CN1299288A - 联合疫苗组合物 - Google Patents

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Abstract

提供优选给予青少年的新型联合疫苗组合物,该疫苗组合物包含乙型肝炎病毒抗原和单纯疱疹病毒抗原;并可任选地另外包含以下一种或多种抗原:EBV抗原、甲型肝炎抗原或失活减毒病毒、HPV抗原、VZV抗原、HCMV抗原、鼠弓浆虫抗原。所述疫苗组合物与为TH1细胞应答的优选刺激物的佐剂一起配制;其中所述佐剂如3D－MPL和QS21。

Description

联合疫苗组合物
本发明涉及新型疫苗制剂、制备它们的方法以及它们在治疗中的用途。具体地说，本发明涉及给予青少年的联合疫苗。
HSV-2是生殖器疱疹的主要病原。HSV-2和HSV-1(唇疱疹的病原体)的特征在于它们能够(主要在神经节细胞中)引发急性疾病并且导致建立潜伏感染。
据估计，生殖器疱疹仅仅在美国就有约五百万人发病，每年记录到500,000个临床病例(初次感染和复发感染)。初次感染通常发生在青春期之后，其特征为局部出现疼痛性皮肤病灶，并且持续2到3周的时间。在初次感染后的六个月内，有50％的患者复发。约25％的患者有可能每年复发10-15次。在无免疫应答的患者中，高频率复发的发生率在统计学上高于正常患者群体。
HSV-1和HSV-2病毒都有许多位于所述病毒表面的糖蛋白组分。这些组分被称为gB、gC、gD和gE等。
包含一种或多种乙型肝炎抗原、用于预防乙型肝炎感染的疫苗是大家所熟悉的。例如，SmithKline Beecham Biologicals生产的Engerix-B(商标)疫苗用于防止乙型肝炎。这种疫苗包含乙型肝炎表面抗原(尤其是Harford等人在Postgraduate Medical Journal,1987,63(增刊2)，65-70页中描述的226个氨基酸的S-抗原)，并使用氢氧化铝作为佐剂而配制。
需要有效的联合疫苗防止青少年特别易感的疾病。
本发明提供一种疫苗组合物，其中包括：(a)乙型肝炎病毒(HBV)抗原；和(b)单纯庖疹病毒(HSV)抗原以及一种是TH1细胞应答优选刺激物的佐剂。
对于给予尤其是处于HBV和/或HSV感染威胁下的青少年，本发明的疫苗组合物非常有益。
本发明的疫苗组合物可任选地另外包含如下所述的多种其它抗原中的一种或多种。
已经发现依照本发明的疫苗组合物惊人地没有显示相互干扰，也就是说针对本发明组合物中每种抗原的免疫应答基本上与每种抗原和一种为TH1细胞应答优选刺激物的佐剂一起单独给予所获得的免疫应答相同。
同样由SmithKline Beecham Biologicals生产的Havrix(商标)疫苗是用于防止甲型肝炎感染的疫苗的一个例子。它与作为佐剂的氢氧化铝配制。这种疫苗含有用甲醛溶液(甲醛)灭活的HM-175甲型肝炎病毒减毒株，见Andre等人(Prog.med.Virol.,第37卷,1-24页)。
本文所用的术语甲型肝炎病毒(HAV)抗原是用来指从甲型肝炎病毒获得的蛋白或HAV减毒株，其中所述HAV减毒株可任选地用如甲醛灭活。如果所述HAV抗原是得自甲型肝炎病毒的蛋白，那么它可任选为重组蛋白。
Twinrix(商标)疫苗是重组乙型肝炎抗原和前面所述的灭活减毒甲型肝炎病毒的组合。该疫苗可以用来同时防止甲型肝炎和乙型肝炎。
欧洲专利0 339 667(Chemo Sero)描述了组合甲型肝炎抗原和乙型肝炎抗原制备联合疫苗的一般原理。在该说明书中，指出所使用的佐剂并不是关键的：该佐剂必需只能增强免疫活性到所需程度并且不引起任何副作用。它指出可以使用铝凝胶，特别是氢氧化铝凝胶和磷酸铝凝胶。
再一方面，本发明提供一种疫苗组合物，其中包括：
(a)乙型肝炎病毒(HBV)抗原；
(b)单纯疱疹病毒(HSV)抗原；和
(c)甲型肝炎病毒(HAV)抗原
以及一种是TH1细胞应答优选刺激物的佐剂。
对于给予尤其处于HBV和/或HSV感染和/或HAV感染威胁下的青少年，这样一种疫苗非常有益。
免疫应答一般分为两个大类：体液免疫应答或细胞介导的免疫应答(传统上其特征分别为保护性抗体机制或细胞效应物机制)。免疫应答的这两个类被命名为TH1型应答(细胞介导的应答)和TH2型免疫应答(体液应答)。
最基本的TH1型免疫应答特征在于抗原特异性、单倍型限制性细胞毒性T淋巴细胞的产生以及自然杀伤细胞应答。在小鼠中，TH-1型应答通常特征在于产生IgG2a亚型抗体，而在人类，这些抗体相当于IgG1型抗体。TH-2型免疫应答特征在于广泛范围的免疫球蛋白同种型的产生，在小鼠中所述免疫球蛋白同种型包括IgG1、IgA和IgM。
可以认为在这两种免疫应答类型的发展背后的推动力是细胞因子。高水平的TH-1型细胞因子倾向于促进对给定抗原的细胞介导的免疫应答的诱导，而高水平的TH-2型细胞因子倾向于促进对抗原的体液免疫应答的诱导。
