KR102506277B1 - 마이크로 바이오 센서 및 측정 방법 - Google Patents

마이크로 바이오 센서 및 측정 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분석물과 관련된 생리학적 신호를 측정하기 위해 마이크로 바이오 센서의 사용 수명을 연장시키기 위한 측정 방법을 제공한다. 마이크로 바이오센서는 작업 전극, 초기 양을 갖는 할로겐화은과 은을 포함하는 대향 전극 및 보조 전극을 포함한다. 이 방법은 하기와 같은 순환 단계를 포함한다: 할로겐화은이 소비량으로 소비되는 경우, 생리학적 신호를 측정하기 위해 측정 전압을 가하여 작업 전극을 구동하는 단계; 상기 측정 전압을 가하는 것을 중지하는 단계; 및 생리학적 파라미터가 얻어질 때마다, 카운터 전극을 구동하기 위해 카운터 전극과 보조 전극 사이에 보충 전압을 가함으로써 보충량의 할로겐화은이 상대 전극에 보충되는 단계로서, 여기서 보충량과 소비량을 뺀 초기 양의 합계의 보호 값은 초기 양의 플러스 또는 마이너스의 특정 범위 내에서 제어되는 것인 단계.

Description

마이크로 바이오 센서 및 측정 방법{MICRO BIOSENSOR AND MEASURING METHOD THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조 및 우선권 주장
본 출원은 미국 특허 상표청에 2019년 8월 2일자로 출원한 미국 특허 가출원 번호 제62/882,162호, 및 2020년 3월 12일자로 출원한 미국 특허 가출원 번호 제62/988,549호의 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본 발명은 마이크로 바이오센서 및 그 측정 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 마이크로 바이오센서 및 그 마이크로 바이오센서의 사용 수명을 연장하기 위한 측정 방법에 관한 것이다.
당뇨병 환자의 인구는 빠르게 증가하고 있으며, 인체의 포도당 변화를 모니터링할 필요성이 점점 더 강조되고 있다. 따라서, 매일 반복되는 채혈과 검출로 인해 생기는 환자의 불편함을 해소하기 위해 연속 포도당 모니터링(continuous glucose monitoring, CGM) 시스템을 위한 인체에 이식할 수 있는 시스템을 개발하기 위한 많은 연구가 시작되었다.
CGM 시스템의 효소 기반의 바이오센서 분야에 있어서, 분석물의 농도에 따른 생화학적 반응 신호를 광학 또는 전기화학적 신호와 같은 측정 가능한 물리적 신호로 변환한다. 포도당 측정의 경우에, 전기 화학적 반응이 일어나 포도당 산화 효소(GOx)가 포도당을 촉매하여 글루코노락톤 및 환원 효소를 생성한다. 다음에, 환원 효소가 생체 내 생체 유체(biofluid) 중의 산소에 전자를 전달하여 생성물 과산화수소(H2O2)를 생성하고, H2O2 생성물을 산화함으로써 포도당 농도를 정량화한다. 이 반응은 다음과 같다:
포도당 + GOx(FAD)→ GOx(FADH2) + 글루코노락톤
GOx(FADH2) + O2 → GOx(FAD) + H2O2
상기 식에서, FAD(Flavin Adenine Dinuclotide)는 GOx의 활성 중심이다.
사용자는 일반적으로 CGM 시스템을 예로 들면, 적어도 14일간 장시간 착용하므로, 그 크기를 소형화하는 개발이 필요하다. CGM 시스템의 기본 구조는 (a) 인체의 포도당 농도에 상응하는 생리학적 신호를 측정하는 바이오센서; 및 (b) 이들 생리학적 신호를 전송하기 위한 송신기를 포함한다. 바이오센서는 2 전극 시스템 또는 3 전극 시스템일 수 있다. 3 전극 시스템을 갖는 바이오센서는 작업 전극(WE), 카운터 전극(CE) 및 기준 전극(RE)을 포함한다. 2 전극 시스템을 갖는 바이오센서는 작업 전극(WE) 및 카운터 전극(CE)을 포함하며, 여기서 카운터 전극은 또한 기준 전극으로도 기능하며, 따라서 카운터/기준 전극(R/C)이라고도 종종 불리운다. 3 전극 시스템을 갖는 바이오센서의 기준 전극과 2 전극 시스템을 갖는 바이오센서의 기준 전극으로서 또한 기능하는 카운터 전극의 경우, 포도당 농도에 대한 안정적인 측정에 적용 가능한 적합한 물질은 은 및 염화은(Ag/AgCl)이다. 그러나 바이오센서를 생체 내로 이식한 후, 포도당 농도를 측정하기 위해 작업 전극 상에서 산화 반응이 발생하면, 해당 기준 전극(R) 또는 기준/카운터 전극(R/C) 상에서 환원 반응이 일어나 AgCl이 Ag로 환원되고, AgCl이 소모되게 된다. 또한, 생체 내로 이식된 바이오센서가 2 전극 또는 3 전극 시스템을 갖는 바이오센서인 경우, 체액 중에서의 용해로 인해 기준 전극으로부터 염화은의 결핍이 일어나 기준 전압에 드리프트(drifting) 문제가 발생할 것이다. 그러나 2 전극 시스템의 기준/카운터 전극(R/C)의 반응으로 인해, 염화은의 소비는 3 전극 시스템보다 훨씬 더 높다. 따라서, 바이오센서의 사용 수명은 카운터 전극 및/또는 기준 전극에 대한 염화은의 함량에 의해 제한된다.
이 문제를 해결하기 위해 제안된 많은 발명이 또한 있다. 2 전극 시스템을 갖는 바이오센서를 예로 들면, 카운터 전극의 소비량은 20나노암페어(nA)의 평균 감지 전류에서 하루에 약 1.73 밀리쿨롱(mC)이다. 카운터 전극의 길이, 폭 및 높이가 각각 3.3mm, 0.25mm 및 0.01mm이고 원래 설계된 전극 용량이 6mC만이라고 가정하면, 바이오센서가 제공할 수 있는 안정한 측정은 최대 약 하루 동안 유지될 수 있다. 그러나 피하에 이식된 바이오센서가 16일간 지속적인 포도당 모니터링을 지원할 수 있도록 바이오센서의 사용 수명을 더 연장해야 하는 경우, 카운터 전극의 용량은 적어도 27.68mC이어야 한다. 카운터 전극의 폭과 두께를 변경하지 않고, 종래 기술에서 카운터 전극의 길이는 15.2mm 이하가 되어야 한다. 따라서, 종래 기술에서는 바이오센서의 카운터 전극의 길이를 10mm보다 길게 연장하였다. 그러나 이러한 종류의 바이오센서가 피하 조직 안으로 깊게 이식되는 것을 방지하기 위해서는 바이오센서를 비스듬한 각도로 이식해야 한다. 따라서, 이식 상처가 커지고 환자에게 감염 위험이 높아지는 문제가 야기되고, 이식 길이가 길기 때문에, 이식하는 동안 통증도 또한 더 현저하다.
US8,620,398호는 주로 3 전극 시스템을 사용하는 바이오센서를 설명한다. 기준 전극은 기본적으로 화학 반응에 참여하지 않지만, 염화은은 여전히 생체내 환경에서 점차 자연적으로 소비되고 있으며, 2 전극 시스템의 카운터 전극에서 보다 소비속도가 느리다. 이 명세서는 AgCl이 거의 전부 소비될 때 AgCl이 재생된다고 개시했다. 즉, 측정된 신호가 불안정하거나 측정된 신호가 모두 노이즈가 될 때까지, 보충 공정이 활성화되어 AgCl을 복수의 측정을 수행하기에 충분한 양을 갖도록 되돌린다. 다음에, 노이즈가 다시 발생할 때까지 AgCl을 다시 보충해야 한다. US 8,620,398호에서는 바이오센서가 고장 났을 때, AgCl이 측정에 소비되고 AgCl을 보충하는 것으로 간주되고 있지만, 고장 당시의 측정값을 더 이상 신뢰할 수 없다는 것을 알 수 있다. 정확한 측정값을 얻거나, 혈액 샘플을 채취하여 일시적으로 측정을 수행하거나, 이 측정을 직접 스킵하기 위해 바이오센서가 AgCl 보충 절차를 완료할 때까지 기다려야 한다. 이 문제는 환자나 현재의 혈당 농도를 알아야 하는 사람들에게 항상 문제가 된다. 또한, 바이오센서는 연속적인 수차례의 측정 또는 수일에 걸친 복수 측정으로 처리해야 하기 때문에, 더 많은 AgCl 용량을 준비해야 한다. 그러나 이는 불가피하게 바이오센서의 이식 길이가 길다는 문제를 초래할 것이다. US8,620,398호는 중단없는 측정을 제공할 수 있는 시기 적절한 AgCl 보충 방법과 바이오센서의 더 짧은 이식 길이 및 더 긴 사용 수명에 대해 어떠한 것도 제안하지 않았다.
US9,351,677호는 주로 2 전극 시스템을 사용하는 분석물 측정 센서를 제안하고 있으며, 기준/카운터 전극(R/C)이 화학 반응에 참여하므로, 염화은이 전기 화학적 반응에 의해 소비된다. 이 특허는 AgCl 용량이 증가된 분석물 센서를 개시했다. 센서는 H2O2를 사용하여 기준 전극 상에 AgCl을 재생한다. 그러나 H2O2는 쉽게 H2O로 환원되거나 O2로 산화되기 때문에, 인체에 안정적으로 존재하기가 쉽지 않다. 따라서, 재생/보충 기간 동안 인체의 H2O2 농도는 충분한 양의 AgCl을 안정적으로 보충하기에 충분하지 않을 수 있으며, 바이오센서는 더 큰 사이즈의 AgCl 전극을 장착해야 하고 이식 단부는 또한 최대 12mm 길이이다.
따라서, 본 발명은 측정 후 AgCl을 보충하여 중단없는 측정을 제공하고, AgCl을 안정적으로 보충하고, 바이오센서의 사용 수명을 연장하고, 바이오센서의 이식 단부를 콤팩트한 크기로 소형화하여 제품의 제조 비용을 절감하는 효과를 달성할 수 있는 바이오센서를 제공한다. 이들 효과는 종래 기술이 극복할 수 없다고 판단한 전술한 문제를 해결할 수 있다.
상기한 관점에서, 본 발명자들은 종래 기술의 결함 때문에 종래 기술의 단점을 효과적으로 극복하기 위해 본 발명을 제공한다. 본 발명의 설명은 다음과 같다.
