JP2019537555A - ヘルペスを処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年9月28日に出願した米国仮出願第62/401,148号の米国特許法119条(e)の下での利益を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2017年9月25日に作成された前記ASCIIコピーは、2007781−0179_SL.txtという名称であり、322,611バイトのサイズである。
単純ヘルペスウイルス(HSV)は、世界中で生殖器潰瘍の主な原因である(「who.int/bulletin/volumes/86/10/07−046128/en/index.html」のハイパーテキストプロトコール転送アドレスのワールドワイドウェブを参照のこと)。2つの型のHSVのうち、型2(HSV−2)は、性器ヘルペスのより一般的な原因であり、世界中で5億人近くの罹患者がいる最も一般的な性感染病の1つである。米国では、血清学的研究による感染の証拠は、14〜49歳の6人中1人に存在する(「niaid.nih.gov/topics/genitalherpes/Pages/default.aspx」のハイパーテキストプロトコール転送アドレスのワールドワイドウェブ;Centers for Disease Control,MMWR Morb Mortal Wkly Rep.(2010)59:456−9を参照のこと)。女性は男性よりも多く感染しており、米国では、女性の5人中1人が感染の証拠を有する。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を有する人々および商業的セックスワーカーなどの特定のグループは、60%〜95%の範囲の高い感染率を有する(Kimberlin&Rouse,New Engl J Med.(2004)350:1970−7;Guptaら、Lancet.(2007)370:2127−37)。
これまでに、HSV−2感染のための公知の治癒的処置または承認された治療用ワクチンはない。現在の治療は、原発性疾患の期間の減少、または二次的発生の期間もしくは頻度の減少を対象とする。したがって、HSV−2感染を処置するための有効な治療の必要性が依然としてある。
本発明は、少なくとも部分的には、免疫原性組成物および抗ウイルス療法の投与がヘルペス、例えばヘルペス感染のための有効な治療であるという発見に基づく。したがって、一態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ウイルス療法(例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ)を被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫原性組成物(例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物)を受けており、および/または受けていた。
本出願では、特に文脈上明確ではない限り、(i)用語「a」は、「少なくとも1つ」を意味すると理解され得る;(ii)用語「または」は、「および/または」を意味すると理解され得る;(iii)用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、それ自体で提示されるかまたは1つまたはそれを超えるさらなる成分もしくは工程と一緒に提示されるかにかかわらず、記載されている成分または工程を包含すると理解され得る;ならびに(iv)用語「約」および「おおよそ」は、当業者によって理解されるように、標準的なバリエーションを許容すると理解され得る;ならびに(v)範囲が提供されている場合には、端点が含まれる。
本出願は、HSV−2に対する免疫原性組成物と、抗ウイルス療法とを含む併用療法を記載する。HSV−2は、性器ヘルペスのより一般的な原因であり、世界中で5億人近くの罹患者がいる最も一般的な性感染病の1つである。米国では、血清学的研究による感染の証拠は、14〜49歳の6人中1人に存在する。女性は男性よりも多く感染しており、米国では、女性の5人中1人が感染の証拠を有する。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を有する人々および商業的セックスワーカーなどの特定のグループは、60%〜95%の範囲の高い感染率を有する(Kimberlin&Rouse,New Engl J Med.(2004)350:1970−7;Guptaら、Lancet.(2007)370:2127−37)。
抗ウイルス療法と組み合わせて使用するための免疫原性組成物は、表1からの配列もしくはその免疫原性断片を含むポリペプチド、または表1からの配列もしくはその免疫原性断片を含む少なくとも2つのポリペプチドの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、ワクチンのポリペプチドは、配列番号1〜26、135、136、138および139の少なくとも1つの全配列を含む、または配列番号1〜26、135、136、138および139のいずれか1つの全配列からなる。免疫原性組成物は、表1もしくは表2からの配列もしくはその免疫原性断片を含むポリペプチド、または表1もしくは表2からの配列もしくはその免疫原性断片を含む少なくとも2つのポリペプチドの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、免疫原性組成物のポリペプチドは、配列番号1〜38、135、136、138および139のいずれか1つの全配列を含む、または配列番号1〜38、135、136、138および139のいずれか1つの全配列からなる。表1または表2におけるポリペプチドは、示される配列番号39〜46および117〜134、137、140および141ならびに/またはwww.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez上で公的に入手可能なcDNA配列によってコードされ得る。cDNAおよびタンパク質配列は、HG52、333、およびG株を含むHSV−2の任意の公知の株からも得ることができる。したがって、cDNA配列は、NC_001798.1のゲノム配列からの遺伝子名またはタンパク質名によりアクセスすることができ、NC_001798.1に開示されている配列に対して約97%保存され得る。本明細書に記載されるとおり、ポリペプチドは、タンパク質名、配列番号、および/またはタンパク質をコードする遺伝子の名称で呼ぶことができる。
表1および/または表2に示される免疫原性ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、免疫原性組成物、例えば医薬組成物において使用することができる。本開示は、免疫原性ポリペプチドまたはこれらの免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを例えば薬学的担体と一緒に含有する免疫原性組成物を提供する。HSV−2からの抗原は、HSV−2に曝露されたまたは感染した患者からの免疫細胞をスクリーニングすることにより同定することができる。簡潔に言えば、HSV−2抗原のライブラリーを細菌により発現させ、APCと混合した。次いで、APCが、HSV−2由来ポリペプチドをプロセシングして、HSV−2に曝露されたまたは感染したヒト患者から単離されたリンパ球に提示した。患者は、いくつかの集団:(1)HSV−2に曝露されたが感染について血清反応陰性、(2)HSV−2に感染したが無症候、(3)HSV−2に感染し、低頻度の発生を経験する、(4)HSV−2に感染し、高頻度の発生を経験する、(5)未感作および(6)HSV−2について血清反応陰性(HSV−2−)であるが、HSV−1について血清反応陽性(HSV−1+)に属した。各集団からのリンパ球反応を、HSV−2由来ポリペプチドに対する反応性について比較し、スクリーニングにより、ある患者集団において他の患者集団と比較して高頻度で反応性リンパ球を誘導する抗原を検出した。感染したが無症候である患者および曝露されたが血清反応陰性である患者は、高頻度の発生を経験する患者が活性化しない防御免疫反応を活性化することができ;特に、曝露されたが血清反応陰性である患者は、HSV−2感染に対する殺菌免疫を開始したと推測される。ポリペプチドの固有の組が、これらの患者集団からのリンパ球を活性化すると考えられる。したがって、本発明は、感染したが無症候である患者または曝露されたが血清反応陰性である患者のリンパ球を活性化する特定のHSV−2ポリペプチドの組成物、またはHSV−2による感染を阻害もしくは妨げるこれらのポリペプチドの組み合わせも企図する。
特定の実施形態では、1つまたはそれを超える、例えば、2、3、4つまたはそれを超える数の免疫原性断片またはその変異体が、混合物において提供される。例えば、免疫原性組成物は、配列番号1〜26、136、138または139のいずれか1つまたはそれよりも多くを含み得る。
RS1は、基本転写機構の特定の成分と相互作用し、その成分をウイルスプロモーターに動員し、転写開始のために形成を安定させ得る転写トランス活性化因子であるICP4をコードする。ICP4は、トランス活性化/リン酸化(配列番号1のアミノ酸残基150〜200にほぼ及ぶ)、DNA結合(配列番号1の残基380〜540にほぼ及ぶ)、核局在(配列番号1の残基630〜730にほぼ及ぶ)、および後期調節性トランス活性化(配列番号1の残基1220〜1319にほぼ及ぶ)の区別されるドメインを含有する。RS1のDNAおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス2型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Entrez Gene(www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=geneにおけるワールドワイドウェブ上のNCBI NIHのウェブサイト上)でのRS1の検索により見出すことができる。
RS1.2は、ICP4.2と示される391のアミノ酸断片をコードする。