TH-1和TH-2型免疫应答的区别并不是绝对的。事实上某个个体会产生被描述为主要是TH1或主要是TH2的免疫应答。然而，按照Mosmann和Coffman在鼠CD阳性T细胞克隆中所述来考虑细胞因子的家族常常是合适的(Mosmann,T.R.和Coffman,R.L.(1989)TH1和TH2细胞：不同的淋巴因子分泌模式导致不同的功能特性。Annual Review of Immunology,7,145-173页)。通常TH-1型应答与T淋巴细胞产生INF-γ和IL-2细胞因子有关。其它常常与TH1型免疫应答诱导直接相关的细胞因子，如IL-12，并不是由T细胞产生。相比之下，TH2型应答与IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子β(TNF-β)的分泌有关。
已知某些疫苗佐剂特别适于刺激TH1或TH2型细胞因子应答。传统上，在接种疫苗或感染后免疫应答TH1∶TH2平衡的最好的指标包括直接测量T淋巴细胞在体外用抗原再刺激后TH1或TH2细胞因子的产生，和/或测量抗原特异性抗体应答的IgG1∶IgG2a比例。
因此，TH1型佐剂是这样一种佐剂：在体外用抗原再刺激时，它刺激分离的T细胞群体产生高水平TH1型细胞因子，并诱导与TH1型同种型有关的抗原特异性免疫球蛋白应答。
在国际专利公布第WO94/00153和WO95/17209号中描述了能够优选刺激TH1细胞应答的佐剂。
3De-O-酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)就是这样一种佐剂。这可以从GB 2220211(Ribi)得知。化学上它是具有4、5或6乙酰化链的3De-O-酰化单磷酰脂质A的混合物，由Ribi Immunochem,Montana生产。在欧洲专利0 689 454 B1(SmithKline Beecham Biologicals SA)中公开了3De-O-酰化单磷酰脂质A的一种优选形式。
3D-MPL的颗粒最好小得足以通过0.22微米的膜除菌过滤(如欧洲专利第0 689 454号中所述)。3D-MPL在每剂量中使用的范围是10μg-100μg，最好是25-50μg，其中抗原在每剂量中使用的范围通常是2-50μg。
另一种优选的佐剂包括QS21，一种从Quillaja Saponaria Molina的树皮中得到的Hplc纯化的无毒组分。这种佐剂可以可选地与3De-O-酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)混合，并可以可选地与一种载体混合。
美国专利第5,057,540号公开了QS21的生产方法。
以前已经描述了含有QS21的无应答原性佐剂配方(WO96/33739)。当与一种抗原一起配制时，已经证实这种包含QS21和胆固醇的配方是成功的TH1刺激佐剂。因此，构成本发明的部分的疫苗组合物可以包括QS21和胆固醇的组合。
其它属于TH1细胞应答的优选刺激物的佐剂包括免疫调节性的寡核苷酸，例如WO96/02555中所公开的未甲基化CpG序列。
不同TH1刺激佐剂(如上文所提到的)的组合也被认为是提供属于TH1细胞应答优选刺激物的佐剂。例如，QS21可以与3D-MPL一起配制。QS21∶3D-MPL的比例通常约为1∶10到10∶1；最好是1∶5到5∶1，而实际上常常是1∶1。最佳协同作用的最优3D-MPL∶QS21范围是2.5∶1到1∶1。
依照本发明的疫苗组合物中最好还存在一种载体。所述载体可以是水包油乳剂或一种铝盐如磷酸铝或氢氧化铝。
优选的水包油乳剂包含一种可代谢的油，例如角鲨烯、α-生育酚和Tween80。此外所述水包油乳剂可以含有水犁糖醇酯类(span)85和/或卵磷脂和/或甘油三辛酸酯。
在一个特别优选的方面，依照本发明的疫苗组合物中的抗原与3D-MPL和明矾混合。
在给予人时，疫苗中使用的QS21和3D-MPL通常在每剂量1μg-200μg的范围，例如10-100μg，最好是10μg-50μg。而水包油乳剂通常含有2-10％的角鲨烯、2-10％的α-生育酚和0.3-3％的Tween80。角鲨烯：α-生育酚的比例最好是等于或小于1，因为这提供了一种更稳定的乳浊液。可以在1％的水平上使用山犁糖醇酯类85。在某些情况下，最好本发明的疫苗另外含有一种稳定剂。
无毒的水包油乳剂最好在一种水性溶媒中含有一种无毒的油如角鲨烷或角鲨烯，以及一种乳化剂如Tween80。所述水性溶媒可以是例如磷酸缓冲盐溶液。
WO95/17210中描述了一种特别有效的佐剂制剂，该制剂在水包油乳剂中含有QS21、3D-MPL和生育酚。