본 발명의 보충 기술에 의해, 본 발명의 마이크로 바이오센서는 사용 수명이 길어지고 마이크로 바이오센서의 카운터 전극의 신호 감지부 크기를 줄일 수 있어 생물학적 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 전극의 축소된 크기는 특히 센서의 이식 단부 길이가 짧아지는 것을 의미하며, 이는 이식 동안 사용자의 고통을 덜어줄 것이다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, 생체 유체내 분석물과 관련된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하 이식된 바이오센서의 사용 수명을 연장하기 위한 바이오센서를 사용하여 분석물을 측정하는 방법이 개시된다. 바이오센서는 작업 전극, 카운터 전극 및 보조 전극을 포함하며, 상기 작업 전극은 분석물과 반응하도록 구성된 화학 시약에 의해 적어도 부분적으로 덮여 있고, 카운터 전극은 은 및 할로겐화은을 갖는다. 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 다음 하위 단계를 포함하여, 측정 단계를 수행하는 단계:
i. 측정 기간 동안 작업 전극이 카운터 전극보다 더 높은 전압 레벨을 갖도록 작업 전극 및 카운터 전극에 측정 전위차를 적용하여, 화학 시약 및 분석물과 전기 화학 반응을 갖는 작업 전극에서 제1 산화 반응이 발생하도록 하여, 카운터 전극의 할로겐화은이 전류 생리학적 신호에 상응하는 전류 소비량을 가질 경우, 전류 생리학적 신호를 출력하도록 하고;
ii. 측정 전위차를 제거하여 측정 단계를 중지시키고, 전류 생리학적 신호를 전류 생리학적 파라미터로 출력하는 단계;
b) 다음 하위 단계를 포함하는 보충 단계를 수행하는 단계:
i. 보충 기간 동안 카운터 전극 및 보조 전극에 보충 전위차를 인가하여 카운터 전극이 보조 전극보다 높은 전압 레벨을 갖도록 하고, 카운터 전극 상의 은에 제2 산화 반응을 일으켜 할로겐화은이 소비량에 상당하는 보충량을 얻어서, 카운터 전극의 할로겐화은이 안전한 저장 범위로 유지되는 양을 갖도록 하여 다음 측정 단계에서 얻어진 다음 생리학적 신호 및 다음 생리학적 파라미터가 특정 상관 관계로 유지되도록 하는 단계;
ii. 보충 전위차를 제거하여 보충 단계를 중지하는 단계;
c) 단계 a)에서와 같은 하위 단계를 포함한 다음 측정 단계를 수행하는 단계; 및
d) 단계 b)에서와 같은 하위 단계를 포함한 다음 보충 단계를 수행하는 단계.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 생체 유체내 분석물과 관련된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하 이식된 바이오센서의 사용 수명을 연장하기 위한 바이오센서를 사용하여 분석물을 측정하는 방법이 개시된다. 바이오센서는 작업 전극, 카운터 전극 및 보조 전극을 포함하며, 상기 작업 전극은 화학 시약에 의해 적어도 부분적으로 덮여 있고, 상기 카운터 전극은 초기 양을 갖는 할로겐화은 및 은을 포함한다. 이 방법은 다음 순환 단계를 포함한다:
측정 전압을 인가하여 작업 전극을 구동하여 생리학적 신호를 측정함으로써, 할로겐화은이 소비량만큼 소비되는 생리학적 파라미터를 획득하는 단계;
측정 전압의 인가를 중지하는 단계; 및
생리학적 파라미터가 획득될 때마다, 카운터 전극과 보조 전극 사이에 보충 전압을 인가하여 카운터 전극을 구동시켜 산화 반응을 일으키고, 이에 따라 보충량의 할로겐화은이 카운터 전극에 보충되는 단계로서, 여기에서 상기 보충량과 소비량의 합에서 소비량을 뺀 보호값은 초기 양에 특정 값을 더하거나 뺀 범위 내에서 조절된다.
본 개시의 또 따른 측면에 따르면, 생체내 분석물과 관련된 생리학적 신호를 나타내는 생리학적 파라미터를 측정하기 위한 피하 이식용 마이크로 바이오센서가 제공된다. 마이크로 바이오센서는 기판; 화학 시약; 상기 기판 상에 배치되고, 화학 시약으로 적어도 부분적으로 덮여 있고, 제1 산화 반응을 위해 구동되어 측정 기간 내에 생리학적 파라미터를 얻기 위한 생라학적 신호를 측정하는 작업 전극;
상기 기판 상에 배치되며, 초기 양을 갖는 할로겐화은 및 은을 포함하고, 측정 기간 내에 특정 양으로 소비되는 카운터 전극; 및 기판 상에 배치된 보조 전극을 포함하고, 여기서 각각의 생리학적 파라미터가 획득될 때마다, 보충 기간 내에 제2 산화 반응을 위해 카운터 전극 및 보조 전극을 구동함으로써, 보충량의 할로겐화은이 카운터 전극에 보충되고, 상기 보충량과 초기 양의 합에서 소비량을 뺀 보호 값은 특정 값을 더하거나 뺀 원래 양의 범위 내에서 조절된다.
본 발명의 상기 실시형태 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 검토한 후에 당업자에게 보다 쉽게 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 생리학적 신호 측정 장치의 개략도를 나타낸다.
도 2A는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 실시형태에 관한 전면 개략도를 나타낸다.
도 2B는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 실시형태에 관한 후면 개략도를 나타낸다.
도 2C는 도 2A의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 개략도를 나타낸다.
도 3A는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제2 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 3B는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제3 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 3C는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제4 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 3D는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제5 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 3E는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제6 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 3F는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제7 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 3G는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제8 실시형태에 관한 단면 개략도를 나타낸다.
도 4A는 본 발명의 측정 모드에서의 정전압 회로를 나타낸다.
도 4B는 본 발명의 보충 모드에서의 정전압 회로를 나타낸다.
도 5A는 제1 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다.
도 5B는 제2 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다.
도 5C는 제3 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다.
도 5D는 제4 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다.
도 5E는 제5 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다.
도 5F는 제6 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다.
도 6A는 본 발명의 측정 모드에서의 세그먼트 정전류 회로를 나타낸다.
도 6B는 본 발명의 보충 모드에서의 세그먼트 정전류 회로를 나타낸다.
도 7A는 본 발명의 측정 모드에서의 연속 가변 정전류 회로를 나타낸다.
도 7B는 본 발명의 보충 모드에서의 연속 가변 정전류 회로를 나타낸다.
도 8A는 제1 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전류 회로의 전압 개략도를 나타낸다.
도 8B는 제2 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전류 회로의 전압 개략도를 나타낸다.
도 8C는 제3 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전류 회로의 전압 개략도를 나타낸다.
도 8D는 제4 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전류 회로의 개략도를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 일 실시형태에 따른 분석물 측정 방법을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 다른 실시형태에 따른 분석물 측정 방법을 나타낸다.
다음의 상세한 설명을 읽을 때 본 발명의 모든 도면을 참조하며, 본 발명의 모든 도면은 예를 나타냄으로써 본 발명의 다른 실시형태를 설명하고 본 발명을 구현하는 방법을 당업자가 이해하는 데 도움을 준다. 본 실시예는 본 발명의 정신을 입증하기에 충분한 실시형태를 제공하며, 각 실시형태는 다른 실시형태와 충돌하지 않으며, 새로운 실시형태는 임의의 조합을 통해 구현될 수 있으며, 즉, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시형태에 한정되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 대해서는 구체적인 예에서 정의된 다른 제한이 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다.
용어 "양(amount)"은 카운터 전극 상의 할로겐화은(AgX) 또는 염화은(AgCl)의 용량을 말하며, 바람직하게는 마이크로 쿨롱(μC), 밀리 쿨롱(mC) 또는 쿨롱(C)의 단위로 표시되지만, 중량 백분율(wt%), 몰수, 몰 농도 등에 의한 농도에 제한되지 않는다.
도 1을 참조하면, 이는 본 발명의 생리학적 신호 측정 장치의 개략도이다. 본 발명의 생리학적 신호 측정 장치(10)는 생체 유체내 분석물과 관련된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하에 이식될 수 있다. 본 발명의 생리학적 신호 측정 장치(10)는 마이크로 바이오센서(300)와 송신기(200)를 포함하며, 송신기(200)는 마이크로 바이오센서(300)에 전기적으로 연결되고, 프로세서(210) 및 전원(220), 회로 전환 유닛(240), 온도 감지 유닛(240) 및 통신 유닛(250)을 포함한다. 전원(220)은 회로 전환 유닛(230)을 통해 마이크로 바이오센서(300)에 전압을 공급하여 생리학적 신호를 측정하고, 온도 감지 유닛(240)은 생체의 체온을 측정하고, 이에 의해 마이크로 바이오센서(300)에 의해 측정된 온도 측정 신호와 측정된 생리학적 신호를 프로세서(210)로 전송하고, 프로센서(210)는 측정된 생리학적 신호를 생리학적 파라미터로 동작시킨다. 통신 유닛(250)은 유선 또는 무선 송신에 의해 사용자 장치(20)와 통신할 수 있다.
도 2A 및 2B를 참조하면, 이들은 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 실시형태에 관한 전면 및 후면 개략도이다. 본 발명의 마이크로 바이오센서(300)는 기판(310), 이 기판(310) 상에 배치된 작업 전극(320), 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340), 및 작업 전극(320), 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)을 덮고 있는 화학 시약(350)(도 2C에 도시함)을 포함한다. 기판(310)의 재료는 전극 기판에 사용하기에 적합한 것으로 알려진 임의의 재료일 수 있고, 바람직하게는 폴리에스테르 및 폴리이미드와 같은 중합체 재료로, 이에 한정되지 않고 유연성 및 절연 특성을 갖는 것이다. 전술한 중합체 물질은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 기판(310)은 표면(311)(즉, 제1 표면), 표면(311)에 반대되는 반대 표면(312)(즉, 제2 표면), 제1 단부(313) 및 제2 단부(314)를 포함한다. 기판(310)은 각각 3개의 영역, 즉 제1 단부(313)에 가깝게 위치한 신호 출력 영역(315), 제2 단부(314)에 가깝게 위치한 감지 영역(316) 및 신호 출력 영역(315)과 감지 영역(316) 사이에 위치한 연결 영역(317)으로 분리된다. 작업 전극(320)은 기판(310)의 표면(311)에 배치되고 기판(310)의 제1 단부(313)로부터 제2 단부(314)로 연장된다. 작업 전극(320)은 기판(310)의 신호 출력 영역(315)에 위치한 신호 출력부(321), 및 기판(310)의 감지 영역(316)에 위치한 신호 감지부(322)를 포함한다.