UL1は、ウイルスおよび細胞膜の融合に要求され、ウイルスの宿主細胞への侵入を可能にするヘテロ二量体糖タンパク質である糖タンパク質L−2(gL2)をコードする。UL1のDNAおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス2型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Entrez Gene(ww.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=geneにおけるワールドワイドウェブ上のNCBI NIHのウェブサイト上)での検索により見出すことができる。
US6は、宿主細胞侵入受容体に結合して、ウイルスと宿主膜との融合を引き起こし得るエンベロープ糖タンパク質であるエンベロープ糖タンパク質D−2(gD2)をコードする。gD2タンパク質は、成熟タンパク質から切断されたシグナルドメイン(アミノ酸残基1〜25)、および膜貫通ドメイン(アミノ酸残基340〜363にほぼ及ぶ)を含む、いくつかの区別されるドメインを有する。US6のDNAおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス2型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Entrez Gene(www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=geneにおけるワールドワイドウェブ上のNCBI NIHのウェブサイト上)での検索により見出すことができる。
RS1.5は、ICP4.5と示されるICP4の残基775〜1318に対応する544のアミノ酸断片をコードする。RS1.5のDNAおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス2型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Entrez Gene(www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=geneにおけるワールドワイドウェブ上のNCBI NIHのウェブサイト上)でのRS1の検索により見出すことができる。
RS1.9は、ICP4.9と示されるICP4の残基391〜544および残基786〜821の二重内部欠失を担持するICP4の1130のアミノ酸断片をコードする。RS1.10は、ICP4.10と示されるICP4の残基391〜508および残基786〜821の二重内部欠失を担持するICP4の1166のアミノ酸断片をコードする。RS1.9およびRS1.10のDNAおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス2型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Entrez Gene(www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=geneにおけるワールドワイドウェブ上のNCBI NIHのウェブサイト上)でのRS1の検索により見出すことができる。
典型的には、本明細書に記載される免疫原性組成物中に存在するポリペプチドは、単独で、または変異体として免疫原性であり、この変異体は、別のポリペプチドに融合したポリペプチド、またはアジュバントと混合されたもしくは複合体形成したポリペプチドを含む。変異体は、本明細書に記載されるとおり、配列同一性が100%未満の配列も含む。加えて、適切な免疫原性を有する断片、前駆体、および類似体を使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤および/または医薬組成物は、上記のポリペプチドおよび核酸の1つまたはそれよりも多くならびに以下の1つまたはそれよりも多く:アジュバント、安定剤、緩衝剤、界面活性剤、制御放出成分、塩、保存剤、および前記抗原に特異的な抗体を含む。
本明細書に記載される免疫原性組成物は、アジュバントを含み得る。アジュバントは、その主な作用機序に基づいて2つのクラス:ワクチン送達系および免疫賦活性アジュバント(例えば、Singhら、Curr.HIV Res.,1:309−20,2003を参照のこと)に大きく分けられる。ワクチン送達系は、粒子状製剤、例えば、エマルジョン、マイクロ粒子、例えば粒子および/またはマトリックスであり得る免疫刺激複合体(ISCOM)、およびリポソームの場合が多い。対照的に、免疫賦活性アジュバントは、病原体に由来することもあり、先天性免疫系の細胞を活性化させる病原体関連分子パターン(PAMP)、例えば、リポ多糖(LPS)、モノホスホリルリピッド(MPL)、またはCpG含有DNAを表し得る。
上記の抗原およびアジュバントに加えて、ワクチン製剤または医薬組成物は、1つまたはそれを超えるさらなる成分を含み得る。
特定の態様では、免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤および/または医薬組成物は、本明細書に開示される核酸の1つまたはそれよりも多くを含む。核酸ワクチンが患者に投与されると、対応する遺伝子産物(例えば、所望の抗原)が患者の体内で産生される。いくつかの実施形態では、最適化された組換えポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンベクターを哺乳動物(ヒトを含む)に送達して、治療または予防免疫反応を誘導することができる。核酸は、例えば、DNA、RNA、または合成核酸であり得る。核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。
本明細書に記載される免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤および/または医薬組成物は、HSV−1および特にHSV−2を含むヘルペスの予防および/または治療処置に使用することができる。いくつかの実施形態では、このような組成物は、免疫療法において使用される。ワクチン接種を受ける被験体は、男性または女性であり得、子供または成人であり得る。いくつかの実施形態では、処置される被験体は、ヒトである。他の実施形態では、被験体は、非ヒト動物である。
予防的な実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物(例えば、ワクチン)を、HSV−2の確立に対する保護に役立ち得る免疫反応を誘導するために被験体に投与する。
治療的適用において、本明細書に記載されるポリペプチドまたは核酸を含む免疫原性組成物(例えば、ワクチン)を、HSV−2を患っている患者に患者の処置に十分な量投与することができる。患者の処置は、この場合、感染した個体におけるHSV−2の症候を遅延させる、または軽減することを指し得る。いくつかの実施形態では、患者の処置は、病変の期間を減少させること、病変の数を減少させること、エピソード当たりの症候の期間を減少させること、および/またはそうでなければエピソード当たりの発症における症候の強さを減少させることを指す。特定の実施形態では、ワクチンは、軽度の症候の期間または重症度を減少させ;いくつかの実施形態では、ワクチンは、重度の症候の期間または重症度を減少させる。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ウイルス排出を減少させ、これによりワクチン接種された患者からのHSV−2の伝染性を減少させる。特定の実施形態では、上記の減少は、少なくとも25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、またはさらには90%である。特定の実施形態では、上記の減少は、症候、ウイルス排出、および/または将来的発症の完全な停止を含む(例えば、知覚神経節中の潜伏を確立するウイルスの能力を阻害することにより)。
本明細書に開示される免疫原性組成物(例えば、ワクチン)によるワクチン接種の有効性を多数の手法で決定することができる。
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される免疫原性組成物と抗ウイルス療法との組み合わせを含む。任意の抗ウイルス療法は、本明細書に記載される免疫原性組成物と組み合わされ得る。抗ウイルス療法は、ウイルス感染を処置するために特に使用されるクラスの医薬である。ほとんどの抗ウイルス薬は、特定のウイルス感染を処置するために使用される;しかしながら、広域抗ウイルス薬は、広範囲のウイルスに対して有効である。典型的には、抗ウイルス薬は標的病原体を破壊しないが、その代わり、その複製または発達を阻害する。利用可能なほとんどの抗ウイルス治療薬は、HIV、ヘルペスウイルス、B型およびC型肝炎ウイルス、ならびにA型およびB型インフルエンザウイルスを処置するために使用される。
バラシクロビル(またはバラシクロビル(valaciclovir))は、とりわけ、単純疱疹(例えば、口唇ヘルペス)、性器ヘルペス(初期エピソード、再発エピソード、抑制療法および伝染の軽減を含む)および帯状疱疹を有する成人患者における使用について承認されている抗ウイルス薬である。バラシクロビルは、アシクロビルにインビボで変換されるプロドラッグである。それは、Valtrex(登録商標)(バラシクロビル塩酸塩)の名称で販売されている。
ファムシクロビルは、とりわけ、単純疱疹(例えば、口唇ヘルペス)、性器ヘルペス(再発エピソードおよび抑制療法を含む)および帯状疱疹を有する免疫正常成人患者における使用について承認されている抗ウイルス薬である。ファムシクロビルはまた、再発性口唇または性器ヘルペスを有するHIV感染成人患者における使用について承認されている。ファムシクロビルは、FAMVIR(登録商標)の名称で販売されている。
アシクロビルは、とりわけ、初期および再発粘膜および皮膚単純ヘルペス(HSV−1およびHSV−2による)、性器ヘルペスの重度の初期臨床エピソード、および水痘帯状疱疹(帯状疱疹)を有する免疫不全成人患者における使用について承認されているグアノシン類似体である。それはまた、とりわけ、単純ヘルペス脳炎を有する成人患者および新生児単純ヘルペスウイルス感染における使用について承認されている。アシクロビルは、ZOVIRAXの名称で販売されている。
