏ ألومنيوم ‎aluminium phosphate‏ ) في حجم نهائي قدره 0 )0 لتر من الملح الفسيولوجي ثم تضبط ‎PH‏ ‏إلى ألا ¢ حسب تعليمات منظمة الصحة العالمية الخاصة بلقاحات ‎DT‏ و ‎DTP‏ . يدمج ذلك المركز مع ‎١05‏ لتر من مركز الالتهاب الكبدي الوبائي ب في النموذج ‎١‏ . يستكمل حجم الخليط إلى 5 لتر بالملح الفسيولوجي . يضاف وسط مطهر ) مثل المرئشيولات ‎١ merthiolate‏ : ‎ovy‏

؟ إلى ‎٠٠٠٠١ : ١‏ أو ؟ - فينوكسي ‎2-phenoxyethanol J sit‏ ( ¥ = مجم / مل ) اختيارياً . تضبط ‎pH‏ النهائي بين ‎١.6‏ حسب تعليمات ‎WHO‏ للقاحات ‎DT‏ و ‎DTP‏ . يحتوي ‎١.5‏ مل من ذلك اللقاح الحجمي على ما يلي كمكونات فعالة : سم ‎Lf Yo D‏ هه سم 1 ‎٠‏ 11 ‎٠ HBsAg‏ ميكروجرام بروتين يمكن تعديل الطريقة لاستخدام كميات أقل أو أكثر من المكونات الفعالة . النموذج © صياغات من لقاح الدفتريا والتيتانوس والسعال الديكي ( بلقاح كامل الخلية.) والالتهاب الكبدي ‎٠‏ الوبائي ب : يحضر مركز مثل ‎Behringwerke‏ يحتوي على ‎Lf 755٠0‏ من سم الدفتيريا ؛ و 141178568من سم التيتانوس و ‎١500١‏ وحدة فعالة من مولد مضادات السعال الديكي ممتزاً على 180 مجم ‎Al‏ ) كهيدروكسيد الومينيوم ‎aluminium hydroxide‏ وفوسفات ألومنيوم ‎aluminium phosphate‏ ( في حجم نهائي قدره £1 ,+ من الملح الفسيولوجي ثم ضبط ‎PH‏ إلى 1 - 7 وفقاً ل ‎WHO‏ ‎\o‏ للقاحات ‎DTP‏ . يمزج ذلك المركز مع ‎v0‏ ,+ لتر من مركز الالتهاب الكبدي الوبائي ب بالنموذج ‎١‏ . يستكمل حجم هذا الخليط إلى ‎٠,5١‏ بالملح الفسيولوجي . ويمكن اضافة أوساط مطهرة اختيارياً ‎Jia )‏ المرثيولات ‎٠00٠0١ : ١ merthiolate‏ إلى صفر : ‎٠٠٠٠١‏ أو ¥ - فينوكسي ايثانول الات

‎١ - ؛ 2-phenoxyethanol‏ مجم / لتر ) . تتراوح ‎PH‏ النهائي بين 6“ و 7 كما تبينه تعليمات ‎WHO‏ للقاحات ‎DTP DT‏ . تحتوي الجرعة 0,0 مل من ذلك اللقاح الحجمي على ما يلي من مكونات فعالة : ينم ‎D‏ 5 لأ ‎Lf‏ ‎o‏ سم ‎Lf 7 0 Y 2 T‏ مولد أجسام مضادة ‎You Pw‏ وحدة ‎٠ HBsAg‏ ميكروجرام بروتين ويمكن تعديل الطريقة لتستخدم كميات أقل أو أكثر من المكونات الفعال . النموذج 4 : صياغات لقاح دفتيريا - تيتانوس - سعال ديكي ( مكون خلوي ) ‎٠‏ ‏يحصر مركز يحتوي على 008 من سم الدفتيريا و ‎111١٠٠٠‏ من سم التيتانوس ممتزا على ‎١,75‏ جم ‎AL‏ (كهيدروكسيد ‎hydroxide‏ أو فوسفات الومينيوم ‎aluminium‏ ‎phosphate‏ هلامي) في حجم نهائي قدره ‎١,٠5‏ من الملح الفسيولوجي ثم ضبط ‎pH‏ بين ‎Vil‏ ‏تبعاً لتعليمات ‎WHO‏ للقاحات ‎DTP‏ . يضاف ‎YO‏ مجم من سم السعال الديكي الخامد ‎(DTPa)‏ و ‎٠‏ ©؟ مجم من الدم المتجلط ‎hemagglutinin‏ الخيطي ‎(FHA)‏ و ‎A‏ مجم من ‎69Kda‏ اختياريا من البروتين الغشائي الخارجي ( برتكتين ‎pertactin‏ ) حيث يخلط كل منهما مع ‎٠,05‏ جم ‎Al‏ ‏(كهيدروكسيد ‎hydroxide‏ أو فوسفات الومينيوم ‎(aluminium phosphate‏ . ويمكن تحضير مولدات الأجسام المضادة للسعال الديكي ‎PT‏ و ‎FHA‏ والبرتكتين ‎lia pertactin‏ للطرق المعروفة في هذا ‎ovy‏