카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)은 기판(310)의 반대 표면(312)에 배치되고, 기판(310)의 제1 단부(313)에서 제2 단부(314)까지 연장된다. 카운터 전극(330)은 기판(310)의 감지 영역(316)에 위치한 신호 감지부(332)를 포함하고, 보조 전극(340)은 기판(310)의 감지 영역(316)에 위치한 신호 감지부(342)를 포함한다. 마이크로 바이오센서(300)의 감지 영역(316)은 피하에 이식되어 신호 감지부(322)가 생체 유체내 분석물의 생리학적 신호를 측정하도록 할 수 있다. 생리학적 신호는 신호 출력부(321)를 통해 프로세서(210)로 전송되어 생리학적 파라미터를 획득한다. 또한, 송신기(200)와 별도로 유무선 통신을 통해 사용자 장치(20)로부터 생리학적 파라미터를 수득할 수도 있다. 공통 사용자 장치(20)는 스마트폰, 생리학적 신호 수신기 또는 혈당 측정기일 수 있다.
카운터 전극(330) 표면의 재료는 은 및 할로겐화은, 바람직하게는 염화은 또는 요오드화은을 포함한다. 본 발명의 카운터 전극(330)의 전극 물질은 은 및 할로겐화은(Ag/AgX)을 포함하기 때문에, 본 발명의 카운터 전극(330)은 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려진 카운터 전극과 기준 전극의 기능을 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 카운터 전극(330)은 (1) 작업 전극(320)과 전자 회로를 형성하여 카운터 전극(320)과 작업 전극(320) 사이에 전류가 전도되도록 하여 작업 전극(320)에서 산화 반응이 일어나도록 보장하며, (2) 기준 전위로서 안정한 상대 전위를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 작업 전극(320) 및 카운터 전극(330)은 2 전극 시스템을 형성한다. 본 발명의 바이오센서의 비용을 더 절감하고 생체 적합성을 향상시키기 위해, Ag/AgX를 탄소와 함께 사용할 수 있으며, 예를 들어, Ag/AgX를 탄소 페이스트에 혼합하고 할로겐화은의 함량은 카운터 전극(330)이 측정 단계를 안정적으로 실행할 수 있도록 하는 양일 수 있다. 카운터 전극(330)의 표면은 할로겐화은의 용해를 방지하고 카운터 전극(330)을 보호하기 위해 전도성 물질로 부분적으로 덮일 수 있으며, 전도성 물질은 작업 전극의 측정 결과에 영향을 미치지 않는 물질 중에서 선택된다. 예를 들어, 전도성 물질은 탄소이다.
다른 실시형태에 있어서, 바이오센서는 유선형 또는 적층형 전극 구조로 제한되지 않는다.
본 개시의 다른 실시형태에 따르면, 바이오센서가 판매를 위해 공장으로부터 선적될 준비가 되기 전에 할로겐화은의 초기 양은 제로(0)일 수 있다. 이 경우, 바이오센서의 카운터 전극(330)은 할로겐화은을 갖지 않는다. 바이오센서가 환자에게 피하 이식된 후, 제1 측정 전의 제1 보충 기간 동안, 전극(330) 상에 코팅된 은을 산화시킴으로써 할로겐화은의 초기 양을 보충할 수 있다.
보조 전극(340)은 보충 단계에서 카운터 전극(330)과 전자 회로를 형성하여 카운터 전극(330)과 보조 전극(340) 사이에 전류가 전도되도록 하여 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나도록 보장한다. 보조 전극(340)의 전극 물질은 작업 전극(320)의 전극 물질과 동일하거나, 작업 전극(320)보다 과산화수소에 대한 감도가 낮은, 탄소와 같은 것일 수 있다.
화학 시약(350)은 각 전극의 신호 감지부(322, 332, 342)의 적어도 일부 표면을 덮는다. 다른 실시형태에 있어서, 화학 시약(350)은 작업 전극(320)의 신호 감지부(322)의 적어도 일부 표면을 덮는다(도시되지 않음). 구체적으로는, 카운터 전극(330)은 화학 시약(350)에 의해 덮이지 않는다. 마이크로 바이오센서(300)의 감지 영역(316)은 피하에 이식되어 작업 전극(320)의 신호 감지부(322)가 생체 유체내 분석물의 생리학적 신호를 측정하도록 할 수 있다. 생리학적 신호는 작업 전극(320)의 신호 출력부(321)를 통해 프로세서(210)로 전송되어 생리학적 파라미터를 획득한다. 또한, 송신기(200)와 별도로, 유무선 통신을 통해 사용자 장치(20)로부터 생리학적 파라미터를 획득할 수도 있다.
도 2C를 참조하면, 이는 도 2A의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도로서, 여기서 선 A-A'는 마이크로 바이오센서(300)의 감지 영역(316)의 단면 선이다. 도 2C에 있어서, 작업 전극(320)은 기판(310)의 표면(311)에 배치되고, 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되고, 작업 전극(320), 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 기본적으로, 화학 시약(350)은 적어도 작업 전극(320)의 표면 일부를 덮는다. 본 발명의 마이크로 바이오센서(300)는 측정 기간 동안 측정 단계를 수행하고, 보충 기간 동안 보충 단계를 수행한다. 측정 단계를 수행할 때, 작업 전극(320)의 전압 레벨이 카운터 전극(330)보다 높아 작업 전극(32)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 하여, 화학 시약(350) 및 분석물과 전기 화학적 반응을 갖는 작업 전극(320) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호를 측정하고, 카운터 전극(330)에서 환원 반응이 일어나 카운터 전극(330)의 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag) 및 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 카운터 전극(330)의 할로겐화은이 소비되기 때문에, 다음 측정 단계를 수행하도록 카운터 전극(330)에 할로겐화은을 보충해야 한다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)의 전압 레벨이 보조 전극(340)보다 높아져 카운터 전극(330)에서 보조 전극(340)으로 전류가 흐르게 하여 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은이 생체 내의 할로겐화물 이온과 결합하여 할로겐화은을 보충하도록 한다. 상세한 측정 단계 및 상세한 보충 단계는 도 9에 예시되어 있다.
도 3A를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제2 실시형태에 관한 단면 모식도이다. 도 3A에 있어서, 작업 전극(320) 및 보조 전극(340)은 기판(310)의 표면(311)에 배치될 수 있고, 카운터 전극(330)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되며, 작업 전극(320), 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 이 실시 형태에 있어서, 측정 단계가 수행될 때, 작업 전극(320)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 되므로, 작업 전극(320) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330) 중 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag)과 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 보조 전극(340)으로 전류가 흐르게 되어 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합되도록 하여 할로겐화은을 보충한다.
도 3B를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제3 실시형태에 관한 단면 모식도이다. 이 실시형태에 있어서, 마이크로 바이오센서(300)는 각각 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)인 2개의 작업 전극을 가지며, 여기에서 보조 전극은 제2 작업 전극(324)으로 대체된다. 도 3B에 있어서, 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)은 기판(310)의 표면(311) 상에 배치되고, 카운터 전극(330)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되고, 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 및 카운터 전극(330)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 측정 단계에서 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324) 중 하나를 선택하여 생리학적 신호를 측정할 수 있으며, 보충 단계에서, 제1 작업 전극(323) 또는 제2 작업 전극(324)은 카운터 전극(330)과 전류 회로를 형성하여 카운터 전극(330)에 할로겐화은을 보충한다. 따라서, 이 실시형태에 있어서, 측정 단계가 수행될 때, 제1 작업 전극(323) 또는 제2 작업 전극(324)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르고, 따라서 제1 작업 전극(323) 또는 제2 작업 전극(324) 상에서 산화 반응이 일어나고 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330)에서 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag) 및 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 제1 작업 전극(323) 또는 제2 작업 전극(324)으로 전류가 흐르게 되어, 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합되어 할로겐화은이 보충되게 된다.
도 3C를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제4 실시형태에 관한 단면 모식도이다. 이 실시형태에 있어서, 마이크로 바이오센서(300)는 각각 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)인 2개의 작업 전극을 가지며, 여기서 보조 전극은 제2 작업 전극(324)으로 대체된다. 도 3C에 있어서, 제1 작업 전극(323)은 기판(310)의 표면(311) 상에 배치되고, 카운터 전극(330) 및 제2 작업 전극(324)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되고, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 및 카운터 전극(330)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 이 실시형태에 있어서, 제1 작업 전극(323)의 표면적은 측정 단계를 수행하기 위해 증가될 수 있고, 제2 작업 전극(324)의 표면적은 카운터 전극(330)에 할로겐화은을 보충하기 위한 보충 단계를 수행하기 위해 감소될 수 있다. 따라서, 이 실시형태에 있어서, 측정 단계가 수행되면, 제1 작업 전극(323)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 되어 제1 작업 전극(323) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330)에서 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag)과 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 제2 작업 전극(324)으로 전류가 흐르게 되어 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합되게 하여 할로겐화은을 보충한다.
도 3D를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제5 실시형태에 관한 단면 모식도이다. 제5 실시형태는 제1 실시형태에서 다른 작업 전극을 추가한 것이다. 구체적으로는, 마이크로 바이오센서(300)는 각각 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)으로, 하나의 카운터 전극(330) 및 하나의 보조 전극(340)의 2개의 작업 전극을 갖는다. 도 3D에 있어서, 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)은 기판(310)의 표면(311) 상에 배치되고, 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되고, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324), 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324) 중 하나가 측정 단계에서 생리학적 신호를 측정하기 위해 선택될 수 있으며, 보조 전극(340)은 카운터 전극(330)과 전자 회로를 형성하여 보충 단계에서 카운터 전극(330)에 할로겐화은을 보충한다. 따라서, 이 실시형태에 있어서, 측정 단계가 수행될 때, 제1 작업 전극(323) 또는 제2 작업 전극(324)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 하여, 제1 작업 전극(323) 또는 제2 작업 전극(324) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330)에서 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag)과 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 보조 전극(340)으로 전류가 흐르게 되어 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합하여 할로겐화은을 보충하게 된다.