アシクロビルおよびそのプロドラッグであるバラシクロビルに加えて、ヌクレオシド類似体ペンシクロビルおよびトリフルリジンが、HSVの処置について承認されている。ペンシクロビルは経口的に生体利用可能ではなく、口唇ヘルペスのための局所製剤としてそれ自体使用されるのみである。改変型のデオキシウリジンであるヌクレオシド類似体トリフルリジンは、ヘルペス角膜炎を処置するために使用され、他のウイルス、例えばワクシニアウイルスおよびいくつかのアデノウイルス株に対しても活性である。ドコサノールは、再発性口唇ヘルペスの局所処置に使用される飽和脂肪アルコールである;その提案されている作用機序は、宿主細胞膜とのウイルスエンベロープ融合の防止である。ヒドロコルチゾンと組み合わせたアシクロビルによる処置は、発生が予防されるように、再発性口唇ヘルペスの前駆症状のみのエピソードの数の増加をもたらす。
性器または口唇HSV感染の処置のために、小分子化合物が開発されている。目的の2つの化合物(アメナメビルおよびプリテリビル)は、ヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤のクラスに属する。ウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体は、ウイルスUL5ヘリカーゼと、UL52プライマーゼと、UL8(酵素機能を有しないアクセサリータンパク質)とからなるヘテロ三量体である。それは、複製フォークにおけるDNAの巻き戻しと、ウイルス複製中のプライマーの合成とに必要である。ヘリカーゼ−プライマーゼ複合体の真核生物相同体はないので、およびそれはウイルス複製に必須であるので、ヘリカーゼ−プライマーゼ複合体は、新薬開発のための魅力的な標的である。さらに、ヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤は、ウイルス酵素によって活性化される必要がないので、感染細胞および非感染細胞の両方を感染から保護し得る。アメナメビルは、HSVおよびVZVの両方に対して活性を有するヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤である。初期研究では、1日1回のアメナメビルの有効性は、3日間にわたって1日2回投与されるバラシクロビルのものと同程度であり、病変治癒までの時間が1〜2日短縮される。性器ヘルペスを有する患者では、プリテリビルは、ウイルス排出および病変率の減少において有効性を示した。さらなる抗ウイルス薬は、例えば、Birkmannら、Curr Opin.Virol.18:9−13(2016))に記載されている。
HSV感染に対する防御
本開示の免疫原性組成物は、HSV−2に対して免疫反応を誘発するように設計される。本明細書に記載される組成物は、これらの組成物が投与される被験体において、先天性免疫反応、抗体反応もしくは細胞性免疫反応、またはこれらの反応の組み合わせを刺激し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、免疫細胞、例えば好中球、マクロファージ、およびNK細胞を、感染の末梢部位または知覚神経節において刺激する。組成物は、マクロファージによる浸潤;好中球による抗ウイルス化合物、例えば一酸化窒素、TNF−α、インターフェロン(IFN)、およびインターロイキン12(IL−12)の産生;ならびに/またはIFN−γを産生するためのNK細胞の刺激を刺激し得る。IL−2、IFN−αおよびIFN−βの産生は、組成物のポリペプチドにより引き起こすこともでき、感染の制御を支援すると考えられる。
本出願は、患者におけるHSV−2の検出のための、とりわけ迅速、安価、高感度な特殊な方法を提供する。これに関連して、病院および医師が、HSV−2に感染している、または感染のリスクのある患者を検査および処置することが有用なはずである。本明細書において使用される「患者」は、HSV−2に感染しているか、またはHSV−2感染に罹患する可能性を有する個体(例えば、ヒト)を指す。
本質的に任意の個体は、HSV−2による感染のあるリスクを有する。しかしながら、ある下位集団は感染リスクが増加している。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および/または抗ウイルス療法を受ける患者は、免疫不全である。
投与量およびタイミング
各ワクチン用量における抗原の量は、単回投与で、または複数回投与にわたり上記の予防または治療反応を誘導する有効量として選択される。好ましくは、この用量は、典型的なワクチン接種において有意な有害副作用を有しない。このような量は、どの特異的抗原が用いられるかに応じて変動する。一般に、用量は、1〜1000μg、いくつかの場合では、2〜100μg、例えば、4〜40μgのタンパク質を含むことが予想される。あるいは、用量は、10〜6000μg、いくつかの場合では、20〜4000μg、例えば30〜4000μgの核酸を含む。特定のワクチンの最適量は、抗体力価、T細胞の活性化レベル、および被験体における他の反応の観察を含む標準的試験により確定することができる。いくつかの実施形態では、送達すべき抗原の適切量は、被験体の年齢、体重、および健康状態(例えば、免疫不全状態)に依存する。アジュバントは、存在する場合、典型的には、用量当たり1μg〜250μg、例えば、50〜150μg、75〜125μgまたは100μgの量で存在する。
本明細書におけるワクチン製剤および医薬組成物は、個体への投与、典型的には、全身投与(例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、皮下、経皮、真皮下、頭蓋内、鼻腔内、経粘膜、経肛門、経膣、経口、舌下、バッカル経路、もしくはそれらを吸引させることができる)により送達することができ、またはそれらを局所適用により投与することができる。
ワクチン製剤は、ヒト患者への投与に適切であり得、ワクチン調製物は、USFDAのガイドラインに適合し得る。いくつかの実施形態では、ワクチン製剤は、非ヒト動物への投与に適切である。いくつかの実施形態では、ワクチンは、エンドトキシンもエキソトキシンも実質的に含まない。エンドトキシンには、パイロジェン、例えばリポ多糖(LPS)分子が含まれる。ワクチンは、不活性なタンパク質断片も実質的に含み得ない。いくつかの実施形態では、ワクチンは、工業用水、水道水、または蒸留水よりも低いレベルのパイロジェンを有する。他のワクチン成分を、当技術分野で公知の方法、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、限外ろ過、または蒸留を使用して精製することができる。他の実施形態では、パイロジェンは、患者に投与する前に不活化または破壊することができる。ワクチンの原料、例えば、水、緩衝剤、塩および他の化学物質を、スクリーニングおよびパイロジェン除去することもできる。ワクチン中のすべての材料を滅菌し、ワクチンの各ロットを滅菌性について試験することができる。したがって、特定の実施形態では、ワクチン中のエンドトキシンのレベルが、USFDAにより設定されたレベル、例えば、くも膜下注射組成物については製品1kg当たり0.2エンドトキシン(EU)、非くも膜下注射組成物については製品1kg当たり5EU、滅菌水については1ml当たり0.25〜0.5EUになる。
本明細書に記載される免疫原性組成物は、様々な技術を使用して生産することができる。例えば、ポリペプチドを、組換えDNA技術を使用して適切な宿主細胞中で産生させることができる。適切な宿主細胞は、細菌、酵母、哺乳動物、または他の種類の細胞であり得る。宿主細胞は、関連ポリペプチド遺伝子の1つの外因性コピーを発現するように改変することができる。典型的には、遺伝子は、適切な調節配列、例えば強いプロモーターおよびポリアデニル化配列に作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、プロモーターは、誘導性または抑制性である。他の調節配列は、ポリペプチドをどのように精製したいかに応じて、目的のポリペプチドの分泌もしくは排出または細胞質もしくは膜中での目的のポリペプチドの保持を提供し得る。遺伝子は、染色体外プラスミド上に存在し得、または宿主ゲノム中に統合することができる。当業者は、天然配列と100%同一の核酸を使用する必要はないことを認識する。むしろ、これらの配列に対していくぶんの改変は認容され、望ましいことがある。例えば、核酸を変更して、コードされたポリペプチドが同一のままであるように遺伝子コードの縮重を利用することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子は、特定の宿主中での発現を改善するためにコドン最適化される。核酸は、例えば、PCRまたは化学合成により生成することができる。
併用療法は、被験体または被験体の集団を2つまたはそれを超える治療レジメン(例えば、2つまたはそれを超える治療剤、例えば抗ウイルス療法および免疫原性組成物)に同時に曝露する状況を指す。いくつかの実施形態では、2つまたはそれを超える治療は、同時投与(例えば、同時期に)され得る。いくつかの実施形態では、このような治療は、逐次投与され得る(例えば、第1のレジメンのすべての「用量」は、第2のレジメンのいずれかの用量の投与前に投与される)。
とりわけ、本開示は、本明細書に記載される免疫原性組成物と、本明細書に記載される抗ウイルス療法とを含む併用療法を使用して、特定の患者集団におけるヘルペス感染を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、ヘルペスは、性器ヘルペスである。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の被験体は、免疫原性組成物による処置前28日間および処置後90日間に避妊法を使用する。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、男性である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、女性である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、非妊娠女性である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳または17歳である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、少なくとも18歳かつ51歳未満である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、51歳またはそれを超える。