المجال والتي ذكرت مثلاً في طلب البراءة الأوروبية 477477 والطلب الدولي ‎11/177١‏ أو بالطرق الأخرى التي تعطي مولدات مضادة للسعال الديكي مقبولة فسيولوجياً مستقرة . يستكمل حجم الخليط إلى 0 لتر بمحلول الملح الفسيولوجي . تضاف أوساط مطهرة ) مثل المرثيولات ‎000٠0 : ١ merthiolate‏ إلى صفر : ‎٠٠٠٠١‏ أو ؟ - فينوكسي ‎Jel‏ ‎2-phenoxyethanol ٠‏ ¥ - 3 / مل ) اختيارياً . تتراوح ‎pH‏ النهائي بين 6 و ‎١7‏ وفقاً ل ‎WHO‏ ‏للقاحات ‎DT‏ و ‎DTP‏ . يحتوي ‎١,5‏ مل من جرعة ذلك اللقاح الحجمي على المكونات الفعالة التالية : سم ‎Lf Yeo D‏ سم ‎Lf ٠ T‏ ‎0٠‏ سم ‎Yo PT‏ ميكروجرام سم ‎YO FHA‏ ميكروجرام ‎69kDa OMP‏ ( معالج بالفورمالين ‎A (formulation‏ ميكروجرام ويمكن تعديل الطريقة لتستخدم كميات أقل أو أكثر من المكونات الفعالة . النموذج 0 : صياغة ‎a‏ متعدد ضد الدفتريا والتيتانوس والسعال الديكي ) مكون لا خلوي ( ‎١‏ والالتهاب الكبدي الوبائي ب ) كما تطبق طريقة في النموذج ؛ فيما عدا إضافة ‎5٠‏ مل من ‎HBsAg‏ للمتزة كما في النموذج ‎١‏ ؛ المضافة إلى الحجم النهائي . ‎ovY‏

اج \ -_ يستكمل حجم الخليط الناتج إلى 2 لتر بمحلول الملح الفسيولوجي ‎٠.‏ تضاف اوساط مطهرة ) ‎Jia‏ ‏المرقيولات ‎٠0٠0٠١ : ١ merthiolate‏ إلى صفر : ‎٠٠٠٠١‏ أو ¥ = فينوكسي ايثانول ‎١ - ٠ 2-phenoxyethanol‏ مجم / مل ) اختياريا . تضبط ‎pH‏ بين ‎١‏ و ‎١‏ كما تحدده ‎WHO‏ ‏للقاحات ‎DT‏ و ‎DPT‏ . 0 تحتوي الجرعة ‎v,0‏ مل من ذلك اللقاح الحجمي على المكونات الفعالة الآتية : سم ‎Lf Yo D‏ سم 1 ‎1٠٠‏ ‏سم ‎Yo PTd‏ ميكروجرام ‎YO FHA‏ ميكروجرام ‎A 69kDa 0116 ٠‏ ميكروجرام ( اختياري ) ويمكن تعديل الطريقة اختيارياً لتستخدم كميات أقل أو أكثر من المكونات الفعالة النماذج + — ‎٠١‏ ‏دراسات حيوانية وبشرية النموذج 7 صياغة لقاح مزدوج ضد الالتهاب الكبدي الوبائي أ واب . ‎١‏ خلط مركز فيروس التهاب كبدي الوبائي أ الخامد ) 18 وحدة ‎Elisa | ll‏ ( ممتز على ‎١,7 -‏ جم ؛ ويفضل 4 ‎١ - ٠.0‏ جم من الألومنيوم ‎aluminium‏ ( كهيدروكسيد ألومنيوم ‎oVyY‏