本发明组合物中的HSV抗原最好得自HSV-2，通常是糖蛋白D。糖蛋白D位于病毒膜上，也见于感染细胞的胞质中(Eisenberg R.J.等人;J of Virol 1980,35,428-435)。它含有393个氨基酸，包括一个信号肽，分子量约60kD。在所有的HSV包膜蛋白中，该蛋白可能是最透彻地被特征鉴定过(Cohen等人；J.of Virology,60,157-166)。已知该蛋白在病毒吸附到体内细胞膜中起重要作用。此外，已经证实糖蛋白D能够在体内引发中和抗体(Eing等人，J.Med.Virology 127:59-65)。然而，尽管在患者的血清中存在高中和抗体滴度，但是潜伏的HSV病毒仍然可以被再激活并诱发疾病复发。
本发明的一个实施方案是含有308个氨基酸的截短的HSV-2糖蛋白D，该蛋白包括天然存在的糖蛋白的氨基酸1到306，在缺失了膜锚区的截短的蛋白的C末端添加了天冬酰胺和谷氨酰胺。蛋白的这种形式包括信号肽，在信号肽被切割后产生283个氨基酸的成熟蛋白。在Genentech的欧洲专利EP-B-139 417中描述了在中国仓鼠卵巢细胞中产生这样一种蛋白。
本发明的疫苗制剂中最好使用重组的成熟HSV-2糖蛋白D截短物，该截短物被命名为rgD2t。
WO92/16231中已经描述了这种抗原与佐剂3D-MPL的组合。
本发明的组合物中的乙型肝炎病毒(HBV)抗原通常是乙型肝炎表面抗原。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的制备是有充分的文献记载的。参见例如Harford等人述于Develop.Biol.Standard54，第125页(1983),Gregg等人述于Biotechnology,5，第479页(1987),EP-A-0 226846,EP-A-0299108以及其中的参考文献。
本文所使用的表述“乙型肝炎表面抗原”(在本文中缩写为“HBsAg”或“HBS”)包括具有HBV表面抗原抗原性的任何HBsAg抗原或其片段。应当认为除了HBsAgS抗原的226个氨基酸的序列(见Tiollais等人，Nature,317,489(1985)以及其中的参考文献)之外，本文所述的HBsAg可以(如果需要)包括如上面参考文献以及EP-A-0278940中所述的全部或部分前S序列。本文所述的HBsAg还可以指变异体，如WO91/14703中所述的“逃避突变体(escape mutant)”。另一方面，所述HBsAg可以包括在欧洲专利申请第0414374号中被描述为L*的蛋白，即这样一种蛋白，其氨基酸序列含有乙型肝炎病毒大(L)蛋白(ad或ay亚型)的部分氨基酸序列，其特征在于该蛋白的氨基酸序列包含下列二者之一：
(a)所述L蛋白的残基12-52，其后是残基133-145，再后是残基175-400；或
(b)所述L蛋白的残基12，其后是残基14-52，再后是残基133-145，然后是残基175-400。
HBsAg还可以指EP0198474或EP0304578中所述的多肽。
通常HbsAg为颗粒形式。它可以仅仅包含S蛋白或作为复合颗粒存在，如(L*,S)，其中L*如上面所定义，而S表示乙型肝炎表面抗原的S蛋白。
如WO93/24148中所述，HBsAg可以吸附在磷酸铝上。
在本发明的制剂中使用的乙型肝炎(HBV)抗原最好是如在商品Engerix-B(商标；SmithKline Beecham Biologicals)中使用的HBsAg S抗原。
在欧洲专利申请0633784中描述了包含与3D-MPL一起的乙型肝炎表面抗原的疫苗。
非洲淋巴瘤病毒(EBV)是疱疹病毒群的一个成员，导致传染性单核细胞增多症，该病是人类的一种主要疾病。它主要侵袭儿童和年轻的成年人。超过90％的一般成年人人群受到EBV的感染，而EBV在外周B淋巴细胞中将终生存在。该病毒在腮腺中终生产生并且主要通过唾液交换从排泄该病毒的个体传播。感染EBV的儿童大部分无症状或非常轻微的症状，而被感染的青少年和成年人发展成典型的传染性单核细胞增多症，其病征为发热、咽炎和腺病。已经被感染的人群在他们其余生命期内保持抗EBV抗体，并因此对进一步的感染免疫。
EBV除了具有感染特性外，已经证实它转化淋巴细胞成为快速分裂的细胞，并因此与几种不同的淋巴瘤有关，包括非洲伯基特淋巴瘤(BL)。EBV可能还参与导致鼻咽癌(NPC)。据估计世界范围内有80,000例鼻咽癌，并且它在中国人种族群体中更为流行。传染性单核细胞增多症是初次感染EBV的结果。如果没有其它危险因素，它并不是一种危险生命的疾病。
已经描述了构成所谓的膜抗原复合物的四种EBV病毒包膜蛋白。它们通常被称为gp220/350或gp250/350或就称为gp250或350(见EP-A-151079)。有令人信服的证据证明gp350和gp250诱导中和抗体的产生并且抗gp350和gp250的抗体具有中和能力。这些蛋白因此是可能的EBV疫苗的候选物。关于gp250/350用于预防以及治疗EBV相关疾病的其它信息参阅EP0173254。