とりわけ、本開示は、免疫原性組成物および/または抗ウイルス療法の有効性が、免疫原性組成物もしくは抗ウイルス療法のみを受けている、または免疫原性組成物も抗ウイルス療法も受けていない被験体または被験体の集団と比べて、特定期間にわたって被験体または被験体の集団において改善されるように、本明細書に記載される免疫原性組成物と抗ウイルス療法とを含む併用療法を使用して、ヘルペス感染を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、免疫原性組成物を受けている被験体または被験体の集団に投与される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、抗ウイルス療法を受けている被験体または被験体の集団に投与される。
実施例1:GEN−003−004臨床研究:バラシクロビル抑制療法を受けている性器HSV−2感染を有する被験者におけるGEN−003の有効性および安全性を評価するための無作為化プラセボ対照二重盲検研究
製剤
GEN−003は、2つの組換えT細胞抗原(GB208およびGB217)、マトリックス−M2アジュバント(M2)および希釈剤(0.9%生理食塩水)からなるHSV−2タンパク質サブユニットワクチンである。GB208は、約39kDaのT細胞抗原および前初期タンパク質ICP4の内部断片である。ICP4は、AnTigen Lead Acquisition System(ATLAS(商標))によって研究された免疫血清陰性被験者のT細胞によって認識される最多のタンパク質の1つとして同定されたが、これは、ウイルス複製の制御におけるその潜在的役割およびワクチン候補としての有用性を示唆している。GB217は、B細胞抗原、および膜貫通領域の欠失によって改変された糖タンパク質DまたはgDの組換え型である。この表面糖タンパク質は、HSV−2中和抗体およびT細胞反応の標的である。M2は、分画Quillaja saponins(ソープバークツリー)樹皮から精製されたサポニン画分、ホスファチジルコリンおよびコレステロールを含有する免疫刺激複合体ベースのアジュバントである。
マウスおよびサルにおいて、GEN−003の成分に対する免疫反応を評価した。研究結果により、GB208およびGB217は、M2と共に投与された場合に、HSV−2中和抗体を含む強力かつ機能的なT細胞およびB細胞反応をプライミングすることが示された。
Good Laboratory Practiceにしたがって、マウス、ウサギおよびサルにおいて、GEN−003抗原およびM2の反復投与毒性研究を実施し、ウサギにおいて局所耐性研究を実施した。GEN−003を受けているヒトに対する潜在的リスクに関連すると考えられる安全性シグナルは特定されなかった。
GEN−003の2つの臨床研究が終了し、3つの試験が進行中である。4つの試験の概要は、以下に提供されている。
1年間を超えて性器HSV−2感染の確定診断を有する18〜50歳の被験者であって、しかし他の点では健康である被験者は、抗体用量(それぞれ10、30または100μgの2つのタンパク質抗原)によって定義される3つの投与コホートの1つに順番に登録され、各コホート内において3:1:1の比で無作為化されて、M2ありのGEN−003抗原、M2なしのGEN−003抗原またはプラセボの3回の筋肉内(IM)投与を21日間隔で受けた。研究は終了;143人の被験者を登録した。
1年間を超えて性器HSV−2感染の確定診断を有する18〜50歳の被験者は等割合で無作為化されて、以下の製剤の1つの3回の筋肉内(IM)投与を21日間隔で受けた:
●30μgの各GEN−003抗原と25μgのM2
●30μgの各GEN−003抗原と50μgのM2
●30μgの各GEN−003抗原と75μgのM2
●60μgの各GEN−003抗原と25μgのM2
●60μgの各GEN−003抗原と50μgのM2
●60μgの各GEN−003抗原と75μgのM2
●プラセボ
研究GEN−003−002においてプラセボを受けた被験者に、その研究において与えられたものと同じ活性用量の組み合わせのこの非盲検研究への登録を要請した。合計37人の被験者が登録され、投与期間を終了し、研究は進行中である。
1年間を超えて性器HSV−2感染の確定診断を有する18〜50歳の被験者は1:1:1の比で無作為化されて、以下の製剤の1つの3回の筋肉内(IM)投与を21日間隔で受けた:
●GEN−003:60μgの各抗原と50μgのM2
●GEN−003:60μgの各抗原と75μgのM2
●プラセボ(生理食塩水)
性器HSV−2によって引き起こされる発生の予防のための現在承認されている唯一の医薬は、抗ウイルス薬である(Valtrex2013、Famvir2013)。これらの医薬が研究および承認されたエンドポイントは、治療を開始している被験者であって、6カ月または12カ月の時点で依然としてHSV−2無再発であった被験者の割合であった。バラシクロビル(再発性器HSV−2のための最も一般的に処方されている医薬)では、6カ月の時点で依然として無再発であった患者の割合は、(プラセボを受けた患者の7%と比較して)55%であり、12カ月の時点では(プラセボを受けた患者の4%と比較して)34%であった。したがって、経口抗ウイルス療法は、性器HSV−2の再発を部分的に抑制するに過ぎない。
研究の主な目的は、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者に投与したGEN−003対プラセボの効果と、最後の投与の6カ月後および最後の投与の12カ月後における性器HSV−2無再発の被験者の割合とを比較することである。研究の第2の目的は、臨床転帰に対する、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者に投与したGEN−003対プラセボの効果を比較することである。臨床転帰としては、
●1回目の投与の6カ月後および1回目の投与の12カ月後における性器HSV−2無再発の被験者の割合;
●1回目の投与後および最後の投与後における最初の性器HSV−2再発までの時間;
●1回目の投与後および最後の投与後における次の性器HSV−2再発までの時間;
●性器HSV−2病変率;
●性器HSV−2発生率;
●性器HSV−2発生期間;
●肛門性器HSV−2排出率および規模;ならびに
●バラシクロビル用量を増加させる被験者の数
が挙げられる。
この研究は、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者におけるGEN−003の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。1年間を超えて性器HSV−2感染の確定診断を有する18〜50歳の被験者であって、安定用量のバラシクロビル抑制療法を6カ月間もしくはそれを超えて使用しているか、またはバラシクロビル抑制療法を開始する意思がある被験者がスクリーニングの対象となる。
研究集団は、確認されたHSV−2感染を有する患者であって、少なくとも6カ月間にわたって安定用量(500mgまたは1g)でバラシクロビル抑制療法を1日1回受けているか、またはバラシクロビル抑制療法を開始する意思がある患者からなる。バラシクロビル抑制療法を受けている被験者は、過去6カ月間において少なくとも1回の発生を経験している。この研究のためにバラシクロビル抑制療法を開始した被験者は、過去12カ月間において5回を超える発生を有していた。この研究集団は、治療用HSV−2ワクチンから利益を受ける可能性が高い標的集団である。
投与レジメン
研究GEN−003−002において試験した抗原およびアジュバント組み合わせの中では、60μgの各抗原と50または75μgのM2とを受けた被験者において、HSV−2排出の最大の減少が観察された。この研究のためのGEN−003用量は、60μgの各抗原と50または75μgのM2である。
(6カ月間以上にわたって)安定用量(1日1回500mgまたは1日1回1g)のバラシクロビル抑制療法を服用している被験者は、バラシクロビル用量にかかわらず、性器HSV−2の発生を有しているために不完全なHSV−2管理を示した場合にのみ登録される。したがって、用量によって被験者を層別化する必要はない(バラシクロビルを新たに開始するすべての被験者は、1日1回500mgを服用する)。しかしながら、抑制療法使用の過去の期間によって、被験者を層別化する:(6カ月間以上またはベースライン期間のみに開始)。この層別化は、抗ウイルス抑制に対する被験者反応の潜在的変動性および抗ウイルス抑制の長期有効性の不確実性によって引き起こされるバイアスを最小化する。
処置後6カ月および12カ月の時点における無再発被験者の割合は、HSV−2性器感染のための現在利用可能な処置(Valtrex2013、Famvir2013)の主要有効性尺度として使用されている臨床的に重要な有効性尺度である。無再発被験者の割合および最初のHSV−2再発までの時間は両方とも臨床的有効性の重要な尺度であるが、無再発被験者の割合は、HSV−2再発間の期間および最初の再発後のHSV−2再発までの時間の延長に関して、ワクチン効果を説明することができない。次の再発までの時間は、すべての再発間の間隔を測定および平均し、それにより、観察期間にわたるワクチン効果のより全体的な像を提供することによって、6カ月または12カ月の期間にわたるワクチン効果を説明する。
総登録期間は、6カ月間である;実際の登録期間は、より長い場合がある。各被験者の参加期間(スクリーニングを含む)は、最大14.5カ月間である。したがって、研究は、おおよそ21カ月間続く。
組み入れ基準
研究に参加する被験者は、以下の組み入れ基準を満たす:
1.男性および非妊娠女性、年齢18〜50歳;
2.1年間を超えて性器ヘルペスと一致する診療歴;
ベースライン期間前少なくとも6カ月間にわたって安定用量(500mgまたは1gのいずれか)でバラシクロビル抑制療法を1日1回服用、およびベースライン期間前6カ月間において少なくとも1回の発生の既往歴
または
ベースライン期間中に1日1回500mgで500mgのバラシクロビル抑制療法を開始する意思、およびベースライン期間前12カ月間において5回を超える発生の既往歴;