도 3E를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제6 실시형태에 관한 단면 모식도이다. 이 실시형태에 있어서. 마이크로 바이오센서(300)는 각각 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 및 제3 작업 전극(325)인 3개의 작업 전극을 가지며, 여기에서 보조 전극은 제3 작업 전극(325)으로 대체된다. 도 3E에 있어서, 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)은 기판(310)의 표면(311) 상에 배치되고, 카운터 전극(330) 및 제3 작업 전극(325)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되고, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324), 카운터 전극(330) 및 제3 작업 전극(325)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 및 제3 작업 전극(325) 중 하나가 측정 단계에서 생리학적 신호를 측정하기 위해 선택될 수 있으며, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325)은 카운터 전극(330)과 전자 회로를 형성하여 보충 단계에서 카운터 전극(330)에 할로겐화은을 보충한다. 따라서, 이 실시형태에 있어서, 측정 단계가 수행될 때, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 하여, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330)에서 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag)과 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325)으로 전류가 흐르게 되어 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합하여 할로겐화은을 보충하게 된다.
도 3F를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제7 실시형태에 관한 단면 모식도이다. 제7 실시형태는 제6 실시형태의 전극 구성의 변형이다. 이 실시형태에 있어서, 도 3F에 도시된 바와 같이, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 및 제3 작업 전극(325)은 기판(310)의 표면(311) 상에 배치되고, 카운터 전극(330)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치되고, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324), 제3 작업 전극(325) 및 카운터 전극(330)의 표면은 화학 시약(350)으로 덮여 있다. 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 및 제3 작업 전극(325) 중 하나가 측정 단계에서 생리학적 신호를 측정하기 위해 선택될 수 있으며, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325)은 카운터 전극(330)과 전자 회로를 형성하여 보충 단계에서 카운터 전극(330)에 할로겐화은을 보충한다. 따라서, 이 실시형태에 있어서, 측정 단계가 수행될 때, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 하여, 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330)에서 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag)과 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 제1 작업 전극(323), 제2 작업 전극(324) 또는 제3 작업 전극(325)으로 전류가 흐르게 되어 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합하여 할로겐화은을 보충하게 된다.
도 3G를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제8 실시형태에 관한 단면 모식도를 나타낸다. 도 3D와 바교하면, 차이는 도 3G의 제2 작업 전극(324)이 U자형이라는 것이다. 제8 실시형태에 있어서, 제1 작업 전극(323) 및 제2 작업 전극(324)은 기판(310)의 표면(311) 상에 구성되고, 제2 작업 전극(324)은 제1 작업 전극(323) 주변에 인접해 있고, 카운터 전극(330)과 보조 전극(340)은 기판(310)의 반대 표면(312) 상에 배치된다. 이 실시형태에 있어서, 측정 단계가 수행될 때, 제1 작업 전극(323)에서 카운터 전극(330)으로 전류가 흐르게 하여, 제1 작업 전극(323) 상에서 산화 반응이 일어나 생리학적 신호가 측정되고, 카운터 전극(330)에서 할로겐화은(AgX)이 소비되어 은(Ag)과 할로겐화물 이온(X-)으로 해리된다. 보충 단계가 수행되면, 카운터 전극(330)에서 보조 전극(340) 또는 제2 작업 전극(324)으로 전류가 흐르게 되어 카운터 전극(330) 상에서 산화 반응이 일어나 은과 할로겐화물 이온이 결합하여 할로겐화은을 보충하게 된다.
도 2C 내지 3G에서는 상세한 전극 적층(stack)이 생략되고, 전극 위치만 도시되어 있다.
상기 임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 기판(310)은 절연체이다. 본 발명의 작업 전극(320) 및 제1 작업 전극(323)의 전극 재료는 탄소, 백금, 알루미늄, 갈륨, 금, 인듐, 이리듐, 철, 납, 마그네슘, 니켈, 망간, 몰리브덴 오스뮴, 팔라듐, 로듐, 은, 주석, 티타늄, 아연, 실리콘, 지르코늄, 이들의 혼합물, 또는 이의 유도체(예를 들면, 합금, 산화물 또는 금속 화합물 등)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 작업 전극(320) 및 제1 작업 전극(323)의 재료는 귀금속, 귀금속 유도체 또는 이들의 조합이다. 보다 바람직하게는, 작업 전극 및 제1 작업 전극(323)은 백금 함유 재료로 제조된다. 제2 작업 전극(324) 및 제3 작업 전극(325)의 재료는 또한 상기 작업 전극(320) 및 제1 작업 전극(323)에 대해 예시된 바와 같은 요소 또는 그의 유도체를 사용할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 제2 작업 전극(324) 및 제3 작업 전극(325)의 전극 재료는 탄소와 같은, 제1 작업 전극(323)보다 과산화수소에 대한 감도가 낮은 물질일 수 있다.
본 발명의 카운터 전극(330)의 전극 재료는 은과 할로겐화은(Ag/AgX)을 포함하기 때문에, 본 발명의 카운터 전극(330)은 본 기술 분야에서 통상 알려진 카운터 전극 및 기준 전극의 기능을 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 카운터 전극(330)은 (1) 작업 전극(320)과 전자 회로를 형성하여 카운터 전극(330)과 작업 전극(320) 사이에 전류가 전도되도록 하여 작업 전극(320) 상에서 전기 화학 반응이 일어나도록 보장하고; (2) 보조 전극(340)과 전자 회로를 형성하여 카운터 전극(330)과 보조 전극(340) 사이에 전류가 전도되도록 하여 카운터 전극(330) 상에서 전기 화학 반응이 일어나도록 보장하고; (3) 기준 전위로서 안정적인 상대 전위를 제공한다. 따라서, 본 발명의 작업 전극(320), 카운터 전극(330) 및 보조 전극(340)은 기존의 3 전극 시스템과는 다른 3 전극 시스템을 형성한다.
본 발명의 보조 전극(340)의 전극 재료를 백금으로 덮은 경우, 보조 전극(340)을 생리학적 신호 측정용 전극으로도 사용할 수 있다.
상기한 임의의 실시형태에 있어서, 과염소화로 인해 은 전극 물질이 파손되는 것을 방지하기 위해, 탄소와 같은 전도성 물질층이 기판(310)의 반대 표면(312)과 카운터 전극(330)의 은 사이에 더 배치될 수 있다. 그러나 카운터 전극(330)의 바닥층이 탄소이면, 스위치 위치에서의 저항이 너무 높아진다. 탄소 전도성 물질과 기판(310)의 반대 표면(312) 사이에는 은과 같은 전도층이 더 배치될 수 있다. 따라서, 본 발명의 카운터 전극(330)의 물질은 순차적으로 기판(310)의 반대 표면(312)으로부터 전도층, 탄소층 및 은/할로겐화은 층이다.
정전압 회로의 전환(switching) 적용
도 4A-B 및 도 5A-D를 참조한다. 도 4A 및 4B는 본 발명에서 측정 모드 및 보충 모드 각각의 정전압 회로를 나타내고, 도 5A-D는 각각 다른 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 개략도를 나타낸다. 측정 모드는 측정 전위차(V1)를 적용하고 측정 전위차(V1)를 제거함으로써 각각 시작 및 중지할 수 있고, 해당 전류는 Ia로 표시된다. 측정 모드에서는 측정 기간(T1) 동안 측정 전위차(V1)가 작업 전극(W)과 카운터 전극(R/C)에 인가되어, 작업 전극(W)의 전압이 카운터 전극(R/C)의 전압보다 더 높게 된다. 측정 모드 동안, 도 4A에 도시된 바와 같이, 스위치 S1 및 S4는 폐쇄 회로 상태, 스위치 S2 및 S3은 개방 회로 상태에 있고, 작업 전극(W)은 +V1이고, 보조 전극(Aux)은 개방 회로 상태에 있으며, 카운터 전극(R/C)은 접지되어, 작업 전극(W)에서, 산화 반응이 일어나고 작업 전극(W)이 화학 시약 및 분석물과 전기 화학적으로 반응하여 생리학적 신호(Ia)를 출력한다. 카운터 전극(R/C)의 AgCl은 생리학적 신호(Ia)에 해당하는 소비량을 갖는다. 도 5A-5D에 도시된 바와 같이, 복수의 측정 기간(T1) 중 임의의 2개 사이는 측정이 수행되지 않는 기간(T2)이다. 일부 바람직한 실시형태에서, T2는 상수값이다.
보층 모드는 보충 전위차(V2)를 인가하고 보충 전위차(V2)를 제거함으로써 각각 시작 및 중지할 수 있고, 해당 전류는 Ib로 표시된다. V2는 0.1V 내지 0.8V 범위, 바람직하게는 0.2V 내지 0.5V 범위의 상수값이다. 보충 모드에서는 보충 기간 t2(t2는 0 내지 T2의 범위에 있음) 동안 보조 전극(Aux)과 카운터 전극(R/C)에 보충 전위차(V2)가 인가되어, 카운터 전극(R/C)의 전압이 보조 전극(Aux)의 전압보다 더 높게 된다. 보충 모드 중에는 도 4B에 도시된 바와 같이, 스위치 S1 및 S4는 개방 회로 상태, 스위치 S2 및 S3은 폐쇄 회로 상태에 있고, 작업 전극(W)은 개방 회로 상태에 있으며, 보조 전극(Aux)은 접지되고, 카운터 전극(R/C)은 +V2이므로, 카운터 전극(R/C) 상에서, Ag의 산화 반응이 일어나 카운터 전극(R/C)에 보충량만큼 AgCl을 보충한다. 정전압 회로에서 보충 전위차(V2)는 정전압이고, 측정된 출력 전류는 Ib이다. 본 발명에서는 AgCl의 용량("쿨롱"단위로 또는 "C"로 표시)의 양 또는 값은 전류 곡선 아래 면적을 계산하여 정의하므로, 측정 모드에서 AgCl의 소비량은 Ia*T1이고, 보충 모드에서 AgCl의 보충량은 Ib*t2이다. 그러한 경우에, AgCl의 보충량은 전위차 V2가 인가되는 기간 t2를 조정하여 제어할 수 있다. 즉, 카운터 전극(R/C) 상의 AgCl이 안전한 저장 범위 내로 유지된다는 전제 하에, 보충량은 소비량과 같거나 같지 않을 수 있다(대략 유사, 보다 많거나 적은 것을 포함).
도 5A-5D에 있어서, 수평축은 시간을 나타내고, V1에 대한 곡선은 측정 전위차(V1)의 적용 및 제거를 나타내고, V2에 대한 곡선은 보충 전위차(V2)의 적용 및 제거를 나타낸다. 도 5A를 참조한다. 바람직한 실시형태에 있어서, V2 및 T2는 모두 상수 값이고, V2가 적용되는 기간 t2(즉, 보충 기간)는 변수 값이다. 보충 기간(t2)은 측정 모드에서 및 측정 기간(T1) 동안 측정된 생리학적 신호(Ia)에 따라 0 내지 T2의 범위로 동적으로 조정된다. 도 5A에 도시된 바와 같이, t2는 t2', t2'', 또는 t2'''....일 수 있다. 달리 말하면, AgCl의 소비량에 따라 보충 기간(t2)을 변경할 수 있다. AgCl의 소비량이 많은 조건에서 카운터 전극(R/C) 상의 AgCl을 안전한 저장 범위 내에서 유지하기 위해 카운터 전극(R/C)을 더 오래 보충할 수 있다. 예를 들어, t2'' 동안 보충되는 AgCl의 양은 t2' 동안에 보충되는 AgCl의 양보다 클 것이다.
