CN112294322B - 生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法 - Google Patents

生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112294322B
CN112294322B CN202010767028.3A CN202010767028A CN112294322B CN 112294322 B CN112294322 B CN 112294322B CN 202010767028 A CN202010767028 A CN 202010767028A CN 112294322 B CN112294322 B CN 112294322B
Authority
CN
China
Prior art keywords
silver halide
recharging
working electrode
biosensor
electrodes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010767028.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112294322A (zh
Inventor
黃椿木
陈界行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bionime Corp
Original Assignee
Bionime Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bionime Corp filed Critical Bionime Corp
Publication of CN112294322A publication Critical patent/CN112294322A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112294322B publication Critical patent/CN112294322B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1473—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14503—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
    • A61B5/1451—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1473—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • A61B5/14735—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter comprising an immobilised reagent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1486—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase
    • A61B5/14865—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
    • A61B5/686—Permanently implanted devices, e.g. pacemakers, other stimulators, biochips
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3275—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3275—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction
    • G01N27/3278—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction involving nanosized elements, e.g. nanogaps or nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2560/00—Constructional details of operational features of apparatus; Accessories for medical measuring apparatus
    • A61B2560/02—Operational features
    • A61B2560/0223—Operational features of calibration, e.g. protocols for calibrating sensors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2560/00—Constructional details of operational features of apparatus; Accessories for medical measuring apparatus
    • A61B2560/04—Constructional details of apparatus
    • A61B2560/0462—Apparatus with built-in sensors
    • A61B2560/0468—Built-in electrodes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0209—Special features of electrodes classified in A61B5/24, A61B5/25, A61B5/283, A61B5/291, A61B5/296, A61B5/053
    • A61B2562/0215—Silver or silver chloride containing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0209—Special features of electrodes classified in A61B5/24, A61B5/25, A61B5/283, A61B5/291, A61B5/296, A61B5/053
    • A61B2562/0217—Electrolyte containing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/028—Microscale sensors, e.g. electromechanical sensors [MEMS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0295—Strip shaped analyte sensors for apparatus classified in A61B5/145 or A61B5/157
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/12—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements
    • A61B2562/125—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements characterised by the manufacture of electrodes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/16—Details of sensor housings or probes; Details of structural supports for sensors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)

Abstract

本发明提供一种供测定与待测物相关联的生理参数的生理信号的生物传感器，包括：工作电极及对电极，对电极包括银与具有该初始量的卤化银，且初始量被配置成由以下步骤决定：定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；以及根据该所需消耗量范围的上限值加上缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的量维持在安全库存区间内。