٠١ ‏مركز محتوي على‎ eden ‏مل ؛ مع‎ ١5 ‏بحجم نهائي حوالي‎ ) aluminium hydroxide . ١ ‏كما وصف في النموذج‎ aluminium phosphate ‏ممتز على فوسفات ألومنيوم‎ HBsAg ‏مجم‎ ‏باكستر‎ - Travasol ‏دعم الخليط الناتج بملح فسيولوجي وبمركز حمض اميني ( ترافاسول‎ ٠١ ‏ترافينول انك 7388001106 ) للحصول على حجم نهائي #8 لتر يحتوي على‎ - Baxter . 7 ‏جم من الأحماض الأمينية . تراوح طم 6 و‎ ٠ : ‏مل من ذلك اللقاح الحجمي على المكونات الفعالة الأتية‎ ١ ‏تحتوي جرعة‎

Elisa ‏وحدة اليزا‎ ٠ ‏مولد أجسام مضادة للالتهاب الكبدي الوبائي أ‎ protein ‏ميكروجرام بروتين‎ ٠ HBsAg . ‏ويمكن تعديل الطريقة للاستخدام كميات أقل أو أكبر من المكونات الفعالة‎ ‏النتائج‎ > ٠ ‏الدر اسات‎ ‏وفوسفات‎ 5 aluminum hvdroxide (AH) ‏الدراسات السريرية التي تقارن هيدروكسي الالومينيوم‎ ٠ HBsAg ‏الممتزة للقاح المفردة‎ aluminium phosphate (AP) ‏الالومينيوم‎ ‏ميكروجرام ) على فترات كل منها‎ ٠١ ( HBsAg ‏حصن متطوعون بثلاث جرعات من بروتين‎ ‏شهر واحد . قيمت مستويات الأجسام المضادة في الأمصال الخاصة بالمتطوعين بعد شهر من‎ 0o ٠ ) Abbott ‏ابوت‎ ( Ausab ‏الجرعة الثانية والثالثة باستخدام أختبار اوساب‎ ‏ااه‎

‎١١7 -‏ - ‎saa,‏ استجابة الأشخاص اللذين ارتفعت التركيزات فيهم أعلى من المستوى الضابط ‎Ged‏ ‏التركيزات بالميكرو وحدة دولية / مل . ض والنتائج مدونة كمتوسطات حسابية ‎(GMT)‏ بالميكرو وحدة دولية / مل . ‎eid | Ee‏ بعدشهرين بعد © أشهر مساعدة | الشخص ااه سات ان لهف اي هداع ايه ‎ovy‏

— \ A _

الاختبارات المناعية في الفأر ونتائج اختبارات الاستقرارية المسرعة للقاحات المتعددة المتضمتة

. ‏كعامل مساعد‎ AP ‏أو‎ HBsAg

حصنث مجموعات من ‎Old‏ 1 10 تحت الجلد بجرعتين من ‎HBsAg‏ م ميكروجرام ‎٠‏ بمكون واحد أو متعدد المكونات ) في اليوم صفر و ١؛‏ . أخذ الدم في اليوم ‎YY‏ وقيم تركيز

المضاد - ‎HBsAg‏ باستخدام اختبار اوساب ‎Ausab‏ ) ابوت ‎٠. ( Abbott‏ حسبت تركيزات ‎١‏ لأجسام

المضادة بالميكرو وحدة دولية / مل . عرف عدد الحيوانات المستجيبة بالعدد الذي زادات قيم

تركيزات الأجسام المضادة فيه عن القيم الخلية وقد حسبت متوسطات التركيزات ‎(GMT)‏ ايضا .