主要EBV表面糖蛋白gp350/220通过与细胞膜蛋白CD21的相互作用感染人类靶细胞。在人体内，Gp350/220是EBV中和抗体的主要靶，并且已经显示gp350/220的一些形式保护人类以防止EBV相关疾病。依照本发明的疫苗组合物虽然可以使用其它的保护性抗原，但最好包含EBV的gp350。
乳头瘤病毒是小的DNA肿瘤病毒，具有高度的种特异性。目前已经描述了多于70种独特的人乳头瘤病毒(HPV)基因型。HPV通常是皮肤特异性的(如HPV-1和-2)或粘膜表面特异性的(如HPV-6和-11)，并常常导致持续几个月或多年的良性肿瘤(疣)。这样的良性肿瘤可能困扰有关个体，但并不威胁生命，只有少数例外。
一些HPV也与癌症有关。HPV与人类癌症之间最密切相关见于HPV-16和HPV-18与宫颈癌之间。宫颈癌是发展中国家中最常见的恶性肿瘤，每年在世界上有约500,000新病例发生。现在在技术上应用疫苗积极地防止初次HPV-16感染、甚至已经确认的含有HPV-16的癌症是可行的。关于针对HPV-16进行预防性和治疗性疫苗接种的前景的综述，参阅Cason J.,Clin.Immunother.1994；1(4)293-306以及Hagenesee M.E.,Infections in Medicine 1997 14(7)555-556,559-564。本发明的疫苗组合物最好包含主要衣壳蛋白，即L1蛋白。
现在，已经分离了不同类型的HPV，并借助细菌克隆系统(最近则通过PCR扩增)进行特征鉴定。在与已经充分特征鉴定的1型牛乳头瘤病毒(BPV1)相比较的基础上，已经定义了HPV基因组的分子组构。
所有描述过的HPV基因组之间虽然确实有小的变异，但至少都具有七个早期基因：E1到E7，以及两个晚期基因：L1和L2。此外，一个上游调节区带有看来控制HPV基因组大部分转录事件的调节序列。
E1和E2基因分别涉及病毒复制和转录控制，并且容易被病毒整合破坏。E6和E7，还有最近的证据表明E5也涉及病毒转化。在涉及颈癌的HPV如HPV16和18中，致癌过程在病毒DNA整合之后开始。这种整合导致编码衣壳蛋白L1和L2的基因的失活，并导致表达两种早期蛋白E6和E7时的持续安装，其中E6和E7的表达将导致正常细胞分化的逐渐丧失以及癌的发生。
宫颈癌在妇女中很普遍，从癌前中间阶段发展到侵袭性癌，而这种侵袭性癌常常导致死亡。该疾病的中间阶段被称为子宫颈上皮内瘤形成，并根据其严重程度的增加分为Ⅰ到Ⅲ级。
在临床上，女性肛殖道的HPV感染表现为子宫颈扁平湿疣，其特征是主要累及子宫颈扁平上皮表面细胞和中间细胞的中空细胞病。
中空细胞是所述病毒的致细胞病变效应的结果，表现为具有核周清晰晕圈的多核细胞。上皮随着引起疣状病灶的异常角质化而变厚。
当HPV16或18血清型是阳性时，这样的扁平湿疣是朝着宫颈上皮内瘤形成(CIN)和原位癌(CIS)演化的高危险性因子，其中所述上皮内瘤形成和原位癌本身被认为是侵袭性宫颈癌的前体病灶。
国际专利申请第WO96/19496号公开了人乳头瘤病毒E6和E7蛋白的变异体，特别是在E6和E7蛋白上都有缺失的E6/E7融合蛋白。这些缺失的融合蛋白据说具有免疫原性。
在WO94/00152、WO94/20137、WO93/02184和WO94/05792中公开了基于HPV L1的疫苗。这样的疫苗可以包括作为单体衣壳粒或病毒样颗粒的L1抗原。这样的颗粒可以另外包含L2蛋白。其它HPV疫苗是基于早期蛋白如E7或融合蛋白如L2-E7。
在本发明的疫苗中，优选使用包含与具有T细胞表位的免疫融合配偶体(partner)连接的E6或E7蛋白的组合物。
在本发明的优选形式中，所述免疫融合配偶体得自B型流感嗜血杆菌的蛋白D。所述蛋白D衍生物最好包含大约所述蛋白的最初1/3，特别是N末端最初的约100-110个氨基酸。
因此，本发明在一个实施方案中包含从上述HPV得到的一种或多种抗原。本发明最好包含融合蛋白，所述融合蛋白包括HPV16的蛋白D-E6、HPV16的蛋白D-E7、HPV18的蛋白D-E7以及HPV18的蛋白D-E6。所述蛋白D部分最好包含蛋白D的最初1/3。
本发明的蛋白最好在大肠杆菌(E.coli)中表达。在一个优选的实施方案中，所述蛋白带有一个组氨酸尾表达，该组氨酸尾含有5到9个、最好是6个组氨酸残基。它们有助于纯化。在共同未决英国专利申请第GB9717953.5号中充分描述了这样的蛋白的生产。
在一个优选的方面，本发明的疫苗组合物还另外包含水痘-带状疱疹病毒抗原(VZV抗原)。包含在疫苗制剂中的VZV的合适抗原包括Longnecker等人，Proc Natl Acad Sci USA 84,4303-4307(1987)所述的gpI-V。