Description

生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法
技术领域
本发明关于一种生物传感器及用于决定其对电极尺寸的方法，特别关于一种用于测定与待测物关联的生理参数所代表的生理信号、以及用于延长生物传感器的使用寿命的方法。
先前技术
糖尿病病患人口呈快速增长，随之益发强调需监控体内葡萄糖(Glucose)的变化，故许多研究开始朝向研发可植入体内进行连续式葡萄糖监控(continuous glucosemonitoring，CGM)的系统以解决患者一天需反复多次采血与检测所带来生活上的不便。
于一基于酶的生物传感器的CGM系统领域上，其中取决于分析物浓度的生化反应信号转换成可测量的物理信号，例如光学或电化学信号。以葡萄糖测定而言，电化学反应例如以葡萄糖氧化酵素(glucose oxidase，GOx)催化葡萄糖反应生成葡萄糖酸内酯(Gluconolactone)与还原态酵素，后续还原态酵素将与体内生物流体中的氧气进行电子转移进而生成产物过氧化氢(H2O2)，最后藉由催化产物H2O2的氧化反应来量化葡萄糖浓度，其反应式如下。
Glucose+GOx(FAD)→GOx(FADH2)+Gluconolactone
GOx(FADH2)+O2→GOx(FAD)+H2O2
在上述反应中，FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸，Flavin Adenine Dinucleotide)为GOx的活性中心。
使用者通常佩戴CGM天数长，例如14天以上，因此将其小型化成为必然趋势。CGM的基本结构包括：(a)生物传感器(Biosensor)，用于测量与人体葡萄糖浓度相对应的生理信号；以及(b)传输器(Transmitter)，用于传输这些生理信号。该生物传感器可以是双电极系统或三电极系统。在三电极系统的生物传感器中，包括一个工作电极(WE)、一个对电极(CE)和一个参考电极(RE)。双电极系统的生物传感器包括一个工作电极(WE)和一个对电极(CE)，其中对电极兼具有参考电极的功能，因此有时也称对/参考电极(R/C)。三电极系统的生物传感器中的参考电极和双电极系统的生物传感器中作为参考电极的对电极在葡萄糖浓度的稳定测量上合适材料是银/氯化银(Ag/AgCl)。然而，在将传感器植入生物体内之后，当工作电极发生氧化还原反应以测量葡萄糖浓度时，相对应的参考电极(RE)或参考/对电极(R/C)发生还原反应，使氯化银还原为银而使氯化银被消耗。另外，如果植入生物体内的传感器是两或三电极系统的传感器，由于氯化银在体液中的解离，参考电极上的氯化银会发生损耗，从而会造成对参考电压的漂移问题。然而在两电极系统的参考/对电极(R/C)因参与反应，其氯化银耗损程度更是高过三电极系统。因此传感器的使用寿命受限于对电极和/或参考电极上氯化银的含量。
目前亦有许多针对生物传感器的使用寿命的问题所提出的发明。以二电极系统为例，在平均感测电流20纳安(nA)下对电极的消耗量约为每日1.73毫库伦(mC)，假设对电极的长宽高分别为3.3毫米、0.25毫米与0.01毫米，且原本设计的电极容量(Capacity)仅为6mC时，其稳定测定的状态至多维持一天左右。不过，假如还要延长使用寿命，若欲将生物传感器植入皮下进行连续16天的葡萄糖监控，对电极的容量至少需达27.68mC的容量，在不改变宽度与厚度的状况下现有技术的对电极长度可将需要长达15.2mm。故现有技术尝试拉长对电极的长度至大于10mm，又为了避免植入深达皮下组织，此等生物传感器需以斜角方式植入。因此对患者造成较大的植入伤口、以及较高感染风险等问题，且因植入长度长，植入时的痛感亦较显著。
US 8,620,398描述了一种生物传感器，主要为三电极系统，虽然参考电极基本上不参与化学反应，但氯化银仍于体内环境中逐渐自然消耗，只是消耗速率较两电极系统缓慢，文中揭露其于AgCl将耗完才进行再生，也就是说当测定信号不稳定、也就是说所测定的信号已是噪声时，回充AgCl的程序才会被启动，使AgCl恢复到具有足够多次测定所需的量。然后直到下一次噪声再发生时，还需要再一次回充AgCl。可以了解，US 8,620,398虽然考虑了AgCl会于测定中消耗而于生物传感器失效时进行AgCl回充。但是失效时的测定值已不可信，需要等待生物传感器完成AgCl回充的程序才能取得正确的测定值、暂时采用采血测定的方式、或是直接跳过这一次的测定，这问题对于患者或是需要得知当时血糖浓度的人员总是很困扰的。此外，由于此种生物传感器要应付至少连续数次或甚至数日的多次测定，必须准备较多的AgCl容量，但是也无可避免地会造成生物传感器的植入长度较长的问题，其也并未提出可以利用实时的AgCl回充的方式来提供不中断的测定、具有较短植入长度、且具有更长使用寿命的生物传感器。
US9,351,677主要为两电极系统，参考/对电极(R/C)参与化学反应，故氯化银则伴随电化学反应消耗，文中提出一种具有增加的AgCl容量的分析物传感器，其使用H2O2来再生参考电极上的AgCl，但是由于H2O2容易被还原成H2O、或被氧化成O2，因此在人体内不易稳定地存在。因此，在再生/回充期间，体内H2O2的浓度可能不足以稳定地回充足够的AgCl的量，且相对地其生物传感器需要配置较大的AgCl电极尺寸，其植入端也长达12mm。
生物传感器的使用寿命取决于对电极中存在的卤化银的量。但是，对电极的尺寸也取决于卤化银的量。生物传感器的寿命越长，卤化银的量就越大。卤化银的量越大，对电极的尺寸越大。对电极的尺寸越大，向患者的植入长度越长。对患者的植入长度越长，患者遭受的不适就越大。本公开提供了减小对电极的尺寸的解决方案，并且提供了一种对于对电极上所需的卤化银的初始量进行定量的方法。因此，本发明提供一种生物传感器，能够达成即用即充以提供不间断测定、可稳定的回充AgCl、延长其使用寿命、以及微型化植入端的小尺寸的功效，更能减少产品的制造成本，而这些功效能够解决前述公知技术所难以克服的问题。
因此，本发明提供一种生物传感器，能够达成即用即充以提供不间断测定、可稳定的回充AgCl、延长其使用寿面、以及微型化植入端的小尺寸的功效，更能减少产品的制造成本，而这些功效能够解决前述公知技术所难以克服的问题。
本案申请人鉴于公知技术中的不足，经过悉心试验与研究，并一本锲而不舍的精神，终构思出本案，能够克服先前技术的不足，以下为本案的简要说明。
发明内容
通过本发明的回充技术，本发明的微型生物传感器中对电极信号感测段的尺寸可缩小，进而可降低生物毒性并使微型生物传感器具有延长的使用寿命。此外，电极尺寸缩小可缩短传感器的植入端长度，因此可降低使用者植入痛感。此外，本发明包含四电极的装置可提供更弹性及有效率的操作模式。
本案之目的之一在于提供一种可延长一微型生物传感器使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定与一生物流体中的该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括一工作电极与一对电极，该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖并用于与该分析物产生一电化学反应，该对电极的一电极材料包括一银及一氯化银，该方法包括下列的循环步骤：a)执行一第一测定步骤，包括：i.于一第一测定期间施加一第一测定电位差于该工作电极与该对电极之间，使该工作电极的一电压高于该对电极的一电压，而使该工作电极发生一第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第一生理信号，同时该对电极的该氯化银具有对应于该第一生理信号的一第一消耗量；以及ii.移除该第一测定电位差，停止该第一测定步骤，且该第一生理信号经运算后输出一第一生理参数；b)执行一第一回充步骤，包括：i.于一第一回充期间施加一第一回充电位差于该对电极与该工作电极之间，使该对电极的该电压高于该工作电极的该电压，从而使该对电极上的该银发生一第二氧化反应，并使该氯化银具有一第一回充量，其中该第一回充量对应于该第一消耗量，使该对电极上之该氯化银的一量控制在一安全库存区间内，而使下一测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系；以及ii.移除该第一回充电位差，停止该第一回充步骤；c)执行与该a)步骤相同的一第二测定步骤，以获得该第二生理信号并输出一第二生理参数；d)执行与该b)步骤相同的一第二回充步骤；以及e)依序反复循环执行一第N测定步骤与执行一第N回充步骤。
本案的另一目的在于提供一种可延长一生物传感器的一使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，且包括一工作电极与一对电极，该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖，该对电极的一电极材料包括一银及一卤化银，该卤化银具有一初始量，该方法包括下列步骤：施加一测定电压，以驱动该工作电极，以测定该生理信号并用以获得该生理参数，且该卤化银被消耗一特定量；停止施加该测定电压；以及每当获得一次该生理参数后，施加一回充电压，使该对电极被驱动，从而使该卤化银的一量被回充一回充量，其中各该回充量与该初始量的和减去被消耗的各该消耗量的一值被控制在该初始量加减一特定值的一范围内。
本案的再一目的在于提供一种植入式微型生物传感器，用于植入皮下用以测定自一生物体内的一待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括：一基材；一化学试剂；一工作电极，设置于该基材上，被该化学试剂至少部分覆盖，且于一测定期间内被驱动而发生一第一氧化反应以测定该生理信号并用以产生该生理参数；一对电极，设置于该基材上，该对电极的一电极材料包括一银及一卤化银，其中该卤化银具有一初始量，且于该测定期间内被消耗一特定量；以及于每当获得一次该生理参数后，于一回充期间内，该对电极被驱动，使被驱动的对电极的该卤化银被回充一回充量，其中各该回充量与该初始量的和减去各该消耗量之一值被控制在该初始量加减一特定值的一范围内。
本案之目的之一在于提供一种可延长一微型生物传感器使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定与一生物流体中的该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括一工作电极、一对电极及一辅助电极，该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖并用于与该分析物产生一电化学反应，该对电极的一电极材料包括一银及一卤化银，该方法包括下列步骤：a)执行一第一测定步骤，包括：i.于一第一测定期间施加一第一测定电位差于该工作电极与该对电极之间，使该工作电极的一电压高于该对电极的一电压，从而使该工作电极发生一第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第一生理信号，同时该对电极的该卤化银具有对应于该第一生理信号的一第一消耗量；以及ii.移除该第一测定电位差，停止该第一测定步骤，该第一生理信号经运算后输出一第一生理参数；b)执行一第一回充步骤，包括：i.于一第一回充期间施加一第一回充电位差于该对电极与该辅助电极之间，使该对电极的该电压高于该辅助电极的该电压，从而使该对电极上的该银发生一第二氧化反应，并使该卤化银具有一第一回充量，其中该第一回充量对应于该第一消耗量，使该对电极上之该卤化银的一量控制在一安全库存区间内，而使下一次测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系；以及ii.移除该第一回充电位差，停止该第一回充步骤；c)执行与该a)步骤相同的一第二测定步骤，以获得该第二生理信号并输出一第二生理参数；d)执行与该b)步骤相同的一第二回充步骤；以及e)依序反复循环执行一第N测定步骤与执行一第N回充步骤。
本案之另一目的在于提供一种可延长一生物传感器的一使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，且包括一工作电极、一对电极及一辅助电极，该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖，该对电极的一电极材料包括一银及一卤化银，该卤化银具有一初始量，该方法包括下列步骤：施加一测定电压以驱动该工作电极，以测定该生理信号以获得该生理参数，且该卤化银被消耗一特定量；停止施加该测定电压；以及每当获得一次该生理参数后，施加一回充电压于该对电极及该辅助电极之间，以驱动该对电极，使该卤化银的一量被回充一回充量，其中：各该回充量与该初始量的和减去被消耗的各该消耗量之一值被控制在该初始量加减一特定值的一范围内。
本案之再一目的在于提供一种植入式微型生物传感器，用于植入皮下用以测定自一生物体内的一待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括：一基材；一化学试剂；一工作电极，设置于该基材上，被该化学试剂至少部分覆盖，且于一测定期间内被驱动而发生一第一氧化反应以测定该生理信号；一对电极，设置于该基材上，该对电极的一电极材料包括一银及一卤化银，其中该卤化银具有一初始量，且于该测定期间内被消耗一特定量；以及一辅助电极，设置于该基材上，其中：于每当获得一次该生理参数后，于一回充期间内，通过该对电极及该辅助电极被驱动，使该卤化银被回充至该对电极一回充量，其中该回充量与该初始量的和减去该消耗量之一值被控制在该初始量加减一特定值的一范围内。
本案之目的之一在于提供一种可延长一微型生物传感器使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定与一生物流体中的该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括一第一及一第二工作电极与一第一及一第二对电极，各该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖并用于与该分析物产生一电化学反应，各该对电极的一电极材料包括一银及一氯化银，该方法包括下列步骤：a)执行一第一测定步骤，包括：i.于一第一测定期间施加一第一测定电位差于该第一工作电极与该第一对电极之间，使该第一工作电极的一电压高于该第一对电极的一电压，从而使该第一工作电极发生一第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第一生理信号，同时该第一对电极的该氯化银具有对应于该第一生理信号的一第一消耗量；以及ii.移除该第一测定电位差，停止该第一测定步骤，且该第一生理信号经运算后输出一第一生理参数；b)执行一第一回充步骤，包括：i.于一第一回充期间施加一第一回充电位差于该第一对电极与该第一或该第二工作电极其中之一之间，使该第一对电极的该电压高于该第一或该第二工作电极其中之一的该电压，从而使该对第一电极上的该银发生一第二氧化反应，并使该氯化银具有一第一回充量，其中该第一回充量对应于该第一消耗量；以及ii.移除该第一回充电位差，停止该第一回充步骤；c)执行一第二测定步骤，包括：i.于一第二测定期间施加该第一测定电位差于该第一及该第二工作电极其中之一与该第二对电极之间，使该第一及该第二工作电极其中之一的一电压高于该第二对电极的一电压，从而使该第一及该第二工作电极其中之一发生该第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第二生理信号，同时该第二对电极的该氯化银具有对应于该第二生理信号的一第二消耗量；以及ii.移除该第二测定电位差，停止该第二生理信号的测定步骤，且该第二生理信号经运算后输出一第二生理参数；d)执行一第二回充步骤，包括：i.于一第二回充期间施加一第二回充电位差于该第二对电极与该第二工作电极之间，使该第二对电极的该电压高于该第二工作电极的该电压，使该第二对电极上的该银发生该第二氧化反应，并使该氯化银具有一第二回充量；以及ii.移除该第一回充电位差，停止该第二的回充步骤；以及e)依序反复循环执行以下步骤a2)～d2)：a2)执行与该a)步骤相同的一第M测定步骤，以获得该第M生理信号并输出一第M生理参数，且该第一对电极的该氯化银具有对应于该第M生理信号的一第M消耗量；b2)执行与该b)步骤相同的一第M回充步骤，使该第一对电极的该氯化银具有一第M回充量且该第M回充量对应于该第M消耗量；c2)执行与该c)步骤相同的一第N测定步骤，以获得该第N生理信号并输出一第N生理参数，且该第二对电极的该氯化银具有对应于该第N生理信号的一第N消耗量；以及d2)执行与该d)步骤相同的一第N氯化银的回充步骤，使该第二对电极的该氯化银具有一第N回充量，且该第N回充量对应于该第N消耗量，其中：各该对电极上之该氯化银的一量控制在一安全库存区间内，而使下一测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系。
本案之另一目的在于提供一种可延长一生物传感器的一使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定该待分析物的一生理参数所关联的一生理信号，且包括设置于一基板上的两工作电极及两对电极，各该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖，各该对电极具有包括一银及一卤化银的一电极材料，各该卤化银具有一初始量，该方法包括下列步骤：于一第一测定期间施加一测定电压以驱动该两工作电极之一，以测定该生理信号以获得该生理参数，且该两对电极之一的该卤化银被消耗一消耗量；停止施加该测定电压；于一第一回充期间施加一回充电压以驱动该两对电极之一，从而使该两对电极之一的该卤化银的一量被回充一回充量；于一第二测定期间施加该测定电压以驱动该两工作电极之一或另一，以测定另一该生理信号以获得另一该生理参数，且该两对电极之另一的该卤化银被消耗一消耗量；停止施加该测定电压；以及于一第二回充期间施加该回充电压以驱动该两对电极之另一，从而使该两对电极之另一的该卤化银的一量被回充一回充量；其中于每当获得一次该生理参数后，于各该回充期间内，各该回充量与各该初始量的一和减去各该消耗量之一值被控制在各该初始量加减一特定值的一范围内。
本案之再一目的在于提供一种兼具长使用寿命及短小对电极尺寸的植入式微型生物传感器，用以测定一生物体内的一待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括：一基材；一化学试剂；两工作电极，设置于该基材上、各包括一第一信号感测段、被该化学试剂至少部分覆盖，且于一特定测定期间内，该两工作电极之一被驱动而发生一氧化反应，以测定该待测物的一生理信号并用以产生该生理参数；以及两对电极，设置于该基材上、各包括具有一尺寸的一第二信号感测段，该两对电极各具有包括一银及一卤化银的一电极材料，其中各该卤化银具有一初始量，且于该特定测定期间内，该各该卤化银被消耗一消耗量，其中；于每当获得一次该生理参数后，于一回充期间内，该两对电极之一被驱动，而使该被驱动之对电极的该卤化银之一量被回充一回充量，其中各该回充量与各该初始量的一和减去各该消耗量之一值被控制在各该初始量加减一特定值的一范围内。
本案之目的之一在于提供一种决定一生物传感器的一对电极的一尺寸以及可延长该生物传感器的一使用寿命的方法，该对电极包括一银及一卤化银，该尺寸依据该卤化银的一初始量而被量化，该初始量足以测定一生物体内之一待分析物相关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器还包括一工作电极，于一测定期间中该卤化银被消耗，且于一再生期间中该卤化银被回充，该方法包括以下步骤：a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量维持在一安全库存区间内，以确保在该再生期间后的一第二测定期间所获得的一第二生理信号与一第二生理参数保持一稳定的比例关系；c.转换该初始量成该对电极的该尺寸；d.使该对电极具有包含至少该初始量的该卤化银；e.于该测定期间测定该生理信号且该卤化银被消耗一消耗量；以及f.于该再生期间该卤化银被回充一回充量。
本案的另一目的在于提供一种决定一生物传感器的一对电极的一尺寸以及可延长该生物传感器的一使用寿命的方法，该对电极包括一银及一卤化银，该尺寸依据该卤化银的一初始量而被量化，该初始量足以测定一生物体内之一待分析物相关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器还包括一工作电极，于一测定期间中该卤化银被消耗，且于一再生期间中该卤化银被回充，该方法包括以下步骤：a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量(>0)维持在一安全库存区间内，以确保在该再生期间后的一第二测定期间所获得的一第二生理信号与一第二生理参数保持一稳定的比例关系；c.转换该初始量成该对电极的该尺寸；d.使该对电极具有包含至少该初始量的该卤化银；e.于该测定期间测定该生理信号且该卤化银被消耗一消耗量；以及f.于该再生期间该卤化银被回充一回充量；其中该步骤d是于该生物传感器被植入后、于该步骤e之前完成。
本案的再一目的在于提供一种具一初始量以供测定与一待测物相关联的一生理参数的一生理信号的生物传感器，包括：一工作电极，被配置成于一第一测定期间被驱动以测定该生理信号；以及一对电极，包括一银与一卤化银，该卤化银具有该初始量，且被配置成于每一测定期间，该卤化银被消耗一消耗量，以及于该第一测定期间之后的一第一再生期间，该对电极及该工作电极被驱动，从而使该卤化银被回充，其中该初始量被配置成由以下步骤决定：a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；以及b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量维持在一安全库存区间内。
附图说明
本发明的上述目的及优点在参阅以下详细说明及附随附图之后对那些所属技术领域中具有通常知识者将变得更立即地显而易见。
[图1]为本发明的生理信号测定装置的示意图。
[图2A]为本发明的微型生物传感器的正面示意图。
[图2B]为本发明的微型生物传感器的背面示意图。
[图2C]为本发明图2A中沿A-A’线的剖面示意图。
[图3]为本发明的微型生物传感器的第二实施例的剖面示意图。
[图4A]为本发明中处于测定模式的定电压电路。
[图4B]为本发明中处于回充模式的定电压电路。
[图5A]为本发明的定电压电路以第一方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。
[图5B]为本发明的定电压电路以第二方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。
[图5C]为本发明的定电压电路以第三方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。
[图5D]为本发明的定电压电路以第四方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。
[图5E]为本发明的定电压电路以第五方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。
[图5F]为本发明的定电压电路以第六方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。
[图6A]本发明中处于测定模式的有段切换的定电流电路。
[图6B]本发明中处于回充模式的有段切换的定电流电路。
[图7A]本发明中处于测定模式的无段切换的定电流电路。
[图7B]本发明中处于回充模式的无段切换的定电流电路。
[图8A]为本发明的定电流电路以第一方式交替进行测定模式和回充模式的电压示意图。
[图8B]为本发明的定电流电路以第二方式交替进行测定模式和回充模式的电压示意图。
[图8C]为本发明的定电流电路以第三方式交替进行测定模式和回充模式的电压示意图。
[图8D]为本发明的定电流电路以第三方式交替进行测定模式和回充模式的示意图。
[图9]为根据本发明一实施例的测定待分析物的方法。
[图10]为根据本发明另一实施例的测定待分析物的方法。
[图11]为本发明的生理信号测定装置的示意图。
[图12A]为本发明的微型生物传感器的第一实施例的正面示意图。
[图12B]为本发明的微型生物传感器的第一实施例的背面示意图。
[图12C]为本发明图2A中沿A-A’线的剖面示意图。
[图13A]为本发明的微型生物传感器的第二实施例的剖面示意图。
[图13B]为本发明的微型生物传感器的第三实施例的剖面示意图。
[图13C]为本发明的微型生物传感器的第四实施例的剖面示意图。
[图13D]为本发明的微型生物传感器的第五实施例的剖面示意图。
[图13E]为本发明的微型生物传感器的第六实施例的剖面示意图。
[图13F]为本发明的微型生物传感器的第七实施例的剖面示意图。
[图13G]为本发明的微型生物传感器的第八实施例的剖面示意图。
[图14A]为本发明中处于测定模式的定电压电路。
[图14B]为本发明中处于回充模式的定电压电路。
[图15A]本发明中处于测定模式的有段切换的定电流电路。
[图15B]本发明中处于回充模式的有段切换的定电流电路。
[图16A]本发明中处于测定模式的无段切换的定电流电路。
[图16B]本发明中处于回充模式的无段切换的定电流电路。
[图17]为本发明的生理信号测定装置的示意图。
[图18A]为本发明的微型生物传感器的第一实施例的正面示意图。
[图18B]为本发明的微型生物传感器的第一实施例的背面示意图。
[图18C]为本发明图2A中沿A-A’线的剖面示意图。
[图19A]为本发明的微型生物传感器的第二实施例的剖面示意图。
[图19B]为本发明的微型生物传感器的第三实施例的剖面示意图。
[图19C]为本发明的微型生物传感器的第四实施例的剖面示意图。
[图20A]为本发明中根据第一方式可执行测定模式和回充模式的定电压电路。
[图20B]为本发明中根据第二方式可执行测定模式和回充模式的定电压电路。
[图20C]为本发明中根据第三方式可执行测定模式和回充模式的定电压电路。
[图21]为本发明中可进行测定模式和回充模式的有段切换的定电流电路。
[图22]为本发明中可执行测定模式和回充模式的无段切换的定电流电路。
[图23A]为本发明的定电流或定电压电路根据一实施例进行测定模式和回充模式的示意图。
[图23B]为本发明的定电流或定电压电路根据另一实施例进行测定模式和回充模式的示意图。
[图24]为根据本发明一实施例的流程图。
具体实施方式
本案所提出的发明将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得所属技术领域中具有通常知识者可以据以完成，然而本案的实施并非可由下列实施例而被限制其实施形态，所属技术领域中具有通常知识者仍可依据除既揭露的实施例的精神推演出其他实施例，该等实施例皆当属于本发明的范围。
除非在特定范例中另外限制，下列定义适用于整份说明书中所使用的用语。
用语“量”是指对电极中卤化银(AgX)或氯化银(AgCl)的容量(Capacity)，且优选以微库仑(μC)、毫库仑(mC)或库仑(C)的单位来表示，但不限于以重量百分比浓度wt％、摩尔数、摩尔浓度等方式表示。
实施例I
请参阅图1，其为本发明的生理信号测定装置的示意图。本发明的生理信号测定装置10可以用于植入皮下以测定生物流体中的待分析物所关联的生理参数的生理信号。本发明的生理信号测定装置10包括微型生物传感器100及传感单元200，其中传感单元200与微型生物传感器100电连接，且具有处理器210、电源220、电路切换单元230、温度感测单元240及通信单元250。电源220经处理器210控制电路切换单元230提供电压给微型生物传感器100进行生理信号的测定，温度感测单元240则进行生物体温度测定，因此温度测定信号及微型生物传感器100所测定到的生理信号会传送至处理器210，再由处理器210将生理信号运算成生理参数。通信单元250可以与用户装置20进行有线或无线传输。
请参阅图2A及2B，其为本发明微型生物传感器的正面与背面示意图。本发明的微型生物传感器100包括基板110、设置于基板110上的工作电极120及对电极130、以及包围工作电极120及对电极130的化学试剂140(如图2C所示)。基板110的材质可选用任何已知适合使用于电极基板的材质且较佳具备可挠性及绝缘性质，例如但不限于：聚酯(Polyester)、聚酰亚胺(Polyimide)等高分子材质，前述高分子材质可以单独使用一种或者混合多种使用。基板110具有表面111(即第一表面)、与表面111相对的对侧表面112(即第二表面)、第一端113及第二端114，且基板110分为3个区域，分别为靠近第一端113的信号输出区域115、靠近第二端114的感测区域116、及位于信号输出区域115及感测区域116之间的连接区域117。工作电极120设置于基板110的表面111上，且从基板110的第一端113延伸至第二端114。工作电极120包括位于基板110的信号输出区115的信号输出段121，及位于基板110的感测区116的信号感测段122。工作电极120的材料包含但不限于：碳、铂、铝、镓、金、铟、铱、铁、铅、镁、镍、锰、钼、锇、钯、铑、银、锡、钛、锌、硅、锆、前述元素的混合物、或前述元素的衍生物(如合金、氧化物或金属化合物等)，较佳地，工作电极120的材料为贵金属、贵金属之衍生物或前述的组合，更佳地，工作电极120为含铂材料。
对电极130设置于基板110的对侧表面112，且从基板110的第一端113延伸至第二端114。对电极130包括位于基板110的信号输出区115的信号输出段131，及位于基板110的感测区116的信号感测段132。对电极130表面的材料包含银(Silver)及卤化银(SilverHalide)，其中卤化银较佳为氯化银(Silver Chloride)或碘化银(Silver Iodine)，使该对电极130兼具参考电极的功能，即本发明的对电极130可以(1)与工作电极120形成电子回路，使工作电极120上电流畅通，以确保电化学反应在工作电极120上发生；以及(2)提供稳定的相对电位作为参考电位。因此，本发明的工作电极120与对电极130形成一个二电极系统。为了进一步降低成本以及提高本发明之生物传感器的生物兼容性，该银/卤化银更可与碳混合使用，例如将该银/卤化银混入碳胶，其卤化银含量只要让对电极130能稳定执行设定的测定动作即可。对电极130的部份的表面上还可以覆盖导电材料以防止卤化银解离(dissolution)，进而保护对电极130，其中导电材料系选择不影响工作电极测定表现的导电材质为主，例如导电材料为碳(Carbon)。
另一实施例中生物传感器不限于导线式或叠层式的电极结构。
在本发明的另一个实施例中，在准备将生物传感器运送出工厂出售之前，卤化银的初始量可以为零。在这种情况下，生物传感器的对电极130上没有卤化银。在将生物传感器皮下植入患者体内之后以及在进行首次测量之前的最开始回充期间中，经由氧化被涂布在对电极130上的银，可以在对电极130上回充初始量的卤化银。
化学试剂140至少覆盖于工作电极120的信号感测段122上及位于感测区116的对电极130的表面上。另一实施例中，化学试剂140至少覆盖工作电极120之信号感测段122(图未示)。也就是说，对电极130上可以不被化学试剂140覆盖。微型生物传感器100的感测区116可以植入皮下使工作电极120的信号感测段122进行生物流体中待分析物所关联的生理信号的测定，生理信号会被传送至工作电极120的信号输出段121，再由信号输出段121传送至处理器210以得到生理参数。另该生理参数除了从传感单元200取得外，亦可经由无线/有线通信传送至用户装置20取得，常用的用户装置20例如智能型手机、生理信号接收器或血糖仪。
请参阅图2C，其为图2A中沿A-A’线的剖面示意图，其中A-A’线为从微型生物传感器100的感测区116的剖面线。在图2C中，工作电极120设置于基板110的表面111，对电极130设置基板110的对侧表面112，且工作电极120及对电极130的表面上覆盖化学试剂140。基本上化学试剂140至少覆盖于工作电极120的部分表面上。本发明的微型生物传感器100会在测定期间执行测定步骤，及在回充(即再生)期间执行回充步骤。当执行测定步骤时，工作电极120的电压高于对电极130的电压，使电流从工作电极120往对电极130的方向流动，进而使工作电极120发生氧化反应(即工作电极120、化学试剂140及待分析物之间的电化学反应)而测定生理信号，对电极130发生还原反应，使对电极130中的卤化银消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。由于对电极130中的卤化银被消耗，故需要回充对电极130中的卤化银以进行下一次的测定步骤。当执行回充步骤时，对电极130的电压高于工作电极120的电压，使电流从对电极130往工作电极120的方向流动，进而使对电极130发生氧化反应使银与生物体内的卤离子或AgCl氧化(或解离)后的Cl-结合而回充卤化银，详细测定步骤与回充步骤见图9说明。
在另一实施例中，本发明的工作电极120及对电极130可以设置于基板110的同一表面，即工作电极120及对电极130皆设置于基板110的表面111或对侧表面112上，如图3所示。同样的，当执行测定步骤时，电流从工作电极120往对电极130的方向流动，进而使工作电极120发生氧化反应而测定生理信号，对电极130中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极130往工作电极120的方向流动，进而使对电极130发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
以上图2C-3其详细电极叠层省略，仅示意电极位置。
在上述任一实施例中，为了防止银电极材料的过度氯化而发生断线，还可以在基板110的对侧表面112与对电极130的银之间添加一层导电材料(如碳)。然而，若对电极130的底层是碳会造成开关处的阻值过高，故还可在碳导电材料跟基板110的对侧表面112之间再增设一层导电层，例如为银以降低信号输出端的阻抗，使本发明的对电极130从基板110的对侧表面112开始依序为导电层、碳层及银/卤化银层。
定电压电路切换应用
请参考图4A-4B和5A-5D，其中图4A和图4B分别示出本发明中处于测定模式和回充模式的定电压电路，图5A-5D分别示出该定电压电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。测定模式可分别藉由施加测定电位差Vl和移除测定电位差Vl而开始和停止，而对应的电流以Ia表示。在测定模式时，于测定期间Tl施加测定电位差Vl于工作电极W与对电极R/C之间，使工作电极W的电压高于对电极R/C的电压。如图4A所示，此时开关S1和S4为闭路状态，而开关S2和S3为开路状态，工作电极W为+Vl，对电极R/C为接地，以使工作电极W进行氧化反应，并与化学试剂和待分析物进行电化学反应而输出生理信号Ia，同时对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量。如图5A-5D所示，在多个测定期间Tl之间的是未进行测定的期间T2。在某些较佳实施例中，T2为固定值。
回充模式可分别藉由施加回充电位差V2和移除回充电位差V2而开始和停止，而对应的电流以Ib表示。V2为0.1V至0.8V之间的固定值，较佳为0.2V至0.5V之间的固定值。在回充模式时，施加回充电位差V2于工作电极W与对电极R/C之间持续回充期间t2(t2介于0至T2之间)，使对电极R/C的电压高于工作电极W的电压。如图4B所示，此时开关S1和S4为开路状态，而开关S2和S3为闭路状态，工作电极W为接地，对电极R/C为+V2，以使对电极R/C上的Ag进行氧化反应，而回充对电极R/C上的AgCl达一回充量。在定电压电路中的回充电位差V2为固定电压，测得的输出电流为Ib。本发明是通过计算电流曲线下的面积以定义AgCl的容量(Capacity，单位库伦，以符号"C"表示)，故测定模式中AgCl的消耗量为Ia*Tl，回充模式中AgCl的回充量为Ib*t2。因此，可经由调控回充电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。