3.診療歴において確認された、またはスクリーニング時に実施された、以下のうちの1つによって裏付けられた性器HSV−2感染の診断:
a)HSV−2のウエスタンブロット;
b)型特異的PCRまたはウイルス培養;
c)適合性病歴および;
i)指標値3.5を超える陽性HerpeSelect(登録商標)2酵素結合免疫吸着測定法IgGまたは;
ii)陽性LIAISON(登録商標)HSV−2型特異的IgG;
4.日記電子報告ツールの記入、バラシクロビルの1日1回服用、およびベースライン期間の14日のうちの少なくとも11日においてEQ−5D−5Lの記入;
5.書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができる;
6.スケジュールとおりに、来診を含むすべての研究手順を実施および順守する意思がある;
7.治験薬(IP)を受ける前28日間および受けた後90日間にわたって、限定されないが、節制、同性者とのみ性交渉、精管切除パートナーとの一夫一婦関係、精管切除、子宮摘出、卵管結紮、認可ホルモン法、子宮内避妊器具(IUD)、またはバリア法(例えば、コンドーム、ペッサリー)と組み合わせた殺精子薬の使用を含み得る非常に有効な避妊法を実施する意思がある。
以下の基準のいずれか1つを満たす被験者を研究への参加から除外する:
1.GEN−003/プラセボの1回目の投与前14日以内に、テノホビル、リジン、またはHSV発生の頻度もしくは強度に影響を及ぼすことが公知のもしくはそれを意図する医薬(バラシクロビル以外)もしくはサプリメントの使用;
2.眼HSV感染、HSV関連多形性紅斑またはヘルペス髄膜炎もしくは脳炎のいずれかの既往歴;
3.活動性性器HSV−2病変を有する(病変が再上皮化したら、被験者は研究に入り得る);
4.GEN−003/プラセボの1回目の投与前30日以内に、任意の種類の全身免疫抑制薬を受けている者を含む免疫不全個体;
5.現在の処置にかかわらず、自己免疫疾患(表3を参照のこと)の存在または既往歴;
6.HIVまたはB型もしくはC型肝炎ウイルスによる現在の感染;
7.(i)肝臓および腎臓の酵素レベルが正常範囲内である確認された運動レジメンの個体では、グレード2のクレアチニンキナーゼ、または(ii)ギルバート症候群の既往歴を有する絶食被験者では、単離されたグレード2の非抱合ビリルビンを除いて、臨床的に有意な検査所見異常またはグレード2以上の値;
8.ワクチンの任意の成分に対する過敏症の既往歴;
9.GEN−003またはHSV−2抗原を含有する別のワクチンを過去に受けている;
10.GEN−003/プラセボの1回目の投与前30日以内に、任意の治験薬(IP)の投与を受けている;
11.GEN−003/プラセボの1回目の投与前90日以内に、任意の血液製剤を受けている;
12.GEN−003/プラセボの1回目の投与前28日以内に生ワクチンを受けていか、またはGEN−003/プラセボの1回目の投与前14日以内に任意の他のワクチンを受けている;
13.GEN−003/プラセボの1回目の投与からGEN−003/プラセボの3回目の投与後28日間までに、任意のワクチンの使用を計画している;
14.妊娠中または授乳中の女性
15.治験責任医師の意見では、研究要件を順守する被験者の能力を妨げるであろう薬物またはアルコール乱用の既往歴;
16.治験責任医師の意見では、被験者を研究に不適切なものにするか、または研究要件を順守不可能にするであろう他の活動的なコントロール不良の共存症;または
17.GEN−003/プラセボの1回目の投与前60日以内に、基礎共存症を管理するために使用される医薬の変更;
製剤
GEN−003は、M2および希釈剤と組み合わせた2つの異なるHSV−2タンパク質(GB208およびGB217)に対応する2つの組換え抗原からなる。これらの成分は、表4に詳述されている。
注射前に、以下の3つの成分からGEN−003/プラセボを調製する:
(1)0.5mLの容量に再構成する場合、凍結乾燥形態のGB208およびGB217抗原を、0.25mg/mLの濃度で125μgを含有する3mLガラスバイアルに供給する。
(2)M2を、1mg/mLの濃度で0.75mLのM2を含有する第2の3mLガラスバイアルに供給する。
(3)抗原を所望の濃度に希釈するために、およびプラセボとして使用するために、市販の供給源の生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム水溶液)を第3のバイアルに供給する。
抗原およびM2を2℃〜8℃で貯蔵する。製品の品質を評価するために、施設は、10℃を超える可動域を治験依頼者に報告しなければならない。生理食塩水を周囲温度で貯蔵する。
治験依頼者が提供する薬局マニュアルにしたがって、指定の非盲検化施設薬剤師(または他の有資格者)がGEN−003/プラセボの調製を実施する。調製は、おおよそ30分間を必要とする。
適用可能な法規要件にしたがって治験薬として、元の市販のパッケージおよびラベルで、市販の500mgバラシクロビル錠剤を被験者に供給および提供する。処方情報にしたがって、バラシクロビルを15℃〜25℃(59°F〜77°F)で貯蔵する。研究手順のセクションに詳述されているように、来診時にバラシクロビルを調剤する。食物の有無にかかわらず、バラシクロビルを服用する。バラシクロビルの服用中、適切な水分を維持するように被験者に助言する。
適格被験者は1:1の比で無作為化されて、GEN−003(60μgの各抗原および50μgのM2)またはプラセボの3回の筋肉内(IM)投与を21日間隔(1日目、22日目および43日目)で受ける。バラシクロビル抑制療法使用の過去の期間(6カ月間以上またはベースライン期間のみで開始)によって、無作為化を層別化する。
治験責任医師、被験者、および被験者と直接接触するすべての研究スタッフは、処置割り当てに対して盲検化されている(GEN−003対プラセボ)。各施設における指定の非盲検化薬剤師(または他の有資格者)が各用量を調製する。その者は被験者と接触せず、他の施設研究者との接触は最小限に抑えられる。
治験責任医師(または被指名人)は、治験依頼者(または被指名人)によって出荷されたGEN−003成分およびバラシクロビルの受領の正確な記録(受領日を含む)を維持する。加えて、各被験者に投与された量を特定する正確なGEN−003/プラセボ処理記録を保持し、各被験者に調剤された量ならびに調剤および返却の日を特定する正確なバラシクロビル処理記録を保持する。
1回目の投与から71日目/1カ月目まで、市販の医薬およびサプリメントを含むすべての併用医薬(バラシクロビルを含まない)をeCRFで記録する。スクリーニングから研究終了まで、抗ウイルス薬(バラシクロビル以外)およびワクチンの使用を記録する。
テノホビル(HIV−1のための曝露後予防を除く)、リジン、またはHSV発生の頻度もしくは強度に影響を与えることが公知のもしくはそれを意図する医薬(バラシクロビル以外)もしくはサプリメントの使用を、1回目の投与前14日間から研究終了まで禁止する。
肛門性器領域における局所ステロイドまたは抗ウイルス医薬の使用を、各スワブ収集期間の開始前14日間からスワブ収集期間の終了まで禁止する。
全身性免疫抑制医薬を、1回目の投与前30日間から研究終了まで禁止する。
被験者は、1回目の投与前28日以内に生ワクチンを受けず、または1回目の投与前14日以内にいかなる他のワクチンも受けない。加えて、被験者は、GEN−003/プラセボの1回目の投与から最後の投与後28日間まで、いかなるワクチンも受けない。インフルエンザ流行期中に被験者がGEN−003/プラセボを受けている場合、この情報を強化することが特に重要である。
研究中に摂取する水分または食物に関する制限はない。しかしながら、PBMCを取得する場合には日中に大量の血液を採血するので、被験者は十分に水分補給する。被験者は、バラシクロビルの服用中も水分を維持するべきである。スクリーニングから71日目/1カ月目までの各研究来院前48時間の間は、被験者は、過度の身体活動を控える。男性および女性被験者は、GEN−003/プラセボ3の1回目の投与前28日間から最後の投与後90日間まで、限定されないが、節制、同性者とのみ性交渉、精管切除パートナーとの一夫一婦関係、精管切除、子宮摘出、卵管結紮、認可ホルモン法、子宮内避妊器具、IUD、またはバリア法(例えば、コンドーム、ペッサリー)と組み合わせた殺精子薬の使用を含む非常に有効な避妊法を実践する。GEN−003は、非感染性的パートナーへのHSV−2感染の伝染の可能性を減少させることが証明されていないことを被験者に助言する。バラシクロビルは、伝染リスクを減少させるが排除しないことが示されている。加えて、HSV−2感染の予防のためのコンドームの有効性は限定的である。
投与レジメンを確実に順守するために、治験責任医師によってその責任を委任されている診療所の熟練研究者が、すべての用量のGEN−003/プラセボを投与する。被験者は、日記電子報告ツールによってバラシクロビル使用を報告し、各来診時にすべてのボトルを返却する必要がある。来診は、指定日の範囲内で行われる。
評価および手順の定義および説明
完全な身体検査−以下の系の検査:心臓血管;皮膚;耳、鼻および喉;四肢;消化管;泌尿生殖器;筋骨格;神経眼科;神経;呼吸器。
i)局所反応:痛み、圧痛、腫脹、発赤
ii)全身事象:頭痛、悪寒、疲労感、吐き気、嘔吐、下痢、筋肉痛
iii)口内温度
適格基準を評価するために、被験者をスクリーニングする。以下の評価および手順を実施する:
●書面によるインフォームドコンセント
●HSV−2感染の全既往歴(診断日、年間の発生数、処置など)、人口統計ならびに医薬およびワクチンの薬歴を含む診療
●生殖器領域の検査を含む完全な身体検査
●身長および体重
●バイタルサイン
●サンプル収集:
○血液学
○血清化学
○すべての女性について血清妊娠検査(不妊手術されていない限り)
○HSV−1およびHSV−2血清学のための血清(以前に利用不可能である場合)
○C型肝炎ウイルス(HCV)およびHIV血清学ならびにB型肝炎表面抗原(HBsAg)検査のための血清
○尿検査(例えば、グルコース、潜血、タンパク質)
14日間のベースライン期間の初日(−14日目)に、初回スクリーニング評価の被験者は来診する。以下の手順を実施する:
●併用医薬およびワクチンの評価
●バラシクロビルの調剤、ならびにバラシクロビルを1日1回服用すること、適切な水分を維持すること、およびすべてのボトルを次回の来診に持参することに関するリマインダー