도 5B를 참조하면, 다른 바람직한 실시형태에 있어서, V2, T2 및 t2는 모두 상수 값이며, 여기에서 t2=T2이다. 즉, 측정 모드와 보충 모드가 균일하게 교대로 이루어지고 측정이 수행되지 않는 기간이 보충 기간이다. 도 5C 및 5D를 참조하면, 일부 바람직한 실시형태에 있어서, V2, T2 및 t2는 상수 값이며, 여기서 t2는 0보다 크고 T2보다 작은 상수 값이다. 예를 들면, t2=1/2 T2, 2/5 T2, 3/5 T2 등이다. 도 5C와 도 5D의 차이는, 도 5C에서 각 측정 모드 후에, 보충 모드가 시작되기 전, 버퍼 시간(버퍼 시간=T2-t2)이 지나가고; 도 5D에서, 각 측정 모드 후에, 보충 모드는 버퍼 시간없이 즉시 시작되고, 각 보충 모드의 종료와 다음 측정 모드의 시작 사이에 시간이 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, t2는 T2보다 작고, t2는 T2 동안 임의의 기간일 수 있다.
도 5E 및 도 5F를 참조하면, 이는 다른 방식으로 번갈아 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전압 회로의 전류 시간 개략도를 보여준다. 도 5E 및 도 5F에 있어서, 수평축은 시간을, 수직축은 전류를 나타내고, 곡선은 측정된 생리학적 신호(Ia)로부터 계산된 생리학적 파라미터 곡선을 나타낸다. 2개의 실시형태에 있어서, 도 5A에서와 마찬가지로, V2 및 T2는 상수 값이고, 보충 기간(t2)은 변수 값이다. 도 5E 및 도 5F에 있어서, 곡선 아래의 흰색 영역은 측정 모드에서의 AgCl 소비량(Ia*Tl)이고, 사선 영역은 보충 모드에서 AgCl의 보충량(Ib*t2)을 나타낸다. Ib*t2를 Ia*Tl에 가깝게 또는 Ia*Tl의 특정 범위 내로 만들기 위해, 보충 주기(t2)가 측정된 생리학적 신호(Ia) 및 측정 기간(T1)에 따라 0 내지 T2의 범위에서 동적으로 조정되는 것을 도면으로부터 알 수 있다. 요구 사항에 따라, 측정 모드가 실행되지 않는 기간(T2)의 전방부(도 5E에 도시) 또는 후방부(도 5F에 도시)를 선택하여 보충 모드를 수행할 수 있다.
세그먼트 정전류 회로의 전환 적용
도 6A-6B 및 도 8A-C를 참조한다. 도 6A 및 6B는 각각 본 발명에 따른 측정 모드 및 보충 모드에서의 세그먼트 정전류 회로를 나타낸다. 도 8A-C는 각각 다른 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전류 회로의 전압 개략도를 보여준다. 측정 모드는 측정 전위차(V1)를 적용하고 측정 전위차(V1)를 제거하여 각각 시작 및 중지할 수 있고, 해당 전류는 Ia로 표시된다. 측정 모드에서는 측정 기간(T1) 동안 측정 전위차(V1)가 작업 전극(W)과 카운터 전극(R/C)에 걸쳐 적용된다. 측정 모드 중에는 도 6A에 도시된 바와 같이, 스위치 S1 및 S4는 폐쇄 회로 상태, 나머지 스위치는 개방 회로 상태에 있고, 작업 전극(W)은 +V1이고, 보조 전극(Aux)은 개방 회로 상태에 있고, 카운터 전극(R/C)은 접지되므로, 작업 전극(W)에서, 산화 반응이 일어나, 작업 전극(W)이 화학 시약 및 분석물과 전기 화학적으로 반응하여 생리학적 신호(Ia)를 출력하도록 한다. 카운터 전극(R/C)에서 AgCl은 생리학적 신호(Ia)에 상응하는 소비량을 갖는다. 도 8A-C에 도시된 바와 같이, 복수의 측정 기간(T1) 중 임의의 2개 사이는 측정이 수행되지 않는 기간(T2)이다. 일부 바람직한 실시형태에서, T2는 상수 값이다.
보충 모드는 변수 값인 보충 전위차(V2)를 인가하고 보충 전위차(V2)를 제거함으로써 각각 시작 및 중지할 수 있고, 해당 전류는 Ib로 표시된다. 보충 모드에서, 보충 기간(t2) 동안 보충 전위차(V2)가 보조 전극(Aux) 및 카운터 전극(R/C)에 걸쳐 인가된다(여기서 t2는 0 내지 T2의 범위에 있음). 보충 모드 중에는 도 6B에 도시된 바와 같이, 스위치 S1 및 S4는 개방 회로 상태, 스위치 S2 및 I_F1 내지 I_Fn에 상응하는 스위치 중 적어도 하나는 폐쇄 회로 상태(도 6B는 예시적으로 I_F1 및 I_F3에 상응하는 스위치가 폐쇄 회로 상태에 있는 것을 나타냄)에 있고, 작업 전극(W)은 개방 회로 상태에 있고, 보조 전극(Aux)은 접지되고, 카운터 전극(R/C)은 +V2이므로, 카운터 전극(R/C) 상에서, Ag의 산화 반응이 일어나 카운터 전극(R/C)에 AgCl을 보충한다. 보충 모드에서는 생리학적 신호(Ia)의 크기 및 측정 기간(T1)에 따라, _F1 내지 I_Fn에 상응하는 스위치 중 적어도 하나를 ON으로 선택하여 정전류 Ib를 출력하고, AgCl의 보충량은 전위차 V2가 적용되는 기간 t2를 조정하여 제어할 수 있다. 즉, 카운터 전극(R/C) 상의 AgCl이 안전한 저장 범위 내에서 유지된다는 전제 하에, 보충량은 소비량과 같거나 같지 않을 수 있다(대략 유사하가나 보다 크거나 적은 것을 포함).
연속 가변 정전 회로의 전환 적용
도 7A-7B 및 도 8A-8C를 참조한다. 도 7A 및 7B는 각각 본 발명에 따른 측정 모드 및 보충 모드에서 연속 가변 정전류 회로를 도시한다. 본 실시형태의 측정 모드 및 보충 모드는 도 6A 및 6B와 유사하므로, 여기서는 반복하지 않는다. 이 실시형태는 도 6A 및 6B에서 본 실시형태의 보충 모드에서 생리학적 신호 Ia에 따라 디지털-아날로그 변환기(DAC)의 제어에 의해 정전류 Ib가 출력될 수 있고, AgCl의 보충량은 전위차 V2가 적용되는 기간 t2를 조정함으로써 제어될 수 있다. 즉 카운터 전극(R/C) 상의 AgCl이 안전한 저장 범위 내에서 유지된다는 전제 하에, 보충량은 소비량과 같거나 같지 않을 수 있다(대략 유사하거나 보다 크거나 적은 것을 포함).
도 8A-C에 있어서, 수평축은 시간을 나타내고, 수직축은 전류를 나타내며, V1의 곡선은 측정 전위차(V1)의 적용 및 제거를 나타내고, V2의 곡선은 보충 전위차(V2)의 적용 및 제거를 나타낸다. 도 8A를 참조하면, 바람직한 실시형태에서, T2는 상수 값이고, V2 및 V2가 적용되는 기간 t2(즉, 보충 기간)는 변수 값이다. 보충 기간(t2)은 측정 모드에서 측정 기간(T1)과 측정된 생리학적 신호(Ia)에 따라 0 내지 T2의 범위에서 동적으로 조정된다. 도 8A에 도시된 바와 같이, t2는 t2', t2'', 또는 t2'''....일 수 있다. 달리 말하면, 보충 기간(t2)은 AgCl의 소비량에 따라 변경할 수 있다. AgCl의 소비량이 많은 조건에서 카운터 전극(R/C) 상의 AgCl을 안전한 저장 범위 내에서 유지하기 위해 카운터 전극(R/C)을 더 오래 보충할 수 있다.
도 8B를 참조하면, 다른 바람직한 실시형태에서, V2는 변수 값이고, T2 및 t2는 상수 값이고, 여기서 t2는 0보다 크고 T2보다 작은 상수 값이다. 예를 들면, t2는 1/2 T2, 2/5 T2, 3/5 T2 등일 수 있다. 이 실시형태에 있어서, V2는 생리학적 신호의 측정 단계(즉, 측정 모드에서) AgCl의 소비량에 따라 동적으로 조절된다. 동적 조절 방법의 일례는 다음과 같다. 예를 들면, 세그먼트 정전류 회로가 사용된다. 회로에는 n개의 정전류 공급 장치와 n개의 스위치가 포함되어 있고, 각 정전류 공급 장치는 스위치에 해당한다. 보충 모드에서는 AgCl의 소비량에 따라 n개의 스위치 중 적어도 하나가 켜지도록(즉, 폐쇄 회로 상태) 선택되어 정전류 값을 출력하도록 한다. 보충 기간(t2)이 상수 값일 때, 다른 정전류 출력을 선택하여 AgCl의 보충량을 제어할 수 있다.
도 8C를 참조하면, 또 다른 바람직한 실시형태에서, V2는 변수 값이고, T2 및 t2는 상수 값이고, 여기서 t2=T2이다. 즉, 측정 모드 및 보충 모드는 균일하게 교대하고, 측정이 수행되지 않는 기간은 보충 기간이다.
연속 가변 정전류 회로에 비해 세그먼트 정전류 회로는 다중 스위치를 통해 다중 전류 경로를 제어할 수 있으므로, 필요한 전류의 양에 따라 다중 세그먼트 정전류로 보충을 수행할 수 있다. 이러한 방식으로 다중 세그먼트 정전류는 전기를 절약하고 비용을 줄일 수 있다. 또한, 정전압 회로이든 정전류 회로이든 전위차는 DC 전원 공급 장치 또는 AC 전원 공급 장치, 바람직하게는 DC 전원 공급 장치에서 발생할 수 있다.