تبين نتائج ‎HB‏ - 07 و 118 - 017177 و ‎DTPa-HB‏ ان ‎HBsAg‏ الممتز على ‎SAP‏ كان أكثر ‎ya‏ كفاءة عن ‎HBsAg‏ الممتز ‎AH‏ سواء من حيث عدد الحيوانات المستجيبة أو 5 . وكانت

للإستجابة ل ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AP‏ في اللقاح المتعدد مساوية للتي حدثت تحت تأثير اللقاح

. ‏الأحادي‎ HBsAg ovY

- ya ‏لاا‎ ‏المستجيبين المستجيبين‎ ‏المستجيبين‎

١س‏ ا ا اس ‎men‏ لاه سا ءا .ا ve ٠/٠١ | DTPa(AH)HB(AP)

‎nd‏ = لم يتم اختبارها

‏فاه

‎#7١. —‏ ل

‏النتموذج ‎A‏ ‏مناعية ‎HBsAg‏ المرتبط مع ‎DTPW‏ في القردة . نتائج مولد الأجسام المضادة على هيدروكسيد الألمونيوم ‎aluminium hydroxide (AH)‏ والفوسفات الألمونيوم ‎aluminium phosphate (AP)‏

‏الممتز . هه حقنت القردة ‎J‏ لاثيوبية ‎Ofte mo‏ من ‎Ya‏ ميكروجرام ‎HBsAg‏ بمفرده أو ‎fo ate‏ مع لقاحات أخرى في اليوم صفر و ‎Yo‏ سحبت الأمصال في اليوم ‎٠‏ و ‎TV‏ ومعايير ) ‎Ausab dul‏ ¢ ابوت ‎Abbott‏ ( لتحديد تركيز مضادات ‎HbsAg‏ . اعتبرت الحيوانات التي زاد فيها مستوى تركيز المضادات عما قبل التطعيم بأنها مستجيبة . حسبت 634158 بالميكرو وحدة دولية / مل . ‎٠‏ أوضحت النتائج ان كفاءة ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AP‏ افضل من ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AH‏ وكانت الاستجابة متكافئة للتي حصل عليها من ‎HBsAg‏ الأحادي بعد ' ‎r‏ يو الفحص أ لأول بعد ‎Y v‏ يوم الفحص ¥ عدد ‎GMT‏ عدد المستجيبين ‎GMT‏ ‏ ‎Engerix B(HB)(AH‏ ‎fe Ye ° | | DIPw(AH)HB(AH‏ ° 9 ‎te DTPw(AH)HB(AP‏ لاه

— Y \ —_

النموذج 1 الدراسات السريرية للقاحات ‎DTP‏ المتعددة باستخدام ‎HBsAg‏ الممتز على هيدروكسيد الومينيوم ‎aluminium hydroxide (AH)‏ أو فوسفات الومينيوم ‎aluminium phosphate (AP)‏ + حصن ‎JULY‏ ب جرعات قدرها ‎١,5‏ مل محتوية على ‎٠١ 3 DTPw‏ ميكروجرام ‎HBsAg‏

بروثين عند ‎Re‏ 7 3 ¢ و ‎o‏ أشهر ‎٠‏ سحب الدم بعد 1 أشهر ومعاير الأمصال باختبار اوساب ‎Ausab‏ . ارتبطت النسبة المئوية للمستجيبين ( التحول المصلي ) بالأطفال الذي بلغ مستوى الأجسام المضادة فيهم أعلى من المستوى العادي . وارتبطت النسبة المئوية للوقاية بالأطفال الذي تساوي التركيز أو زاد عندهم عن ‎٠١‏ ميكرو وحدة دولية / مل . وحسب ‎GMT‏ بالميكرو وحدة دولية / ‎Je‏ .