●バラシクロビル用量、例えば、以前の処方用量(以前に6カ月間を超えて服用している場合)、または抑制抗ウイルス療法を開始した場合には500mgの記録
●EQ−5D−5L質問票の用紙の提供
●日記電子報告ツールおよびEQ−5D−5Lの使用に関する指示。
●日記電子報告ツールによって、性器ヘルペス病変、性器ヘルペス症候の存在または非存在、バラシクロビル使用を記録する
●EQ−5D−5L質問票を完成する
●バラシクロビルを1日1回服用する
1日目(1回目の投与)
来院は、ワクチン接種後1時間の観察を含めておおよそ2.5時間を要する。治験薬(IP)投与前に、以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●バイタルサイン
●すべての女性について尿妊娠検査(不妊手術されていない限り)
●サンプル収集:
○免疫原性試験のための血清
○選択治験施設において:免疫原性試験およびヒト白血球抗原分類のために、PBMC単離のための全血
●併用医薬およびワクチンの評価。
●バイタルサイン
●局所反応、全身事象およびAEの評価
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
被験者は、彼/彼女が、1回目の投与後に新たな性器病変の存在に初めて気付いたときから72時間以内(好ましくは、24〜48時間以内)に治験施設に戻る。臨床医は、被験者を検査して、HSV−2と一致する性器病変の存在を確認し、存在が確認された場合には、HSV−2 DNAの検出のために病変スワブサンプルを収集する。
以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●日記カードの検討
●感染部位の検査を含む症候による身体検査
●バイタルサイン
●サンプル収集:
(a)血液学
(b)血清化学
(c)選択治験施設において:免疫原性試験のために、PBMC単離のための全血(8日目のみ);ならびに
(d)尿検査
●AEの評価
●併用医薬およびワクチンの評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
別の投与前または投与後14日以内に投与を行うことは決してない。治験薬(IP)投与前に、以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●バイタルサイン
●すべての女性について尿妊娠検査(不妊手術されていない限り)
●AEの評価
●併用医薬およびワクチンの評価。
●バイタルサイン
●局所反応、全身事象およびAEの評価
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
以下の手順を実施する:
●収集するスワブの数と収集する日数との調整
●専門実験マニュアルの指示にしたがってスワブの処理および貯蔵
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●日記カードの検討
●感染部位の検査を含む症候による身体検査
●バイタルサイン
●サンプル収集:
(a)血液学
(b)血清化学
(c)免疫原性試験のための血清
(d)選択治験施設において:免疫原性試験のために、PBMC単離のための全血
(e)尿検査
●AEの評価
●併用医薬およびワクチンの評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
以下の手順を実施する:
●スワブ収集手順の検討
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●バイタルサイン
●サンプル収集:
(a)血液学
(b)血清化学
(c)すべての女性について血清妊娠検査(不妊手術されていない限り)
(d)免疫原性試験のための血清
(e)尿検査
●AEの評価
●併用医薬およびワクチンの評価
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること;ならびに
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること
2カ月目(99日目±7日)/3カ月目(127日目+/−7日)/4カ月目(155日目+/−7日)
以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●SAEおよびAESIの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票を完成すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●SAEおよびAESIの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールし、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票を完成すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
以下の手順を実施する:
●収集するスワブの数と収集する日数との調整
●専門実験マニュアルの指示にしたがってスワブの処理および貯蔵
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●サンプル収集:
(a)免疫原性試験のための血清
(b)選択治験施設において:免疫原性試験のために、PBMC単離のための全血
●SAEおよびAESIの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●SAEおよびAESIの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること
以下の手順を実施する:
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●SAEおよびAESIの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、EQ−5D−5L質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを1日1回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
以下の手順を実施する:
●収集するスワブの数と収集する日数との調整
●専門実験マニュアルの指示にしたがってスワブの処理および貯蔵
●バラシクロビルボトルの返却
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したEQ−5D−5L質問票の回収
●症候による身体検査
●サンプル収集:
■免疫原性試験のための血清
■選択治験施設において:免疫原性試験のために、PBMC単離のための全血
●SAEおよびAESIの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
FDA Guidance for Industry and Investigators,“Safety Reporting Requirements for IND and BA/BE Studies,”December 2012(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf)に合致する方法で、有害事象を報告する。
1回目の投与から71日目/1カ月目まで、すべてのAE(AESIおよびSAEを含む)を記録する。71日目/1カ月目から研究終了まで、AESIおよびSAEのみを記録する。治験責任医師または治験分担医師の責任は、AEの定期的な評価を実施することである。被験者の医療記録およびeCRFならびに必要に応じてSAE/AESI報告形式において、AEを表すデータを入手する。下記のように、SAEおよびAESIを治験依頼者に報告する。
有害事象:AEは、医薬品を投与した患者または臨床調査被験者における任意の有害な医学的な出来事であり、この処置との因果関係を必ずしも有するわけではない。したがって、有害事象は、治験薬(IP)に関連するか否かにかかわらず、治験薬(IP)の使用に一時的に関連する任意の望ましくないおよび意図しない兆候(検査所見異常を含む)、症候または疾患であり得る。
●死亡
●致死的:AEは、治験責任医師または治験依頼者のいずれかの意見において、その発生が、患者または被験者を差し迫った死亡リスクにさらし;それがより重度形態で発生したときに死亡原因となり得るAEを含まない場合には、「致死的」とみなされる:
●患者の入院または既存入院の延長
●通常の生活機能を実行する能力の持続的または有意な不能または実質的低下
●先天異常/出生異常。
●治験薬(IP)の投与に対する事象のタイミング
●治験薬(IP)の投与部位に対するAEの位置
●類似製品の経験に基づく可能性
●処置の作用機序または送達様式に基づく生物学的に妥当な説明
●その後の処置においてAEが繰り返される
●他の説明の可能性がない。
●グレード1(軽度)−日常活動を妨げない
●グレード2(中等度)−日常活動を妨げることがあるが、医学的介入を必要としない(例えば、往診および/または処方薬);市販薬は許容される
●グレード3(重度)−日常活動を妨げ、医学的介入を必要とする(例えば、往診および/または処方薬)
●グレード4(致死の可能性)−救急外来受診または入院
治験責任医師が臨床的に有意であると判断した検査所見異常をAEとして記録する。臨床的に有意な異常は、治験責任医師の判断において管理の変更が許可されるような、スクリーニング/ベースラインから十分に変化している確認された異常(反復検査による)である。この変更としては、例えば、さらなる臨床検査のモニタリング、他の診断試験もしくは手順の開始、進行中の処置の変更、または新たな処置の施行が挙げられる。
スクリーニング時またはベースライン期間中に治験責任医師が臨床的に有意であると判断した身体検査異常を診療歴として報告する。研究中に治験責任医師が臨床的に有意であると判断した新たな身体検査異常をAEとして報告する。
インフォームドコンセント用紙(ICF)は、被験者および男性被験者の女性パートナーの両方における治験依頼者への妊娠報告および妊娠終了までの情報収集に関する情報を含む。女性パートナーが妊娠した場合、治験責任医師は、この情報を収集するためにパートナーからの同意を求める。