在一个优选的实施方案中使用gpI(见Ellis等人，美国专利4,769,239)。还可参阅欧洲专利第0405867B1号。
在另一个优选方面，本发明的疫苗组合物另外还包含人巨细胞病毒(HCMV)抗原。HCMV是一种属于疱疹病毒家族的人DNA病毒。在世界的大部分地区，HCMV是地方性的。在两个人群中，HCMV导致严重的医学病症。HCMV是新生儿先天性缺陷的主要原因。第二个变危人群是无免疫应答患者，例如HIV感染患者和接受移植的患者。所述临床疾病导致各种症状，包括发热、肝炎、肺炎和传染性单核细胞增多症。在抗HCMV的疫苗中优选使用的抗原是如WO95/31555中所述的gB685**。一种如WO94/00150(City of Hope)中所述的HCMV基质蛋白pp65也可提供在HCMV疫苗中使用的免疫原。
在一个优选的方面，本发明的疫苗组合物还另外包含VZV以及HCMV抗原，尤其是上述的那些抗原。
在另一个优选方面，本发明的疫苗组合物还另外包含鼠弓浆虫(Toxoplasma gondii)抗原。鼠弓浆虫是一种专性细胞内原生动物寄生物，在温血动物包括人类引起弓形体病。虽然临床上弓形体病在健康的个体中一般是无症状的，但它可能在孕妇和无免疫应答的患者导致严重的并发症。在抗鼠弓浆虫的疫苗中优选使用的抗原是如WO96/02654中所述的SAG1(也称为P30)或如WO92/11366中所述的Tg34。
在一个优选的方面，本发明的疫苗组合物另外还包含VZV抗原或者HCMV抗原以及鼠弓浆虫抗原，特别是上述的那些抗原。
在一个优选的方面，本发明的疫苗组合物是多价疫苗，例如四价或五价疫苗。
本发明的制剂甚至在抗原的剂量非常低(如低至5μg rgD2t)时，在诱导保护性免疫时也非常有效。
它们对抗初次感染提供良好保护，并有利地刺激特异性体液(中和抗体)免疫应答以及效应细胞介导的(DTH)免疫应答。
本发明在另一方面提供如本文所述的疫苗制剂用于医学治疗，特别是用于治疗或预防单纯疱疹病毒感染以及乙型肝炎病毒感染。
本发明的疫苗将含有具有免疫保护量的抗原，并且可以通过常规技术制备。
疫苗制备的一般描述可见Pharmaceutical Biotechnology，第61卷疫苗设计-亚单位和佐剂方法，Powell和Newman编辑，Plenum Press,1995.New Trends and Developments in Vaccines,Voller等人编辑，University Park Press,Baltimore,Maryland,U.S.A.1978。在脂质体中包囊由例如Fullerton述于美国专利4,235,877。蛋白接合形成高分子例如由Likhite在美国专利4,372,945以及Armor等人在美国专利4,474,757中公开。
根据在一般已接种疫苗者身上诱导出免疫保护应答同时不引起显著的不利副作用的量，选定每一疫苗剂量中蛋白的量。这样的量将根据所使用的特定免疫原而有所变化。通常希望每剂量将包含1-1000μg蛋白，更优选2-100μg，最优选4-40μg。特定疫苗的最佳量可以通过涉及观察受试者的抗体滴度和其它应答的标准研究来确定。在初次接种疫苗之后，受试者可以在约4周后接受一剂强化接种。
除了免疫接种HSV或HBV病毒感染易感者之外，本发明的药用组合物可以用于免疫治疗所述病毒感染患者。
在本发明的又一方面，提供如本文所述的生产方法，其中所述方法包括将一种疱疹病毒抗原和一种乙型肝炎病毒抗原与一种TH-1诱导佐剂(如3D-MPL)，而且最好还与一种载体(如明矾)混合。
如果需要，可以以任何合适的次序加入其它抗原以提供如本文所述的多价疫苗组合物。
实施例1：gD+HBs组合的免疫原性研究
本研究的目的是论证HSV gD/HBV HBs组合在Al(OH)3/3D-MPL配方中的可行性。比较使用这些抗原单独或一起免疫接种时在豚鼠中诱导的免疫应答。HBs是乙型肝炎表面抗原的缩写，尤其指上文所述的S蛋白。gD是上文所述的rgD2t的缩写。实验方法
实验方法如下。每组6只雌性Hartley豚鼠，在第0天和第28天肌内注射下列制剂：-组1：HBs 5μg/Al(OH)3 125μg/3D-MPL 12.5μg-组2：gD 5μg/Al(OH)3 125μg/3D-MPL 12.5μg-组3：HBs 5μg+gD 5μg/Al(OH)3 125μg/3D-MPL 12.5μg-组4：HBs 5μg+gD 5μg/Al(OH)3 125μg/3D-MPL*12.5μg*不同批号的3D-MPL
在第二次免疫接种后第14天和第31天取动物血。在这两个时间点上使用ELISA评估抗HSV gD和HBV HBs的体液免疫应答。