‎٠‏ توضع نتائج 017-138 أن ‎HBsAg‏ الممتز على م قد احدث استجابة جيدة ؛ على عكس ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AH‏ . وكانت معدلات التحول المصلي ‎GMT‏ مقارنة بالبيانات التي لوحظت يومياً على اللقاح ‎HBsAg‏ المفرد ) ‎Engerix B‏ ( . اللقاح ‎AA co‏ زمن % للاستجابة % للوقاية ‎GMT‏

‏الأطفال | التزف ‎DTPw(AH) HB(AH‏ ض ‎wl |‏ ‎DTPw(AH)HB(AP‏ | 1" ‎Co el‏ ‎ovy‏

‎Y Y —‏ _ النموذج ‎٠١‏ : المناعة والاستقرارية ل ‎HBsAg‏ الممتز على ‎AP‏ في لقاح الالتهاب الكبدي الوبائي أ و ب المتعدد . حصنت مجموعات من فثران ‎OF1‏ 10 تحث الجلد بجرعتيسن من ة, 7 ميكروجرام ‎HBsAg‏ ‏) مكون واحد أو متعدد المكونات ( في اليوم صفر 9 ‎y¢‏ . سحب الدم في اليوم \ 7 وتعاير لتقييم ° مضاد ‎HBsAg‏ كما في النموذج ‎.Y‏ ‏أوضحت نتائج المناعية والاستقرارية للنتائج الموحد 118-113 أن ‎HBsAg‏ الممتز 358( ‎BAP‏ ‏احدث مستويات أعلى من الأجسام المضادة وشكلاً اكثر استقرارا . ‎HA(AH) HB(AH ol vi | vee wl ge | cee ‎HA(AH).HB(AP ‏شهر واحد لا 7 م‎

HIN

‎oA Ve / A pt Engerix B HB(AH ‏النموذج ‎١١‏ : نتائج سريرية بشرية أخرى ‎ovy‏

. ‏التهاب كبدي وبائي ب في الأطفال‎ - DTPw ‏لقاح‎ Lelia.) ‏التجربة أ‎ ‏و‎ HBsAg ‏ميكروجرام‎ ٠١ . ‏شهر‎ ١5 - 4 - © : ‏الجدول‎ : Slovakia ‏دراسات في سلوفاكيا‎

DTPw ex . (AP 5Pw « AH ‏على‎ DT ) Behringwerke ٠

Hbs — ‏تركيزات مضادات‎

SP % GMT ‏عوامل مساعدة ل الزمن العدد‎

HBsAg (2) 1 ‏فحص‎ | Brite ‏ميدروكميد‎ ‏فحص !11( أشبر)‎ | nie ‏هيدروكميد‎ ‎) ‏فحص 17 )0 أشهر‎ Phosphate ‏فوسفات‎ ‎) ‏فحص 177 ( + أشهر‎ Phosphate ‏فوسفات‎ ‎. ‏بعد الجرعة الثالثة‎ TIT ‏في هذا النموذج كان بعد الجرعة الثانية والفحص‎ TT ‏يعني الفحص‎ . ‏دوما بعد شهر واحد من الحقن في الجدول‎ GMT ‏يقاس‎ ‎. ‏هو معدل الوقاية المصلية‎ 8© ٠ ovy

م 4 7 _ تركيزات الأجسام المضادة للدفتيريا والتيتانوس والسعال الديكي ب . نتائج ‎asd)‏ 111 العدد ‎١ > 7 GMT‏ و ‎GMT‏ ‏وحدة / ‎Je‏ ‏الأجسام المضاد للدفتيريا ‎Anti-Diphtheria‏ ‎pos‏ المضاد للتيتانوس ‎An-Tetanus‏ ‏ّ لأجسام المضادة الديكي = ‎wl] ule Anti-B pertussis‏ التجربة ب دراسة في اليونان ‎Greece‏ : جدول ‎Y‏ = ؛ - + اشهر ( لقاح مماثل للتجربة أ ) تركيزات الأجسام المضادة - ‎HBs‏ (( نتائج انتريم ‏ ) ا در وكيد ‎ont‏ ‏التجربة — دراسة في سلوفاكيا ‎Slovakia‏ : الجدول 7 - ؛ - © ‎HBsAg)‏ = 0 ميكروجرام على ‎AP‏ ؛ ‎ex‏ ‎Behringwerke DTP‏ كما في التجربة أ لاه