图5A-5D中横轴为时间，V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。请参考图5A，在一较佳实施例中，V2和T2都是固定值，V2的施加时间t2(即回充期间)是变动值。回充期间t2是根据在测定模式所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。如图5A中所示，t2可为t2’、t2”、或t2”’…。换言之，回充期间t2可根据AgCl的消耗量而改变，若AgCl的消耗量大，则可回充较长的时间以使对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内。举例而言，在t2”期间所回充的AgCl的量将大于t2’期间所回充的AgCl量。
请参考图5B，在另一较佳实施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2＝T2。也就是说，测定模式和回充模式是无缝交替的，在未进行测定的期间即为回充期间。请参考图5C和5D，在某些较佳实施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2为大于0且小于T2的固定值，例如t2＝1/2的T2、2/5的T2、3/5的T2等。图5C和5D的差别在于，图5C中是在每次测定模式结束后，经历一段缓冲时间(缓冲时间＝T2-t2)，才开始回充模式；图5D中是每次测定模式结束后未经缓冲时间即立即开始回充模式，而在每次回充模式结束与下一次测定模式开始之间间隔一段时间。在某些较佳实施例中，t2小于T2，且t2可为T2期间的任何时间段。
请参考图5E和5F，其示出本发明的定电压电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。图5E和5F中，横轴为时间，纵轴为电流，曲线表示所测定到的生理信号Ia换算而成的生理参数值曲线。在这两个实施例中，类似于图5A，V2和T2为固定值，回充期间t2是变动值。图5E和5F中，曲线下白色面积代表测定模式中AgCl的消耗量(Ia*Tl)，斜线面积代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由图中可看出，为了使Ib*t2接近Ia*Tl或在Ia*Tl的某个范围内，回充期间t2是根据所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。根据需要，可选择在未执行测定模式的期间(T2)的前段(如图5E所示)或后段(如图5F所示)进行回充模式。
有段切换的定电流电路切换应用
请参考图6A-6B和图8A-8C，其中图6A和图6B分别示出本发明中处于测定模式和回充模式的有段切换的定电流电路，图8A-8C示出本发明的定电流电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的三种电压示意图。测定模式可分别藉由施加测定电位差Vl和移除测定电位差Vl而开始和停止，而对应的电流以Ia表示。在测定模式时，施加测定电位差Vl于工作电极W与对电极R/C之间持续测定期间T1。如图6A所示，此时开关S1和S4为闭路状态，而其他开关都为开路状态，工作电极W为+V1，对电极R/C为接地，以使工作电极W进行氧化反应，并与化学试剂和待分析物进行电化学反应而输出生理信号Ia，同时对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量。如图8A-C所示，在多个测定期间Tl之间的是未进行测定的期间T2。在某些较佳实施例中，T2为固定值。
回充模式可分别藉由施加回充电位差V2(V2为变动值)和移除回充电位差V2而开始和停止，而对应的电流以Ib表示。在回充模式时，施加回充电位差V2于工作电极W与对电极R/C之间持续回充期间t2(t2介于0至T2之间)。如图6B所示，此时开关S1和S4为开路状态，S2和I_F1至I_Fn所对应的至少一个开关为闭路状态(图中示例性地示出I_F1和I_F3对应的开关为闭路状态)，工作电极W为接地，对电极R/C为+V2，以使对电极R/C上的Ag进行氧化反应，进而回充AgCl。在回充模式时，可根据该生理信号Ia的大小及测定期间T1，而选择切换I_F1至I_Fn所对应的至少一个开关以输出固定电流Ib，并经由调控电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。
无段切换的定电流电路切换应用
请参考图7A-7B和图8A-8C，其中图7A和图7B分别示出本发明中处于测定模式和回充模式的无段切换的定电流电路。本实施例的测定模式与回充模式与图6A-6B类似，故于此不再赘述，与图6实施例之差异仅在本实施例在回充模式时，可根据该生理信号Ia，藉由数字模拟转换器(DAC)的控制而输出固定电流Ib，并经由调控电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。
图8A-8C中横轴为时间，纵轴为电流，其中V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。请参考图8A，在一较佳实施例中，T2是固定值，V2和V2的施加时间t2(即回充期间)是变动值。回充期间t2是根据在测定模式所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。如图8A中所示，t2可为t2’、t2”、或t2”’…。换言之，回充期间t2可根据AgCl的消耗量而改变，若AgCl的消耗量大，则可回充较长的时间以使对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内。
请参考图8B，在另一较佳实施例中，V2是变动值，T2和t2都是固定值，其中t2为大于0且小于T2的固定值，例如t2＝1/2的T2、2/5的T2、3/7的T2等。在此实施例中，V2是根据于生理信号测定步骤(即在测定模式中)的AgCl的消耗量而动态调整。动态调整方式的其中一个实施例如下。使用例如上述的有段切换的定电流电路，该电路具有n个固定电流源与n个开关，各固定电流源分别对应一个开关。于回充模式时，依据AgCl的消耗量，选择开启n个开关中的至少一个开关(即使该开关处于闭路状态)以输出固定电流值。在回充期间t2为固定值的情况下，可以藉由选择不同的固定电流输出来控制AgCl的回充量。
请参考图8C，在另一较佳实施例中，V2是变动值，T2和t2都是固定值，其中t2＝T2。也就是说，测定模式和回充模式是无缝交替的，在未进行测定的期间即为回充期间。
相较于无段切换的定电流电路，有段切换的定电流电路可通过多个开关控制多个电流路径，而得以根据所需的电流量以分段式的定电流进行回充，以此方式较为省电且可以降低成本。此外，不管是定电压电路或定电流电路，电位差可以来自直流电源或交流电源。
图5A至图8C的实施例都是描述测定步骤和回充步骤交替循环的操作方式，亦即每个测定步骤之间都有一个AgCl回充步骤，此方式可较佳地确保AgCl保持在安全库存量之内。然而，在某些较佳实施例中，亦可在进行N次的测定期间选择性搭配Y次的AgCl回充，其中Y≤N，使AgCl的累积回充量仍可保持在安全库存范围内。测定步骤和回充步骤也不必然需要以交替循环的方式进行，亦可于数次测定步骤后再进行一次回充步骤，或是在预定的测定时间之后，才进行一次回充步骤。举例而言，可于测定10次后再进行一次回充步骤，或可于累积测定时间达1小时后才进行一次回充步骤。
请参考图8D，其示出本发明的定电流电路以类似图8C的方式交替进行测定模式和回充模式的示意图。图8D中，曲线表示所测定到的生理信号Ia所转换成的生理参数值曲线，且类似于图8C，T2和t2都是固定值，V2是变动值。图8D中，曲线下白色面积代表测定模式中AgCl的消耗量(Ia*Tl)，斜线面积代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由图中可看出，为了使Ib*t2接近Ia*Tl或在Ia*Tl的某个范围内，回充电位差V2是根据AgCl的消耗量而动态调整。
另外图5E、5F及图8D中，虽未显示每次执行生理信号测定步骤后所输出各生理参数值输出时机点，但生理参数值不限于完成测定时输出或于在回充期间内输出，而AgCl回充步骤不限于在每一个生理参数输出后执行或获得生理信号后执行。
请参考图9，其示出根据本发明一实施例的测定待分析物的方法，通过该方法可延长微型生物传感器的使用寿命。该微型生物传感器可为例如图2A-图3所示的微型生物传感器，用于植入皮下以测定与生物流体(例如组织液)中的该待分析物所关联的生理参数的生理信号。在图9的实施例中，该待分析物可为组织液中的葡萄糖，生理参数为人体中的葡萄糖值，生理信号为微型生物传感器量得的电流值。此实施例中，测定待分析物的方法包含反复循环地执行测定步骤(S901)及回充步骤(S902)。测定步骤(S901)包含使用前述定电压或定电流电路于测定期间T1执行如前述的测定模式以输出生理信号(即电流值)，同时对电极的AgCl具有对应于该电流值的消耗量。测定步骤(S901)还包含通过停止如前述的测定模式来停止测定步骤，且该电流值经运算后输出生理参数(即葡萄糖值)。
在测定步骤(S901)，其化学反应式如下:
于工作电极120进行以下氧化反应：
于对电极130进行以下还原反应：
回充步骤(S902)包含使用前述定电压或定电流电路于回充期间执行如前述的回充模式，以使对电极的AgCl具有对应于消耗量的回充量，进而使对电极上之AgCl的量控制在安全库存区间内。由此，可使该工作电极与对电极之间的电位差保持稳定，让所获得的电流值仍能与葡萄糖值保持稳定的比例关系(若侦测物质为其他待分析物亦可能是正比关系也可能是反比关系)。换言之，可使下一测定步骤时所获得的下一个电流值与下一个葡萄糖值保持稳定的比例关系。回充步骤(S902)还包含通过停止如前述的回充模式来停止回充步骤。回充步骤(S902)结束后循环回去执行测定步骤(S901)，直到执行了N次测定步骤(S901)与N次回充步骤(S902)。
在回充步骤(S902)，其化学反应式如下:
于工作电极120进行以下还原反应：
于对电极130的正电位促使对电极130进行以下氧化反应：
其中对电极上的Ag氧化成Ag+，与来自生物体内Cl-或AgCl氧化(或解离)后的Cl-结合而成AgCl，使得于测定期间T1内被消耗的部分或全部AgCl被回充到对电极上。
人体通过掺碘的食盐可以取得氯离子及碘离子，故可取得的卤离子至少包括氯离子及碘离子，以用于回充卤化银。
以下实施例是针对N次测定步骤(S901)及N次回充步骤(S902)的循环，其中所提到的生理参数较佳是葡萄糖值，所提到的生理信号较佳是电流值。根据某些较佳实施例，各测定电位差V1于测定期间T1被施加，各回充电位差V2于回充期间t2被施加，且测定期间T1为固定值，其可为3秒内、5秒内、10秒内、15秒内、30秒内、1分钟内、2分钟内、5分钟内或10分钟内的一时间值。根据某些较佳实施例，较佳为30秒内的时间值。测定期间T1为固定值，且可为2.5秒、5秒、15秒、30秒、1分钟、2.5分钟、5分钟、10分钟或30分钟，较佳为30秒。根据某些较佳实施例，各测定期间T1加上各回充期间t2为固定值。根据某些较佳实施例，各回充电位差V2具有固定电压值，各回充期间t2是根据AgCl的每次消耗量而动态调整(如图5A所示)。根据某些较佳实施例，输出的各生理参数是经由各测定期间T1中的一个单一测定时间点的各生理信号运算而获得。根据某些较佳实施例，输出的各生理参数是经由各测定期间T1中的多个测定时间点的多个生理信号的一数学运算值运算而获得。前述数学运算值为例如累加值、平均值、中位数、中位数的平均值等。根据某些较佳实施例，藉由控制每次回充量为等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)每次消耗量，而控制对电极之AgCl量在安全库存区间内，而使下一测定步骤时所获得的下一生理信号与下一生理参数保持稳定的比例关系。根据某些较佳实施例，移除各测定电位差V1的步骤是将配置于连通工作电极及对电极之电路断路、或设定各测定电位差V1为0。换言之，可进行断电，以使测定电路具有开路状态；或者，可施加0伏特电压于工作电极及对电极之间，其中该两项操作其中任一操作的操作时间皆为0.01～0.5秒。移除测定电位差V1的步骤可避免Λ形的生理信号产生。根据某些较佳实施例，移除各回充电位差V2的步骤是将配置于连通工作电极及对电极之电路断路、或设定各回充电位差V2为0。
根据某些较佳实施例，传感器植入人体后需经过暖机时间，使传感器在体内达到平衡稳定才能稳定呈现与分析物浓度呈正相关的生理信号。因此，在测定步骤(S901)持续施加测定电压直至测定期间T1结束，并控制该测定期间T1以使得生理信号与分析物的生理参数达到稳定的比例关系。因此，测定期间T1可为变动值或为变动值和固定值的组合(例如变动值+固定值，该变动值可为1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时，该固定值可为例如30秒)。
请参考图5A-5F、图8A-8D及图9，本发明利用施加电压于对电极R/C来测定一期间内对电极之反应电流，并经由将该期间内反应电流经数学运算而得知AgCl初始容量，例如通过计算反应电流曲线下的面积以定义AgCl初始容量，又称初始量或初始库伦量(Cinitial)，以下皆以量来说明。对电极R/C包含Ag和AgCl，当得知AgCl的百分比(X％AgCl)时，即可算出Ag百分比(Y％Ag＝100％-X％AgCl)。于每次测定步骤(S901)中通过计算工作电极W的电流曲线下的面积来定义每次AgCl的消耗量(以Cconsume表示)。对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量Cconsume，即Cconsume＝Ia*T1。于每次回充步骤(S902)中，通过计算对电极R/C的电流曲线下的面积来定义每次AgCl的回充量(以Creplenish表示)，即Creplenish＝Ib*t2，t2介于0～T2之间。
以下描述AgCl安全库存量的计算方法。在某些较佳实施例中，安全库存区间是以Ag与AgCl的比例呈现，本发明是以于对电极测定到的库伦量(C)以反映Ag与AgCl的比例关系。在某些较佳实施例中，Ag与AgCl的比例为99.9％:0.1％、99％:1％、95％:5％、90％:10％、70％:30％、50％:50％、40％:60％或30:70％，使AgCl在对电极上具备一程度上的量而不会被消耗殆尽，让每次生理信号测定步骤皆能稳定执行。AgCl的剩余量为回充量与初始量的和减去消耗量。在某些较佳实施例中，AgCl的剩余量在一区间范围内变动，亦即AgCl的剩余量被控制在初始量加减特定值(X值)的范围内，即(Creplenish+Cinitial)-Cconsume＝Cinitial±X，其中0<X<100％Cinitial、10％Cinitial<X≤90％Cinitial、或0.5％Cinitial<X≤50％Cinitial。在某些较佳实施例中，AgCl的剩余量可在一区间范围内逐渐下降、逐渐上升、或是平稳变动或任意变动但仍于该区间范围内。
请参考图10，其示出根据本发明另一实施例的测定待分析物的方法，通过该方法不但可延长微型生物传感器的使用寿命并且能缩减对电极之银及卤化银材料用量。该微型生物传感器可为例如图2A-2C及图3所示的微型生物传感器，用于植入皮下以测定与生物流体(例如组织液)中的该待分析物所关联的生理参数的生理信号。该微型生物传感器的对电极的电极材料包括银及卤化银，在图10的实施例中，该待分析物可为组织液中的葡萄糖，生理参数为人体中的葡萄糖值，生理信号为微型生物传感器量得的电流值。以下仅描述此实施例的一个循环。此实施例的方法始于以下步骤：施加测定电压以驱动工作电极，以测定用以获得生理参数的生理信号，其中卤化银被消耗特定量(下文略称为消耗量)(S1001)。
接着停止施加测定电压(S1002)，并利用所获得的生理信号来获得生理参数(S1003)。获得生理参数后，施加回充电压于对电极及工作电极之间，以驱动对电极，从而使卤化银的量被回充一回充量(S1004)，其中回充量与初始量的和减去消耗量的值(即前文所述的剩余量)被控制在初始量加减特定值的范围内。上述控制步骤是藉由控制回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量来达成，以维持卤化银的量在安全库存区间内。根据反应式，卤化银的摩尔数增减对应银的摩尔数增减，故为了便于说明，卤化银的消耗量对应模拟的银的增加量。在某些较佳实施例中，剩余量的值被控制成使得卤化银的量与银的量加上卤化银的量的和(AgCl/Ag+AgCl)的比值是大于0且小于1，亦即对电极的卤化银有一个量即可，较佳为介于0.01-0.99之间、介于0.1-0.9之间、介于0.2-0.8之间、介于0.3-0.7之间或介于0.4-0.6之间。在达到该回充量时停止施加回充电压(S1005)。之后再循环至步骤S1001执行下一个循环。
以下描述本发明的一具体实施例，以生物传感器使用寿命须达到16天作为示例以计算所需电极信号感测段Ag/AgCl材料尺寸之方法，例如每次测量的待分析物平均测定电流为30nA、测定期间(T1)为30秒、且回充期间(t2)为30秒。每天所需AgCl的消耗量(Cconsume/day)＝1.3mC/天。假设传感器使用寿命的需求为16天，则使用16天所需AgCl的消耗量为1.3x 16＝20.8mC。
例如对电极的长度为2.5mm，其对应AgCl初始量Cintial＝10mC；
在无执行AgCl的回充的情况下，针对传感器使用寿命16天，对电极需要的长度至少为：
C16day/Cconsume/day＝20.8mC/1.3mg/day＝16mm
故在无使用本发明卤化银的回充方法的情况下，对电极的长度需超出16mm才能使传感器寿命达16天。
于本实施例中，在无使用本发明之卤化银的回充技术情况下，对电极信号感测段需配置相对应较大的Ag/AgCl材料尺寸才能达到16天的传感器寿命。通过本发明卤化银的回充方法，于两次测定步骤之间进行卤化银的回充步骤，该卤化银的消耗与回充可在短时间内重复循环(即用即充)，故可缩减传感器中的Ag/AgCl材料用量，进而使传感器微型化，因此对电极信号感测段材料不须准备16天份的AgCl的容量以供消耗。例如，大约准备1～2天份AgCl的容量即可使用传感器达16天，由此达到延长传感器使用寿命之功效。1～2天份的AgCl的容量亦指于出厂前或执行第一次测定前的对电极所具有例如在约1.3～2.6mC之间的AgCl的初始量，该初始量亦可为其他更小或更大的范围。于其他实施例中亦可准备1～5天份、1～3天份、6～24小时、6～12小时等不同的AgCl容量。对电极信号感测段的材料尺寸只要具备让每次葡萄糖测定步骤皆能稳定执行、使测定电流能与体内的葡萄糖浓度呈现正相关性的容量即可。
若在无使用本发明之氯化银的回充技术情况下，先前技术会通过增加电极长度/面积使传感器达到所需天数需求。以先前技术为例，传感器植入端长度约为12mm，因植入长度长，而为了避免植入深达皮下组织，需以斜角方式植入皮下，其植入伤口较大。另外举例来说，1～2天份的AgCl的容量约在1.3～2.6mC之间，换算该1～2天的对电极长度为2.5～5mm，其相较于无使用本发明卤化银的回充方法的情况下需要16mm的对电极长度，更加凸显本发明能有效缩减所需对电极尺寸。通过本发明卤化银的回充方法，可缩短植入端长度，例如使长度缩减为不大于10mm。于本发明图2A-2C所揭示的微型生物传感器100的连接区域117的下半部分至第二端114属于短植入端118(如图2A及2B所示)，且短植入端118植入深度需至少满足到真皮层可测定到组织液葡萄糖的深度，通过本发明卤化银的回充方法，短植入端118的最长边不大于6mm，以使微型生物传感器100能以垂直于生物体表皮的方式被部分植入于生物体表皮下。短植入端118的最长边较佳为不大于5mm、4.5mm、3.5mm或2.5mm。本发明的短植入端118包含对电极的信号感测段132，其信号感测段132的最长边不大于6mm，较佳为2-6mm、2-5mm、2-4.5mm、2-3.5mm、0.5-2mm、0.2-1mm。
因此与未使用本发明之卤化银的回充技术情况比较下，通过本发明卤化银的回充方法，能有效延长传感器使用寿命、且能大幅缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使对电极信号感测段的尺寸可缩小。由于缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使传感器可微型化且可降低生物毒性。此外，电极尺寸缩小特别是指缩短传感器的植入端长度，因此可降低使用者植入痛感。
实施例II
请参阅图11，其为本发明的生理信号测定装置的示意图。本发明的生理信号测定装置10可以用于植入皮下以测定生物流体中的待分析物所关联的生理参数的生理信号。本发明的生理信号测定装置10包括微型生物传感器300及传感单元200，其中传感单元200与微型生物传感器300电连接，且具有处理器210、电源220、电路切换单元230、温度感测单元240及通信单元250。电源220经处理器210控制电路切换单元230提供电压给微型生物传感器300进行生理信号的测定，温度感测单元240则进行生物体温度测定，因此温度测定信号及微型生物传感器300所测定到的生理信号会传送至处理器210，再由处理器210将生理信号运算成生理参数。通信单元250可以与用户装置20进行有线或无线传输。
请参阅图12A及12B，其为本发明微型生物传感器的第一实施例的正面与背面示意图。本发明的微型生物传感器300包括基板310、设置于基板310上的工作电极320、对电极330与辅助电极340、以及包围工作电极320、对电极330与辅助电极340的化学试剂350(如图12C所示)。基板310的材质可选用任何已知适合使用于电极基板的材质且较佳具备可挠性及绝缘性质，例如但不限于：聚酯(Polyester)、聚酰亚胺(Polyimide)等高分子材质，前述高分子材质可以单独使用一种或者混合多种使用。基板310具有表面311(即第一表面)、与表面311相对的对侧表面312(即第二表面)、第一端313及第二端314，且基板310分为3个区域，分别为靠近第一端313的信号输出区域315、靠近第二端314的感测区域316、及位于信号输出区域315及感测区域316之间的连接区域317。工作电极320设置于基板310的表面311上，且从基板310的第一端313延伸至第二端314，工作电极320包括位于基板310的信号输出区315的信号输出段321，及位于基板310的感测区316的信号感测段322。
对电极330与辅助电极340设置于基板310的对侧表面312，且从基板310的第一端313延伸至第二端314。对电极330包括位于基板310的感测区316的信号感测段332且辅助电极340包括位于基板310的感测区316的信号感测段342。微型生物传感器300的感测区316可以植入皮下使信号感测段322进行生物流体中待分析物所关联的生理信号的测定，生理信号会被传送至信号输出段321，再由信号输出段321传送至处理器210以得到生理参数。另该生理参数除了从传感单元200取得外，亦可经由无线/有线通信传送至用户装置20取得，常用的用户装置20例如智能型手机、生理信号接收器或血糖仪。
对电极330表面的材料包含银(Silver)及卤化银(Silver Halide)，其中卤化银较佳为氯化银(Silver Chloride)或碘化银(Silver Iodine)，使该对电极330兼具参考电极的功能，即本发明的对电极330可以(1)与工作电极320形成电子回路，使工作电极320上电流畅通，以确保氧化反应在工作电极320上发生；以及(2)提供稳定的相对电位作为参考电位。因此，本发明的工作电极320与对电极330形成一个二电极系统。为了进一步降低成本以及提高本发明之生物传感器的生物兼容性，该银/卤化银更可与碳混合使用，例如将该银/卤化银混入碳胶，其卤化银含量只要让对电极330能稳定执行设定的测定动作即可。对电极330的部份的最外表面上还可以覆盖导电材料以防止卤化银解离(dissolution)，进而保护对电极330，其中导电材料系选择不影响工作电极测定表现的导电材料为主，例如导电材料为碳(Carbon)。
另一实施例中生物传感器不限于导线式或叠层式的电极结构。
在本发明的另一个实施例中，在准备将生物传感器运送出工厂出售之前，卤化银的初始量可以为零。在这种情况下，生物传感器的对电极330上没有卤化银。在将生物传感器皮下植入患者体内之后以及在进行首次测量之前的最开始回充期间中，经由氧化被涂布在对电极330上的银，可以在对电极330上回充初始量的卤化银。
辅助电极340，于回充步骤时，与对电极330形成电子回路，使对电极330上电流畅通，以确保氧化反应在对电极320上发生，其电极材料系选用与工作电极320同样材质或与工作电极320相比对于过氧化氢具有较低灵敏度之材料，例如碳。
化学试剂350至少覆盖各电极的信号感测段322,332,342。另一实施例中，化学试剂350至少覆盖工作电极320的信号感测段322(图未示出)。也就是说，对电极330上可以不被化学试剂350覆盖。微型生物传感器300的感测区316可以植入皮下使工作电极320的信号感测段322进行生物流体中待分析物所关联的生理信号的测定，生理信号会被传送至工作电极320的信号输出段321，再由信号输出段321传送至处理器210以得到生理参数。另该生理参数除了从传感单元200取得外，亦可经由无线/有线通信传送至用户装置20取得。
请参阅图12C，其为图12A中沿A-A’线的剖面示意图，其中A-A’线为从微型生物传感器300的感测区316的剖面线。在图12C中，工作电极320设置于基板310的表面311，对电极330及辅助电极340设置基板310的对侧表面312，且工作电极320、对电极330及辅助电极340的表面上覆盖化学试剂350。基本上化学试剂350至少覆盖于工作电极320的部分表面上。本发明的微型生物传感器300会在测定期间执行测定步骤，及在回充期间执行回充步骤。当执行测定步骤时，工作电极320的电压高于对电极330的电压，使电流从工作电极320往对电极330的方向流动，进而使工作电极320发生氧化反应(即工作电极320、化学试剂350及待分析物之间的电化学反应)而测定生理信号，对电极330发生还原反应，使对电极330中的卤化银(AgX)消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。由于对电极330中的卤化银被消耗，故需要回充对电极330中的卤化银以进行下一次的测定步骤。当执行回充步骤时，对电极330的电压高于辅助电极340的电压，使电流从对电极330往辅助电极340的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与生物体内的卤离子或结合而回充卤化银，详细测定步骤与回充步骤见图9说明。
请参阅图13A，其为本发明的微型生物传感器的第二实施例的剖面示意图。在图13A中，本发明的工作电极320及辅助电极340可以设置于基板310的表面311上，对电极330设置于基板310的对侧表面312上，且工作电极320、对电极330及辅助电极340的表面上覆盖化学试剂350。在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从工作电极320往对电极330的方向流动，进而使工作电极320发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往辅助电极340的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图13B，其为本发明的微型生物传感器的第三实施例的剖面示意图。在此实施例中，本发明的微型生物传感器300可以有两个工作电极，分别为第一工作电极323及第二工作电极324，第二工作电极324取代辅助电极。在图13B中，第一工作电极323及第二工作电极324设置于基板310的表面311，对电极330设置基板310的对侧表面312，且第一工作电极323、第二工作电极324及对电极330的表面上覆盖化学试剂350。在测定步骤时，可以选择第一工作电极323或第二工作电极324来测定生理信号，且在回充步骤时，由第一工作电极323或第二工作电极324帮助对电极330回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极323或第二工作电极324往对电极330的方向流动，进而使第一工作电极323或第二工作电极324发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往第一工作电极323或第二工作电极324的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图13C，其为本发明的微型生物传感器的第四实施例的剖面示意图。在此实施例中，本发明的微型生物传感器300可以有两个工作电极，分别为第一工作电极323及第二工作电极324，第二工作电极324取代辅助电极。在图13C中，第一工作电极323设置于基板310的表面311，对电极330及第二工作电极324设置基板310的对侧表面312，且第一工作电极323、第二工作电极324及对电极330的表面上覆盖化学试剂350。在此实施例中，第一工作电极323的面积可以增加以作为测定的电极，第二工作电极324的面积可以降低以作为回充的电极，故在测定步骤时，以第一工作电极323来测定生理信号，且在回充步骤时，由第二工作电极324帮助对电极330回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极323往对电极330的方向流动，进而使第一工作电极323发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往第二工作电极324的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图13D，其为本发明的微型生物传感器的第五实施例的剖面示意图。第五实施例为第一实施例多了一个工作电极，即在第五实施例中，本发明的微型生物传感器300有两个工作电极，分别为第一工作电极323及第二工作电极324，一个对电极330及一个辅助电极340。在图13D中，第一工作电极323及第二工作电极324设置于基板310的表面311，对电极330及辅助电极340设置基板310的对侧表面312，且第一工作电极323、第二工作电极324、对电极330及辅助电极340的表面上覆盖化学试剂350。在测定步骤时，可以选择第一工作电极323或第二工作电极324来测定生理信号，且在回充步骤时，由辅助电极340帮助对电极330回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极323或第二工作电极324往对电极330的方向流动，进而使第一工作电极323或第二工作电极324发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往辅助电极340的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图13E，其为本发明的微型生物传感器的第六实施例的剖面示意图。在此实施例中，本发明的微型生物传感器300可以有三个工作电极，分别为第一工作电极323、第二工作电极324及第三工作电极325，第三工作电极325取代辅助电极。在图13E中，第一工作电极323及第二工作电极324设置于基板310的表面311，对电极330及第三工作电极325设置基板310的对侧表面312，且第一工作电极323、第二工作电极324、第三工作电极325及对电极330的表面上覆盖化学试剂350。在测定步骤时，可以选择第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325来测定生理信号，且在回充步骤时，亦可以选择第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325帮助对电极330回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325往对电极330的方向流动，进而使第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图13F，其为本发明的微型生物传感器的第七实施例的剖面示意图。第七实施例是第六实施例的电极配置的变化。在此实施例中，如图13F图所示，第一工作电极323、第二工作电极324及第三工作电极325皆设置于基板310的表面311，对电极330设置基板310的对侧表面312，且第一工作电极323、第二工作电极324、第三工作电极325及对电极330的表面上覆盖化学试剂350。在测定步骤时，可以选择第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325来测定生理信号，且在回充步骤时，亦可以选择第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325帮助对电极330回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325往对电极330的方向流动，进而使第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往第一工作电极323、第二工作电极324或第三工作电极325的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图13G，其为本发明的微型生物传感器的第八实施例的剖面示意图。相较于图13D差别在于第二工作电极324为U型，在此第八实施例中，第一工作电极323及第二工作电极324配置于基板310的表面311上，第二工作电极324邻设并围绕于第一工作电极323的侧边，对电极330与辅助电极340设置于基板310的对侧表面312上。在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极323往对电极330的方向流动，进而使第一工作电极323发生氧化反应而测定生理信号，对电极330中的卤化银被消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从对电极330往辅助电极340或第二工作电极324的方向流动，进而使对电极330发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
以上图12C-13G其详细电极叠层省略，仅示意电极位置。
在上述任一实施例中，本发明的基板310为绝缘体。本发明的工作电极320及第一工作电极323的电极材料包含但不限于：碳、铂、铝、镓、金、铟、铱、铁、铅、镁、镍、锰、钼、锇、钯、铑、银、锡、钛、锌、硅、锆、前述元素的混合物、或前述元素的衍生物(如合金、氧化物或金属化合物等)，较佳地，工作电极320及第一工作电极323的材料为贵金属、贵金属之衍生物或前述的组合。更佳地，工作电极320及第一工作电极323为含铂材料。第二工作电极324及第三工作电极325同样可使用如上述工作电极320及第一工作电极323所例举的元素或其衍生物。另一实施例中，第二工作电极324及第三工作电极325的电极材料选用与第一工作电极323相比对于过氧化氢具有较低灵敏度之材料，例如碳。
由于本发明的对电极330的电极材料包括银及卤化银(Ag/AgX)，因此同时具有公知中对电极及参考电极的功能，即本发明的对电极330可以(1)与工作电极320形成电子回路，使工作电极320上电流畅通，以确保电化学反应在工作电极320上发生；(2)与辅助电极340形成电子回路，使对电极330上电流畅通，以确氧化反应在对电极330上发生；以及(3)提供稳定的相对电位作为参考电位。因此，本发明的工作电极320、对电极330与辅助电极340形成一个有别于传统的三电极系统。
当本发明的辅助电极340的电极材料为表面覆盖铂时，辅助电极340亦可作为测定生理信号的电极。
在上述任一实施例中，为了防止银电极材料的过度氯化而发生断线，还可以在基板310的对侧表面312与对电极330的银之间添加一层导电材料(如碳)。然而，若对电极330的底层是碳会造成开关处的阻值过高，故还可在碳导电材料跟基板310的对侧表面312之间再增设一层导电层，例如为银以降低信号输出端的阻抗，使本发明的对电极330从基板310的对侧表面312开始依序为导电层、碳层及银/卤化银层。
定电压电路切换应用