データをAE eCRFに入力することによって、事象を認識してから1営業日以内に、SAEおよびAESIを治験依頼者または被指名人に報告する。治験責任医師が初回SAE/AESI報告書を送信した時点で、事象が解消していない場合、治験責任医師は、それが解消次第(または、事象が依然として進行中である場合には、重大な情報を受け取ったら)、経過観察を提供する。解消/安定化まで、またはメディカルモニターと治験責任医師との間で相互に合意されたときまで、すべてのSAE/AESIをフォローする。
重度であるか否かにかかわらず、任意のAEを経験する被験者は、適切な間隔でモニタリングし、臨床的に必要であれば、適切な処置および医学的管理を受ける。解消もしくは安定化まで、またはメディカルモニターと治験責任医師との間で相互に合意されたときまで、すべてのAEをフォローする。48時間以内にまたは臨床的に必要であれば直ぐに、臨床的に有意な検査所見異常を確認し、次いで、解消まで毎週フォローする。
研究デザイン
被験者は、1年間を超えて性器HSV−2感染の確定診断と、過去12カ月に報告された3〜9つの臨床的出来事の既往歴(または、現在、抑制抗ウイルス療法中である場合には、抑制療法開始前12カ月に報告された少なくとも3つかつ9つを超えない臨床的出来事の既往歴)とを有していた。被験者は、28日間のベースラインスワブ収集期間の開始時に、性器病変の存在または非存在の報告を開始した。この後、被験者は1:1:1の比で無作為化されて、60μgの各抗原および50μgのM2もしくは60μgの各抗原および75μgのM2の用量のGEN−003(実施例1に記載されている)、またはプラセボ(生理食塩水)の3回の筋肉内(IM)投与を21日間隔(1日目、22日目および43日目)で受けた。
GEN−003に加えて抗ウイルス療法を受けた被験者における性器ヘルペス病変率を検査した。抗ウイルス療法を服用した被験者の中で、治療日数は広範囲であり、一部の被験者は、抗ウイルス薬を数日間(偶発的に)服用しただけであるが、他の者は、慢性的に自身の処置を報告した。表5は、服用した抗ウイルス療法および被験者の数を示す。
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当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、またはルーチン程度の実験を使用して確認することができるであろう。本発明の範囲は上記の説明に限定されることは意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
当業者は、上記が単に本発明の特定の好ましい実施形態を表すに過ぎないことを容易に理解するであろう。以下の特許請求の範囲に記載されるとおりの本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、上記に記載される手順および組成物に様々な変更および改良を加えることができる。
Claims (60)
- ヘルペス感染を処置する方法であって、
ワクチン製剤を受けている被験体に抗ウイルス療法を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み;ならびに
該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - ワクチン製剤を受けている被験体の集団に前記抗ウイルス療法を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤または前記抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の前記有効性が前記集団において改善される、請求項2に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤および/または前記抗ウイルス療法の前記有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、請求項3に記載の方法。
- ヘルペス感染を処置する方法であって、
ワクチン製剤を受けている集団に抗ウイルス療法を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の有効性が該集団において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み;ならびに
該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法薬を受けている被験体にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み;ならびに
該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - 抗ウイルス療法を受けている被験体の集団に前記ワクチン療法を投与することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤または前記抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の前記有効性が前記集団において改善される、請求項7に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤および/または前記抗ウイルス療法の前記有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、請求項8に記載の方法。
- ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法薬を受けている被験体の集団にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の有効性が該集団において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み;ならびに
該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - ヘルペス感染を処置する方法であって、
被験体に療法を投与して有効性の増加を達成することを含み、
該療法の有効性の該増加が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示され;ならびに
該被験体が以下の両方を受けるように、該療法が、(i)膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含むワクチン製剤、および(ii)抗ウイルス療法の一方または両方を投与することを含む、方法。 - 前記療法が、抗ウイルス療法を受けている被験体に前記ワクチン製剤を投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記療法が、前記ワクチン製剤を受けている被験体に抗ウイルス療法を投与することを含む、請求項1211に記載の方法。
- ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法を受けている被験体にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み;ならびに
該抗ウイルス療法の該有効性が、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、および易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - 抗ウイルス療法を受けている被験体の集団に前記ワクチン製剤を投与することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、特定期間にわたって該抗ウイルス療法の前記有効性が前記集団において改善される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗ウイルス療法の前記有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、および易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、請求項16に記載の方法。
- ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法を受けている被験体の集団にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該抗ウイルス療法の有効性が該集団において、該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み;ならびに
該抗ウイルス療法の有効性の前記増加が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、および易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - ヘルペス感染を処置する方法であって、
被験体に(i)抗ウイルス療法、および(ii)膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するHSV−2 gD2ポリペプチドと、HSV−2 ICP4ポリペプチドまたはHSV−2 ICP4ポリペプチドの少なくとも8個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含むワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み;
該ワクチン製剤および/または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器HSV排出率の減少、肛門性器HSV排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の1つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。 - 前記抗ウイルス療法が、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス療法がバラシクロビルである、請求項20に記載の方法。