‎vo -‏ - تركيزات الأجسام المضادة - ‎HBs‏ ‏التجربة د دراسة في سلوفاكيا ‎Slovakia‏ : الجدول ¥ = ؛ - © أشهر من العمر ‎٠١ = HBsAg)‏ ميكروجرام على ‎Behringwerke PTP wex « AP‏ كما في التجربة أ ) + تركيزات الأجسام المضادة - ‎HBs‏ ‏0 ‎ovyY‏

‎Y 4 _‏ _ الأجسام المضادة للدفتريا ‎Anti-diphtheria‏ ‏الزمن العدد | ‎SP | GMT‏ 1 بعد الفحص / قبل الفحص فحص 17 ( الشهر °( فحص ‎I‏ ( الشهر 3 ) ",1 الأجسام المضاد للتيتانوس ‎Anti-Tetanus‏ ‏/ قبل الفحص ‎١ ovis‏ ‎y ’ ! t 1‏ فحص ‎II‏ ‏الات

لا - الأجسام المضادة الديكي ب ‎Anti-B pertussis‏ الزمن العدد ‎GMT‏ 7 بعد الفحص / قبل الفحص ار ‎on‏ ‏ا سي | | ‎EE‏ ‏" - مناعية لقاح ‎STPa‏ - الالتهاب الكبدي الوبائي ب في الأطفال التجربة أ م دراسة في تركيا ‎٠١ Turkey.

HBsAg‏ ميكروجرام على ‎AP‏ ؛ ‎DTP‏ ( لا خلوي ) على ‎AH‏ . نتائج أولية . ض ‎ovy‏

م78 -

المجموعة ؟ ‎DTPa - Engerix B)‏ ؛ حقن فورية مستقلة ( ‎Ce me‏

‎N‏ = عدد الأطفال المختبرين

‎sae = +‏ الأطفال الموجبي المصل عند زمن أخذ عينة الدم .

‏7/7 <- معدل التحول المصلى ‎GMT‏ = متوسط تركيز الأجسام المضادة في متحول المصل . ‎ovy‏

Claims (1)

1. ‎Yq -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة لقاح تشتمل على مولد سطحي ‎alias‏ للالتهاب الكبدي الوبائي ب ‎(HBsAg) Hepatitis 5‏ رعدد ‎(n)‏ من مولدات مضادة أخرى فى توليفة مع مادة ¥ مساعدة تشتمل على واحد أو أكثر من أملاح الألومتيوم ‎aluminium salts‏ ؛ وتكون ؛ ‏ قيمة « هي ‎١‏ أو أكثر والتي تكون المادة المساعدة المستخدمة لامتزاز ‎HBsAg‏ هي ‎cling ©‏ الألومنيوم ‎«Aluminium Phosphate (AP)‏ بشرط عندما تكون ‎nA of‏ 1 هي ‎١‏ فإن مولد مضاد آخر لا يكون ضد المضاد للالتهاب الكبدي | ‎Hepatitis A‏ ‎-Y \‏ تركيبة لقاح كما ‎Gd yg‏ فى عنصر الحماية 3 وبها يتم اختيار مولدات مضادة ¥ إضافية من مولدات المضادة المؤثرة على : الدفتريا ‎diphtheria‏ والتيتانوس ‎tetanus‏ ‏ز والسعال الديكي ‎pertussis‏ ¢ والتهاب النخاع السنجابى ‎polio‏ » والانفلونزا ‎influenzae ©( ¢‏ المحبة للدم والالتهاب الكبدى ‎٠ i‏ الالتهاب السحائى ‎meningitis A i‏ + والالتهاب السحائى ب ‎meningitis B‏ » والالتهاب السحائى ج ‎meningitis C‏ 1 والتهاب الأذن الوسطى ‎.Otitis media‏ ‎WAS FT)‏ كما وردت في عنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎oF‏ وبها يتم " امتزاز واحدة على الأقل من مولدات المضادة الأخرى المذكورة إلى ‎AP‏ ‎١‏ ؛- تركيبة لقاح كما وردت فى عنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎oF‏ وبها يتم " امتزاز واحدة على الأقل من مولدات المضادة الأخرى المذكورة إلى هيدروكسيد ‎ ¥‏ ألومنيوم ‎aluminium hydroxide‏ . باه