请参考图14A-14B和5A-5D，其中图14A和图14B分别示出本发明中处于测定模式和回充模式的定电压电路，图5A-5D分别示出该定电压电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。测定模式可分别藉由施加测定电位差Vl和移除测定电位差Vl而开始和停止，而对应的电流以Ia表示。在测定模式时，于测定期间Tl施加测定电位差Vl于工作电极W与对电极R/C之间，使工作电极W的电压高于对电极R/C的电压。如图14A所示，此时开关S1和S4为闭路状态，而开关S2和S3为开路状态，工作电极W为+Vl，对电极R/C为接地，辅助电极Aux为开路状态，以使工作电极W进行氧化反应，并与化学试剂和待分析物进行电化学反应而输出生理信号Ia，同时对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量。如图5A-5D所示，在多个测定期间Tl之间的是未进行测定的期间T2。在某些较佳实施例中，T2为固定值。
回充模式可分别藉由施加回充电位差V2和移除回充电位差V2而开始和停止，而对应的电流以Ib表示。V2为0.1V至0.8V之间的固定值，较佳为0.2V至0.5V之间的固定值。在回充模式时，施加回充电位差V2于对电极R/C与辅助电极Aux之间持续回充期间t2(t2介于0至T2之间)，使对电极R/C的电压高于辅助电极Aux的电压。如图14B所示，此时开关S1和S4为开路状态，而开关S2和S3为闭路状态，工作电极W为开路状态，对电极R/C为+V2，辅助电极Aux接地，以使对电极R/C上的Ag进行氧化反应，而回充对电极R/C上的AgCl达一回充量。在定电压电路中的回充电位差V2为固定电压，测得的输出电流为Ib。本发明是通过计算电流曲线下的面积以定义AgCl的容量(Capacity，单位库伦，以符号"C"表示)，故测定模式中AgCl的消耗量为Ia*Tl，回充模式中AgCl的回充量为Ib*t2。因此，可经由调控回充电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。
图5A-5D中横轴为时间，V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。请参考图5A，在一较佳实施例中，V2和T2都是固定值，V2的施加时间t2(即回充期间)是变动值。回充期间t2是根据在测定模式所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。如图5A中所示，t2可为t2’、t2”、或t2”’…。换言之，回充期间t2可根据AgCl的消耗量而改变，若AgCl的消耗量大，则可回充较长的时间以使对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内。举例而言，在t2”期间所回充的AgCl的量将大于t2’期间所回充的AgCl量。
请参考图5B，在另一较佳实施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2＝T2。也就是说，测定模式和回充模式是无缝交替的，在未进行测定的期间即为回充期间。请参考图5C和5D，在某些较佳实施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2为大于0且小于T2的固定值，例如t2＝1/2的T2、2/5的T2、3/5的T2等。图5C和5D的差别在于，图5C中是在每次测定模式结束后，经历一段缓冲时间(缓冲时间＝T2-t2)，才开始回充模式；图5D中是每次测定模式结束后未经缓冲时间即立即开始回充模式，而在每次回充模式结束与下一次测定模式开始之间间隔一段时间。在某些较佳实施例中，t2小于T2，且t2可为T2期间的任何时间段。
请参考图5E和5F，其示出本发明的定电压电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。图5E和5F中，横轴为时间，纵轴为电流，曲线表示所测定到的生理信号Ia换算而成的生理参数值曲线。在这两个实施例中，类似于图5A，V2和T2为固定值，回充期间t2是变动值。图5E和5F中，曲线下白色面积代表测定模式中AgCl的消耗量(Ia*Tl)，斜线面积代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由图中可看出，为了使Ib*t2接近Ia*Tl或在Ia*Tl的某个范围内，回充期间t2是根据所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。根据需要，可选择在未执行测定模式的期间(T2)的前段(如图5E所示)或后段(如图5F所示)进行回充模式。
有段切换的定电流电路切换应用
请参考图6A-6B和图8A-8C，其中图6A和图6B分别示出本发明中处于测定模式和回充模式的有段切换的定电流电路，图8A-8C示出本发明的定电流电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的三种电压示意图。测定模式可分别藉由施加测定电位差Vl和移除测定电位差Vl而开始和停止，而对应的电流以Ia表示。在测定模式时，施加测定电位差Vl于工作电极W与对电极R/C之间持续测定期间T1。如图6A所示，此时开关S1和S4为闭路状态，而其他开关都为开路状态，工作电极W为+V1，对电极R/C为接地，辅助电极Aux为开路状态，以使工作电极W进行氧化反应，并与化学试剂和待分析物进行电化学反应而输出生理信号Ia，同时对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量。如图8A-8C所示，在多个测定期间Tl之间的是未进行测定的期间T2。在某些较佳实施例中，T2为固定值。
回充模式可分别藉由施加回充电位差V2(V2为变动值)和移除回充电位差V2而开始和停止，而对应的电流以Ib表示。在回充模式时，施加回充电位差V2于辅助电极Aux与对电极R/C之间持续回充期间t2(t2介于0至T2之间)。如图6B所示，此时开关S1和S4为开路状态，S2和I_F1至I_Fn所对应的至少一个开关为闭路状态(图中示例性地示出I_F1和I_F3对应的开关为闭路状态)，工作电极W为开路状态，辅助电极Aux为接地，对电极R/C为+V2，以使对电极R/C上的Ag进行氧化反应，进而回充AgCl。在回充模式时，可根据该生理信号Ia的大小及测定期间T1，而选择切换I_F1至I_Fn所对应的至少一个开关以输出固定电流Ib，并经由调控电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。
无段切换的定电流电路切换应用
请参考图7A-7B和图8A-8C，其中图7A和图7B分别示出本发明中处于测定模式和回充模式的无段切换的定电流电路。本实施例的测定模式与回充模式与图6A-6B类似，故于此不再赘述，图6A-6B实施例之差异仅在本实施例在回充模式时，可根据该生理信号Ia，藉由数字模拟转换器(DAC)的控制而输出固定电流Ib，并经由调控电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。
图8A-8C中横轴为时间，纵轴为电流，其中V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。请参考图8A，在一较佳实施例中，T2是固定值，V2和V2的施加时间t2(即回充期间)是变动值。回充期间t2是根据在测定模式所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。如图8A中所示，t2可为t2’、t2”、或t2”’…。换言之，回充期间t2可根据AgCl的消耗量而改变，若AgCl的消耗量大，则可回充较长的时间以使对电极R/C上的AgCl保持在安全库存量之内。
请参考图8B，在另一较佳实施例中，V2是变动值，T2和t2都是固定值，其中t2为大于0且小于T2的固定值，例如t2＝1/2的T2、2/5的T2、3/7的T2等。在此实施例中，V2是根据于生理信号测定步骤(即在测定模式中)的AgCl的消耗量而动态调整。动态调整方式的其中一个实施例如下。使用例如上述的有段切换的定电流电路，该电路具有n个固定电流源与n个开关，各固定电流源分别对应一个开关。于回充模式时，依据AgCl的消耗量，选择开启n个开关中的至少一个开关(即使该开关处于闭路状态)以输出固定电流值。在回充期间t2为固定值的情况下，可以藉由选择不同的固定电流输出来控制AgCl的回充量。
请参考图8C，在另一较佳实施例中，V2是变动值，T2和t2都是固定值，其中t2＝T2。也就是说，测定模式和回充模式是无缝交替的，在未进行测定的期间即为回充期间。
相较于无段切换的定电流电路，有段切换的定电流电路可通过多个开关控制多个电流路径，而得以根据所需的电流量以分段式的定电流进行回充，以此方式较为省电且可以降低成本。此外，不管是定电压电路或定电流电路，电位差可以来自直流电源或交流电源，较佳来自直流电源。
图5A-5F、图6A-6B、图7A-7B以及图8A-8C的实施例都是描述测定步骤和回充步骤交替循环的操作方式，亦即每个测定步骤之间都有一个AgCl回充步骤，此方式可较佳地确保AgCl保持在安全库存量之内。然而，在某些较佳实施例中，亦可在进行N次的测定期间选择性搭配Y次的AgCl回充，其中Y≤N，使AgCl的累积回充量仍可保持在安全库存范围内。测定步骤和回充步骤也不必然需要以交替循环的方式进行，亦可于数次测定步骤后再进行一次回充步骤，或是在预定的测定时间之后，才进行一次回充步骤。举例而言，可于测定10次后再进行一次回充步骤，或可于累积测定时间达1小时后才进行一次回充步骤。
请参考图8D，其示出本发明的定电流电路以类似图8C的方式交替进行测定模式和回充模式的示意图。图8D中，曲线表示所测定到的生理信号Ia所转换成的生理参数值曲线，且类似于图8C，T2和t2都是固定值，V2是变动值。图8D中，曲线下白色面积代表测定模式中AgCl的消耗量(Ia*Tl)，斜线面积代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由图中可看出，为了使Ib*t2接近Ia*Tl或在Ia*Tl的某个范围内，回充电位差V2是是根据AgCl的消耗量而动态调整。
另外图5E、5F及图8D中，虽未显示每次执行生理信号测定步骤后所输出各生理参数值输出时机点，但生理参数值不限于完成测定时输出或于在回充期间内输出，而AgCl回充步骤不限于在每一个生理参数输出后执行或获得生理信号后执行。
于包含工作电极W和对电极R/C的两电极系统中，工作电极W必须在执行氧化反应和执行还原反应之间不断循环切换。在电极的化学反应环境中，氧化和还原反应之间的切换须经过一回稳期，例如数秒钟或数分钟才能回稳。相较之下，在包含工作电极W、对电极R/C和辅助电极Aux的三电极系统中，可利用工作电极W和对电极R/C之间的回路进行测定步骤，接着经由辅助电极Aux与对电极R/C之间的回路进行回充步骤，由此可避免工作电极W需要回稳期的缺点，亦即在测定步骤之后可立即进行回充步骤。
请参考图9，其示出根据本发明一实施例的测定待分析物的方法，通过该方法可延长微型生物传感器的使用寿命。该微型生物传感器可为例如图12A-图13所示的微型生物传感器，用于植入皮下以测定与生物流体(例如组织液)中的该待分析物所关联的生理参数的生理信号。在图9的实施例中，该待分析物可为组织液中的葡萄糖，生理参数为人体中的葡萄糖值，生理信号为微型生物传感器量得的电流值。此实施例中，测定待分析物的方法包含反复循环地执行测定步骤(S901)及回充步骤(S902)。测定步骤(S901)包含使用前述定电压或定电流电路于测定期间T1执行如前述的测定模式以输出生理信号(即电流值)，同时对电极的AgCl具有对应于该电流值的消耗量。测定步骤(S901)还包含通过停止如前述的测定模式来停止测定步骤，且该电流值经运算后输出生理参数(即葡萄糖值)。
在测定步骤(S901)，其化学反应式如下:
于工作电极320进行以下氧化反应:
/>
于对电极330进行以下还原反应:
回充步骤(S902)包含使用前述定电压或定电流电路于回充期间执行如前述的回充模式，以使对电极的AgCl具有对应于消耗量的回充量，进而使对电极上之AgCl的量控制在安全库存区间内。由此，可使该工作电极与对电极之间的电位差保持稳定，让所获得的电流值仍能与葡萄糖值保持稳定的比例关系(若侦测物质为其他待分析物亦可能是正比关系也可能是反比关系)。换言之，可使下一测定步骤时所获得的下一个电流值与下一个葡萄糖值保持稳定的比例关系。回充步骤(S902)还包含通过停止如前述的回充模式来停止回充步骤。回充步骤(S902)结束后循环回去执行测定步骤(S901)，直到执行了N次测定步骤(S901)与N次回充步骤(S902)。
在回充步骤(S902)，其化学反应式如下:
于辅助电极进行以下还原反应：
于对电极330的正电位促使对电极330进行以下氧化反应：
其中对电极上的Ag氧化成Ag+，与来自生物体内Cl-或AgCl氧化(或解离)后的Cl-结合而成AgCl，使得于测定期间T1内被消耗的部分或全部AgCl被回充到对电极上。
人体通过掺碘的食盐可以取得氯离子及碘离子，故可取得的卤离子至少包括氯离子及碘离子，以用于回充卤化银。
以下实施例是针对N次测定步骤(S901)及N次回充步骤(S902)的循环，其中所提到的生理参数较佳是葡萄糖值，所提到的生理信号较佳是电流值。根据某些较佳实施例，各测定电位差V1于测定期间T1被施加，各回充电位差V2于回充期间t2被施加，且测定期间T1为固定值，其可为3秒内、5秒内、10秒内、15秒内、30秒内、1分钟内、2分钟内、5分钟内或10分钟内的一时间值。根据某些较佳实施例，较佳为30秒内的时间值。测定期间T1为固定值，且可为2.5秒、5秒、15秒、30秒、1分钟、2.5分钟、5分钟、10分钟或30分钟，较佳为30秒。根据某些较佳实施例，各测定期间T1加上各回充期间t2为固定值。根据某些较佳实施例，各回充电位差V2具有固定电压值，各回充期间t2是根据AgCl的每次消耗量而动态调整(如图5A所示)。根据某些较佳实施例，输出的各生理参数是经由各测定期间T1中的一个单一测定时间点的各生理信号运算而获得。根据某些较佳实施例，输出的各生理参数是经由各测定期间T1中的多个测定时间点的多个生理信号的一数学运算值运算而获得。前述数学运算值为例如累加值、平均值、中位数、中位数的平均值等。根据某些较佳实施例，藉由控制每次回充量为等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)每次消耗量，而控制对电极之AgCl量在安全库存区间内，而使下一测定步骤时所获得的下一生理信号与下一生理参数保持稳定的比例关系。根据某些较佳实施例，移除各测定电位差V1的步骤是将配置于连通工作电极及对电极之电路断路、或设定各测定电位差V1为0。换言之，可进行断电，以使测定电路具有开路状态；或者，可施加0伏特电压于工作电极及对电极之间，其中该两项操作其中任一操作的操作时间皆为0.01～0.5秒。移除测定电位差V1的步骤可避免Λ形的生理信号产生。根据某些较佳实施例，移除各回充电位差V2的步骤是将配置于连通辅助电极及对电极之电路断路、或设定各回充电位差V2为0。
根据某些较佳实施例，传感器植入人体后需经过暖机时间，使传感器在体内达到平衡稳定才能稳定呈现与分析物浓度呈正相关的生理信号。因此，在测定步骤(S901)持续施加测定电压直至测定期间T1结束，并控制该测定期间T1以使得生理信号与分析物的生理参数达到稳定的比例关系。因此，测定期间T1可为变动值或为变动值和固定值的组合(例如变动值+固定值，该变动值可为1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时，该固定值可为例如30秒)。
请参考图5A-5F、图8A-8D及图9，本发明利用施加电压于对电极R/C来测定一期间内对电极之反应电流，并经由将该期间内反应电流经数学运算而得知AgCl初始容量，例如通过计算反应电流曲线下的面积以定义AgCl初始容量，又称初始量或初始库伦量(Cinitial)，以下皆以量来说明。对电极R/C包含Ag和AgCl，当得知AgCl的百分比(X％AgCl)时，即可算出Ag百分比(Y％Ag＝100％-X％AgCl)。于每次测定步骤(S901)中通过计算工作电极W的电流曲线下的面积来定义每次AgCl的消耗量(以Cconsume表示)。对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量Cconsume，即Cconsume＝Ia*T1。于每次回充步骤(S902)中，通过计算对电极R/C的电流曲线下的面积来定义每次AgCl的回充量(以Creplenish表示)，即Creplenish＝Ib*t2，t2介于0～T2之间。
以下描述AgCl安全库存量的计算方法。在某些较佳实施例中，安全库存区间是以Ag与AgCl的比例呈现，本发明是以于对电极测定到的库伦量(C)以反映Ag与AgCl的比例关系。在某些较佳实施例中，Ag与AgCl的比例为99.9％:0.1％、99％:1％、95％:5％、90％:10％、70％:30％、50％:50％、40％:60％或30:70％，使AgCl在对电极上具备一程度上的量而不会被消耗殆尽，让每次生理信号测定步骤皆能稳定执行。AgCl的剩余量为回充量与初始量的和减去消耗量。在某些较佳实施例中，AgCl的剩余量在一区间范围内变动，亦即AgCl的剩余量被控制在初始量加减特定值(X值)的范围内，即(Creplenishe+Cinitial)-Cconsume＝Cinitial±X，其中0<X<100％Cinitial、10％Cinitial<X≤90％Cinitial、或0.5％Cinitial<X≤50％Cinitial。在某些较佳实施例中，AgCl的剩余量可在一区间范围内逐渐下降、逐渐上升、或是平稳变动或任意变动但仍于该区间范围内。
请参考图10，其示出根据本发明另一实施例的测定待分析物的方法，通过该方法可延长微型生物传感器的使用寿命并且能缩减对电极之银及卤化银材料用量。该微型生物传感器可为例如图12A-12C及图13A-13G所示的微型生物传感器，用于植入皮下以测定与生物流体(例如组织液)中的该待分析物所关联的生理参数的生理信号。该微型生物传感器的对电极的电极材料包括银及卤化银，在图10的实施例中，该待分析物可为组织液中的葡萄糖，生理参数为人体中的葡萄糖值，生理信号为微型生物传感器量得的电流值。以下仅描述此实施例的一个循环。此实施例的方法始于以下步骤：施加测定电压以驱动工作电极，以测定用以获得生理参数的生理信号，其中卤化银被消耗特定量(下文略称为消耗量)(S1001)。
接着停止施加测定电压(S1002)，并利用所获得的生理信号来获得生理参数(S1003)。获得生理参数后，施加回充电压于对电极及辅助电极之间，以驱动对电极，从而使卤化银的量被回充一回充量(S1004)，其中回充量与初始量的和减去消耗量的值(即前文所述的剩余量)被控制在初始量加减特定值的范围内。上述控制步骤是藉由控制回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量来达成，以维持卤化银的量在安全库存区间内。根据反应式，卤化银的摩尔数增减对应银的摩尔数增减，故为了便于说明，卤化银的消耗量对应模拟的银的增加量。在某些较佳实施例中，剩余量的值被控制成使得卤化银的量与银的量加上卤化银的量的和(AgCl/Ag+AgCl)的比值是大于0且小于1，亦即对电极的卤化银有一个量即可，较佳为介于0.01-0.99之间、介于0.1-0.9之间、介于0.2-0.8之间、介于0.3-0.7之间或介于0.4-0.6之间。在达到该回充量时停止施加回充电压(S1005)。之后再循环至步骤S1001执行下一个循环。
以下描述本发明的一具体实施例，以生物传感器使用寿命须达到16天作为示例以计算所需电极信号感测段Ag/AgCl材料尺寸之方法，例如每次测量的待分析物平均测定电流为30nA、测定期间(T1)为30秒、且回充期间(t2)为30秒。每天所需AgCl的消耗量(Cconsume/day)＝1.3mC/天。假设传感器使用寿命的需求为16天，则使用16天所需AgCl的消耗量为1.3x 16＝20.8mC。
例如对电极的长度为2.5mm，其对应AgCl初始量Cintial＝10mC；
在无执行AgCl的回充的情况下，针对传感器使用寿命16天，对电极需要的长度至少为：
C16day/Cconsume/day＝20.8mC/1.3mg/day＝16mm
故在无使用本发明卤化银的回充方法的情况下，对电极的长度需超出16mm才能使传感器寿命达16天。
于本实施例中，在无使用本发明之卤化银的回充技术情况下，对电极信号感测段需配置相对应较大的Ag/AgCl材料尺寸才能达到16天的传感器寿命。通过本发明卤化银的回充方法，于两次测定步骤之间进行卤化银的回充步骤，该卤化银的消耗与回充可在短时间内重复循环(即用即充)，故可缩减传感器中的Ag/AgCl材料用量，进而使传感器微型化，因此对电极信号感测段材料不须准备16天份的AgCl的容量以供消耗。例如，大约准备1～2天份AgCl的容量即可使用传感器达16天，由此达到延长传感器使用寿命之功效。1～2天份的AgCl的容量亦指于出厂前或执行第一次测定前的对电极所具有例如在约1.3～2.6mC之间的AgCl的初始量，该初始量亦可为其他更小或更大的范围。于其他实施例中亦可准备1～5天份、1～3天份、6～24小时、6～12小时等不同的AgCl容量。对电极信号感测段的材料尺寸只要具备让每次葡萄糖测定步骤皆能稳定执行、使测定电流能与体内的葡萄糖浓度呈现正相关性的容量即可。
若在无使用本发明之氯化银的回充技术情况下，先前技术会通过增加电极长度/面积使传感器达到所需天数需求，以先前技术为例，传感器植入端长度约为12mm，因植入长度长，而为了避免植入深达皮下组织，需以斜角方式植入皮下，其植入伤口较大。另外举例来说，1～2天份的AgCl的容量约在1.3～2.6mC之间，换算该1～2天的对电极长度为2.5～5mm，其相较于无使用本发明卤化银的回充方法的情况下需要16mm的对电极长度，更加凸显本发明能有效缩减所需对电极尺寸。通过本发明卤化银的回充方法，可缩短植入端长度，例如使长度缩减为不大于10mm。于本发明的微型生物传感器300的连接区域317的下半部分至第二端314属于短植入端318(如图12A及12B所示)，且短植入端318植入深度需至少满足到真皮层可测定到组织液葡萄糖的深度，故短植入端318的最长边不大于6mm，以使微型生物传感器300能以垂直于生物体表皮的方式被部分植入于生物体表皮下。短植入端318的最长边较佳为不大于5mm、4.5mm或3.5mm或2.5mm。本发明的短植入端包含对电极330的信号感测段332，其信号感测段332最长边不大于6mm，较佳为2-6mm、2-5mm、2-4.5mm或2-3.5mm、0.5-2mm、0.2-1mm。
因此与未使用本发明之卤化银的回充技术情况比较下，通过本发明卤化银的回充方法，能有效延长传感器使用寿命、且能大幅缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使对电极信号感测段的尺寸可缩小。由于缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使传感器可微型化且可降低生物毒性。此外，电极尺寸缩小特别是指缩短传感器的植入端长度，因此可降低使用者植入痛感。
实施例III
请参阅图17，其为本发明的生理信号测定装置的示意图。本发明的生理信号测定装置10可以用于植入皮下以测定生物流体中的待分析物所关联的生理参数的生理信号。本发明的生理信号测定装置10包括微型生物传感器400及传感单元200，其中传感单元200与微型生物传感器400电连接，且具有处理器210、电源220、电源220、电路切换单元230、温度感测单元240及通信单元250。电源220经处理器210控制电路切换单元230提供电压给微型生物传感器400进行生理信号的测定，温度感测单元240则进行生物体温度测定，因此温度测定信号及微型生物传感器400所测定到的生理信号会传送至处理器210，再由处理器210将生理信号运算成生理参数。通信单元250可以与用户装置20进行有线或无线传输。
请参阅图18A及18B，其为本发明微型生物传感器的第一实施例的正面与背面示意图。本发明的微型生物传感器400包括基板410、设置于基板410上的第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440与第二对电极450、以及包围第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440与第二对电极450的化学试剂460(如图18C所示)。基板410的材质可选用任何已知适合使用于电极基板的材质且较佳具备可挠性及绝缘性质，例如但不限于：聚酯(Polyester)、聚酰亚胺(Polyimide)等高分子材质，前述高分子材质可以单独使用一种或者混合多种使用。基板410具有表面411(即第一表面)、与表面411相对的对侧表面412(即第二表面)、第一端413及第二端414，且基板410分为3个区域，分别为靠近第一端413的信号输出区域415、靠近第二端414的感测区域416、及位于信号输出区域415及感测区域416之间的连接区域417。第一工作电极420与第二工作电极430设置于基板410的表面411上，且从基板410的第一端413延伸至第二端414。第一工作电极420包括位于基板410的信号输出区415的第一信号输出段421，及位于基板410的感测区416的第一信号感测段422。第二工作电极430包括位于基板410的信号输出区415的第二信号输出段431，及位于基板410的感测区416的第二信号感测段432。
第一对电极440与第二对电极450设置于基板410的对侧表面412，且从基板410的第一端413延伸至第二端414。第一对电极440包括位于基板410的信号输出区415的第三信号输出段441，及位于基板410的感测区416的第三信号感测段442，且第二对电极450包括位于基板410的信号输出区415的第四信号输出段451，及位于基板410的感测区416的第四信号感测段452。第一对电极440及第二对电极450表面的材料包含银(Silver)及卤化银(Silver Halide)，其中卤化银较佳为氯化银(Silver Chloride)或碘化银(SilverIodine)，使第一对电极440及第二对电极450兼具参考电极的功能，即本发明的第一对电极440及第二对电极450可以(1)与第一工作电极420或第二工作电极430形成电子回路，使第一工作电极420或第二工作电极430上电流畅通，以确保氧化反应在第一工作电极420或第二工作电极430上发生；以及(2)提供稳定的相对电位作为参考电位。因此，本发明的第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440及第二对电极450形成一个四电极系统。为了进一步降低成本以及提高本发明之生物传感器的生物兼容性，该银/卤化银更可与碳混合使用，例如将该银/卤化银混入碳胶，其卤化银含量只要让第一对电极440及第二对电极450能稳定执行设定的测定动作即可。第一对电极440及第二对电极450的部份的表面上还可以覆盖导电材料以防止卤化银解离(dissolution)，进而保护第一对电极440及第二对电极450，其中导电材料系选择不影响工作电极测定表现的导电材质为主，例如导电材料为碳(Carbon)。
另一实施例中生物传感器不限于导线式或叠层式的电极结构。
在本发明的另一个实施例中，在准备将生物传感器运送出工厂出售之前，卤化银的初始量可以为零。在这种情况下，生物传感器的第一对电极440及/或第二对电极450上没有卤化银。在将生物传感器皮下植入患者体内之后以及在进行首次测量之前的最开始回充期间中，经由氧化被涂布在第一对电极440及/或第二对电极450上的银，可以在第一对电极440及/或第二对电极450上回充初始量的卤化银。
化学试剂460至少覆盖于第一工作电极420的第一信号感测段422。于另一实施例中，化学试剂460至少覆盖于第一工作电极420与第二工作电极430的第一信号感测段422与第二信号感测段432。另一实施例，化学试剂460包覆所有电极之信号感测段422,432,442,452。而在另一实施例中，第一对电极440及/或第二对电极450可以不被化学试剂460覆盖。微型生物传感器400的感测区416可以植入皮下使第一信号感测段422与第二信号感测段432进行生物流体中待分析物所关联的生理信号的测定，生理信号会分别被传送至信号第一输出段421与第二输出段431，再由第一输出段421与第二输出段431传送至处理器210以得到生理参数。另该生理参数除了从传感单元200取得外，亦可经由无线/有线通信传送至用户装置20取得，常用的用户装置20例如智能型手机、生理信号接收器或血糖仪。
请参阅图18C，其为图18A中沿A-A’线的剖面示意图，其中A-A’线为从微型生物传感器400的感测区416的剖面线。在图18C中，第一工作电极420与第二工作电极430设置于基板410的表面411，第一对电极440与第二对电极450设置基板410的对侧表面412，且第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440与第二对电极450的表面上覆盖化学试剂460。基本上化学试剂460至少覆盖于一个工作电极的部分表面上。本发明的微型生物传感器400会在测定期间执行测定步骤，及在回充期间执行回充步骤。在测定步骤时，可以选择第一工作电极420或第二工作电极430来测定生理信号，且在回充步骤时，由第一工作电极420或第二工作电极430帮助第一对电极440或第二对电极450回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，第一工作电极420或第二工作电极430的电压高于第一对电极440或第二对电极450的电压，使电流从第一工作电极420或第二工作电极430往第一对电极440或第二对电极450的方向流动，进而使第一工作电极420或第二工作电极430发生氧化反应(即第一工作电极420或第二工作电极430、化学试剂460及待分析物之间的电化学反应)而测定生理信号，第一对电极440或第二对电极450发生还原反应，使第一对电极440或第二对电极450中的卤化银消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。由于第一对电极440或第二对电极450中的卤化银被消耗，故需要回充第一对电极440或第二对电极450中的卤化银以进行下一次的测定步骤。当执行回充步骤时，第一对电极440或第二对电极450的电压高于第一工作电极420或第二工作电极430的电压，使电流从第一对电极440或第二对电极450往第一工作电极420或第二工作电极430的方向流动，进而使第一对电极440或第二对电极450发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银，详细测定步骤与回充步骤见图10说明。
请参阅图19A，其为本发明的微型生物传感器的第二实施例的剖面示意图。第二实施例为第一实施例的电极配置的变化。在此实施例中，如图19A所示，本发明的微型生物传感器400的第一工作电极420及第一对电极440设置于基板410的表面411，第二工作电极430及第二对电极450设置基板410的对侧表面412，且第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440或第二对电极450的表面上覆盖化学试剂460。同样地，在测定步骤时，可以选择第一工作电极420或第二工作电极430来测定生理信号，且在回充步骤时，亦可以选择第一工作电极420或第二工作电极430帮助对第一对电极440或第二对电极450回充卤化银。因此，在此实施例中，当执行测定步骤时，电流从第一工作电极420或第二工作电极430往第一对电极440或第二对电极450的方向流动，进而使第一工作电极420或第二工作电极430发生氧化反应而测定生理信号，第一对电极440或第二对电极450发生还原反应，使第一对电极440或第二对电极450中的卤化银消耗而解离成银(Ag)及卤离子(X-)。当执行回充步骤时，电流从第一对电极440或第二对电极450往第一工作电极420或第二工作电极430的方向流动，进而使第一对电极440或第二对电极450发生氧化反应使银与卤离子结合而回充卤化银。
请参阅图19B，其为本发明的微型生物传感器的第三实施例的剖面示意图。在第三实施例中，本发明的微型生物传感器400的第一工作电极420设置于基板410的表面411，第二工作电极430、第一对电极440及第二对电极450设置基板410的对侧表面412，且第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440或第二对电极450的表面上覆盖化学试剂460。第二工作电极430位置除了被配置于两个对极之间外，亦可设置在最左或最右侧边位置(图未示出)。在本实施例中，在测定步骤时，可以选择第一工作电极420或第二工作电极430来测定生理信号，且在回充步骤时，亦皆可以选择第一工作电极420或第二工作电极430帮助对第一对电极440或第二对电极450回充卤化银。
请参阅图19C，其为本发明的微型生物传感器的第四实施例的剖面示意图。在第四实施例中，本发明的微型生物传感器400的第一工作电极420及第二工作电极430设置于基板410的表面411上，第二工作电极430为U型并邻设且围绕于第一工作电极420的侧边，第一对电极440及第二对电极450设置于基板410的对侧表面412上，且第一工作电极420、第二工作电极430、第一对电极440及第二对电极450的表面上覆盖化学试剂460。在此实施例中，在测定步骤时，可以选择第一工作电极420或第二工作电极430来测定生理信号，且在回充步骤时，亦可以选择第一工作电极420或第二工作电极430帮助对第一对电极440或第二对电极450回充卤化银。
以上图18C-19C其详细电极叠层省略，仅示意电极位置。以上图18C-19C基本上化学试剂460至少覆盖第一工作电极420部分的表面上。
在上述任一实施例中，第一工作电极420及第二工作电极430的材料包含但不限于：碳、铂、铝、镓、金、铟、铱、铁、铅、镁、镍、锰、钼、锇、钯、铑、银、锡、钛、锌、硅、锆、前述元素的混合物、或前述元素的衍生物(如合金、氧化物或金属化合物等)，较佳地，第一工作电极420及第二工作电极430的材料为贵金属、贵金属之衍生物或前述的组合，更佳地，第一工作电极420及第二工作电极430为含铂材料。于另一实施例中，第二工作电极430的电极材料系选用与第一工作电极420相比对于过氧化氢具有较低灵敏度之材料，例如碳。
在上述任一实施例中，为了防止银电极材料的过度氯化而发生断线，还可以在基板410的对侧表面412与第一对电极440及第二对电极450的银之间添加一层导电材料(如碳)。然而，若第一对电极440及第二对电极450的底层是碳会造成开关处的阻值过高，故还可在碳导电材料跟基板410的对侧表面412之间再增设一层导电层，例如为银以降低信号输出端的阻抗，使本发明的第一对电极440及第二对电极450从基板410的对侧表面412开始依序为导电层、碳层及银/卤化银层。
由于本发明的微型生物传感器400有两个工作电极及两个对电极，使微型生物传感器400可以在使用例如第一工作电极420与第一对电极440执行测定步骤的同时，使用第二工作电极430与第二对电极450执行回充步骤。或使用例如第一工作电极420连续执行测定步骤的同时，使用第二工作电极430帮助第一对电极440或第二对电极450执行回充步骤。
定电压电路切换应用
请参考图20A-20C，其分别示出本发明中根据不同方式可进行测定模式和回充模式的定电压电路。测定模式可分别藉由施加测定电位差Vl和移除测定电位差Vl而开始和停止，而对应的电流以Ia表示。在定电压电路中，第一工作电极W1是藉由开关S1控制，第一对电极R/C1是藉由开关S5和S6控制，第二工作电极W2是藉由开关S2和S7控制，第二对电极R/C2是藉由开关S3和S4控制。藉由上述开关的控制，可有多种弹性的操作方式，以下示例说明。