- 前記被験体が、1用量当たり約500mg〜約1gの抗ウイルス療法を受ける、請求項20に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤および/または抗ウイルス療法の前記有効性が、治療の施行の少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月、24カ月、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年後に評価される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤の前記有効性および/または前記抗ウイルス療法の前記有効性が、治療の施行の少なくとも6カ月後に評価される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康関連の生活の質が、EuroQoL−5 Domains−5 Levels(EQ−5D−5L)質問票によって測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 性器ヘルペス発生を経験しない場合に、およびまたは/発生の日毎について、前記被験体が前記EQ−5D−5L質問票を完成する、請求項25に記載の方法。
- 1つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の前記減少が、ヘルペス関連兆候もしくは症候を伴う日数のパーセンテージの減少、および/またはヘルペス関連兆候もしくは症候の規模の減少である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルス排出が、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤の前記有効性が、体液性反応の増加および/または細胞性反応の増加によって測定されるかまたは示される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 体液性反応の前記増加が、反応の規模の増加またはHSV−2免疫グロブリンG(IgG)レベルおよび/またはHSV−2中和抗体レベルのベースラインからの上昇倍率によって測定されるかまたは示される、請求項29に記載の方法。
- 体液性反応の前記増加が、ベースラインからのIgG力価の4倍またはそれを超える上昇によって示される、請求項30に記載の方法。
- 体液性反応の前記増加が、ベースラインからの50%中和抗体力価の2倍またはそれを超える上昇によって示される、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞性反応が、グランザイムB(GrB)分泌レベルの増加である、請求項29に記載の方法。
- 細胞性反応の前記増加が、反応の規模の増加またはグランザイムB(GrB)レベルのベースラインからの上昇倍率によって測定されるかまたは示される、請求項33に記載の方法。
- 前記細胞性反応が、T細胞のIFNγ分泌の増加である、請求項29に記載の方法。
- 被験体の前記集団が、テノホビル、リジン、バラシクロビル以外のサプリメントもしくは医薬を含む治療、例えばヘルペス発生の頻度もしくは強度に影響を与えることが公知のもしくはそれを意図する治療を受けておらず;眼ヘルペス感染、ヘルペス関連多形性紅斑、ヘルペス髄膜炎もしくはヘルペス脳炎の既往歴を有しておらず;活動性性器HSV−2病変を有しておらず;免疫不全ではなく;全身免疫抑制医薬を受けておらず;自己免疫疾患を有しておらず;自己免疫疾患を以前に有しておらず;HIV、B型肝炎もしくはC型肝炎を有しておらず;前記ワクチン製剤のいかなる成分に対する過敏症の既往歴も有しておらず;(i)肝臓および腎臓の酵素レベルが正常範囲内である、確認された運動レジメンの被験体では、クレアチニンキナーゼ、もしくは(ii)ギルバート症候群の既往歴を有する絶食被験体では、単離されたグレード2の非抱合ビリルビンを除いて、臨床的に有意な検査所見異常を有しておらず;HSV−2抗原を含有するいかなる他のワクチンも受けたことがなく;該ワクチン製剤の1回目の投与前30日以内に治験薬を受けたことがなく;該ワクチン製剤の1回目の投与前90日以内に血液製剤を受けたことがなく;該ワクチン製剤の1回目の投与前28日以内に生ワクチンを受けたことがなく;前記ワクチン製剤の1回目の投与前14日以内にいかなる他のワクチンも受けたことがなく;1回目の投与から3回目の投与後28日間までいかなる他のワクチンも受けず;妊娠中もしくは授乳中ではなく;またはそれらの任意の組み合わせである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体の前記集団が、男性、女性もしくは非妊娠女性であり;少なくとも18歳かつ51歳未満であり、少なくとも10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳もしくは17歳であり、51歳またはそれを超えるものであり;抗ウイルス療法を受けており;6カ月以内の抗ウイルス療法の処置中に少なくとも1回の性器ヘルペス発生の既往歴を有しており;抗ウイルス療法を受けていない場合には、1年以内に5回を超える性器ヘルペス発生の既往歴を有しており;1年間を超えて性器ヘルペス感染と診断されており;該ワクチン製剤による処置前28日間および処置後90日間に避妊法を使用しており;またはそれらの任意の組み合わせである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ウイルス療法を受けることが、前記ワクチン製剤の1回目の投与前に、14日間にわたって1日1回500mgまたは1gの用量でバラシクロビル療法を受けることを含む、請求項37に記載の方法。
- 性器ヘルペス感染の前記診断が、1つもしくはそれを超えるHSV−2抗原のウエスタンブロット分析;PCR(例えば、型特異的PCR);ウイルス培養(例えば、型特異的ウイルス培養);または適合性病歴および指標値3.5を超える陽性HerpeSelect(登録商標)2酵素結合免疫吸着アッセイIgGもしくは陽性LIAISON(登録商標)HSV−2型特異的IgGを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤および抗ウイルス療法を同時投与または逐次投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤が、配列番号4と少なくとも85%、90%、95%、97%、98%または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むHSV−2 gD2ポリペプチドと、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、97%、98%または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むHSV−2 ICP4ポリペプチドとを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤がアジュバントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、Quillaja saponinsの1つまたはそれを超える精製画分である、請求項42に記載の方法。
- 前記アジュバントが、サポニン画分Aおよびサポニン画分Cを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記アジュバントが、コレステロールおよびホスファチジルコリンをさらに含む、請求項42に記載のワクチン製剤。
- 前記アジュバントが粒子の形態である、請求項42に記載のワクチン製剤。
- サポニン画分Aを含む粒子がサポニン画分Cを実質的に含まず、サポニン画分Cを含む粒子がサポニン画分Aを実質的に含まない、請求項46に記載のワクチン製剤。
- 前記アジュバントがマトリックス−M2である、請求項42に記載のワクチン製剤。
- 前記アジュバントが約50μgの量で存在する、請求項42に記載のワクチン製剤。
- 前記被験体が抑制抗ウイルス療法を受ける、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ウイルス療法を前記被験体に1日1回投与する、請求項50に記載の方法。
- 前記抗ウイルス療法を経口投与する、請求項50に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤を筋肉内投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1用量、少なくとも2用量、少なくとも3用量、少なくとも4用量、少なくとも5用量またはそれより多い用量で前記ワクチン製剤を投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 約7日間、14日間、21日間、28日間、35日間、42日間、49日間、56日間またはそれを超える間隔で前記ワクチン製剤を投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 総用量が約0.5mL〜約1.0mLである、請求項54に記載の方法。
- 被験体に投与されると、前記ワクチン製剤が、該被験体におけるHSV−1、HSV−2またはHSV−1およびHSV−2による感染を処置する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘルペスが性器ヘルペスである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤が、それぞれ約10μg、20μg、30μg、60μgまたは100μgの前記gD2ポリペプチドおよび前記ICP4ポリペプチドならびに/または約25μg、50μgまたは75μgのアジュバントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチン製剤が、約60μgの前記gD2ポリペプチド、約60μgの前記ICP4ポリペプチドおよび約50μgのアジュバントを含む、請求項59に記載の方法。
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