   ه٠١‏ 0 ‎١‏ #- تركيبة لقاح كما وردت في أي من عناصر الحماية السابقة وبها تكون 1 هي ‎cf (FY Y‏ قف . ‎١‏ +- تركيبة لقاح كما وردت في عنصر الحماية 00 حيث بها تعطى مولدات المضادة " الأخرى المذكورة مناعة ضد الدفتريا ‎diphtheria (D)‏ ؛ والتيتانوس (1) ‎tetanus‏ ‏¥ والسعال الديكى ‎pertussis (P)‏ ‎-Y \‏ تركيبة لقاح كما وردت فى عنصر الحماية ‎dua‏ بها يكون مكون السعال " الديكى ‎pertussis‏ مجموعة خلايا ‎(Pw)‏ أو مولد مضاد سعال ديكى لا خلوي

   ‎.acellular pertussis (Pa)‏ ‎١‏ +- تركيبة لقاح كما وردت فى عنصر الحماية 1 أو عخصر الحماية ‎١‏ تشتمل بصورة إضافية على مولد مضاد للأنفلونزا ‎b‏ المحبة للدم ‎Haemophilus‏ ‎influenzae b (Hib) ¥‏ . ‎١‏ 4- تركيبة لقاح كما وردت في أي من عناصر الحماية من 6“ إلى ‎A‏ تشتمل بصورة ‎Y‏ إضافية على التهاب النخاع السنجابي غير المنشط ‎Polio (PV)‏ . ‎-٠١ ١‏ تركيبة لقاح كما وردت فى أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4 تشتمل ¥ بصورة إضافية على مولد ضد مضاد للالتهاب الكبدي | ‎Hepatitis A‏ باه

   - ١ ‏تركيبة لقاح وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة وبها يكون اللقاح ثابت‎ -١١ ١ ‏م لمدة أسبوع بدون فقد بشكل أساسي فى‎ FY ‏بحيث يمكن الحفاظ على اللقاح عند‎ Y HBsAg ‏التكوين المناعي لمكون‎ ¥ ‏تركيبة لقاح وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ تتميز بأن التكوين المناعي‎ -١؟‎ ١ ‏ملي وحدة/ مل‎ ٠٠١ ‏فى اللقاح بحيث يوجد عيار هندسي متوسط يبلغ‎ HBsAg ‏"ل‎ ‏واحد بعد الجرعة الثالثة) أو أكثر وذلك في الرضع البشريين عند إعطائهم‎ Jed) YF ‏؛ كمية معينة من اللقاح على فترات تقدر بشهر واحد في جدول تلقيح مناسب.‎ ‏للاستخدام‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏تركيبة لقاح كما وردت فى أي من عناصر الحماية من‎ YY) . el 9a ‏في‎ Y ١ ‏في تصنيع تركيبة لقاح وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ HBsAg ‏استخدام‎ -١4 ١ ‘Hepatitis B ‏الكبدي‎ lei ‏للوقاية من حالات العدوى الفيروسية‎ VY ‏إلى‎ " ١ ‏طريقة لتحضير تركيبة لقاح كما وردت في أي من عناصر الحماية من‎ -١١5 ١ ‏مع اثنين أو‎ AP ‏ممتز ب‎ HBsAg ‏حيث بها تشتمل الطريقة على مزج‎ VY ‏إلى‎ Y AP JAH ‏أكثر من مولدات المضادة الأخرى الممتزة ب‎ ¥ ‏كمادة مساعدة‎ (AP) aluminium phosphate ‏استخدام فوسفات الألومنيوم‎ -١١ ١ ‏يتميز بأن الاستخدام يكون بغرض صياغة لقاح مدمج ثابت‎ HBsAg ‏الامتزاز‎ " ‏من مولدات مضادة أخرى ممتزة على‎ (n) ‏وعدد‎ HBsAg ‏ومؤثر يشتمل على‎ (AH) ‏أو هيدروكسيد الألومنيوم‎ (AP) aluminium phosphate ‏؛ فوسفات الألومنيوم‎ oVY