如图20A所示，在测定模式时，于测定期间Tl施加测定电位差Vl于第一工作电极W1与第一对电极R/C1之间，使第一工作电极W1的电压高于第一对电极R/C1的电压。此时开关S1和S6为闭路状态，而开关S5为开路状态，第一工作电极W1为+Vl，第一对电极R/C1接地，以使第一工作电极W1进行氧化反应，并与化学试剂和待分析物进行电化学反应而输出生理信号Ia，同时第一对电极R/C1的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量。在回充模式时，可分别藉由施加回充电位差V2和移除回充电位差V2而开始和停止，而对应的电流以Ib表示。V2为0.1V至0.8V之间的固定值，较佳为0.2V至0.5V之间的固定值。在回充模式时，施加回充电位差V2于第二工作电极W2与第二对电极R/C2之间持续回充期间t2，使第二对电极R/C2的电压高于第二工作电极W2的电压。此时开关S4和S7为开路状态，而开关S2和S3为闭路状态，第二对电极R/C2为+V2，第二工作电极W2为接地，以使第二对电极R/C2上的Ag进行氧化反应，而回充第二对电极R/C2上的AgCl达一回充量。在定电压电路中的回充电位差V2为固定电压，测得的输出电流为Ib。本发明是通过计算电流曲线下的面积以定义AgCl的容量(Capacity，单位库伦，以符号"C"表示)，故测定模式中AgCl的消耗量为Ia*Tl，回充模式中AgCl的回充量为Ib*t2。因此，可经由调控回充电位差V2的施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在第一或第二对电极R/C1或R/C2上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。图20A以同时进行测定模式的时序与回充模式的时序重迭进行示意，上述开关的控制亦可变换其它形式电路而具有多种弹性的操作方式，在某些较佳实施例中，使测定模式时序与回充模式时序除了同时进行外，亦可部分重迭或不重迭。
图20B-20C类似图20A，差异仅在于图20B示出的是使用W2和R/C2进行测定并使用W1和R/C1进行回充的实施例；以及图20C示出的是使用W1和R/C2进行测定并使用W2和R/C1进行回充的实施例。在某些较佳实施例中，定电压电路交替地切换至图20A和图20B并重复循环。在某些较佳实施例中，定电压电路交替地切换至图20A和图20C并重复循环。以上述方式，第一对电极R/C1和第二对电极R/C2可轮流被消耗及回充，以使这两个对电极上的AgCl都能保持在安全库存量之内。在某些较佳实施例中，定电压电路可具有第三电压源以控制回充电压差不同于测定电压差。
通过控制电压差的施加和开关的切换，如图20A-20C所示出的定电压电路亦可交替进行测定模式和回充模式。图5A-5D分别示出该定电压电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。如图所示，在多个测定期间Tl之间的是未进行测定的期间T2。在某些较佳实施例中，T2为固定值。图5A-5D中横轴为时间，V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。请参考图5A，在一较佳实施例中，V2和T2都是固定值，V2的施加时间t2(即回充期间)是变动值。回充期间t2是根据在测定模式所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。如图5A中所示，t2可为t2’、t2”、或t2”’…。换言之，回充期间t2可根据AgCl的消耗量而改变，若AgCl的消耗量大，则可回充较长的时间以使第一对电极R/C1上的AgCl保持在安全库存量之内。举例而言，在t2”期间所回充的AgCl的量将大于t2’期间所回充的AgCl量。
请参考图5B，在另一较佳实施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2＝T2。也就是说，测定模式和回充模式是无缝交替的，在未进行测定的期间即为回充期间。请参考图5C和5D，在某些较佳实施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2为大于0且小于T2的固定值，例如t2＝1/2的T2、2/5的T2、3/5的T2等。图5C和5D的差别在于，图5C中是在每次测定模式结束后，经历一段缓冲时间(缓冲时间＝T2-t2)，才开始回充模式；图5D中是每次测定模式结束后未经缓冲时间即立即开始回充模式，而在每次回充模式结束与下一次测定模式开始之间间隔一段时间。在某些较佳实施例中，t2小于T2，且t2可为T2期间的任何时间段。
请参考图5E和5F，其示出本发明的定电压电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电流示意图。图5E和5F中，横轴为时间，纵轴为电流，曲线表示所测定到的生理信号Ia换算而成的生理参数值曲线。在这两个实施例中，类似于图5A，V2和T2为固定值，回充期间t2是变动值。图5E和5F中，曲线下白色面积代表测定模式中AgCl的消耗量(Ia*Tl)，斜线面积代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由图中可看出，为了使Ib*t2接近Ia*Tl或在Ia*Tl的某个范围内，回充期间t2是根据所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。根据需要，可选择在未执行测定模式的期间(T2)的前段(如图5E所示)或后段(如图5F所示)进行回充模式。
有段切换的定电流电路切换应用
请参考图21，其示出本发明中可进行测定模式和回充模式的有段切换的定电流电路。有段切换的定电流电路重复循环进行测定模式与回充模式的方式与图20A类似，故于此不再赘述。主要差异在于回充模式可分别藉由施加回充电位差V2(V2为变动值)和移除回充电位差V2而开始和停止，而对应的电流以Ib表示。以回充模式执行于于第二工作电极W2与第二对电极R/C2为例，施加回充电位差V2于第二工作电极W2与第二对电极R/C2之间持续回充期间t2。此时开关S2、S3为闭路状态，开关S2和部分定电流电路61中的I_F1至I_Fn所对应的至少一个开关为闭路状态，第二工作电极W2为接地，第二对电极R/C2为+V2，以使第二对电极R/C2上的Ag进行氧化反应，而回充AgCl。本实施例中有段切换的定电流电路可通过控制I_F1至I_Fn所对应的多个开关，选择性切换至I_F1、I_F2、I_F3…I_Fn以调整所需的回充电位差V2并输出电流Ib。在回充模式时，可根据生理信号Ia的大小及测定期间T1，而经由调控回充电位差V2及其施加时间t2来控制AgCl的回充量。换言之，在第一或第二对电极R/C1或R/C2上的AgCl保持在安全库存量之内的前提下，可使回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量。在另一实施例中，部分定电流电路61可设置连接第二对电极R/C2。
无段切换的定电流电路切换应用
请参考图22，其示出本发明中可进行测定模式和回充模式的无段切换的定电流电路。无段切换的定电流电路的测定模式与图20A-20C类似，回充模式与图21类似，故于此不再赘述。图22与图21的实施例之差异仅在图22的定电流电路中，无段切换的部分定电流电路71是藉由数字模拟转换器(DAC)的控制而输出固定电流Ib。
请参考图8A-8C，其示出本发明的定电流电路以不同方式交替进行测定模式和回充模式的电压示意图。图8A-8C中横轴为时间，V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。请参考图8A，在一较佳实施例中，T2是固定值，V2和V2的施加时间t2(即回充期间)是变动值。回充期间t2是根据在测定模式所测得的生理信号Ia及测定期间T1而在0至T2之间动态调整。如图8A中所示，t2可为t2’、t2”、或t2”’…。换言之，回充期间t2可根据AgCl的消耗量而改变，若AgCl的消耗量大，则可回充较长的时间以使第一对电极R/C1上的AgCl保持在安全库存量之内。
请参考图8B，在另一较佳实施例中，V2是变动值，T2和t2都是固定值，其中t2为大于0且小于T2的固定值，例如t2＝1/2的T2、2/5的T2、3/7的T2等。在此实施例中，V2是根据于生理信号测定步骤(即在测定模式中)的AgCl的消耗量而动态调整。动态调整方式的其中一个实施例如下。使用例如上述的有段切换的定电流电路，该电路具有n个固定电流源与n个开关，各固定电流源分别对应一个开关。于回充模式时，依据AgCl的消耗量，选择开启n个开关中的至少一个开关(即使该开关处于闭路状态)以输出固定电流值。在回充期间t2为固定值的情况下，可以藉由选择不同的固定电流输出来控制AgCl的回充量。
请参考图8C，在另一较佳实施例中，V2是变动值，T2和t2都是固定值，其中t2＝T2。也就是说，测定模式和回充模式是无缝交替的，在未进行测定的期间即为回充期间。
相较于无段切换的定电流电路，有段切换的定电流电路可通过多个开关控制多个电流路径，而得以根据所需的电流量以分段式的定电流进行回充，以此方式较为省电且可以降低成本。此外，不管是定电压电路或定电流电路，电位差可以来自直流电源或交流电源，较佳为直流电源。
图5A-5F、图6A-6B、图7A-7B以及图8A-8C的实施例都是描述测定步骤和回充步骤交替循环的操作方式，亦即每个测定步骤之间都有一个AgCl回充步骤，此方式可较佳地确保AgCl保持在安全库存量之内。然而，在某些较佳实施例中，亦可在进行N次的测定期间选择性搭配Y次的AgCl回充，其中Y≤N，使AgCl的累积回充量仍可保持在安全库存范围内。测定步骤和回充步骤也不必然需要以交替循环的方式进行，亦可于数次测定步骤后再进行一次回充步骤，或是在预定的测定时间之后，才进行一次回充步骤。举例而言，可于测定10次后再进行一次回充步骤，或可于累积测定时间达1小时后才进行一次回充步骤。
请参考图8D，其示出本发明的定电流电路以类似图8C的方式交替进行测定模式和回充模式的示意图。图8D中，曲线表示所测定到的生理信号Ia所转换成的生理参数值曲线，且类似于图8C，T2和t2都是固定值，V2是变动值。图8D中，曲线下白色面积代表测定模式中AgCl的消耗量(Ia*Tl)，斜线面积代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由图中可看出，为了使Ib*t2接近Ia*Tl或在Ia*Tl的某个范围内，回充电位差V2是是根据AgCl的消耗量而动态调整。
另外图5E、5F及图8D中，虽未显示每次执行生理信号测定步骤后所输出各生理参数值输出时机点，但生理参数值不限于完成测定时输出或于在回充期间内输出，而AgCl回充步骤不限于在每一个生理参数输出后执行或获得生理信号后执行。
在前述使用本发明的定电流或定电压电路交替进行测定模式和回充模式的实施例中，在测定模式和回充模式中所使用的工作电极都可为第一工作电极W1和第二工作电极W2的任一者，在测定模式中所使用的对电极亦可为第一对电极R/C1和第二对电极R/C2的任一者，然而在回充模式中所使用的对电极较佳为前一次测定模式中所使用的对电极。以下说明两个示例性实施例。实施例1依时间先后进行：(a)使用W1/W2(表示W1和W2其一者)及R/C1测定、(b)使用W1/W2另一者及R/C1回充、(c)使用W1/W2其一者及R/C2测定、(d)使用W1/W2另一者及R/C2回充、重复执行步骤(a)-(d)。实施例2依时间先后重复执行步骤(a)、(b)、(a)、(b)、(c)、(d)、(c)、(d)。
请参考图23A和23B，其示出本发明的定电流或定电压电路同时进行测定模式和回充模式的不同实施例的示意图。图23A和23B中横轴为时间，V1的线条表示测定电位差V1的施加和移除，V2的线条表示回充电位差V2的施加和移除。由于本发明中有两个对电极及两个工作电极，故测定步骤和回充步骤可同时进行。图23A的实施例中，由第一工作电极W1与第一对电极R/C1形成的第一组合和第二工作电极W2与第二对电极R/C2形成的第二组合轮流进行测定和回充步骤。亦即，第一组合用于进行测定步骤时，第二组合用于进行回充步骤，反之亦然。图23B的实施例中，第一工作电极W1固定用于测定步骤，第二工作电极W2固定用于回充步骤，而两个对电极则是在测定步骤和回充步骤之间轮流使用。在某些较佳实施例中，多个T1彼此不重迭。在某些较佳实施例中，多个t2彼此不重迭。在某些较佳实施例中，T1和t2重迭(表示同时间开始和结束)或部分重迭。图23A和23B示出第一次进行测定(使用R/C1)时未同时伴随回充步骤，第二次进行测定(使用R/C2)时才同时进行回充(回充R/C1)。然而，亦可于第一次进行测定(使用R/C1)时即同时伴随回充步骤(回充R/C2)。
请参考图9，其示出根据本发明一实施例的测定待分析物的方法，通过该方法可延长微型生物传感器的使用寿命。该微型生物传感器可为例如图18A-18C及图19A-19C所示的微型生物传感器，用于植入皮下以测定与生物流体(例如组织液)中的该待分析物所关联的生理参数的生理信号。在图9的实施例中，该待分析物可为组织液中的葡萄糖，生理参数为人体中的葡萄糖值(或浓度)，生理信号为微型生物传感器量得的电流值。此实施例中，测定待分析物的方法包含反复循环地执行测定步骤(S901)及回充步骤(S902)。测定步骤(S901)包含使用前述定电压或定电流电路于测定期间T1执行如前述的测定模式以输出生理信号(即电流值)，同时对电极的AgCl具有对应于该电流值的消耗量。测定步骤(S901)还包含通过停止如前述的测定模式来停止测定步骤，且该电流值经运算后输出生理参数(即葡萄糖值)。
在测定步骤(S901)，其化学反应式如下:
于第一工作电极420或第二工作电极430进行以下氧化反应：
于第一对电极440或第二对电极450进行以下还原反应：
回充步骤(S902)包含使用前述定电压或定电流电路于回充期间执行如前述的回充模式，以使对电极的AgCl具有对应于消耗量的回充量，进而使对电极上之AgCl的量控制在安全库存区间内。由此，可使该工作电极与对电极之间的电位差保持稳定，让所获得的电流值仍能与葡萄糖值保持稳定的比例关系(若侦测物质为其他待分析物亦可能是正比关系也可能是反比关系)。换言之，可使下一测定步骤时所获得的下一个电流值与下一个葡萄糖值保持稳定的比例关系。回充步骤(S902)还包含通过停止如前述的回充模式来停止回充步骤。回充步骤(S902)结束后循环回去执行测定步骤(S901)，直到执行了N次测定步骤(S901)与N次回充步骤(S902)。在某些较佳实施例中，测定步骤(S901)与回充步骤(S902)为同时进行、不同时进行、或部分重迭地进行。在某些较佳实施例中，N次的测定步骤彼此不重迭。在某些较佳实施例中，N次的回充步骤彼此不重迭。
在回充步骤(S902)，其化学反应式如下:
于第一工作电极420或第二工作电极430进行以下还原反应：
/>
于第一对电极440或第二对电极450的正电位促使第一对电极440或第二对电极450进行以下氧化反应：
其中对电极上的Ag氧化成Ag+，与来自生物体内Cl-或AgCl氧化(或解离)后的Cl-结合而成AgCl，使得于测定期间T1内被消耗的部分或全部AgCl被回充到对电极上。
人体通过掺碘的食盐可以取得氯离子及碘离子，故可取得的卤离子至少包括氯离子及碘离子，以用于回充卤化银。
以下实施例是针对N次测定步骤(S901)及N次回充步骤(S902)的循环，其中所提到的生理参数较佳是葡萄糖值，所提到的生理信号较佳是电流值。根据某些较佳实施例，各测定电位差V1于测定期间T1被施加，各回充电位差V2于回充期间t2被施加，且测定期间T1为固定值，其可为3秒内、5秒内、10秒内、15秒内、30秒内、1分钟内、2分钟内、5分钟内或10分钟内的一时间值。根据某些较佳实施例，较佳为30秒内的时间值。根据某些较佳实施例，测定期间T1为固定值，且可为2.5秒、5秒、15秒、30秒、1分钟、2.5分钟、5分钟、10分钟或30分钟，较佳为30秒。根据某些较佳实施例，各测定期间T1加上各回充期间t2为固定值。根据某些较佳实施例，各回充电位差V2具有固定电压值，各回充期间t2是根据AgCl的每次消耗量而动态调整(如图5A所示)。根据某些较佳实施例，输出的各生理参数是经由各测定期间T1中的一个单一测定时间点的各生理信号运算而获得。根据某些较佳实施例，输出的各生理参数是经由各测定期间T1中的多个测定时间点的多个生理信号的一数学运算值运算而获得。前述数学运算值为例如累加值、平均值、中位数、中位数的平均值等。根据某些较佳实施例，藉由控制每次回充量为等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)每次消耗量，而控制对电极之AgCl量在安全库存区间内，而使下一测定步骤时所获得的下一生理信号与下一生理参数保持稳定的比例关系。根据某些较佳实施例，移除各测定电位差V1的步骤是将配置于连通工作电极及对电极之电路断路、或设定各测定电位差V1为0。换言之，可进行断电，以使测定电路具有开路状态；或者，可施加0伏特电压于工作电极及对电极之间，其中该两项操作其中任一操作的操作时间皆为0.01～0.5秒。移除测定电位差V1的步骤可避免Λ形的生理信号产生。根据某些较佳实施例，移除各回充电位差V2的步骤是将配置于连通工作电极及对电极之电路断路、或设定各回充电位差V2为0。
根据某些较佳实施例，传感器植入人体后需经过暖机时间，使传感器在体内达到平衡稳定才能稳定呈现与分析物浓度呈正相关的生理信号。因此，在测定步骤(S901)持续施加测定电压直至测定期间T1结束，并控制该测定期间T1以使得生理信号与分析物的生理参数达到稳定的比例关系。因此，测定期间T1可为变动值或为变动值和固定值的组合(例如变动值+固定值，该变动值可为1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时，该固定值可为例如30秒)。
请参考图5A-5F、图8A-8D及图9，本发明利用施加电压于对电极R/C来测定一期间内对电极之反应电流，并经由将该期间内反应电流经数学运算而得知AgCl初始容量，例如通过计算反应电流曲线下的面积以定义AgCl初始容量，又称初始量或初始库伦量(Cinitial)，以下皆以量来说明。对电极R/C包含Ag和AgCl，当得知AgCl的百分比(X％AgCl)时，即可算出Ag百分比(Y％Ag＝100％-X％AgCl)。于每次测定步骤(S901)中通过计算工作电极W的电流曲线下的面积来定义每次AgCl的消耗量(以Cconsume表示)。对电极R/C的AgCl具有对应于该生理信号Ia的消耗量Cconsume，即Cconsume＝Ia*T1。于每次回充步骤(S902)中，通过计算对电极R/C的电流曲线下的面积来定义每次AgCl的回充量(以Creplenish表示)，即Creplenish＝Ib*t2，t2介于0～T2之间。
以下描述AgCl安全库存量的计算方法。在某些较佳实施例中，安全库存区间是以Ag与AgCl的比例呈现，本发明是以于对电极测定到的库伦量(C)以反映Ag与AgCl的比例关系。在某些较佳实施例中，Ag与AgCl的比例为99.9％:0.1％、99％:1％、95％:5％、90％:10％、70％:30％、50％:50％、40％:60％或30:70％，使AgCl在对电极上具备一程度上的量而不会被消耗殆尽，让每次生理信号测定步骤皆能稳定执行。AgCl的剩余量为回充量与初始量的和减去消耗量。在某些较佳实施例中，AgCl的剩余量在一区间范围内变动，亦即AgCl的剩余量被控制在初始量加减特定值(X值)的范围内，即(Creplenish+Cinitial)-Cconsume＝Cinitial±X，其中0<X<100％Cinitial、10％Cinitial<X≤90％Cinitial、或0.5％Cinitial<X≤50％Cinitial。在某些较佳实施例中，AgCl的剩余量可在一区间范围内逐渐下降、逐渐上升、或是平稳变动或任意变动但仍于该区间范围内。
请参考图10，其示出根据本发明另一实施例的测定待分析物的方法，通过该方法不但可延长微型生物传感器的使用寿命并且能缩减对电极之银及卤化银材料用量。该微型生物传感器可为例如图18A-18C及图19A-19C所示的微型生物传感器，用于植入皮下以测定与生物流体(例如组织液)中的该待分析物所关联的生理参数的生理信号。该微型生物传感器的对电极的电极材料包括银及卤化银，在图10的实施例中，该待分析物可为组织液中的葡萄糖，生理参数为人体中的葡萄糖值，生理信号为微型生物传感器量得的电流值。以下仅描述此实施例的2个循环。此实施例的方法始于以下步骤：于第一测定期间施加测定电压以驱动第一或第二工作电极W1/W2，以测定用以获得生理参数的生理信号，其中第一或第二对电极R/C1或R/C2(假设为第一对电极R/C1)的卤化银被消耗一消耗量(S1101)。
接着停止施加测定电压(S1102)，并利用所获得的生理信号来获得生理参数(S1103)。获得生理参数后，于第一回充期间施加回充电压以驱动在S1101中使用而具有该消耗量的对电极(即第一对电极R/C1)，从而使卤化银的量被回充一回充量(S1104)，其中回充量与初始量的和减去消耗量的值(即前文所述的剩余量)被控制在初始量加减特定值的范围内。上述控制步骤是藉由控制回充量等于或不等于(包含约略相近、大于或小于)消耗量来达成，以维持卤化银的量在安全库存区间内。根据反应式，卤化银的摩尔数增减对应银的摩尔数增减，故为了便于说明，卤化银的消耗量对应模拟的银的增加量。在某些较佳实施例中，剩余量的值被控制成使得卤化银的量与银的量加上卤化银的量的和(AgCl/Ag+AgCl)的比值是大于0且小于1，亦即对电极的卤化银有一个量即可，较佳为介于0.01-0.99之间、介于0.1-0.9之间、介于0.2-0.8之间、介于0.3-0.7之间或介于0.4-0.6之间。在达到该回充量时停止施加回充电压(S1105)。之后再回至步骤S1101，于第二测定期间施加测定电压以驱动第一或第二工作电极W1/W2，以测定用以获得另一生理参数的另一生理信号，其中另一个对电极(即第二对电极R/C2)的卤化银被消耗一消耗量。接着停止施加测定电压(S1102)，并利用所获得的生理信号来获得生理参数(S1103)。获得生理参数后，于第二回充期间施加回充电压以驱动在S1101中使用而具有该消耗量的对电极(即第二对电极R/C2)，从而使卤化银的量被回充一回充量(S1104)。之后再循环至步骤S1001执行下一个循环。
以下描述本发明的一具体实施例，以生物传感器使用寿命须达到16天作为示例以计算所需电极信号感测段Ag/AgCl材料尺寸之方法，例如每次测量的待分析物平均测定电流为30nA、测定期间(T1)为30秒、且回充期间(t2)为30秒。每天所需AgCl的消耗量(Cconsume/day)＝1.3mC/天。假设传感器使用寿命的需求为16天，则使用16天所需AgCl的消耗量为1.3x 16＝20.8mC。
例如对电极的长度为2.5mm，其对应AgCl初始量Cintial＝10mC；
在无执行AgCl的回充的情况下，针对传感器使用寿命16天，对电极需要的长度至少为：
C16day/Cconsume/day＝20.8mC/1.3mg/day＝16mm
故在无使用本发明卤化银的回充方法的情况下，对电极的长度需超出16mm才能使传感器寿命达16天。
于本实施例中，在无使用本发明之卤化银的回充技术情况下，对电极信号感测段需配置相对应较大的Ag/AgCl材料尺寸才能达到16天的传感器寿命。通过本发明卤化银的回充方法，于两次测定步骤之间进行卤化银的回充步骤，该卤化银的消耗与回充可在短时间内重复循环(即用即充)，故可缩减传感器中的Ag/AgCl材料用量，进而使传感器微型化，因此对电极信号感测段材料不需准备16天份的AgCl的容量以供消耗。例如，大约准备1～2天份AgCl的容量即可使用传感器达16天，由此达到延长传感器使用寿命之功效。1～2天份的AgCl的容量亦指于出厂前或执行第一次测定前的对电极所具有例如在约1.3～2.6mC之间的AgCl的初始量，该初始量亦可为其他更小或更大的范围。于其他实施例中亦可准备1～5天份、1～3天份、6～24小时、6～12小时等不同的AgCl容量。对电极信号感测段的材料尺寸只要具备让每次葡萄糖测定步骤皆能稳定执行、使测定电流能与体内的葡萄糖浓度呈现正相关性的容量即可。
若在无使用本发明之氯化银的回充技术情况下，先前技术会通过增加电极长度/面积使传感器达到所需天数需求。以先前技术为例，传感器植入端长度约为12mm，因植入长度长，而为了避免植入深达皮下组织，需以斜角方式植入皮下，其植入伤口较大。另外举例来说，1～2天份的AgCl的容量约在1.3～2.6mC之间，换算该1～2天的对电极长度为2.5～5mm，其相较于无使用本发明卤化银的回充方法的情况下需要16mm的对电极长度，更加凸显本发明能有效缩减所需对电极尺寸。通过本发明卤化银的回充方法，可缩短植入端长度，例如使长度缩减为不大于10mm。于本发明图18A-18C所揭示的微型生物传感器400的连接区域417的下半部分至第二端414属于短植入端418(如图18A及18B所示)，且短植入端418植入深度需至少满足到真皮层可测定到组织液葡萄糖的深度，通过本发明卤化银的回充方法，短植入端418的最长边不大于6mm，以使微型生物传感器400能以垂直于生物体表皮的方式被部分植入于生物体表皮下。短植入端418的最长边较佳为不大于5mm、4.5mm、3.5mm或2.5mm。本发明的短植入端418包含第三信号感测段442及第四信号感测段452，且第三信号感测段442及第四信号感测段452的最长边不大于6mm，较佳为2-6mm、2-5mm、2-4.5mm、2-3.5mm、0.5-2mm、0.2-1mm。
因此与未使用本发明之卤化银的回充技术情况比较下，通过本发明卤化银的回充方法，能有效延长传感器使用寿命、且能大幅缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使对电极信号感测段的尺寸可缩小。由于缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使传感器可微型化且可降低生物毒性。此外，电极尺寸缩小特别是指缩短传感器的植入端长度，因此可降低使用者植入痛感。在本发明包含四电极的装置中，由于可同时进行测定和回充，故相较于包含两电极或三电极的装置可具有更短的对电极尺寸及更弹性及有效率的操作模式。
减小对电极的尺寸
为了减小对电极的尺寸，可以使对电极上的卤化银的量最小化至足以支持对生物传感器的至少一次测定的初始量。基于卤化银的初始量来量化对电极的尺寸，该初始量足以处理与患者中的分析物相关的生理参数的生理信号的至少一次的测定。在第一次测定之后，执行回充期间以回充被消耗的卤化银。因此，本发明提供了一种用于确定生物传感器的对电极的尺寸并且用于延长生物传感器的使用寿命的方法。
图24为根据本发明一实施例的流程图。如图24所示，该方法包括以下步骤：步骤a：定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；步骤b：根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量维持在一安全库存区间内，以确保在该再生期间后的一第二测定期间所获得的一第二生理信号与一第二生理参数保持一稳定的比例关系；步骤c：转换该初始量成该对电极的该尺寸；步骤d：使该对电极具有包含至少该初始量的该卤化银；步骤e：于该测定期间测定该生理信号且该卤化银被消耗一消耗量；以及步骤f：于该再生期间该卤化银被回充一回充量。
根据本发明的一个实施例，在准备将生物传感器出厂销售之前，已备妥具有初始量的卤化银。可经由在对电极上印刷具有初始量的卤化银层或经由卤化涂布于对电极上的银层以使其具有初始量的卤化银。
在本发明的另一个实施例中，在准备将生物传感器运送出工厂出售之前，卤化银的初始量可以为零。在这种情况下，生物传感器的对电极上没有卤化银。在将生物传感器皮下植入患者体内之后以及在进行首次测量之前的最开始回充期间中，经由氧化被涂布在对电极上的银，可以在对电极上回充初始量的卤化银。
通常，当将生物传感器植入患者体内时，对皮肤和/或皮下组织可能造成的创伤有时会导致传感器监测的信号不稳定。另外，在使用生物传感器之前，必须将生物传感器完全“湿润”或水合以与患者体内的分析物(例如生物流体中的葡萄糖)达成平衡。因此，在将生物传感器植入到生物体内之后，在生物传感器的最开始测量之前，使用者必须等待一段暖机期，以备妥获得分析物浓度的准确读数。在这种情况下，由于生物传感器在植入生物体之后就需要在测量分析物之前需要暖机期，因此可以在热机期中执行最开始的回充期而不会延迟任何所需的测量。
为了能够了解如何决定卤化银的初始量，以下举例一种计算方法，通过于生理传感器上执行至少一次生理信号测定期间，以定义卤化银所需消耗量范围，其所需消耗量范围系与待分析物的该生理参数相关联，以人体内的葡萄糖测定且卤化银为一氯化银为例，选择一预定侦测葡萄糖浓度的上限值作为基准，例如葡萄糖浓度为600mg/dL时进行一次生理信号测定以获得所需消耗电流为每秒100nA，如果测量期间持续30秒，则一个测定期间内所需氯化银的消耗量为3000nC(或0.003mC)，这是将100nA乘以30秒获得的。在这种情况下，可以将测量一次所需氯化银的消耗量的上限选择为大于或等于0.003mC。于其他实施例中，上限值可以选择其它浓度值。
由于不同患者的分析物浓度或同一患者在不同时间的浓度可能会在很大程度上波动及体内环境变因多等因素，因此建议使用更大范围的所需卤化银的消耗量(亦即需要较大的初始量)，因此所需卤化银的消耗量范围还须加上缓冲量以应付患者体内分析物浓度的波动以满足在测定过程中让卤化银在对电极一量保持在一安全库存区间内变动，使测定的生理信号与生理参数保持一稳定的比例关系。缓冲量可以大于0，并且可以基于生物传感器的预定使用期间来调整。预定使用期间的时间可以是一次测定期间的时间的任意倍数，例如1、2、4、10和100倍等等，或者根据传感器选择一适当的预定使用期间，例如1小时、2小时、6小时、1天、2天、3天、5天等等来准备充足但量少的初始量。
另外所需消耗量范围除了选择一次测定作为计算基准外，亦可根据生物传感器的预定使用期间，选择多个测定期间来调整所需消耗量范围，而相对应的缓冲量亦跟随所需消耗量范围而调整，进而调整所需卤化银的初始量。
在本发明的另一实施例中，所需消耗量范围的算术平均值、几何平均值、或中间数也可以被使用来取代所需消耗范围的上限以决定初始量，这取决于生物传感器可能面临的实际情况。举例来说，已知一次测定中生物传感器测定到的生理信号的平均电流为每秒20nA，如果测量期间持续30秒，则一个测量期间内平均所需氯化银的消耗量为600nC(或0.0006mC)，这是将20nA乘以30秒获得的。在这种情况下，可以将测量一次所需氯化银的平均消耗量决定为0.0006mC。
由于同样需考虑不同患者的分析物浓度或同一患者在不同时间的浓度可能会有很大程度上波动及体内环境变因多等因素，因此建议使用更大范围的所需卤化银的消耗量(亦即需要较大的初始量)，例如，如果测定期间是每1分钟执行一次，并且一次测定持续30秒，一天需测定1440次，故所需的氯化银消耗量为0.864mC，这是将0.0006mC乘以每天1440次而获得的，其值接近1mC，故可选择1mC内一个值作为缓冲量来决定氯化银的初始量。
其中上述实施例，所需卤化银的消耗量范围及缓冲量皆可基于生物传感器的预定使用期间来调整。预定使用期间的时间可以是一次测定期间的时间的任意倍数，例如1、2、4、10和100倍等等，或者根据传感器选择一适当的预定使用期间，例如1小时、2小时、6小时、1天、2天、3天、5天等等来准备充足但量少的初始量。
由于每个生物传感器进行一次测定所需的电流取决于不同制造商生产的生物传感器的设计和特性，因此所需卤化银的消耗范围也取决于不同的生物传感器。因此，可以了解，对所需消耗量的任何修改都在本发明的范围内。
除了所需卤化银的消耗量范围外，还可考虑加上缓冲量以应付患者体内分析物浓度的波动。缓冲量可以大于0，并且可以基于生物传感器的预定使用期间来调整。可以根据生物传感器的预定使用期间中的多个测定时间来调整所需消耗量。
可以依据所需消耗量范围的上限和缓冲量的总和来决定初始量，以确保在回充期间卤化银的所需回充量足以使卤化银的量保持在安全的库存范围内，以安然地确保在下一个测量期间中成功取得下一个生理信号和下一个生理参数并使其两者保持一稳定的比例关系。在将卤化银的回充量控制为足以支持下一次测定中的消耗量的情况下，缓冲量可以为零。
如果将所需的氯化银消耗范围的上限选择为1mC，并且将缓冲量选择为0.5mC，则可以将对电极上氯化银的初始量决定为1.5mC，其为1mC和0.5mC的总和。因此，所需的回充量范围可以大于零，大于1.5mC或小于1.5mC。
基于卤化银的初始量，可以至少进行第一次的测定。在执行第一次测定之后，执行第一次的回充，以回充被消耗的卤化银。
在决定初始量之后，因而决定了对电极的所需尺寸。对电极的尺寸与对电极上银和卤化银的总体积有关。卤化银的初始量可以转化为对电极上卤化银的总体积。可以由对电极上的银和卤化银的宽度、长度和厚度的算术乘积简单地定义银和卤化银的总体积。宽度、长度和厚度中的任何一种均可调整以改变银和卤化银的体积。通常，对电极上的银和卤化银的宽度和厚度是预先确定的，以满足设计和制造能力的限制。因此，可以藉由减小对电极上的银和卤化银的长度来减小对电极上的银和卤化银的体积，这意味着可以缩短对电极的长度。因此，利用本发明提供的决定卤化银的初始量的方法，可以实现具有延长使用寿命以及较短对电极的生物传感器。因此，患者对于植入的生物传感器感受的痛苦和不适将大大减轻，并且不需要频繁地购买新的生物传感器来更换旧的生物传感器。
根据本发明的一个实施例，当用于一天的卤化银的初始量为1.5mC时，取决于不同制造商的生物传感器的特性的卤化银的单位量(或单位容量)为300mC/mm3的情况下，所需的卤化银体积为0.005mm3。当对电极的宽度为0.3mm且卤化银的厚度为0.01mm时，对电极上的卤化银的长度为1.67mm。按比例，如果所需卤化银的初始量需要3.6天的量，则卤化银的长度，即对电极的长度约为6mm，如果所需卤化银的初始量需要6天的量，则对电极的长度约为10mm。因为可以缩短对电极的长度，所以可以相应地缩短植入患者体内的生物传感器的长度，并且还可以将生物传感器垂直地植入患者体内，以使对患者的伤害最小化。因此，不仅由于本发明提供的回充期间而可以延长生物传感器的使用寿命，而且由于对电极的长度缩短，还可以减少对患者造成的痛苦和不适。
当然，可以经由改变银和卤化银的长度、宽度和厚度中的至少其中之一来实现减少银和卤化银的体积。所有上述修改仍在本发明的范围内。
本发明也适用于具有任意数量的对电极和任意数量的工作电极的生物传感器，例如具有一个工作电极、一个辅助电极和一个对电极的生物传感器、具有两个工作电极和一个对电极的生物传感器、或者具有两个工作电极和两个对电极的生物传感器。如果生物传感器具有两个或更多个对电极，则所有对电极可以具有相同的尺寸和/或相同卤化银的初始量。
因此与未使用本发明之卤化银的回充技术情况比较下，通过本发明卤化银的回充方法，能有效延长传感器使用寿命、且能大幅缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使对电极信号感测段的尺寸可缩小。由于缩减对电极上Ag/AgCl材料的使用，而使传感器可微型化且可降低生物毒性。此外，电极尺寸缩小特别是指缩短传感器的植入端长度，因此可降低使用者植入痛感。
尽管已经根据当前被认为是最实际和优选的实施例描述了本发明，但是应当理解，本发明并不限于所公开的实施例。相反地，其意旨是涵盖包括在所附申请专利范围的精神和范围内的各种修改和类似配置，这些修改和类似被置应与最广泛的解释相一致，以涵盖所有此等的修改和类似结构。
【符号说明】
10:生理信号测定装置
20:用户装置
61:有段切换的部分定电流电路
71:无段切换的部分定电流电路
100、300、400:微型生物传感器
110、310、410:基板
111、311、411:表面
112、312、412:对侧表面
113、313、413:第一端
114、314、414:第二端
115、315、415:信号输出区域
116、316、416:感测区域
117、317、417:连接区域
120、320:工作电极
121、321:信号输出段
122、322、332、342:信号感测段
130、330:对电极
131:信号输出段
132:信号感测段
140、350、460:化学试剂
200:传感单元
210:处理器
220:电源
230:电路切换单元
240:温度感测单元
250:通信单元
318、418:短植入端
323、420:第一工作电极
324、430:第二工作电极
325:第三工作电极
340:辅助电极
321:第一信号输出段
322:第一信号感测段
431:第二信号输出段
432:第二信号感测段
440:第一对电极
441:第三信号输出段
442:第三信号感测段
450:第二对电极
451:第四信号输出段
452:第四信号感测段
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S901、S902、S1001、S1002、S1003、S1004、S1005步骤