도 5A 내지 8C의 실시형태는 모두 측정 단계 및 보충 단계를 교대로 순환하는 작동 방식을 포함하며, 이는 임의의 두 측정 단계 사이에 AgCl 보충 단계가 있음을 의미한다. 이러한 방식은 AgCl이 안전한 저장 범위 내에 유지되도록 보장할 수 있다. 그러나 일부 바람직한 실시형태에서, AgCl 보충의 Y배는 N 측정 동안 선택적으로 수행될 수 있으며, Y≤N의 경우, AgCl의 축적된 보충량이 여전히 안전한 저장 범위 내로 유지될 수 있다. 측정 단계와 보충 단계를 반드시 교대 사이클로 수행할 필요는 없다. 보충 단계는 여러 측정 단계 후 또는 미리 결정된 측정 시간 후에 수행할 수도 있다. 예를 들어, 보충 단계는 10회 측정 단계 후 또는 누적된 측정 시간이 1시간에 도달한 후에 수행될 수 있다. 도 8D를 참조하면, 도 8D는 도 8C와 유사한 방식으로 교대로 측정 모드 및 보충 모드에서 실행되는 정전류 회로의 전류-시간 개략도를 나타낸다. 도 8D에서, 곡선은 측정된 생리학적 신호(Ia)로부터 계산된 생리학적 파라미터 곡선을 나타내며, T2 및 t2의 조건은 둘 다 상수 값이고, V2는 도 8C에서와 같은 변수 값이다. 도 8D에서, 곡선 아래의 흰색 영역은 측정 모드에서의 AgCl 소비량(Ia*Tl)을 나타내고, 사선 영역은 보충 모드에서의 AgCl의 보충량(Ib*t2)을 나타낸다. 이 도면에서 알 수 있는 바와 같이, Ib*t2를 Ia*Tl에 가깝게 또는 Ia*Tl의 특정 범위 내로 만들기 위해 AgCl의 소비량에 따라 보충 전위차(V2)가 동적으로 조정된다.
또한, 도 5E, 5F, 및 8D는 생리학적 신호를 측정하기 위한 각 측정 단계를 수행한 후 각 생리학적 파라미터 값의 출력 타이밍을 나타내지 않았지만, 측정이 완료되거나 보충 기간 동안 생리학적 파라미터 값이 출력될 수 있으나 이에 제한되지 않고, AgCl 보충 단계는 모든 생리학적 파라미터가 출력된 후 또는 생리학적 신호를 획득한 후 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
작업 전극(W) 및 카운터 전극(R/C)을 포함하는 2 전극 시스템에서, 작업 전극(W)은 산화 반응 수행 과정과 환원 반응 수행 과정 사이를 연속적으로 전환해야 한다. 전극의 화학 반응 환경에서 산화 반응과 환원 반응사이의 전환은 수 초 또는 수 분과 같은 안정화 기간을 거쳐야 한다. 대조적으로, 작업 전극(W), 카운터 전극(R/C), 및 보조 전극(Aux)을 포함하는 3 전극 시스템에서는 작업 전극(W)과 카운터 전극(R/C)을 포함하는 루프를 측정 단계에 사용할 수 있으며, 보조 전극(Aux)과 카운터 전극(R/C)을 포함하는 루프를 보충 단계에 사용할 수 있고, 따라서 작업 전극(W)이 안정화 기간을 필요로 하는 단점을 피할 수 있다. 즉, 보충 단계는 측정 단계 직후에 수행될 수 있다.
도 9를 참조하면, 도 9는 본 발명에 따른 분석물 측정 방법을 나타낸다. 마이크로 바이오센서의 사용 수명은 그 방법에 의해 연장될 수 있다. 마이크로 바이오센서는 예를 들어, 도 2A 내지 도 3에 도시된 마이크로 바이오센서 일 수 있으며, 이를 사용하여 생체 유체(예, 조직액)내 분석물과 관련된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하 이식할 수 있다. 도 9의 실시형태에서, 분석물은 조직액의 포도당일 수 있고, 생리학적 파라미터는 인체의 포도당 수준이고, 생리학적 신호는 마이크로 바이오센서에 의해 측정된 전류값이다. 이 실시형태에서, 분석물 측정 방법은 측정 단계(S901) 및 보충 단계(S902)를 반복적으로 수행하는 것을 포함한다. 측정 단계(S901)는 상기 언급한 정전압 회로 또는 정전류 회로를 이용하여 측정 기간 T1 동안 상기 측정 모드를 수행하여 생리학적 신호(즉, 전류값)를 출력하고, 이와 동시에 카운터 전극 상의 AgCl은 전류값에 상당하는 소비량을 갖는다. 측정 단계(S901)는 또한 측정 모드를 중지하여 측정 단계를 중지하는 동작을 포함하고, 전류값을 계산하여 생리학적 파라미터(즉, 포도당 수준)를 출력한다.
측정 단계(S901)에서, 화학 반응식은 다음과 같다.
다음 산화 반응이 작업 전극(320)에서 일어난다.
포도당 + 포도당 산화 효소(Gox, 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD) 효소) ↔ 글루코노락톤 + FADH2
FADH2 + O2 ↔ FAD + H2O2
H2O2 ↔ 2H+ + O2 + 2e-
카운터 전극(330)에서는 다음과 같은 환원 반응이 일어난다.
2AgCl + 2e- ↔ 2Ag + 2Cl-
보충 단계(S092)는 상기 언급한 정전압 회로 또는 정전류 회로를 이용하여 보충 기간 동안 상기 언급한 보충 모드를 수행하여, 카운터 전극 상의 AgCl이 소비량에 상응하는 보충량을 가지도록 하는 동작을 포함하고, 따라서 카운터 전극 상의 AgCl은 안전한 저장 범위 내에서 제어되는 양을 갖는다. 결과적으로 작업 전극과 카운터 전극 사이의 전위차가 안정적으로 유지될 수 있으므로, 획득된 전류값이 여전히 포도당 값과 안정적인 상관 관계를 유지할 수 있다(검출된 물질이 다른 분석물인 경우, 상관 관계가 비례할 수 있거나 역 상관 관계일 수 있음). 즉, 다음 측정 단계에서 얻은 다음 전류값과 다음 포도당값 사이의 안정적인 상관 관계를 유지할 수 있다. 보충 단계(S902)는 전술한 보충 모드를 중지하여 보충 단계를 중지하는 단계를 포함한다. 보충 단계(S902)가 완료된 후, 상기 방법은 N회의 측정 단계(S901) 및 N회의 보충 단계(S902)가 실행될 때까지 측정 단계(S901)로 되돌아간다.
보충 단계(S902)에서, 화학 반응식은 다음과 같다. 보조 전극에서는 다음과 같은 환원 반응이 일어난다.
포도당 + 포도당 산화 효소(Gox, 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD) 효소) ↔ 글루코노락톤 + FADH2
FADH2 + O2 ↔ FAD + H2O2
H2O2 + 2H+ + 2e- ↔ H2O
O2 + 4H+ + 4e- ↔ 2H2O
카운터 전극(330) 상의 양성 전위는 카운터 전극(330)에서 발생하는 다음과 같은 산화 반응을 일으킨다.
2Ag ↔ 2Ag+ + 2Cl- ↔ 2AgCl + 2e-
카운터 전극의 Ag는 Ag+ 로 산화되고 몸체에서 또는 AgCl의 산화(또는 해리)에서 Cl-와 결합되어 AgCl을 형성하여 측정 기간(T1) 동안 소비된 AgCl의 일부 또는 전부가 카운터 전극에 보충된다.
인간은 요오드가 도핑된 염을 통해 염화물 이온과 요오드화물 이온을 섭취할 수 있다. 이용 가능한 할로겐화물 이온은 카운터 전극에 할로겐화은을 보충하기 위한 적어도 염화물 이온 및 요오드화물 이온을 포함한다.
다음 실시형태는 N회의 측정 단계(S901) 및 N회의 보충 단계(S902)의 사이클에 관한 것이다. 언급된 생리학적 파라미터는 바람직하게는 포도당 값이고, 언급된 생리학적 신호는 바람직하게는 전류값이다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각 측정 전위차 V1은 측정 기간 T1 동안 적용되고, 각 보충 전위차 V2는 보충 기간 t2 동안 적용되고, 측정 기간 T1은 상수 값이며, 이는 3초, 5초, 10초, 15초, 30초, 1분, 2.5분, 5분, 10분 이내의 값일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 상수 값은 30초 이내의 값일 수 있다. 측정 기간 T1은 상수 값이고, 2.5초, 5초, 15초, 30초, 1분, 2.5분, 5분, 10분 또는 30분, 바람직하게는 30초일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각 측정 기간 T1 + 각 보충 기간 t2는 상수 값이다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각 보충 전위차 V2는 일정한 전압 값을 갖고, 각 보충 기간 t2는 AgCl의 각 소비량에 따라 동적으로 조정된다(도 5A에 도시됨). 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각 출력 생리학적 파라미터는 각각의 측정 기간 T1에서 단일 측정 시점에서 생리학적 신호의 계산을 통해 획득된다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각각의 출력 생리학적 파라미터는 각각의 측정 기간 T1에서 복수의 측정 시점에서 복수의 생리학적 신호의 수학적 연산 값을 통해 획득된다. 전술한 수학적 연산값은 예를 들어, 누적 값, 평균 값, 중간 값, 중간 값의 평균 값 등이다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 카운터 전극 상의 AgCl의 보충량은 각 보충량이 각 소비량과 같거나 같지 않도록(거의 유사하거나, 더 크거나 더 적은 것을 포함) 제어함으로써 안전한 저장 범위 내에서 제어된다. 결과적으로, 다음 측정 단계 동안에 얻은 다음 생리학적 신호는 다음 생리학적 파라미터와 안정적인 비례 상관 관계를 유지한다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각각의 측정 전위차 V1을 제거하는 단계는 작업 전극과 카운터 전극을 연결하는 회로를 분리하거나 각 측정 전위차 V1을 0으로 설정하는 것이다. 즉, 측정 회로를 개방 회로 상태로 만들기 위해 전원을 끌 수 있다. 또는 0볼트 전압이 작업 전극과 카운터 전극에 적용될 수 있으며, 두 작업 중 어느 하나의 작동 시간은 0.01 내지 0.5초이다. 측정 전위차 V1을 제거하는 단계는 ∧형상의 생리학적 신호의 생성을 피할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에 따르면, 각각의 보충 전위차 V2를 제거하는 단계는 보조 전극과 카운터 전극을 연결하도록 구성된 회로를 분리하거나 각 보충 전위차 V2를 0으로 설정하는 것이다.