同时评价针对HBs的迟发型超敏反应(DTH)。它们包括皮内复份注射10μg HBs。通过在注射后0、24和48小时测定皮肤厚度，监测DTH反应的发展。结果1．抗体应答
图1显示了抗gD的ELISA滴度。gD免疫组动物中的抗gD滴度与gD+HBs组合免疫的动物中诱导的抗gD滴度相似。制剂中HBs的存在并不影响抗gD抗体应答的诱导。
同样，将单独使用HBs免疫的动物或使用HBs与gD一起免疫的动物的抗HBs抗体滴度相比较。图2表明在单独使用HBs或HBs+gD免疫的动物中观察到了类似的抗HBs滴度。
结果显示于图1-4，从中可以得出结论：在测试的制剂中，gD/HBs组合诱导的抗体应答与单独使用相同抗原时诱导的抗体应答类似，并且对HBs的DTH反应与HBs单独诱导的DTH反应类似。因此，在HBs或HBs+gD接种的动物中，没有观察到对HBs的DTH反应的显著差异。gD的存在并不影响对HBs的DTH反应。实施例2：PRO30实验HBV/HSV组合
本研究的目的是评估在HSV豚鼠模型中，与在3D-MPL/明矾配方中单独的gD相比，在3D-MPL/明矾配方中的HSV gD+HBV HBs组合的保护效力。所述3D-MPL/明矾配方中含有10份明矾(重量)和1份3D-MPL(重量)。实验方法每组十二只雌性Hartley豚鼠，使用以下制剂免疫或未处理：
gD+HBs/3D-MPL/明矾制剂 gD        Al(OH)3,      3D-MPL(5μg)    (62.5μg)    (6.25μg)+HBs      +            +3D-MPL(5μg)    Al(OH)3,     (6.25μg)(62.5μg)
gD/3D-MPL/明矾制剂 gD(5μg) Al(OH)3,(125μg) 3D-MPL(12.5μg)
在第0天和第28天两次肌内免疫动物。在第57天(第二次免疫接种后1个月)用105pfu HSV2 MS株(100μl)阴道内攻击动物，然后每日观察原发疾病(感染后第4到第12天)和复发疾病(感染后第13到第39天)的临床体征。依照表1中所述的几个标准以及累积计分曲线，测量所诱导的保护。
同时测试在第二次免疫接种后第14天和第28天收集的血清中的抗gD ELISA抗体滴度(表示为EU/ml)；同时测试在第二次免疫后第28天获得的血清中的HSV中和活性(“NEUTRA”；滴度相当于对HSV2的细胞病变效应产生100％保护的血清稀释度的倒数)。结果血清学结果
在下表和图5中显示了免疫原性的数据：
在第二次免疫接种后第28天的Neutra/ELISA比
制剂 ELISA(GMT) NEUTRA(GMT) NEUTRA/ELISA比
gD+HBs/3D-MPL/明矾制剂gD/3D/MPL/明矾制剂 66877475 238200 3.5％2.7％
在3D-MPL/明矾制剂中的gD(5μg)+HBs(5μg)组合与gD/3D-MPL/明矾制剂诱导了相似的ELISA和中和滴度。对原发疾病的保护：
如图6(累积计分曲线)和下表1所示，gD+HBs/3D-MPL/明矾制剂组合赋予对原发疾病的良好保护作用与3D-MPL/明矾制剂中单独的gD相同。对复发疾病的保护：
图7(累积计分曲线)和下表2显示了对疱疹复发的保护作用。gD+HBs/3D-MPL/明矾配方组合赋予对复发疾病良好保护作用与3D-MPL/铝制剂中单独的gD相同。
在gD+HBs和单独使用gD的组中的发生复发动物数相近。在观察期(攻击后第13到39天)内，这些组中有完全相同数目的动物有1次以上的复发。在复发动物中，记录到相似的病灶严重程度。
          表1：原发疾病
组别 n 制剂 原子发疾病
无病灶的动物 阴道病灶发生率％ 外部病灶发生率％ PI指数** 病灶的严重程度*
中位值 与对照相比的％ n
1 12 gD/3D-MPL明矾 75.0 16.7 8.3 25.0-96％ 0.50 -96％ 3
2 12 gD-IIBs/3D-MPL/明矾 83.3 0.0 16.7 50.0-91％ 9.00 -22％ 2
3 12 未处理 16.7 8.3 75.0 587.5 11.50 10
*感染后第4到12天病灶计分的总数(考虑了无病灶的动物)。病灶计分：无病灶(0)，阴道病灶(0.5或1)，外部皮肤小泡(2、4、8或16)**初次感染指数=总数(最大计分i)×(发生率％)；其中i=0,0.5,1,2,4,8或16
用gD+HBs组合免疫的豚鼠和用gD单独免疫的豚鼠对HSV攻击都获得非常好的保护。虽然大多数对照动物都有病灶，但在gD+HBs和单独gD的组中分别仅观察到2/12和3/12的动物有病灶。表2：复发疾病
 n 制剂 复发疾病
无复发的动物 有复发的动物