Claims (20)

1.一种决定一生物传感器的一对电极的一尺寸以及可延长该生物传感器的一使用寿命的方法，该对电极包括一银及一卤化银，该尺寸依据该卤化银的一初始量而被量化，该初始量足以测定一生物体内之一待分析物相关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器被设置于该生物体的皮下、且还包括一工作电极，该卤化银于一测定期间中被消耗，且于一再生期间中该卤化银被回充，该方法包括以下步骤：
a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；
b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量维持在一安全库存区间内，以确保在该再生期间后的一第二测定期间所获得的一第二生理信号与一第二生理参数保持一稳定的比例关系；
c.转换该初始量成该对电极的该尺寸；
d.使该对电极具有包含至少该初始量的该卤化银；
e.于该测定期间测定该生理信号且该卤化银被消耗一消耗量；以及
f.于该再生期间该卤化银被回充一回充量。
2.如权利要求1所述的方法，其中该所需消耗量范围与待分析物的该生理参数相关联。
3.如权利要求1所述的方法，其中该所需消耗量范围根据该生物传感器之一预定使用时间内的多个测定期间而调整。
4.如权利要求1所述的方法，其中该缓冲量大于0并可根据该生物传感器之一预定使用时间而调整。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤d是于该生物传感器于出厂前完成。
6.如权利要求1所述的方法，其中在该再生期间中让卤化银的该量维持在该安全库存区内指让该卤化银的该回充量与该初始量的和减去该消耗量之一值被控制在该初始量加减一特定值的一范围内。
7.如权利要求6所述的方法，其中该特定值为X，且该X满足以下条件：0<X<100％的该初始量。
8.如权利要求1所述的方法，其中：
于该测定期间，施加一测定电压于该工作电极及该对电极之间，以驱动该工作电极测定该生理信号用以获得该生理参数；
停止施加该测定电压，且该卤化银被消耗该消耗量；以及
于该再生期间，施加一再生电压于该对电极及该工作电极之间，从而使该卤化银被回充该回充量。
9.如权利要求7所述的方法，其中该生物传感器还包括一辅助电极，以及该方法还包括：
于一第二测定期间，施加该测定电压于该工作电极及该对电极之间，以驱动该工作电极测定该生理信号用以获得该生理参数；
停止施加该测定电压；以及
于一第二再生期间，施加该再生电压于该对电极与该辅助电极之间，从而使该卤化银被回充。
10.如权利要求7所述的方法，其中该生物传感器还包括一第二工作电极与一第二对电极，该第二对电极亦包括一银及一卤化银，以及该方法还包括：
于一第二测定期间，施加一测定电压于该第二工作电极与该第二对电极之间，以驱动该该第二工作电极测定该生理信号；
停止施加该测定电压；
于一第二再生期间，施加该再生电压于该工作电极及该第二工作电极之一与该第二对电极之间，从而使该第二对电极的该卤化银被回充。
11.如权利要求7所述的方法，其中该生物传感器还包括一第二工作电极与一第二对电极，该第二对电极亦包括一银及一卤化银，以及该方法还包括：
于一第二测定期间，施加该测定电压于该对电极及该第二对电极之一与该工作电极之间，以驱动该工作电极测定该生理信号；
停止施加该测定电压；以及
于一第二再生期间，施加该再生电压于该对电极及该第二对电极之一与该第二工作电极之间，从而使该对电极及该第二对电极之一的该卤化银被回充。
12.一种决定一生物传感器的一对电极的一尺寸以及可延长该生物传感器的一使用寿命的方法，该对电极包括一银及一卤化银，该尺寸依据该卤化银的一初始量而被量化，该初始量足以测定一生物体内之一待分析物相关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器还包括一工作电极，于一测定期间中该卤化银被消耗，且于一再生期间中该卤化银被回充，该方法包括以下步骤：
a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；
b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量(>0)维持在一安全库存区间内，以确保在该再生期间后的一第二测定期间所获得的一第二生理信号与一第二生理参数保持一稳定的比例关系；
c.转换该初始量成该对电极的该尺寸；
d.使该对电极具有包含至少该初始量的该卤化银；
e.于该测定期间测定该生理信号且该卤化银被消耗一消耗量；以及
f.于该再生期间该卤化银被回充一回充量，
其中步骤d是于该生物传感器被植入后、于步骤e之前完成。
13.一种具一初始量以供测定与一待测物相关联的一生理参数的一生理信号的生物传感器，包括：
一工作电极，被配置成于一第一测定期间被驱动以测定该生理信号；以及
一对电极，包括一银与一卤化银，该卤化银具有该初始量，且被配置成于每一测定期间，该卤化银被消耗一消耗量，以及于该第一测定期间之后的一第一再生期间，该对电极及该工作电极被驱动，从而使该卤化银被回充，其中该初始量被配置成由以下步骤决定：
a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；以及
b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量维持在一安全库存区间内。
14.如权利要求13所述的生物传感器，还包括一辅助电极，其中该辅助电极与该对电极于一第二测定期间之后的一第二再生期间被驱动，从而使该卤化银被回充。
15.如权利要求13所述的生物传感器，还包括一第二工作电极与一第二对电极，该第二对电极亦包括一银及一卤化银，其中于一第二测定期间，该第二工作电极及该第二对电极被驱动以测定该生理信号；以及
于一第二再生期间，该第二工作电极与该第二对电极被驱动，从而使该第二对电极的该卤化银被回充。
16.如权利要求13所述的生物传感器，还包括一第二工作电极与一第二对电极，该第二对电极亦包括一银及一卤化银，其中于一第二测定期间，该工作电极及该第二对电极被驱动以测定该生理信号；以及
于一第二再生期间，该第二工作电极与该第二对电极被驱动，从而使该第二对电极的该卤化银被回充。
17.如权利要求13所述的生物传感器，其中该对电极的一长度是依照该初始量而定义。
18.如权利要求17所述的生物传感器，其中该长度不大于6mm，使该生物传感器能以垂直于一生物体皮肤的方式被部分设置于该生物体皮肤下。
19.如权利要求17所述的生物传感器，其中该长度不大于10mm。
20.如权利要求13所述的生物传感器，其中该生物传感器设置于一生物体的皮下。
CN202010767028.3A 2019-08-02 2020-08-03 生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法 Active CN112294322B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962882162P 2019-08-02 2019-08-02
US62/882,162 2019-08-02
US202062988549P 2020-03-12 2020-03-12
US62/988,549 2020-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112294322A CN112294322A (zh) 2021-02-02
CN112294322B true CN112294322B (zh) 2024-05-28