일부 바람직한 실시형태에 따르면, 바이오센서가 인체에 이식된 후, 분석물 농도와 양의 상관 관계가 있는 생체 신호를 안정적으로 제공하기 위해서는 바이오센서가 체내에서 평형 및 안정 상태에 있도록 워밍업 시간이 필요하다. 따라서, 측정 단계(S901)에서는 측정 기간 T1이 끝날 때까지 측정 전압을 계속 인가하고, 분석물의 생리학적 신호와 생리학적 파라미터가 안정된 비례 상관 관계를 갖도록 측정 기간 T1을 제어한다. 이를 위해 측정 기간 T1은 변수 값 또는 변수 값과 상수 값의 조합(예, 변수 값 + 상수 값, 여기서 변수 값은 1시간, 2시간, 3시간, 6시간, 12시간 또는 24시간일 수 있고, 상수 값은 예를 들어, 30초일 수 있음)일 수 있다.
도 5A-F, 8A-D 및 9를 참조한다. 본 발명은 카운터 전극(R/C)의 생성된 전류를 측정하는 기간 동안 카운터 전극에 인가되는 전압을 사용하고, AgCl의 초기 용량은 그 기간 동안의 생성 전류를 수학적으로 계산하여 구한다. 예를 들어, AgCl의 초기 용량은 생성된 전류의 곡선 아래 면적을 계산하여 정의된다. AgCl의 초기 용량은 초기 양 또는 초기 쿨롱 양(Cinitial)이라고도 하며, 다음은 모두 양으로 설명된다. 카운터 전극(R/C)은 Ag와 AgCl을 함유한다. AgCl의 양(X% AgCl)을 알면, Ag의 양을 계산할 수 있다(Y% Ag=100%-X% AgCl). 각 측정 단계(S901)에서, AgCl의 소비량(Cconsume으로 표시)은 작업 전극(W)의 전류 곡선 아래 면적을 계산하여 정의된다. 카운터 전극(R/C)의 AgCl은 생리학적 신호 Ia에 상응하는 소비량 Cconsume, 즉 Cconsume=Ia*T1을 갖는다. 각 보충 단계(S902)에서, AgCl의 각 보충량(Creplenish으로 표시)은 카운터 전극(R/C)의 전류 곡선 아래 면적을 계산하여 정의되고, 즉 Creplenish =Ib*t2, 여기서 t2는 0 내지 T2의 범위의 값이다.
AgCl 안전 저장량의 계산 방법은 다음과 같다. 일부 바람직한 실시형태에서, 안전한 저장 범위는 AgCl에 대한 Ag의 비율로 표시된다. 본 발명은 AgCl에 대한 Ag의 비율을 반영하기 위해 카운터 전극에서 측정된 쿨롱 양(C)을 사용한다. 일부 바람직한 실시형태에서, AgCl에 대한 Ag의 비율은 99.9%:0.1%, 99%:1%, 95%:5%, 90%:10%, 70%:30%, 50%:50%, 40%:60% 또는 30:70%로 카운터 전극에 일정량의 AgCl이 소비되지 않고 확보할 수 있어 생리학적 신호 측정을 위한 각 측정 단계를 안정적으로 수행할 수 있다. AgCl의 나머지 양은 보충량과 초기 양을 더한 값에서 소비량을 뺀 값이다. 일부 바람직한 실시형태에서, AgCl의 나머지 양은 범위 내에서 변한다. 즉, AgCl의 나머지 양은 특정 값(X값)을 더하거나 뺀 초기 양의 범위 내에서 제어된다. 즉, (Creplenish + Cinitial) - Cconsume = Cinitial ± X, 여기에서 0<X<100% Cinitial, 10% Cinitial <X≤90% Cinitial, 또는 0.5% Cinitial <X≤50% Cinitial. 일부 바람직한 실시형태에서, AgCl의 나머지 양은 범위 내에서 점차 감소하거나 점차적으로 증가하거나, 꾸준히 변경되거나, 임의로 변경될 수 있지만, 여전히 범위 내에 있다.
도 10을 참조하면, 도 10은 본 발명의 다른 실시형태에 따른 분석물 측정 방법을 나타낸다. 이 방법을 통해 마이크로 바이오센서의 사용 수명을 연장하고 카운터 전극의 할로겐화은 및 은 물질의 양을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 도 2A-도 3에 도시된 마이크로 바이오센서일 수 있는 마이크로 바이오센서는 생체 유체(예, 조직액)내 분석물과 연관된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하 이식하는 데 사용된다. 마이크로 바이오센서의 카운터 전극의 전극 물질은 은과 할로겐화은을 포함한다. 도 10의 실시형태에서, 분석물은 조직액의 포도당일 수 있고, 생리학적 파라미터는 인체의 포도당값이고, 생리학적 신호는 마이크로 바이오센서에 의해 측정된 전류값이다. 이 실시형태의 한 사이클만을 이하에 설명한다. 본 실시형태의 방법은 측정 전압을 인가하여 작업 전극을 구동하여 생리학적 파라미터를 얻기 위한 생리학적 신호를 측정하는 단계로 시작하며, 여기서 특정 양의 할로겐화은이 소비된다(이하에서는 "소비량"이라고 함)(S1001).
다음에는 측정 전압 인가 단계를 중지하고(S1002), 획득한 생리학적 신호를 이용하여 생리학적 파라미터를 획득한다(S1003). 생리학적 파라미터를 획득한 후, 카운터 전극과 보조 전극에 보충 전압을 인가하여 카운터 전극을 구동하여, 할로겐화은이 보충량만큼 보충되도록 하고(S1004), 여기에서 초기 양과 보충량의 합에서 소비량을 뺀 값(즉, 상기 언급한 "나머지 양")은 특정량을 더하거나 뺀 초기 양의 범위 내에서 제어된다. 상기 제어 단계는 안전한 저장 범위 내에서 할로겐화은의 양을 유지하기 위해 보충량을 소비량과 같거나 같지 않도록(대략 유사하거나 보다 크거나 보다 적은 것을 포함) 제어함으로써 달성된다. 화학 반응식에 따르면 할로겐화은의 몰수의 증감은 은의 몰수의 증감에 해당한다. 따라서, 설명의 편의상 할로겐화은의 소비량은 은의 양을 모의한 증가량에 해당한다. 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 나머지 양의 값은 할로겐화은의 양과 은의 양을 더한 양에 대한 할로겐화은의 양의 비율(AgCl/Ag + AgCl)이 0보다 크고 1보다 작게 조절되고(이는 카운터 전극에 특정량의 할로겐화은이 있어야 함을 의미함), 바람직하게는 0.01-0.99, 0.1-0.9, 0.2-0.8, 0.3-0.7, 또는 0.4-0.6이어야 한다. 보충량에 도달하면, 보충 전압 인가 단계를 중단한다(S1005). 다음에, 방법은 S1001로 돌아가서 다음 루프를 실행한다.
본 발명의 구체적인 실시형태를 이하에서 설명한다. 바이오센서의 사용 수명은 일례로서 16일에 도달해야 한다. 이를 위해 전극의 신호 감지부에서 필요한 Ag/AgCl 물질의 크기를 계산하는 방법은 다음과 같다. 예를 들어, 각 측정에 대한 분석물의 측정된 전류의 평균은 30nA이고, 측정 기간(T1)은 30초이며, 보충 기간(t2)은 30초이다. AgCl의 1일 소비량(Ccomsume/일)=1.3mC/일. 바이오센서의 사용 수명이 16일이라고 가정하면, 16일 사용에 필요한 AgCl의 소비량은 1.3 x 16=20.8mC이다.
예를 들어, 카운터 전극의 길이는 2.5mm로, 이는 초기 양 AgCl Cinitial=10mC 에 해당한다.
(1) AgCl 보충이 수행되지 않은 조건에서 센서 사용 수명 16일 동안 필요한 카운터 전극 길이는 다음과 같다.
C16day/ Cconsume/day = 20.8 mC/1.3 mg/일 = 16 mm.
(2) 따라서, 본 출원에서 할로겐화은의 보충 방법을 수행하지 않는 조건에서 센서의 사용 수명을 16일로 만들기 위해서는 카운터 전극의 길이가 16mm를 초과할 필요가 있다.
이 실시형태에 있어서, 본 발명의 할로겐화은 보충 기술을 사용하지 않는 조건에서, 카운터 전극의 신호 감지부는 16일의 사용 수명을 달성하기 위해 상대적으로 큰 크기의 Ag/AgCl 물질로 구성되어야 한다. 본 발명의 할로겐화은 보충 방법을 통해 할로겐화은 보충 단계는 두 측정 단계 사이에 수행된다. 할로겐화은 사이클의 소비 및 보충을 단시간(사용시 보충)에 반복하여, 센서의 Ag/AgCl 물질의 양을 줄일 수 있고, 이에 의해 센서가 소형화된다. 따라서 소비용 전극의 신호 감지부에 대한 16일간의 AgCl 용량을 준비할 필요가 없다. 예를 들어, 약 1-2일 동안 AgCl 용량을 준비하면 센서의 사용 시간이 16일이 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 센서의 사용 수명을 연장시키는 효과가 있다. 1-2일 동안의 AgCl 용량은 공장을 떠나기 전 또는 제1 측정을 수행하기 전에 카운터 전극에서 AgCl의 초기 양을 의미하기도 한다. AgCl의 초기 양은 예를 들어, 약 1.3 내지 2.6mC일 수 있고, 다른 더 작은 범위 또는 더 큰 범위일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 1-5일, 1-3일, 6-24시간 및 6-12시간 동안 상이한 AgCl 용량이 또한 준비될 수 있다. 카운터 전극의 신호 감지부의 크기는 카운터 전극이 각각의 포도당 측정 단계를 안정적으로 수행할 수 있는 용량과 측정 전류와 체내 포도당 농도 사이의 양의 상관 관계를 갖도록 하는 방식으로 구성할 수 있다.
종래 기술은 본 발명의 염화은 보충 기술을 사용하지 않고 센서가 필요한 측정 일에 도달하도록 만들기 위해 전극 길이/면적을 증가시켰다. 예를 들어, 종래 기술의 이식 단부의 길이는 약 12mm이다. 종래 기술의 긴 이식 길이로 인해, 이식 단부는 이식 단부가 피하 조직에 깊게 이식되는 것을 방지하기 위해 비스듬한 각도로 피하 이식할 필요가 있는데, 이로 인해 큰 이식 상처가 생긴다. 다른 예로, AgCl의 1 내지 2일간 용량은 약 1.3 내지 2.6mC이고, 전환 후 1 내지 2일 동안의 카운터 전극 길이는 2.5 내지 5mm이므로, 본 발명에서의 할로겐화은 보충 방법을 사용하지 않고서 카운터 전극의 길이는 16mm가 필요하다. 상기 예와 비교하여, 본 발명은 카운터 전극의 크기를 줄이는 데 더 현저한 효과가 있음이 명백하다. 본 발명의 염화은 보충 단계에 따르면, 본 발명의 이식 단부는 예를 들어, 10mm 이하로 단축될 수 있다. 도 2A-2C를 참조하면, 본 발명의 마이크로 바이오센서(300)의 제2 단부(314)에 대한 연결 영역(317)의 하반부는 도 2A 및 2B에 도시된 바와 같이, 짧은 이식 단부(318)를 형성한다. 짧은 이식 단부(318)의 이식 깊이는 적어도 조직액내 포도당 농도를 측정할 수 있는 진피까지의 깊이이다. 본 발명의 염화은 보충 단계에 따르면, 짧은 이식 단부(318)의 최장측의 길이가 6mm이하로, 마이크로 바이오센서(300)의 짧은 이식 단부(318)가 생물 외피 아래로 수직으로 이식될 수 있다. 바람직하게는 짧은 주입 단부(318)의 최장측의 길이는 5mm, 4,5mm, 3,5mm 또는 2,5mm 이하이다. 본 발명의 짧은 이식 단부(318)는 카운터 전극(330)의 신호 감지부(332)를 포함하고, 카운터 전극(330)의 신호 감지부(332)의 최장측 길이는 6mm 이하, 바람직하게는 2 내지 6mm, 2 내지 5mm, 2 내지 4.5mm, 2 내지 3,5mm, 0.5 내지 2mm 또는 0.2 내지 1mm이다.
따라서, 본 발명의 할로겐화은 보충 기술을 사용하지 않는 경우에 비해, 본 발명의 할로겐화은 보충 방법은 마이크로센서의 사용 수명을 효과적으로 연장시킬 수 있고, 또한 카운터 전극에 Ag/AgCl 물질의 사용을 크게 감소시킬 수 있고, 이로 인해 카운터 전극의 신호 감지부의 크기가 감소된다. 카운터 전극에 Ag/AgCl 물질의 사용이 줄어들기 때문에, 센서를 소형화 하고 생물학적 독성을 줄일 수 있다. 또한, 전극의 축소된 크기는 특히 센서의 이식 단부의 길이가 짧아지는 것을 의미하며, 이는 이식하는 동안 사용자의 고통을 덜어줄 것이다.
본 발명은 현재 가장 실용적이고 바람직한 실시형태로 간주되는 것에 관하여 설명되었지만, 본 발명은 개시된 실시형태로 제한될 필요가 없음을 이해해야 한다. 반대로, 모든 그러한 수정 및 유사한 구조를 포함하도록 가장 넓은 해석에 부합되는 첨부된 청구 범위의 정신 및 범위 내에 포함된 다양한 수정 및 유사한 배열을 포함하도록 의도된다.

Claims (20)

  1. 생체 유체내 분석물과 관련된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하 이식된 바이오센서의 사용 수명을 연장하기 위한 바이오센서를 사용한 분석물 측정 방법으로, 상기 바이오센서는 작업 전극, 카운터 전극 및 보조 전극을 포함하고, 상기 작업 전극은 분석물과 반응하도록 구성된 화학 시약에 의해 적어도 부분적으로 덮여 있고, 카운터 전극은 은 및 할로겐화은을 가지며, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 다음 하위 단계를 포함하는 측정 단계를 수행하는 단계:
    i. 측정 기간 동안 작업 전극이 카운터 전극보다 더 높은 전압 레벨을 갖도록 작업 전극 및 카운터 전극에 측정 전위차를 적용하여, 화학 시약 및 분석물과 전기 화학 반응을 갖는 작업 전극에서 제1 산화 반응이 발생하도록 하여, 카운터 전극의 할로겐화은이 전류 생리학적 신호에 상응하는 전류 소비량을 가질 경우, 전류 생리학적 신호를 출력하도록 하고;
    ii. 측정 전위차를 제거하여 측정 단계를 중지시키고, 전류 생리학적 신호를 전류 생리학적 파라미터로 출력하는 단계;
    b) 다음 하위 단계를 포함하는 보충 단계를 수행하는 단계:
    i. 보충 기간 동안 카운터 전극 및 보조 전극에 보충 전위차를 인가하여 카운터 전극이 보조 전극보다 높은 전압을 갖도록 하고, 카운터 전극 상의 은에 제2 산화 반응을 일으켜 할로겐화은이 소비량에 상당하는 보충량을 얻어서, 카운터 전극의 할로겐화은이 안전한 저장 범위로 유지되는 양을 갖도록 하여 다음 측정 단계에서 얻어진 다음 생리학적 신호 및 다음 생리학적 파라미터가 특정 상관 관계로 유지되도록 하는 단계; 및
    ii. 보충 전위차를 제거하여 보충 단계를 중지하는 단계;
    c) 단계 a)에서와 같은 하위 단계를 포함한 다음 보충 단계를 수행하는 단계; 및
    d) 단계 b)에서와 같은 하위 단계를 포함한 다음 보충 단계를 수행하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 측정 전위차 및 보충 전위차는 상기 측정 기간 및 상기 보충 기간에 대해 각각 적용되고, 상기 측정 기간은 일정한 측정 기간 값 또는 가변 측정 기간 값 중 하나인 시간 값을 갖는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 측정 기간에 상기 보충 기간을 더한 총 기간이 일정한 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 보충 전위차는 일정한 전압값을 가지며, 상기 보충 기간은 할로겐화은의 소비량에 근거하여 동적으로 조정되는 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 보충 기간은 일정한 기간 값을 가지며, 상기 보충 전위차는 할로겐화은의 소비량에 근거하여 동적으로 조정된 값을 갖는 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 일정한 측정 기간은 3초, 5초, 10초, 15초, 30초, 1분, 2.5분, 5분, 및 10분으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이하의 시간 값인 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 카운터 전극의 할로겐화은의 양을 상기 소비량에 근접하거나 그와 동일하게 보충량을 조절함으로써 안전 저장 범위에서 유지하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 카운터 전극의 할로겐화은의 양을 상기 소비량보다 크게 보충량을 조절함으로써 안전 저장 범위에서 유지하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 카운터 전극의 할로겐화은의 양을 상기 소비량보다 작게 보충량을 조절함으로써 안전 저장 범위에서 유지하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 카운터 전극의 할로겐화은의 양을 상기 소비량과 같지 않게 보충량을 조절함으로써 안전 저장 범위에서 유지하는 방법.
  11. 생체 유체내 분석물과 관련된 생리학적 파라미터를 나타내는 생리학적 신호를 측정하기 위해 피하에 이식된 바이오센서의 사용 수명을 연장하기 위해 바이오센서를 사용하여 분석물을 측정하는 방법으로서, 상기 바이오 센서는 작업 전극, 카운터 전극 및 보조 전극을 포함하고, 상기 작업 전극은 화학 시약으로 적어도 부분적으로 덮여 있고, 카운터 전극은 초기 양을 갖는 할로겐화은 및 은을 포함하며, 이 방법은 다음 순환 단계를 포함하는 방법:
    측정 전압을 인가하여 작업 전극을 구동하여 생리학적 신호를 측정함으로써, 할로겐화은이 소비량만큼 소비되는 생리학적 파라미터를 획득하는 단계;
    측정 전압의 인가를 중지하는 단계; 및
    생리학적 파라미터가 획득될 때마다, 카운터 전극과 보조 전극 사이에 보충 전압을 인가하여 카운터 전극을 구동시켜 산화 반응을 일으키고, 이에 따라 보충량의 할로겐화은이 카운터 전극에 보충되는 단계로, 여기에서 보충 전압은 보충 기간 동안 적용되어 보충량과 초기 양의 합에서 소비량을 뺀 보호값을 초기 양에 특정 값을 더하거나 뺀 범위 내에서 조절하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 측정 전압은 측정 기간 동안 적용되고, 상기 보충 전압은 보충 기간 동안 적용되고, 상기 측정 기간은 일정한 측정 기간 값 및 가변 측정 기간 값의 하나인 시간 값을 갖는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 보충 전압은 일정한 전압 값을 가지며, 상기 보충 기간은 할로겐화은의 소비량에 근거하여 동적으로 조정되는 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 보충 기간은 일정한 시간 값을 가지며, 상기 보충 전압은 할로겐화은의 소비량에 근거하여 동적으로 조정되는 값을 갖는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 보호값은 상기 할로겐화은의 양을 안전 저장 범위로 유지하기 위해 할로겐화은의 소비량에 근접하거나, 같거나, 보다 크거나, 보다 작거나 같지 않는 것으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나로 할로겐화은의 보충량을 조절함으로써 확보되는 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 특정 값이 X이고, 상기 X는 0<X< 초기 양의 100%의 조건을 만족시키는 것인 방법.
  17. 생체내 분석물과 관련된 생리학적 신호를 나타내는 생리학적 파라미터를 측정하기 위한 피하 이식용 마이크로 바이오센서로서,
    기판;
    화학 시약;
    상기 기판 상에 배치되고, 화학 시약으로 적어도 부분적으로 덮여 있고, 제1 산화 반응을 위해 구동되어 측정 기간 내에 생리학적 파라미터를 얻기 위한 생라학적 신호를 측정하는 작업 전극;
    상기 기판 상에 배치되며, 초기 양을 갖는 할로겐화은 및 은을 포함하고, 측정 기간 내에 특정 양으로 소비되는 카운터 전극; 및
    기판 상에 배치된 보조 전극을 포함하고, 여기서
    각각의 생리학적 파라미터가 획득될 때마다, 보충 기간 내에 제2 산화 반응을 위해 카운터 전극 및 보조 전극을 구동함으로써, 보충량의 할로겐화은이 카운터 전극에 보충되고, 여기에서 보충 전압은 보충 기간 동안 적용되어 보충량과 초기 양의 합에서 소비량을 뺀 보호값을 원래의 양에 특정 값을 더하거나 뺀 범위 내에서 조절하는 것인 마이크로 바이오센서.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 보호값은 할로겐화은의 양과 할로겐화은의 양 및 은의 양의 합의 비율이 0보다 크고 1보다 작은 것인 마이크로 바이오센서.
  19. 제17항에 있어서,
    길이가 6mm 이하인 짧은 이식 단부를 더 포함하는 마이크로 바이오센서.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 카운터 전극이 화학 시약으로 적어도 부분적으로 덮여 있고, 보조 전극이 백금을 포함하는 것인 마이크로 바이오센서.

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