PI发生率％ 总数％ 无PI发生率％ 有PI发生率％ 总病灶％ 1次以上复发％ 病灶的严重程度* 持续时间
中位值 与对照相比的％ n 中位值 n
 12  gD/3D-MPL/明矾 8.3  58.3  25.0  16.7  41.7  16.6  3.00 -57％ 5  4.00  5
 12  gD+HBs/3D-MPL/明矾 8.3  66.7  25.0  8.3  33.3  16.6  5.50 -21％ 4  3.50  4
 12 未处理 8.3  25.0  0.0  75.0  75.0  50  7.00 9  6.00  9
实施例3：
本研究的目的是评估包含与铝盐和3D-MPL配制的HAV、HBs和gD的联合疫苗在小鼠中诱发的血清学免疫应答。本实施例中使用的甲型肝炎成分(本文也缩写为‘HAV’)是见于Havrix的灭活HM175株。材料和方法抗原/3D-MPL批：HBs:Al:4550μg/ml，预吸收的HBs:227,62μg/mlHAV:Al:1380μg/ml，HAV:25230 EU/mlgD:493μg/ml3D-MPL:957μg/ml配制过程●组1:HBs AlPO4/3D-MPLHBs/H2O/NaCl/苯氧基/AlPO4 15分钟+3D-MPL 1小时●组2:gD AlOH3/3D-MPLH2O/AlOH3 5分钟+gD 15分钟+3D-MPL 30分钟+PBS 15分钟+苯氧基●组3:HAV AlOH3/3D-MPLH2O/NaCl/苯氧基5分钟+AlOH3/HAV 30分钟/3D-MPL●组4：1．H2O/NaCl/苯氧基5分钟+AlPO4/HBs 5分钟+3D-MPL 30分钟2．gD/AlOH3 15分钟+3D-MPL 30分钟将1和2混合20分钟+HAV 1小时血清学示值读数●使用HBs或gD作为包被抗原，通过Elisa进行抗HBs和抗gD抗体的定量测定。抗原和抗体溶液以每孔50μl使用。将抗原在PBS中稀释到1μg/ml的终浓度，并在4℃下过夜，使其吸附到96孔微量滴定板(Maxisorb Immuno-plate,Nunc,Denmark)的孔中。然    后于37℃下将这些加有PBS的板温育1小时，其中所述PBS中含有1％牛血清白蛋白和0.1％Tween20(饱和缓冲液)。将血清在饱和缓冲液中的两倍稀释物加入抗原包被的平板，37℃下温育1小时30分钟。这些平板用PBS0.1％Tween20洗四次，在每个孔中加入在饱和缓冲液中以1/1000稀释的生物素偶联抗小鼠Ig(Amersham,UK)，37℃下温育1小时30分钟。在一个冲洗步骤后，加入在饱和缓冲液中以1/5000或1/1000稀释(分别用于HBs和抗gD ELISA)的链霉抗生物素-生物素酰化过氧化物酶复合体(Amersham,UK)，37℃下继续温育30分钟。如上所述洗板，并与邻苯二胺(Sigma)0.04％H2O2 0.03％的0.1％Tween20 0.05M柠檬酸缓冲溶液pH4.5温育20分钟。使用2N H2SO4终止应答，在492/620nm读数。根据SoftmaxPro的参比计算ELISA滴度(使用一个四参数方程)并表示为EU/ml。●使用Enzymun ELISA(Boehringer)按照厂家的方法进行抗HAV抗
体的定量测定。实验方法
每组7只Balb/C小鼠，用下列制剂(相当于1/10人用剂量)肌内免疫接种：
1．HBs(2μg)/AlPO4(50μg)/3D-MPL(5μg)
2．gD(2μg)/Al(OH)3(50μg)/3D-MPL(5μg)
3．HAV(72EU)/Al(OH)3(50μg)/3D-MPL(5μg)
4．HAV(72U)/Al(OH)3(5μg)+HBs(2μg)/AlPO4(40μg)/3D-
MPL(2.5μg)+gD(2μg)/Al(OH)3(5μg)/3D-MPL(2.5μg)
在第0天和第21天用50μl疫苗免疫动物两次。在免疫后的不同时间点(第一次免疫后21天和第二次免疫后14天)收集血清并测试它们的抗HAV、抗HBs和抗gD抗体滴度。结果
表3显示了得自第一次免疫后21天和第二次免疫后14天的各个数据并概括如下：
                    表3：
抗HBs应答(EU/ml) 抗HAV应答(mIU/ml) 抗gD应答(EU/ml)
第一次免疫后14天 第二次免疫后14天 第一次免疫后14天 第二次免疫后14天 第一次免疫后14天 第二次免疫后14天
组1 DHB56A2：HBs 20/PO4/3D-MPL 50
GMT  6599359799341606879409880  12728216579611857455063102040903883944775015
组2 gD 2 0/OH/3D-MPL 50