Family

ID=71943924

Family Applications (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010757984.3A Pending CN112294318A (zh) 2019-08-02 2020-07-31 植入式微型生物传感器及其制法
CN202010758905.0A Active CN112294320B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 植入式微型生物传感器
CN202010758094.4A Active CN112305040B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 植入式微型生物传感器及其操作方法
CN202010767629.4A Pending CN112294324A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 降低微型生物传感器测量干扰的方法
CN202010767087.0A Pending CN112294310A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其测定方法
CN202010767531.9A Pending CN112294323A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其测定方法
CN202010767028.3A Active CN112294322B (zh) 2019-08-02 2020-08-03 生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法
CN202010769134.5A Pending CN112294325A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其用于降低量测干扰的方法
CN202010767014.1A Pending CN112294321A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其测量方法

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010757984.3A Pending CN112294318A (zh) 2019-08-02 2020-07-31 植入式微型生物传感器及其制法
CN202010758905.0A Active CN112294320B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 植入式微型生物传感器
CN202010758094.4A Active CN112305040B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 植入式微型生物传感器及其操作方法
CN202010767629.4A Pending CN112294324A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 降低微型生物传感器测量干扰的方法
CN202010767087.0A Pending CN112294310A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其测定方法
CN202010767531.9A Pending CN112294323A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其测定方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010769134.5A Pending CN112294325A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其用于降低量测干扰的方法
CN202010767014.1A Pending CN112294321A (zh) 2019-08-02 2020-08-03 微型生物传感器及其测量方法

Country Status (9)

Country Link
US (10) US20210030342A1 (zh)
EP (10) EP3771410A1 (zh)
JP (6) JP7143373B2 (zh)
KR (5) KR102497046B1 (zh)
CN (9) CN112294318A (zh)
AU (5) AU2020327164B2 (zh)
CA (5) CA3104900A1 (zh)
TW (11) TWI799725B (zh)
WO (4) WO2021023125A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021023125A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Bionime Corporation Micro biosensor and method for reducing measurement interference using the same
TWI770871B (zh) * 2020-03-12 2022-07-11 華廣生技股份有限公司 回復生物感測器的方法及使用此方法的裝置
EP3928697A1 (en) 2020-06-23 2021-12-29 Roche Diabetes Care GmbH Analyte sensor and a method for producing an analyte sensor
MX2023010443A (es) 2021-03-08 2023-09-12 Kobe Steel Ltd Metodo para fabricar chapa de acero.
CO2021005504A1 (es) * 2021-04-27 2022-10-31 Pontificia Univ Javeriana Dispositivo para la medición electrónica y electroquímica de concentraciones de analitos en muestras biológicas
AU2022313382A1 (en) * 2021-07-22 2024-01-04 Bionime Corporation Miniaturized biosensor and sensing structure thereof
CN114748208B (zh) * 2022-04-15 2024-01-12 柔脉医疗(深圳)有限公司 一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架
WO2024023000A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag A method and an analyte sensor system for detecting at least one analyte
CN116421191A (zh) * 2023-03-08 2023-07-14 宁波康麦隆医疗器械有限公司 柔性一体化生物电信号传感器、检测方法及装置

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3719576A (en) * 1971-01-29 1973-03-06 Gen Electric Electrode for measuring co2 tension in blood and other liquid and gaseous environments
US3957612A (en) * 1974-07-24 1976-05-18 General Electric Company In vivo specific ion sensor
US5078854A (en) * 1990-01-22 1992-01-07 Mallinckrodt Sensor Systems, Inc. Polarographic chemical sensor with external reference electrode
WO1995004272A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Novo Nordisk A/S Reference electrode
CN101686809A (zh) * 2007-01-31 2010-03-31 艾伯特糖尿病护理公司 含杂环氮的聚合物涂覆的分析物监测仪和使用方法
CN104718448A (zh) * 2012-10-12 2015-06-17 谷歌公司 眼科电化学传感器中的微电极
CN104853674A (zh) * 2012-11-13 2015-08-19 美敦力迷你迈德公司 通过施加电压优化传感器功能的方法和系统
CN106725470A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 南通九诺医疗科技有限公司 一种连续或非连续的生理参数分析系统
CN108056753A (zh) * 2012-06-08 2018-05-22 美敦力迷你迈德公司 电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用
CN109312385A (zh) * 2016-06-29 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 电功能化的传感器