   ‎7١7 -‏ - ‎aluminium hydroxide ©‏ ¢ حيث بها تكون قيمة 10 هي ‎١‏ أو أكثر والذي به يكون 1 الثبات و/أو التكوين المناعي لمكوّن ‎HBsAg‏ أكبر منه فى اللقاح المدمج المناظر ‎١‏ الذي به يكون مكون ‎HBsAg‏ ممتزاً على ‎AH‏ بشرط أن تكون قيمة « ‎١‏ دون أن ‎A‏ يكون المولد المضاد ضد الالتهاب الكبد الوبائي أ ‎Hepatitis A‏ . ‎-١7 ١‏ استخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎VT‏ وبه يكون ثبات اللقاح بحيث يمكن الحفاظ " على اللقاح عند 77م لمدة أسبوع بدون فقد بشكل أساسي فى التكوين المناعي ؟" ‏ لمكون ‎HBsAg‏ ‎VA)‏ استخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ أو عنصر الحماية ‎١١7‏ وبه يكون التكوين ‎Y‏ المناعي في اللقاح المدمج بحيث يوجد عيار هندسي متوسط يبلغ ‎Yoo‏ ملي وحدة/ “مل (شهر واحد بعد الجرعة الثالثة) أو أكثر وذلك فى الرضع البشريين عند ¢ إعطائهم كمية معينة من ‎all‏ على فترات تقدر بشهر واحد في جدول تلقيح © مناسب. ‎١9 ١‏ - استخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎١8‏ وبه يكون اثنين على " الأقل من مولد مضاد من اللقاح المركب . ‎-7١ ١‏ استخدام وفقاً لعنصر الحماية 14 + وبه يكون اللقاح عبارة عن لقاح لفيروس " الالتهاب الكبدي الوبائي ب ‎DTP -hepatitis B‏ ‎-7١ ١‏ استخدام وفقاً لعنصر الحماية من ‎VE‏ وبه يكون اللقاح عبارة عن لقاح ‎ ¥‏ لفيروس التهاب كبدي ‎-DTP -hepatitis B-Hib‏

   ‏ااه

   - YY - ‎١‏ 77- استخدام وفقاً لعنصر الحماية من ‎٠9‏ ؛ وبه يكون اللقاح عبارة عن لقاح ‎ Y‏ لفيروس التهاب كبدي ‎-DTP -hepatitis B-Hib- IPV‏ ‎١‏ 79- استخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎١5‏ وبه يكون اللقاح عبارة عن لقاح لفيروس

   ‎. DTP -hepatitis B-Hib- IPV- Hepatitis ‏التهاب الكبد الوبائي ب م‎ ¥ ‎AS STE ١‏ لقاح وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ أو طريقة أو ‏" استخدام وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎YY - VE‏ وبها يتواجد مكون السعال " الديكى الخلوي ‎acellular pertussis (Pa)‏ في تركيبة ‎Lal‏ ويشتمل مكون ‎Pa‏ ‏؛ المذكور على برتاكتين ‎.pertactin‏ ‎١‏ ©7- تركيبة لقاح وفقاً لعنصر الحماية 7 وبها تشتمل جرعة مقدارها 0,+ مل من " اللقاح على الآتى: ‎diphtheria toxide ‏اسم دفتريا‎ ¥

   ‎| . - OU Vo ‏مولد ضد سعال ديكى بكامل الخلايا‎ whole cell pertussis antigen ‎١‏ +7- تركيبة لقاح وفقاً لعنصر الحماية ‎V‏ وبها تشتمل جرعة مقدارها 0,0 مل من ‎Y‏ اللقاح على الأتي: ‏| سم دفتريا ‎diphtheria toxide‏ ض ‏ااه

   - Veo ‏ميكروجرام‎ Yo inactivated pertussis toxin ‏توكسين سعال ديكي غير منشط‎ ١ 4 ‏ميكروجرام‎ Yo filamentous hemagglutinin ‏جلوتينين الدم الخيطي‎ | 4 ‏ميكروجرام‎ A pertactin ‏برتاكتين‎ ‏باه‎