GMT  989115056410878051135598871  149616976726186610017273340186113122633106123
组3 HAV 720/OH/3 D-MPL 50
 202020202020  202041203720
GMT 2020 2025
组4HAV 720/OH-HBs 20/PO4/3D-MPL 25-gD 20/OH/3D-MPL 25
GMT 883363954748905421020414 634277276578781998811124391206524146079699 2520202020202021 2722849838020202091 2021166730819395493345549 61711105676652776210776378549083546669312
·HBs血清学
组别 抗HBs ELISA滴度(EU/ml)
第一次免疫后 第二次免疫后
HBs AlPO4 3D-MPL 880 75015
HAV Al(OH)3/HBs AlPO4 3D- 414 79699
MPL-gD Al(OH)3 3D-MPL
·gD血清学
组别 抗gD ELISA滴度( EU/ml)
第一免疫后 第二次免疫后
gD Al(OH)3 3D-MPL 871 106123
HAV Al(OH)3/HBs AlPO4 3D- 549 69312
MPL/gD Al(OH)3 3D-MPL
·HAV血清学
组别 抗HAV ELISA滴度(EU/ml)
第一次免疫后 第二次免疫后
HAV Al(OH)3 3D-MPL 20 25
HAV Al(OH)3/HBs AlPO4 3D- 21 91
MPL/gD Al(OH)3 3D-MPL
结论●在包含铝盐以及3D-MPL的联合疫苗和HBs疫苗中观察到了相似
的抗HBs抗体滴度。●在包含铝盐以及3D-MPL的联合疫苗和gD疫苗中观察到了相似
的抗gD抗体滴度。●在包含铝盐以及3D-MPL的联合疫苗和HAV疫苗中观察到了相
似的抗HAV抗体滴度。
因此，看来当HBs、gD和HAV组合在一种包含铝盐和3D-MPL的疫苗中时没有干扰。

Claims (20)

1．一种疫苗组合物，它包含：
(a)乙型肝炎病毒(HBV)抗原；和
(b)单纯疱疹病毒(HSV)抗原以及一种为TH1细胞应答优选刺激物的佐剂。
2．权利要求1的疫苗组合物，它另外还包含一种载体。
3．权利要求1或权利要求2的疫苗组合物，其中所述TH1细胞应答的优选刺激物选自以下佐剂：3D-MPL、其颗粒大小最好约等于或小于100nm的3D-MPL、QS21、QS21与胆固醇的混合物以及CpG寡核苷酸。
4．权利要求3的疫苗组合物，其中所述TH1细胞应答的优选刺激物是3D-MPL。
5．权利要求1-4中任一项的疫苗组合物，其中所述乙型肝炎抗原是乙型肝炎表面抗原。
6．权利要求1-5中任一项的疫苗组合物，其中所述HSV抗原是HSV2 gD或其截短物。
7．权利要求1-6中任一项的疫苗组合物，其中还存在EBV抗原。
8．权利要求7所定义的疫苗组合物，其中所述EBV抗原是gp350。
9．权利要求1-6中任一项的疫苗组合物，其中还存在甲型肝炎抗原。
10．权利要求9所定义的疫苗组合物，其中所述HAV抗原得自HM-175株。
11．权利要求1-6中任一项的疫苗组合物，其中还存在人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
12．权利要求11所定义的疫苗组合物，其中所述HPV抗原选自以下一种或多种抗原：L1、L2、E6、E7、蛋白D-E6、蛋白D-E7或L2-E7。
13．权利要求1-12中任一项的疫苗组合物，其中所述载体选自：氢氧化铝、磷酸铝和生育酚、以及水包油乳剂。
14．权利要求1-13中任一项的疫苗组合物，它还包含VZV抗原。
15．权利要求14的疫苗组合物，其中所述VZV抗原是gpI。
16．权利要求1-15中任一项的疫苗组合物，它还包含HCMV抗原。
17．权利要求16的疫苗组合物，其中所述HCMV抗原是gB685**或pp65。
18．权利要求1-17中任一项的疫苗组合物，它还包含鼠弓浆虫抗原。
19．权利要求18的疫苗组合物，其中所述鼠弓浆虫抗原是SAG1或TG34。
20．权利要求1-4中任一项的疫苗组合物，它含有HBsAgS抗原和HSV2gDt，并可任选地另外包含以下一种或多种抗原：EBVgp350；VZVgpI；HAV HM-175灭活株；HPV的L1、L2、E6、E7、蛋白D-E6、蛋白D-E7或L2-E7；HCMV的gB685**或PP65以及鼠弓浆虫的SAG1或TG34抗原。
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