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200051A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 I-Stat Corporation Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof
AUPN363995A0 (en) * 1995-06-19 1995-07-13 Memtec Limited Electrochemical cell
US6002954A (en) * 1995-11-22 1999-12-14 The Regents Of The University Of California Detection of biological molecules using boronate-based chemical amplification and optical sensors
DE19605739C1 (de) * 1996-02-16 1997-09-04 Wolfgang Dr Fleckenstein Gehirn-pO2-Meßvorrichtung
US20050033132A1 (en) * 1997-03-04 2005-02-10 Shults Mark C. Analyte measuring device
WO1998058250A2 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Elan Corporation, Plc Methods of calibrating and testing a sensor for in vivo measurement of an analyte and devices for use in such methods
US6134461A (en) 1998-03-04 2000-10-17 E. Heller & Company Electrochemical analyte
US6587705B1 (en) * 1998-03-13 2003-07-01 Lynn Kim Biosensor, iontophoretic sampling system, and methods of use thereof
US8688188B2 (en) 1998-04-30 2014-04-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6175752B1 (en) * 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8974386B2 (en) * 1998-04-30 2015-03-10 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6338790B1 (en) * 1998-10-08 2002-01-15 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
US6654625B1 (en) * 1999-06-18 2003-11-25 Therasense, Inc. Mass transport limited in vivo analyte sensor
US6682649B1 (en) * 1999-10-01 2004-01-27 Sophion Bioscience A/S Substrate and a method for determining and/or monitoring electrophysiological properties of ion channels
WO2001088534A2 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Cygnus, Inc. Methods for improving performance and reliability of biosensors
US6872297B2 (en) * 2001-05-31 2005-03-29 Instrumentation Laboratory Company Analytical instruments, biosensors and methods thereof
TWI244550B (en) * 2001-06-21 2005-12-01 Hmd Biomedical Inc Electrochemistry test unit, biological sensor, the manufacturing method, and the detector
US20030032874A1 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US6964871B2 (en) * 2002-04-25 2005-11-15 Home Diagnostics, Inc. Systems and methods for blood glucose sensing
US7736309B2 (en) * 2002-09-27 2010-06-15 Medtronic Minimed, Inc. Implantable sensor method and system
US7504020B2 (en) * 2002-10-31 2009-03-17 Panasonic Corporation Determination method for automatically identifying analyte liquid and standard solution for biosensor
JP4535741B2 (ja) * 2003-01-30 2010-09-01 株式会社タニタ 化学センサによる測定方法、ならびに化学センサ型測定装置
US7132041B2 (en) * 2003-02-11 2006-11-07 Bayer Healthcare Llc Methods of determining the concentration of an analyte in a fluid test sample
JP2007500336A (ja) 2003-07-25 2007-01-11 デックスコム・インコーポレーテッド 電気化学センサーに用いる電極システム
US9763609B2 (en) * 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
JP5022033B2 (ja) * 2003-08-21 2012-09-12 アガマトリックス， インコーポレイテッド 電気化学的特性のアッセイのための方法および装置
US20050067277A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Pierce Robin D. Low volume electrochemical biosensor
EP1685258A4 (en) * 2003-10-29 2007-08-29 Agency Science Tech & Res BIOSENSOR
KR101092350B1 (ko) * 2003-10-31 2011-12-09 라이프스캔 스코트랜드 리미티드 2개의 다른 인가전위들을 이용한 전기화학 센서에서의 간섭감소 방법을 사용하는 계량기
US11633133B2 (en) * 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
EP2239566B1 (en) * 2003-12-05 2014-04-23 DexCom, Inc. Calibration techniques for a continuous analyte sensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7125382B2 (en) * 2004-05-20 2006-10-24 Digital Angel Corporation Embedded bio-sensor system
EP1782051A2 (en) * 2004-08-20 2007-05-09 Novo Nordisk A/S Manufacturing process for producing narrow sensors
KR100698961B1 (ko) * 2005-02-04 2007-03-26 주식회사 아이센스 전기화학적 바이오센서
PL1698891T3 (pl) * 2005-03-03 2008-02-29 Apex Biotechnology Corp Sposób redukcji pomiarowego napięcia wstępnego w amperometrycznych czujnikach biologicznych
US7695600B2 (en) * 2005-06-03 2010-04-13 Hypoguard Limited Test system
AR054851A1 (es) 2005-07-20 2007-07-18 Bayer Healthcare Llc Amperometria regulada
US7846311B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Abbott Diabetes Care Inc. In vitro analyte sensor and methods of use
ES2326286T3 (es) 2005-12-19 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sensor tipo sandwich para determinar la concentracion de un analito.
JP4394654B2 (ja) * 2006-02-24 2010-01-06 三菱重工環境・化学エンジニアリング株式会社 高含水有機物炭化処理システムの熱分解ガス処理方法及びその装置
US7887682B2 (en) * 2006-03-29 2011-02-15 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors and methods of use
GB0607205D0 (en) * 2006-04-10 2006-05-17 Diagnoswiss Sa Miniaturised biosensor with optimized anperimetric detection
ATE514942T1 (de) * 2006-04-10 2011-07-15 Bayer Healthcare Llc Korrektur von sauerstoffeffekten bei einem testsensor unter verwendung von reagenzien
JP5121822B2 (ja) * 2006-05-08 2013-01-16 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー バイオセンサ用異常出力検出システム
US20070299617A1 (en) * 2006-06-27 2007-12-27 Willis John P Biofouling self-compensating biosensor
CN101522095B (zh) * 2006-10-24 2014-04-16 拜尔健康护理有限责任公司 瞬时衰变电流分析法
US20080214912A1 (en) * 2007-01-10 2008-09-04 Glucose Sensing Technologies, Llc Blood Glucose Monitoring System And Method
US20200037874A1 (en) * 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
AU2008279274B2 (en) * 2007-07-23 2013-05-02 Agamatrix, Inc. Electrochemical test strip
CN101520428B (zh) * 2008-02-25 2013-05-01 华广生技股份有限公司 电化学式感测方法与试片
US8583204B2 (en) * 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
CN102047101A (zh) * 2008-03-28 2011-05-04 德克斯康公司 用于连续的分析物传感器的聚合物膜
US8280474B2 (en) * 2008-06-02 2012-10-02 Abbott Diabetes Care Inc. Reference electrodes having an extended lifetime for use in long term amperometric sensors
US8620398B2 (en) 2008-06-02 2013-12-31 Abbott Diabetes Care Inc. Reference electrodes having an extended lifetime for use in long term amperometric sensors
US8155722B2 (en) * 2008-06-02 2012-04-10 Abbott Diabetes Care Inc. Reference electrodes having an extended lifetime for use in long term amperometric sensors
US8700114B2 (en) 2008-07-31 2014-04-15 Medtronic Minmed, Inc. Analyte sensor apparatuses comprising multiple implantable sensor elements and methods for making and using them
US20100025238A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them
JP5228891B2 (ja) * 2008-11-21 2013-07-03 株式会社リコー センサデバイス
US20100169035A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-01 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for observing sensor parameters
WO2010093803A2 (en) * 2009-02-12 2010-08-19 Keimar, Inc. Physiological parameter sensors
EP4252639A3 (en) * 2009-02-26 2024-01-03 Abbott Diabetes Care Inc. Method of calibrating an analyte sensor
CN104825171B (zh) * 2009-02-26 2017-08-04 雅培糖尿病护理公司 改进的分析物传感器及其制造和使用方法
US20100219085A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Edwards Lifesciences Corporation Analyte Sensor Offset Normalization
GR1007310B (el) * 2009-03-09 2011-06-10 Αχιλλεας Τσουκαλης Εμφυτευσιμος βιοαισθητηρας με αυτοματη βαθμονομηση
US8359081B2 (en) * 2009-04-28 2013-01-22 Abbott Diabetes Care Inc. Service-detectable analyte sensors and methods of using and making same
US9351677B2 (en) * 2009-07-02 2016-05-31 Dexcom, Inc. Analyte sensor with increased reference capacity
US9034172B2 (en) * 2009-09-08 2015-05-19 Bayer Healthcare Llc Electrochemical test sensor
US8500979B2 (en) * 2009-12-31 2013-08-06 Intel Corporation Nanogap chemical and biochemical sensors
US10448872B2 (en) * 2010-03-16 2019-10-22 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them
CA3134869C (en) * 2010-03-24 2024-03-05 Abbott Diabetes Care Inc. Medical device inserters and processes of inserting and using medical devices
JP5753720B2 (ja) * 2010-04-22 2015-07-22 アークレイ株式会社 バイオセンサ
US8476079B2 (en) * 2010-04-30 2013-07-02 Abbott Point Of Care Inc. Reagents for reducing leukocyte interference in immunoassays
JP2012026910A (ja) * 2010-07-26 2012-02-09 Arkray Inc バイオセンサユニットおよびバイオセンサシステム
WO2012078908A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors with a sensing surface having small sensing spots
WO2012114389A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 パナソニック株式会社 変換ストリッピング法により化学物質を定量する方法およびそのために用いられるセンサチップ
US8399262B2 (en) * 2011-03-23 2013-03-19 Darrel A. Mazzari Biosensor
US9008744B2 (en) * 2011-05-06 2015-04-14 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for continuous analyte monitoring
JP2014528583A (ja) * 2011-10-03 2014-10-27 シーピーフィルムズ インコーポレイティド グルコースを測定するために貴金属を活性化させる方法と、関連するバイオセンサーの電極
US9493807B2 (en) * 2012-05-25 2016-11-15 Medtronic Minimed, Inc. Foldover sensors and methods for making and using them
KR101466222B1 (ko) * 2012-06-01 2014-12-01 주식회사 아이센스 정확도가 향상된 전기화학적 바이오센서
US10881339B2 (en) 2012-06-29 2021-01-05 Dexcom, Inc. Use of sensor redundancy to detect sensor failures
US10598627B2 (en) * 2012-06-29 2020-03-24 Dexcom, Inc. Devices, systems, and methods to compensate for effects of temperature on implantable sensors
US9201038B2 (en) * 2012-07-24 2015-12-01 Lifescan Scotland Limited System and methods to account for interferents in a glucose biosensor
JP6282226B2 (ja) * 2012-09-19 2018-02-21 パナソニックヘルスケアホールディングス株式会社 バイオセンサ及びバイオセンサの製造方法
US20140275903A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Lifescan Scotland Limited System and method for quick-access physiological measurement history
CN103462615B (zh) * 2013-09-13 2015-12-16 上海移宇科技有限公司 微米尺度葡萄糖传感器微电极
WO2015079635A1 (ja) * 2013-11-27 2015-06-04 パナソニックヘルスケアホールディングス株式会社 血液成分量の測定方法
US9861747B2 (en) * 2013-12-05 2018-01-09 Lifescan, Inc. Method and system for management of diabetes with a glucose monitor and infusion pump to provide feedback on bolus dosing
US9943256B2 (en) * 2013-12-16 2018-04-17 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for improving the reliability of orthogonally redundant sensors
US20150196224A1 (en) * 2014-01-16 2015-07-16 Dermal Therapy (Barbados) Inc. Implantable Sensor and Method for Such Sensor
DK3128902T3 (da) * 2014-04-10 2023-12-04 Dexcom Inc Sensor til kontinuerlig analytovervågning
JP2017516548A (ja) * 2014-06-06 2017-06-22 デックスコム・インコーポレーテッド データ及び文脈に基づいた故障判別及び応答処理
CN105445339B (zh) * 2014-07-31 2018-07-06 天津大学 一种柔性差分式阵列电化学葡萄糖传感器及使用方法
WO2016033204A2 (en) * 2014-08-26 2016-03-03 Echo Therapeutics, Inc. Differential biosensor system
KR101703948B1 (ko) * 2014-10-27 2017-02-07 광운대학교 산학협력단 인체 삽입형 플렉시블 바이오센서, 및 그 제조방법
US10722160B2 (en) * 2014-12-03 2020-07-28 The Regents Of The University Of California Non-invasive and wearable chemical sensors and biosensors
JP6410308B2 (ja) * 2014-12-12 2018-10-24 国立大学法人東北大学 センサチップ、検出システム、及び、検出方法
CN104535627B (zh) * 2014-12-17 2017-01-04 浙江大学 葡萄糖传感系统
US20160235347A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Maarij Baig Artificial sensors and methods of manufacture thereof
US20160249840A1 (en) * 2015-02-26 2016-09-01 Medtronic Minimed, Inc. Ph microsensor for glucose and other analyte sensor fault detection
US10575767B2 (en) * 2015-05-29 2020-03-03 Medtronic Minimed, Inc. Method for monitoring an analyte, analyte sensor and analyte monitoring apparatus
GB2539224A (en) * 2015-06-09 2016-12-14 Giuseppe Occhipinti Luigi Method of forming a chemical sensor device and device
JP6853194B2 (ja) 2015-06-15 2021-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 体液試料中の少なくとも１つの分析物を電気化学的に検出するための方法および試験要素
GB201510765D0 (en) * 2015-06-18 2015-08-05 Inside Biometrics Ltd Method, apparatus and electrochemical test device
CN105445345B (zh) * 2015-11-12 2018-06-05 三诺生物传感股份有限公司 一种柔性植入电极的制备方法
US20170185733A1 (en) * 2015-12-28 2017-06-29 Medtronic Minimed, Inc. Retrospective sensor systems, devices, and methods
AU2016381965B2 (en) * 2015-12-30 2019-07-25 Dexcom, Inc. Diffusion resistance layer for analyte sensors
PL3220137T3 (pl) 2016-03-14 2019-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób wykrywania udziału zakłócającego w biosensorze
JP2017173014A (ja) * 2016-03-22 2017-09-28 大日本印刷株式会社 電極構造の製造方法、電気化学センサの製造方法、電極構造および電気化学センサ
TWM528727U (zh) * 2016-03-25 2016-09-21 Hong Yue Technology Corp 穿戴式生理量測儀
CN105891297B (zh) * 2016-05-09 2018-07-06 三诺生物传感股份有限公司 一种电化学测量方法
US11298059B2 (en) * 2016-05-13 2022-04-12 PercuSense, Inc. Analyte sensor
JP2018019826A (ja) * 2016-08-02 2018-02-08 セイコーエプソン株式会社 検出素子、測定装置、薬剤供給装置および検出素子の製造方法
TWI589869B (zh) * 2016-08-08 2017-07-01 友達光電股份有限公司 感測裝置及該感測裝置之電極試片
CN106290530B (zh) * 2016-08-31 2018-10-30 微泰医疗器械(杭州)有限公司 一种可自纠正干扰信号的电化学分析物传感系统及方法
CN107817337B (zh) * 2016-09-13 2020-09-22 华广生技股份有限公司 一种分析物量测模块
CN110049711A (zh) * 2016-09-21 2019-07-23 辛辛那提大学 准确的汗液酶感测分析
TWI631330B (zh) * 2016-10-03 2018-08-01 國立清華大學 非酶葡萄糖感測器及其製造方法與金屬奈米觸媒的製造方法
WO2018080637A1 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 Roche Diabetes Care, Inc. Methods of correcting for uncompensated resistances in the conductive elements of biosensors, as well as devices and systems
CN207202871U (zh) * 2016-11-22 2018-04-10 南通九诺医疗科技有限公司 一种连续或非连续的生理参数分析系统
EP3570748B1 (en) * 2017-01-19 2024-01-17 Dexcom, Inc. Flexible analyte sensors
US20180217079A1 (en) * 2017-01-31 2018-08-02 Cilag Gmbh International Determining an analyte concentration of a physiological fluid having an interferent
CN107122703B (zh) * 2017-03-15 2019-12-17 深圳信炜科技有限公司 生物信息传感装置、电子设备和共模干扰检测方法
EP3606599A4 (en) * 2017-04-03 2021-01-13 Presidio Medical, Inc. SYSTEMS AND PROCEDURES FOR A DC NERVOUS GUIDE BLOCK
US20180306744A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Lifescan Scotland Limited Analyte measurement system and method
CN107064261A (zh) * 2017-05-01 2017-08-18 台州亿联健医疗科技有限公司 一种基于葡萄糖脱氢酶的生物传感器及检测方法
TW201903404A (zh) * 2017-06-03 2019-01-16 暐世生物科技股份有限公司 金屬電極試片及其製作方法
CN107064266A (zh) * 2017-06-07 2017-08-18 杭州暖芯迦电子科技有限公司 一种多工作电极葡萄糖传感器及其制造方法
KR101979257B1 (ko) * 2017-06-29 2019-05-16 주식회사 아이센스 CGMS 센서용 AgCl 보충시스템 및 보충방법
US11311217B2 (en) * 2017-09-13 2022-04-26 Medtronic Minimed, Inc. Methods, systems, and devices for calibration and optimization of glucose sensors and sensor output
CN109920922B (zh) * 2017-12-12 2020-07-17 京东方科技集团股份有限公司 有机发光器件及其制备方法、显示基板、显示驱动方法
WO2019146788A1 (ja) * 2018-01-29 2019-08-01 Ｐｈｃホールディングス株式会社 バイオセンサプローブ用保護膜材料
US20190239825A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Abbott Diabetes Care Inc. Notes and event log information associated with analyte sensors
US11583213B2 (en) 2018-02-08 2023-02-21 Medtronic Minimed, Inc. Glucose sensor electrode design
US11284816B2 (en) * 2018-02-13 2022-03-29 PercuSense, Inc. Multi-analyte continuous glucose monitoring
CN109298032A (zh) * 2018-08-15 2019-02-01 浙江大学 一种基于叉指结构的去干扰电化学纸基试片及其测试方法
CN109283234A (zh) * 2018-08-15 2019-01-29 浙江大学 一种去干扰纸基电化学传感器及其测试方法
JP2022540911A (ja) * 2019-07-16 2022-09-20 デックスコム・インコーポレーテッド 分析物センサの電極配置
WO2021023125A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Bionime Corporation Micro biosensor and method for reducing measurement interference using the same

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3719576A (en) * 1971-01-29 1973-03-06 Gen Electric Electrode for measuring co2 tension in blood and other liquid and gaseous environments
US3957612A (en) * 1974-07-24 1976-05-18 General Electric Company In vivo specific ion sensor
US5078854A (en) * 1990-01-22 1992-01-07 Mallinckrodt Sensor Systems, Inc. Polarographic chemical sensor with external reference electrode
WO1995004272A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Novo Nordisk A/S Reference electrode
CN101686809A (zh) * 2007-01-31 2010-03-31 艾伯特糖尿病护理公司 含杂环氮的聚合物涂覆的分析物监测仪和使用方法
CN108056753A (zh) * 2012-06-08 2018-05-22 美敦力迷你迈德公司 电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用
CN104718448A (zh) * 2012-10-12 2015-06-17 谷歌公司 眼科电化学传感器中的微电极
CN104853674A (zh) * 2012-11-13 2015-08-19 美敦力迷你迈德公司 通过施加电压优化传感器功能的方法和系统
CN109312385A (zh) * 2016-06-29 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 电功能化的传感器
CN106725470A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 南通九诺医疗科技有限公司 一种连续或非连续的生理参数分析系统

Also Published As

Publication number Publication date
EP3771421B1 (en) 2024-04-24
TW202107078A (zh) 2021-02-16
KR20210016311A (ko) 2021-02-15
CN112294318A (zh) 2021-02-02
EP3771416A1 (en) 2021-02-03
CN112294320A (zh) 2021-02-02
TWI788274B (zh) 2022-12-21
WO2021023125A1 (en) 2021-02-11
EP3771420A1 (en) 2021-02-03
KR20210016291A (ko) 2021-02-15
TW202109040A (zh) 2021-03-01
CN112294324A (zh) 2021-02-02
CN112305040B (zh) 2023-10-31
TW202107089A (zh) 2021-02-16
US20210030342A1 (en) 2021-02-04
AU2020324193B2 (en) 2022-04-21
KR102506277B1 (ko) 2023-03-07
JP2022167894A (ja) 2022-11-04
US11974842B2 (en) 2024-05-07
US20210030341A1 (en) 2021-02-04
EP3771415A1 (en) 2021-02-03
US20240148280A1 (en) 2024-05-09
TW202106247A (zh) 2021-02-16
JP7089559B2 (ja) 2022-06-22
US20210030340A1 (en) 2021-02-04
TW202107090A (zh) 2021-02-16
EP3771420B1 (en) 2024-04-24
EP3771410A1 (en) 2021-02-03
AU2020294358A1 (en) 2021-02-18
JP7104109B2 (ja) 2022-07-20
TW202300910A (zh) 2023-01-01
AU2020210301B2 (en) 2021-12-16
CN112294321A (zh) 2021-02-02
US11506627B2 (en) 2022-11-22
EP3771430A1 (en) 2021-02-03
TW202106246A (zh) 2021-02-16
JP2021037272A (ja) 2021-03-11
CN112305040A (zh) 2021-02-02
TWI805938B (zh) 2023-06-21
AU2020294358B2 (en) 2022-06-16
EP3771415B1 (en) 2022-11-23
EP3771411A1 (en) 2021-02-03
AU2020324193A1 (en) 2021-05-06
CA3088582A1 (en) 2021-02-02
CN112294310A (zh) 2021-02-02
KR20210016290A (ko) 2021-02-15
TWI783249B (zh) 2022-11-11
KR20210016314A (ko) 2021-02-15
TWI784921B (zh) 2022-11-21
US20210030324A1 (en) 2021-02-04
US11766193B2 (en) 2023-09-26
JP7143373B2 (ja) 2022-09-28
AU2020210301A1 (en) 2021-02-18
KR102417943B1 (ko) 2022-07-06
CA3104900A1 (en) 2021-02-02
CA3127420C (en) 2024-01-02
CA3104769A1 (en) 2021-02-02
TWI736383B (zh) 2021-08-11
TWI755803B (zh) 2022-02-21
CA3127420A1 (en) 2021-02-11
TWI770571B (zh) 2022-07-11
KR102497046B1 (ko) 2023-02-09
CN112294322A (zh) 2021-02-02
JP7198243B2 (ja) 2022-12-28
CN112294323A (zh) 2021-02-02
AU2020210303A1 (en) 2021-03-04
CN112294320B (zh) 2024-06-11
KR102446995B1 (ko) 2022-09-23
TWI799725B (zh) 2023-04-21
TW202248636A (zh) 2022-12-16
JP2021036228A (ja) 2021-03-04
TWI783250B (zh) 2022-11-11
US11950902B2 (en) 2024-04-09
CA3088599A1 (en) 2021-02-02
EP3771414A1 (en) 2021-02-03
EP3771419B1 (en) 2024-04-10
US11319570B2 (en) 2022-05-03
WO2021024132A1 (en) 2021-02-11
TWI755802B (zh) 2022-02-21
AU2020327164B2 (en) 2023-02-23
JP2021023816A (ja) 2021-02-22
JP2021041143A (ja) 2021-03-18
CA3088582C (en) 2023-10-31
JP2021047172A (ja) 2021-03-25
US20210030329A1 (en) 2021-02-04
US20210033560A1 (en) 2021-02-04
US20210030331A1 (en) 2021-02-04
TW202107086A (zh) 2021-02-16
WO2021024136A1 (en) 2021-02-11
KR102532761B1 (ko) 2023-05-16
CA3088599C (en) 2023-01-10
EP3771419A1 (en) 2021-02-03
AU2020327164A1 (en) 2021-07-15
US20210030338A1 (en) 2021-02-04
AU2020210303B2 (en) 2021-09-23
US20210032671A1 (en) 2021-02-04
TW202107087A (zh) 2021-02-16
EP3771421A1 (en) 2021-02-03
JP7162642B2 (ja) 2022-10-28
KR20210016292A (ko) 2021-02-15
WO2021023153A1 (en) 2021-02-11
CN112294325A (zh) 2021-02-02
EP4186423A1 (en) 2023-05-31
TW202107088A (zh) 2021-02-16
TWI757811B (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112294322B (zh) 生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法
TWI770871B (zh) 回復生物感測器的方法及使用此方法的裝置
US20200155044A1 (en) Miniaturized analyte sensor

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant