KR102119301B1 - 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법 및 테스트 엘리먼트 - Google Patents

체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법 및 테스트 엘리먼트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 체액의 샘플 (126) 에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법 및 테스트 엘리먼트 (110) 를 개시하고, 상기 방법은 하기의 단계들:
a) 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (110) 를 제공하는 단계로서, 상기 테스트 엘리먼트 (110) 는 테스트 화학물질 (122) 과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 (112), 및 적어도 하나의 제 2 전극 (114) 을 포함하고, 상기 테스트 화학물질 (122) 은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 상기 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 상기 샘플 (126) 의 부재시, 상기 체액의 샘플 (126) 과 접촉하도록 구성되는 상기 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 은 은 금속으로 구성되는, 상기 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (110) 를 제공하는 단계;
b) 상기 제 1 전극 (112) 및 상기 제 2 전극 (114) 양쪽을, 염화 이온들을 포함하는 상기 체액의 샘플 (126) 과 접촉시키는 단계;
c) 소정 시간 동안 그리고 상기 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 애노드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계로서, 상기 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계;
d) 애노드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 캐소드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 제 2 전압 (V2) 을 인가하는 단계; 및
e) 상기 제 1 전극 (112) 과 상기 제 2 전극 (114) 사이의 전기 신호를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계에 의해 염화 이온들을 포함하는 상기 체액의 샘플 (126) 에서의 분석물이 검출되고, 상기 분석물을 검출하는 것은 상기 레독스 매개물질을 재산화하는 것을 포함하는, 상기 전기 신호를 결정하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 테스트 엘리먼트 (110) 를 제조하기 위한 방법, 테스트 엘리먼트 (110) 의 전극 표면에 염화은 층을 생성하기 위한 방법, 체액의 샘플 (126) 의 적어도 하나의 특성을 결정하기 위한 시스템을 개시하며, 여기에서 시스템은 테스트 엘리먼트 (110) 를 포함한다.

Description

체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법 및 테스트 엘리먼트{METHOD AND TEST ELEMENT FOR ELECTROCHEMICALLY DETECTING AT LEAST ONE ANALYTE IN A SAMPLE OF A BODY FLUID}
본 발명은 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법 및 테스트 엘리먼트를 개시한다. 또한, 본 발명은 테스트 엘리먼트를 제조하기 위한 방법, 테스트 엘리먼트의 전극 표면에 염화은 층을 생성하기 위한 방법, 체액의 샘플의 적어도 하나의 특성을 결정하기 위한 시스템을 개시하며, 여기에서 시스템은 테스트 엘리먼트를 포함한다.
의학 기술 및 진단 분야에서, 체액에서 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 다수의 디바이스들 및 방법들이 알려져 있다. 방법 및 디바이스들은, 혈액, 바람직하게는 전혈, 혈장, 혈청, 뇨, 타액, 간질액 또는 다른 체액들과 같은 체액들에서, 신체 조직 또는 체액 중 하나 또는 양자 모두에 존재하는 적어도 하나의 분석물, 특히 글루코스, 락테이트, 트리글리세라이드, 콜레스테롤 또는 다른 분석물들, 바람직하게는 대사물과 같은 하나 이상의 분석물들을 검출하기 위해 사용될 수도 있다. 활성화 시간들, 예를 들어 침전 모니터링을 위한 트롬빈 활성 시간을 측정하기 위한 추가의 디바이스들이 알려져 있다. 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 다음에서는 예시적이고 바람직한 분석물로서 글루코스의 검출을 주로 참조한다.
혈당 농도 뿐만 아니라 대응하는 약물의 결정은 많은 당뇨병 환자에게 일상적으로 필수적인 부분이다. 편의성을 증가시키고, 허용 가능한 정도보다 많이 일상 생활을 제한하는 것을 회피하기 위해, 예를 들어, 작업, 여가 또는 집을 떠나 다른 활동들 동안 혈당 농도를 측정하기 위한 휴대용 디바이스들 및 테스트 엘리먼트들이 이 분야에 알려져 있다. 테스트 스트립들의 형태로 테스트 엘리먼트들의 사용에 기초하는 다수의 테스트 디바이스들 및 테스트 시스템들의 알려져 있다. 다수의 테스트 스트립들이 매거진에 의해 제공되고, 매거진으로부터의 테스트 스트립이 자동으로 테스팅 디바이스에 제공될 수도 있는 애플리케이션들이 알려져 있다. 그러나, 사용자에 의해 테스팅 디바이스 안으로 수동으로 삽입되는, 단일의 테스트 스트립들이 사용되는 다른 애플리케이션들이 알려져 있다. 샘플을 테스트 엘리먼트에 적용하기 위해, 통상적인 테스트 엘리먼트는 캐필러리 테스트 엘리먼트의 캐필러리 개구과 같은 적어도 하나의 샘플 적용 사이트를 제공한다. 홈 케어 애플리케이션들 대신에, 이러한 테스트 엘리먼트들은 병원 애플리케이션들에서와 같은 전문적인 진단들에서 사용될 수도 있다.
많은 경우들에서, 분석물을 검출하기 위해, 하나 이상의 테스트 화학물질들을 갖는 하나 이상의 테스트 필드들을 포함하는, 테스트 스트립들과 같은 테스트 엘리먼트들이 사용된다. 테스트 화학물질들은 검출될 분석물의 존재 시에 하나 이상의 검출 가능한 특성들을 변화시키도록 적응된다. 따라서, 테스트 화학물질의 전기 화학적으로 검출 가능한 특성들 및/또는 테스트 화학물질의 광학적으로 검출 가능한 특성들은 분석물의 존재의 영향으로 인해 변화될 수도 있다. 본 발명 내에서 적용될 수도 있는 잠재적인 테스트 화학물질에 대해서는, J. Hones 등: Diabetes Technology and Therapeutics, Vol.10, Supplement 1, 2008, S-10 내지 S-26 을 참조할 수 있다.
일반적으로, 적어도 하나의 분석물의 검출은 전기 화학 테스트 엘리먼트를 사용함으로써 수행될 수 있다. 여기에서, 테스트는 통상적으로, 적합한 전자 회로에 접속된 적어도 2 개의 별개의 전극들을 포함한다. 통상, 작업 전극으로 종종 지칭되는 적어도 하나의 전극은 분석물을 검출하기 위하여 채택된다. 이 목적을 위하여, 작업 전극은 통상 분석물에 대한 파라미터들을 전극의 측정가능 특성들로, 특히 전류 또는 전위로 변환하기 위하여 구성되는 전기 화학적 트랜스듀서로 통상 커버된다. 통상적으로, 작업 전극은 분석물과 산화 반응 및/또는 환원 반응을 수행하도록 구성된 적어도 하나의 검출기 시약, 특히 적어도 하나의 효소, 이를 테면, 글루코스 옥시다이즈 (glucose oxidase; GOD) 를 포함한다. 검출 반응이 작업 전극에서의 산화 반응을 포함하는 경우에, 카운터 전극은 통상, 테스트 엘리먼트의 측정 셀을 통하여 전기 회로를 폐쇄하기 위해 환원 반응을 제공한다. 이 목적을 위하여, 제 2 전극은 작업 전극에서 검출가능한 최대 전류가 제 2 전극을 통과하여, 이에 의해 충분한 전극 반응을 지원할 수도 있는 방식으로 설계된다. 체액의 샘플에서 분석 농도 또는 생리적 활성화 시간을 검출하는 일회용 테스트 엘리먼트들의 적용으로부터, 2 개의 별도의 테스트 스트립 구성들이 공지되어 있다.
제 1 공지 구성에서, 테스트 엘리먼트에서의 적어도 2 개의 전극들을 커버하기 위하여 테스트 화학물질을 이용한다. 여기에서 2 개의 전극들은 귀금속, 바람직하게는 은 또는 탄소 재료로부터 선택되는 동일한 재료를 포함한다. 이 구성에서, 테스트 화학물질은 작업 전극에서 분석물 검출 반응을 그리고 동시에 카운터 전극에서 전극 반응을 지원하도록 구성된다. 그 결과, 전류는 전기 화학적 테스트 엘리먼트를 통과할 수 있다. 테스트 엘리먼트를 제조하는 목적으로, 테스트 화학물질은 일반적으로 동일 평면 방식으로 배열되는 전극들에 제공되고 후속하여 건조된다. 테스트 엘리먼트의 적용 동안, 테스트 화학물질은 그후, 체액을 포함하는 액체 샘플에 의해 분해되고 이러한 프로세스에 의해, 2 개의 전극들이 전기적으로 접속되게 된다. 위에 설명된 바와 같이, 전기 화학적 트랜스듀서는 검출 반응을 지원하도록 구성된다. 그러나, 모든 가능한 전기 화학적 트랜스듀서들이 카운터 전극에서 동시에 반응을 지원하는 것은 아닐 수도 있다. 또한, 특히 방해 반응 또는 불충분한 시약 안정성에 기인하여, 일부 테스트 화학물질들은 카운터 전극 반응을 지원하기 위하여 달리 구성되는 화학물들과 결합될 수 없다.
따라서, 카운터 전극으로서 분리된 Ag/AgCl 전극을 포함하는 제 2 의 공지 구성이 일회용 테스트 스트립 바이오 센서들에 채택된다. 여기에서, 적어도 2 개의 전극들이 분리된 방식으로 위치되어, 상이한 종류들의 시약들로 커버되고, 그리고 액체 전해질로서 작용하는 체액을 포함하는 샘플에 의해서만 접속된다. 이 구성에서, 은-염화은 전극 (Ag/AgCl 전극) 이 빈번하게 이용된다. Ag/AgCl 전극은 애노드 반응으로서,
Ag → Ag+ + e- 및
Ag+ + Cl- → AgCl
여기에서, 염화 이온들 Cl- 과 은 이온들 Ag+ 의 침전의 결과로서, 염화은 AgCl 을 포함하는 커버리지가 획득되는, 애노드 반응, 또는 캐소드 반응으로서,
AgCl → Ag+ + Cl- 및
Ag+ + e- → Ag
여기에서, 은 이온들 (Ag+) 은 염화은을 분해하는 것에 의해 생성되고, 은 이온들은 후속하여 카운터 전극의 음으로 하전된 은 층에 은 원자들로 복귀하는, 캐소드 반응을 지원한다. 따라서, 이 전극 반응에 대한 전위는 전해질의 염화 농도에만 의존하며, 이는 혈액 샘플에 대해 상당히 일정하다. 침전 및 재분해 단계를 포함하는 이러한 유형의 전극 반응은 다소 일정한 전극 전위를 제공하며, 이 전위는 또한 전극을 탈분극화할 수 있는 전위를 가질 수 있는 전극 전류로부터 매우 독립적이다.
여기에서, 시약 층은 체액 내의 분석물의 특정 산화를 지원하도록 레독스 활성 효소 보조 인자를 갖는 효소를 포함할 수도 있다. 시약 층은 전자 억셉터로서 작용할 수도 있는 레독스 사이클 제공 물질을 더 포함할 수도 있다. 레독스 사이클 제공 물질 또는 레독스 매개물질은 효소 보조 인자와 반응할 수도 있고, 확산에 의해 효소 보조 인자로부터 취해진 전자들을 전극 표면으로 이송할 수도 있다. 전극 표면에서, 레독스 매개물질이 산화될 수도 있고, 전달된 전자들은 전류로서 검출될 수도 있으며, 여기에서, 전류는 체액 내의 분석물의 농도에 비례할 수도 있다. 이 실시형태의 예들은 US 2003/0146113 A1 또는 US 2005/0123441 A1 에서 찾을 수도 있다. 추가 예로서, 프로트롬빈 활성화 시간을 측정하기 위한 상표명 Roche CoaguChek® XS 테스트 하에서 상업적으로 입수가능한 검출 시약 테스트 스트립들은 인위적인 펩티드 기질을 포함하고, 여기에서 프로테아제 트롬빈은 연결된 레독스 태그를 특이적으로 절단할 수도 있다. 적절한 전압을 인가하는 것에 의해 레독스 태그의 절단이 결과적인 전류에 의해 검출될 수 있다. 여기에서, Ag/AgCl 전극이 카운터 전극으로 사용된다.
그러나, Ag/AgCl 전극에 대한 공지된 제조 프로세스들은 다수의 단점들과 연관되어 있다. 통상, 잉크 또는 페이스트의 형태와 같은 염화은 재료는 그 재료가 도전성 트레이스들의 재료와 부식에 의해 반응하지 않을 수 있는 방식으로 도전성 트레이스 상에 코팅 또는 프린팅되고, 이러한 코팅 또는 프린팅을 위해 특히 은을 포함한 귀금속 또는 탄소가 사용된다. 불리하게도, 염화은 잉크 또는 페이스트는 다소 고가이며 Ag/AgCl 전극을 제조하기 위한 대응 제조 프로세스는 특히 코팅 및 건조를 포함하는 단계들로 인해 복잡하다. 또한, 염화은 코팅은 거친 표면을 나타내므로, 라미네이트된 테스트 스트립이 충분한 안정성을 나타내도록 테스트 스트립 층들을 함께 라미네이트하는 것을 어렵게 한다.
또한, 염화은 잉크들 또는 페이스트들은 전기 전도성이다. 따라서, 결과적인 전극 구조체들은 구조화된 동일평면 전극들 상에서 스트립으로서 코팅후에 단락될 수도 있다. 이러한 단점을 회피하기 위해, 스트립들은 오직 하나의 전도성 경로만이 염화은 페이스트 또는 잉크와 접촉하여 유지되는 위치에 이를 테면, 릴-투-릴 프로세스에 의해 코팅될 수도 있다. 이는 그러나, 테스트 스트립의 주입 측 (dosing side) 에서만 수행될 수 있다. 예를 들어, 계측기 내에 위치된 히터 위치로 샘플을 이동시킬 수 있기 위하여 긴 샘플 캐필러리가 사용되는 Roche CoaguChek® XS 테스트 스트립의 경우, 이에 따라 Ag/AgCl 카운터 전극이 작업 전극과 멀리 이격되어 유지되고, 특히 자동 온도 조절식으로 제어되는 테스트 영역 외부에 유지된다. Ag/AgCl 전극을 상이한 위치에 배치하기 위해, 페이스트 또는 잉크가 전극 표면으로 제한되어야 하여, 순수 릴-투-릴 프로세스가 적용가능하지 않게 된다.
대안적으로, Ag/AgCl 전극, 전도성 경로들 및 접촉 패드들의 적어도 하나의 표면을 형성하기 위하여 염화은 재료의 층을 직접 구조화하는 것도 또한 가능하다. 선택된 구조화 프로세스의 특성에 따라, 로컬 프린팅 프로세스를 수반하는 이 종류의 절차는 생산 비용을 크게 증가시킬 수 있으며, 동시에 제조율 및 제조 견고성을 감소시킬 수 있다.
은 표면 상에 염화은 층을 제조하는 추가의 공지된 방법은 염화 이온들을 포함하는 전해질에서 은 코팅된 폴리머 포일의 애노드 분극을 포함한다. 그러나, 이 프로세스는 제조 프로세스 동안에 전해질 욕 및 대응하는 전기적 접촉을 필요로 한다. 그 결과, 500 m 보다 큰 길이에 걸쳐 테스트 스트립들을 제조할 수 있는 선호되는 릴-투-릴 프로세스는 여기서 또한 적용할 수 없다.
WO 2003/076648 A1 에는 Ag/AgCl 전극에 대한 이러한 제조 프로세스가 개시되어 있으며, 여기에서, 레독스 매개물질 및 효소를 고정화시키기 위해 은 전극을 폴리머 막으로 코팅하기 전에 애노드 전류가, 염화 이온들을 포함하는 용액 내에 위치된 은 전극을 통해 전도되고 이 단계에 의해, Ag 전극 표면에 얇은 염화은 층이 얻어진다.
US 2009/0294306 A1 및 US 2009/298104 A1 에는 각각 Ag/AgCl 기준 전극의 AgCl 층의 인-시츄 갱신 방법이 개시되어 있으며, 여기에서, Ag/AgCl 기준 전극은 US 2006/0016700 A1 호에 기술된 방법과 같은 당해 기술에 따른 방법에 의해 앞서 제조되었다. 여기에서, 환자에게 피하 이식된 전기 화학적 센서의 Ag/AgCl 기준 전극 상의 염화은 레벨은, 이식된 전기 화학적 센서의 수명에 걸쳐 안정적인 전위를 유지하기 위하여 기준 전극에 존재하는 염화 은의 레벨을 보충하기 위해 은을 염화 은으로 변환하기 위한 충분한 기간 동안 기준 전극과 다른 전극 양단에 걸쳐 짧은 전위를 인가하는 것에 의해 보충된다. 따라서, AgCl 층의 자연 발생 분해에 의해 초기에 소량으로 생성된 Ag+ 이온들만이 추가의 염화은으로 변환되고, 이 염화은은 후속하여 기준 전극의 여전히 존재하는 AgCl 층 상에 퇴적된다.
US 2002/112969 A1 및 EP 1 343 007 A1 에는 각각 AgCl 층의 생성 방법이 개시되어 있으며, 여기에서 Ag+ 이온들은 전위의 인가없이 Ag 층의 자연 발생 분해에 의해 소량으로 생성된다. 따라서, 체액에 존재하는 음으로 하전된 Cl- 이온들을 사용하는 것에 의해, 그에 따라, 생성된 양으로 하전된 Ag+ 이온들은 AgCl 침전을 형성할 수도 있지만, 단지 소수의 정도로만 침전될 수 있다.
US 6 153 069 A 에는 은 전극에 AgCl 층의 인-시츄 생성을 위한 방법이 개시되어 있으며, 특정 실시형태에서, 페리시안화물과 같은 적합한 반응물들이 Ag+ 이온들을 초기에 생성하는데 사용되며, Ag+ 이온들은 후속하여, 전위의 인가 없이 염화은 (AgCl) 침전을 형성하기 위해 샘플 유체에 존재하는 Cl- 이온들과 반응한다. 또 다른 실시형태에서, Ag/AgCl 전극은 Ag 막 상에 반응성 스퍼터링을 통해 은 산화물 층을 퇴적시키는 것에 의해 초기에 생성된다. 후속 테스트 동안, 은 산화물 층은 테스트 엘리먼트가 염화 이온들을 포함하는 체액과 접촉할 때 염화은으로 인시츄 변환된다.
따라서, 본 발명의 목적은 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법 및 테스트 엘리먼트를 제공하는 것이며, 이는 쉽고 비용 효율적인 프로세스로 제조될 수 있고, 이에 의해 당해 기술에 따라 제조 프로세스와 연관된 단점의 적어도 일부를 방지한다.
이 문제는 독립항들의 특징부들과 함께, 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하는 방법 및 테스트 엘리먼트, 테스트 엘리먼트를 제조하기 위한 방법, 테스트 엘리먼트의 전극 표면에 염화은 층을 생성하기 위한 방법, 및 체액의 샘플의 적어도 하나의 특성을 결정하기 위한 시스템으로서, 시스템은 테스트 엘리먼트를 포함하는, 시스템에 의해 해결된다. 분리된 방식으로 또는 임의의 조합으로 실현될 수도 있는 바람직한 실시형태들은 종속 항들에 열거된다.
다음에서 사용된 바와 같이, 용어들 "갖는" 또는 "포함하는" 또는 임의의 그 문법적인 변형들은 비-배타적인 방식으로 사용된다. 따라서, 이들 용어는 이들 용어들에 의해 도입된 특징 이외에, 이 문맥에서 설명된 엔티티에 추가의 특징이 존재하지 않는 상황 및 하나 이상의 추가의 특징들이 존재하는 상황 양자 모두를 지칭할 수도 있다. 일 예로서, 표현들 "A 는 B 를 갖는다", "A 는 B 를 포함한다" 및 "A 는 B 를 포함한다" 양자 모두는, B 이외에, 다른 엘리먼트가 A 에 존재하지 않는 상황 (즉, A가 유일하게 그리고 배타적으로 B 로 이루어진 상황) 및, B 이외에 하나 이상의 추가의 엘리먼트들, 예컨대 엘리먼트 C, 엘리먼트들 C 및 D 또는 심지어 추가의 엘리먼트들이 엔티티 A 에 존재하는 상황을 지칭할 수도 있다.
또한, 이하에서 사용되는 바와 같이, 용어들 "바람직하게", "더 바람직하게", "특히", "보다 특히", "구체적으로", "보다 구체적으로" 또는 유사한 용어들은 대안의 가능성들을 제한하지 않고, 선택적 특징들과 결합되어 사용된다. 따라서, 이들 용어들에 의해 도입된 특징들은 선택적 특징들이고 청구항들의 범위를 임의의 방식으로 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 대안의 특징들을 사용함으로써 수행될 수도 있다. 유사하게, "본 발명의 실시형태에서" 또는 유사한 표현들에 의해 도입된 특징들은 본 발명의 범위에 관한 임의의 제한들 없이, 그리고 이러한 방식으로 도입된 특징들을 본 발명의 다른 선택적인 또는 비-선택적 특징들과 결합하는 가능성에 관한 임의의 제한 없이 선택적 특징들인 것으로 의도된다.
본 발명의 제 1 양태에서, 테스트 엘리먼트의 전극의 표면에 염화은의 층을 생성하는 방법이 개시되며, 방법은 다음의 단계들을 포함한다;
a') 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계로서, 테스트 엘리먼트는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함하고, 제 1 전극은 테스트 화학물질과 접촉하고, 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성되는, 상기 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계;
b') 적어도 상기 제 2 전극의 표면을, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플과 접촉시키는 단계; 및
c) 소정 시간 동안 그리고 제 2 전극의 표면에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 제 1 전압을 인가하는 단계로서, 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압을 인가하는 단계.
여기에서, 나타낸 단계들은 바람직하게 단계 a') 에서 시작하여 주어진 순서로 수행될 수도 있다. 그러나, 나타낸 단계들의 어느 것 또는 모두, 특히 단계들 b') 및 c) 는 또한 적어도 부분적으로 동시에, 이를 테면, 일정 기간에 걸쳐 수행될 수도 있고/있거나 수 회 반복될 수도 있다. 단계들 a') 및 b') 는 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하는 방법에서 아래 설명된 단계들 a) 및 b) 와 비교하여 유사한 특징을 나타내기 때문에 지시된 방식으로 명명되는 반면, 단계 c) 의 명명은 이것이 여기에 논의된 방법들 양쪽에 대해 동일한 특징부들을 나타내고 있음을 지시한다.
단계 a') 에 따르면, 테스트 엘리먼트는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "테스트 엘리먼트" 는, 바람직하게는 분석물이 테스트 화학물질, 이를 테면 위와 같이 종래 기술에서 설명된 테스트 화학물질들 중 하나 이상과 같은 체액에 존재하는 경우, 적어도 하나의 검출 가능한 특성을 변경하는 적어도 하나의 컴포넌트를 포함함으로써, 체액 내의 분석물을 검출할 수 있는 임의의 디바이스를 지칭한다. 테스트 엘리먼트는 적어도 하나의 기준 전극, 예를 들어 결합된 카운터 전극/기준 전극 시스템을 추가적으로 포함할 수도 있다. 특히 본 발명에 사용된 테스트 엘리먼트는 아래 보다 자세하게 설명될 바와 같이, 바람직하게 테스트 스트립의 형태로 바람직하게 일회용 단일 용도의 테스트 엘리먼트일 수도 있다.
본원에서 용어 "전극" 은 직접 또는 적어도 하나의 반투과성 막 또는 층을 통해 체액과 접촉하게 되도록 적응되는 테스트 엘리먼트의 엔티티를 의미한다. 각각의 전극은, 전기 화학적 반응이 적어도 하나의 전극 표면에서 발생할 수도 있도록 구현될 수도 있다. 따라서, 전극들은 산화 반응 및/또는 환원 반응이 이 전극들에서 발생하도록 구현될 수도 있다. 제 1 전극 및 제 2 전극은 동일한 치수를 가질 수도 있고, 여기에서 용어 "치수" 는 제 1 및 제 2 전극들의 폭, 길이, 표면적, 형상 중 하나 이상을 지칭한다. 특히, 제 1 및 제 2 전극들은 인렛들, 노치들 등과 같은 구조들이 없는 형상과 같은 비-구조화된 전극 형상으로 설계될 수도 있다. 전극들의 형상은 제조 프로세스, 예컨대 컷팅 프로세스에 의해 결정될 수도 있다. 따라서, 형상은 본질적으로 직사각형일 수도 있고, 용어 "본질적으로 직사각형" 은 제조 허용 오차들 내에서 직사각형 형상으로부터의 편차들이 가능하다는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 전극의 "표면"은 바람직하게는 직접적으로 하나 이상의 샘플들을 접촉시키기에 적합한 본질적으로 직사각형의 형상을 나타내는 전극 상의 영역을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 제 2 전극은 금속성 은 표면을 나타내며, 여기에서, 은 표면은 적어도 하나의 체액을 포함하는 적어도 하나의 샘플과 접촉하도록 구성된다. 그 결과, 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성되고 은 금속은 따라서 적어도 하나의 체액과 직접 접촉하기 위하여 배열된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "은 금속"은 기본 형태로 발생하는 화학 원소 은을 지칭한다. 이는 다른 화학 원소와 함께 화합물, 이를 테면 염에 쉽게 진입할 준비가 될 수도 있는 은 이온들과는 대조적이다. 따라서, 제 2 전극은 대규모 은 전극일 수도 있거나, 또는 특히 상당히 감소된 재료비로 인해, 제 2 전극 캐리어 층, 바람직하게는 제 2 전극 캐리어 포일 상에 배치될 수도 있는 금속성 은 층을 바람직하게 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 은 층은 제 2 전극 캐리어 층을 완전히 커버할 수도 있다. 이 실시형태에서, 은 층의 폭은 제 2 전극 캐리어 층의 폭에 상응하며, 은 층 및 제 2 전극 캐리어 층의 용어 "폭"은 기다란 테스트 엘리먼트 방향에 수직인 최대 연장부를 지칭한다. 제 2 전극에 관한 보다 상세한 설명은 이하에서 설명된다.
단계 b') 에 따르면, 적어도 상기 제 2 전극의 표면은, 체액의 샘플과 접촉하게 된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "체액"은 간질 조직과 같은 환자의 신체 조직에 존재하는 체액 구성성분을 지칭할 수도 있다. 따라서, 체액의 샘플은 바람직하게 혈액, 특히 전혈; 혈장; 혈청; 뇨; 타액 또는 간질액으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 그러나, 부가적으로 또는 대안으로, 하나 이상의 다른 유형들의 체액들 또는 이들 체액들의 유도물들이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 제 2 전극과 접촉하게 되도록 사용되는 체액은 염화 이온들을 포함한다. 이는 염화물이 인체에 존재하기 때문에 대사가 필요하고 신체의 산-염기 균형을 유지해야 하기 때문에 언급된 모든 바람직한 체액에 대한 경우이다. 일 예로서, 건강한 성인의 혈장은 95 mmol/L 내지 110 mmol/L 의 범위 내에서 상당히 일정한 농도의 형태로 소정양의 염화물을 포함한다.
단계 b') 의 결과로서, 체액의 샘플에 의해 제공되는 적어도 소량의 염화 이온들은 제 2 전극의 표면에 접근하기 쉽다. 그러나, 적절한 전위가 테스트 엘리먼트 내에 포함된 2 개의 전극들 양단에 걸쳐 인가되지 않는 한, 그 결과들은 무시가능할 것이다. 따라서, 본 발명의 단계 c) 에 따라, 제 1 전압은 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 인가되고, 그 전압은 당업자에게, 제 2 전극의 표면에서 염화은 층을 형성하기에 충분한 것으로 알려져 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 테스트 엘리먼트와 상호작용하도록 적응될 수도 있는 측정 디바이스가 또한, 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 특히 제 1 전압으로 제한되지 않는 임의의 전압들로 인가하기 위하여 이용될 수도 있다. 이 목적을 위하여, 테스트 엘리먼트는 특히 아래 보다 자세하게 설명될 측정 디바이스 내에 삽입될 수도 있다.
따라서, 적절한 전위는 초기에 은 이온들의 생성을 일으킬 수도 있고, 여기에서 은 이온들은 특히 이들의 반대 전하로 인하여, 염화 은을 형성하기 위해 체액의 샘플 내에서 이용가능한 염화 이온들과 모일 수도 있고, 이 염화은은 후속하여 제 2 전극의 표면에서 염화은 층으로서 침전될 수도 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 염화은 층의 두께는 개별 전극을 통과하는 전류의 감소를 가져올 수도 있다. 결과적으로, 염화은 층의 침전은 감소할 수도 있고, 적절한 전위의 인가를 시작한 후 일반적으로 0.2 s 내지 10 s, 바람직하게는 0.5 s 내지 5 s, 이를 테면 1 s 내지 1.5 s 동안 지속할 수도 있는 특정 시간 이후에 최종적으로 만료될 수도 있다.
결과적으로, 제 1 전압이 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 인가되는 시간이 하한 및 상한을 갖는 시간 간격으로부터 선택될 수도 있을 때 이것이 특히 유리할 수 있다. 여기에서, 이러한 방식으로 제 1 전압을 인가하는 하한은 적어도 0.2 s, 바람직하게는 적어도 0.5 s, 보다 바람직하게는 적어도 1 s 의 시간으로부터 선택될 수도 있다. 또한, 바람직하게는, 측정된 전류가 안정된 전류 레벨, 특히 안정된 저 전류 레벨로 감소되거나 또는 그 레벨에 접근한 후 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 제 1 전압의 인가가 바람직하게 만료될 수도 있는 방식으로 상한이 바람직하게 정의될 수도 있다. 본원에서 사용되는 용어 "안정된 전류 레벨"은 선택된 임계값 미만, 특히 안정된 전류 레벨 외부에 있는 후속하여 측정 전류 값들 사이의 차이들 미만인 상대적 차이들을 나타내는 후속 측정 전류 값들의 세트를 지칭할 수 있다. 실험적 연구에 의해 밝혀진 바와 같이, 이러한 방식으로 제 1 전압을 인가하기 위한 상한은 바람직하게는 적어도 1.5 s, 2 s, 3 s, 5 s, 또는 10 s 의 시간으로부터 선택될 수도 있다. 따라서, 제조 공정 중에 이미 당해 기술에 따라 Ag/AgCl 전극을 생성하는 대신에, 염화은 층은 염화 이온들을 포함하는 액체 샘플로 습윤될 때 적어도 하나의 선택된 시간 간격 동안 적어도 하나의 적당한 전압을 인가하는 것에 의해 테스트 엘리먼트 내에서 생성된다.
설명된 방식으로 제 1 전압의 인가의 결과로서, 전류의 흐름은 테스트 엘리먼트에서 제 1 전극과 제 2 전극 양쪽 모두를 통하여 발생된다. 여기에서, 은 층의 애노드 분극화, 즉, 적어도 제 2 전극의 표면에 포함된 은 산화:
Ag → Ag+ + e-
가 수행된다. 하기 식에 따라 원하는 염화은 층에 침전되는 염화 이온들이 체액의 액체 샘플, 특히 혈액 샘플에 의해 제공된다:
Ag+ + Cl- → AgCl
테스트 엘리먼트의 제 1 및 제 2 전극 양쪽을 통과하는 전류를 유지하기 위해, 제 1 전극은 바람직하게는 상보적인 전기 화학적 환원 프로세스를 제공하며:
Sox + e- → Sred,
여기에서, S 는 산화된 형태 Sox 및 환원된 형태 Sred 의 환원가능 물질을 각각 나타낸다. 따라서, 제 1 전극은 적합한 환원가능 물질을 포함하는 시약 층으로 코팅될 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 제 1 전극은 테스트 화학물질과 접촉하며, 여기에서 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질일 수 있거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 용어 "레독스 매개물질"은 전자들이 생성된 제 1 위치에서 전자 어셉터가 되는 것에 의해 전하 수송을 돕도록 구성된 하나 이상의 분자들 또는 복합 화합물들, 및 제 1 위치로부터 전극들이 추가 반응들에 작용하는데 사용되는 제 2 위치로의 전자들의 수송에서의 전자 셔틀을 지칭한다. 이 수송 동안에 레독스 매개물질은 하나 이상의 전자들을 수용 및 방출하는 것에 의해, 특히 전위에 의해서와 같이 레독스 매개물질 상에 전기력을 인가하는 것에 의해 변경될 수도 있다. 본 발명에서는, 따라서 레독스 매개물질의 산화된 형태는 위에 나타낸 전압으로 그리고 소정 시간 동안 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 제 1 전압을 인가하는 것에 의해 단계 c) 동안 레독스 매개물질의 환원된 형태로 변환될 수도 있다. 그 결과, 레독스 매개물질은 2 개의 상이한 역할들을 위해, 즉, 아래 설명된 바와 같이 염화은 층을 생성하기 위한 방법에서의 환원가능 물질로서 그리고 동시에, 분석물을 검출하기 위한 방법에서의 검출 단계에서 수반되는 물질로서 이용될 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위하여 생성하는 방법이 개시되며, 이 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계로서, 테스트 엘리먼트는 테스트 화학물질과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함하고, 상기 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 샘플의 부재시, 체액의 샘플과 접촉하도록 구성되는 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성되는, 상기 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계;
b) 제 1 전극 및 제 2 전극 양쪽을, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플과 접촉시키는 단계;
c) 소정 시간 동안 그리고 제 2 전극의 표면에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 제 1 전압을 인가하는 단계로서, 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압을 인가하는 단계;
d) 애노드로서의 제 1 전극과 캐소드로서의 제 2 전극 사이에 제 2 전압을 인가하는 단계; 및
e) 제 1 전극과 제 2 전극 사이의 전기 신호를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계에 의해 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플에서의 분석물이 검출되고, 상기 분석물을 검출하는 것은 상기 레독스 매개물질을 재산화하는 것을 포함하는, 상기 전기 신호를 결정하는 단계를 포함한다.
여기에서, 나타낸 단계들은 바람직하게 단계 a) 에서 시작하여 주어진 순서로 수행될 수도 있다. 그러나, 나타낸 단계들 중 어느 것, 특히 한편으로 단계들 b) 및 c) 그리고 다른 한편으로는 단계들 d) 및 e) 는 또한 적어도 부분적으로 동시에, 이를 테면, 일정 기간에 걸쳐 수행될 수도 있고/있거나 수 회 반복될 수도 있다. 위에 이미 언급된 바와 같이, 단계들 a) 및 b) 는 염화은 층을 생성하기 위한 방법에서 위에 설명된 단계들, a') 및 b') 에 비해 유사한 특성들을 나타내는 한편, 여기에서 논의된 방법들 양쪽에 대해 동일한 특징들을 나타낸다. 단계들 a) 내지 c) 는 위에 설명된 바와 같이 염화은 층을 생성하기 위하여 이용되고 따라서, "준비 페이즈" 로서 명명될 수도 있지만, 본 방법의 추가의 단계들 d) 및 e) 는 단계들 a) 내지 c) 에 의해 제공된 염화은 층을 이용하는 것에 의해 체액의 샘플에서 분석물을 검출하기 위하여 적용되고 따라서, "검출 페이즈" 로 명명될 수도 있다. 따라서, 준비 페이즈에 대해, 위에 설명에 대한 참조가 또한 이루어질 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분석물" 은 사용자 또는 환자에게 관심이 있을 수도 있는, 체액에 존재하는 임의의 원소, 성분 또는 화합물 그리고 이들의 농도를 지칭할 수도 있다. 바람직하게는, 분석물은 적어도 하나의 대사물과 같은 환자의 신진 대사에 참여할 수도 있는 임의의 화학 물질 또는 화학적 화합물일 수도 있거나 이를 포함할 수도 있다. 일 예로서, 적어도 하나의 분석물은 글루코스, 콜레스테롤, 트리글리세라이드들, 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다. 그러나, 부가적으로 또는 대안으로, 다른 유형들의 분석물들이 사용될 수도 있고/있거나 분석물들의 임의의 조합이 결정될 수도 있다. 본원에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 는, 인간 또는 동물이 각각 건강한 상태에 있거나 또는 하나 이상의 질병을 앓고 있다는 사실과 무관하게 인간 또는 동물을 지칭할 수도 있다. 일 예로서, 환자는 당뇨병을 앓고 있는 인간이거나 동물일 수도 있다. 그러나, 부가적으로 또는 대안으로, 본 발명은 다른 유형들의 사용자들 또는 환자들에게 적용될 수도 있다.
한편으로 단계들 a') 와 b') 사이의 차이 그리고 다른 한편으로 a) 와 b) 사이의 차이는 체액의 샘플에서 분석물을 검출하기 위하여, 제 1 전극이 체액과 접촉하고 이 목적을 위해 테스트 화학물질과 접촉하도록 구성됨을 나타낸다. 여기에서, 용어 "테스트 화학물질" 은 적어도 하나의 분석물의 존재에서 적어도 하나의 검출 가능한 특성을 변화시키도록 적응된 재료들의 조성물 또는 임의의 재료를 지칭한다. 일반적으로, 이 특성은 광학적으로 검출가능한 특성, 이를 테면, 컬러 변화 및/또는 경감하는 특성들에서의 변화, 및/또는 전기 화학적으로 검출가능한 특성으로부터 선택될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전기 화학적으로 검출" 은 전기 화학적 검출 반응과 같은, 분석물의 전기 화학적으로 검출 가능한 특성의 검출을 지칭한다. 따라서, 전기 화학적 검출 반응은 바람직하게 하나 이상의 전극 전위들, 특히, 제 1 전극의 전위를, 제 2 전극 또는 기준 전극과 같은 하나 이상의 추가의 전극들의 전위와 비교하는 것에 의해 검출될 수도 있다.
테스트 화학물질들에 대해, 전술된 종래 기술을 참조할 수도 있다. 구체적으로, 적어도 하나의 테스트 화학물질은 매우 선택적인 테스트 화학물질일 수도 있고, 이는 분석물이 테스트 엘리먼트에 적용되는 체액의 샘플에 존재하는 경우에만 특성을 변화시키는 한편, 분석물이 존재하지 않을 수도 있으면 변화가 발생하지 않는다. 보다 바람직하게는, 적어도 하나의 특성의 정도 또는 변화는 분석물의 정량적 검출을 허용하기 위하여 체액에서의 분석물의 농도에 의존하지 않을 수도 있다. 여기에서, 테스트 화학물질은 하나 이상의 효소들, 이를 테면, 글루코스 옥시다제 (GOD) 및/또는 글루코스 탈수소 효소 (GDH), 바람직하게는 그 자체로 및/또는 검출기 물질의 다른 성분들과 결합하여, 검출될 하나 이상의 분석물과 함께 산화 및/또는 환원 반응을 수행하도록 적응되는 효소를 포함할 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 테스트 화학물질은 하나 이상의 보조 성분들, 이를 테면, 하나 이상의 조효소 (co-enzyme) 를 포함할 수도 있고/있거나 위에 언급된 바와 같은 하나 이상의 레독스 매개물질들을 포함할 수도 있다. 추가적으로, 테스트 화학물질은 하나 이상의 염료들을 포함할 수도 있고, 이것은 바람직하게는 하나 이상의 효소와 상호 작용하여 검출될 적어도 하나의 분석물의 존재에서 그들의 컬러를 변화시킬 수도 있다.
바람직하게, 제 1 전극은 적어도 하나의 전극 전도성 층 및 제 1 전극 전도성 층과 접촉하는 적어도 하나의 테스트 화학물질을 포함할 수도 있다. 용어 "전기 전도성 층" 은 전기 전도성 특성들을 갖는 층을 지칭하며, 여기에서, 용어 "전극 전도성 층" 은 통상적으로 S/m 또는 1/Ωm 단위로 주어지며, 적어도 100 S/m, 바람직하게는 적어도 103 S/m 그리고 더 바람직하게는 적어도 105 S/m 의 전기 전도도를 기술한다. 제 1 전극 전도성 층은 금속 층, 바람직하게는 팔라듐, 은 또는 금으로 이루어진 군으로부터 선택된 귀금속 층; 전도성 카본 층, 특히 카본 페이스트 층 중 적어도 하나를 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "페이스트" 는 하나 이상의 전도성 성분 및/또는 분말들과 같은 하나 이상의 미립자 성분들, 뿐만 아니라 하나 이상의 유기 바인더 재료들과 같은 하나 이상의 바인더 재료들을 포함하는 비정질 물질을 지칭한다. 부가적으로 또는 대안으로, 제 1 전극 전도성 층은 전도성 카본 페이스트와 결합된, 스퍼터링된 알루미늄 층과 같은 알루미늄 층을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 단계들 d) 및 e) 에 따른 검출 페이즈 동안, 제 2 전압은 애노드로서의 제 1 전극과 캐소드로서의 제 2 전극 사이에 인가되며, 제 1 전극과 제 2 전극 사이의 전기 신호가 결정된다. 단계 c) 동안 인가된 제 1 전압과, 단계 d) 동안에 인가된 제 2 전압 사이의 차이에 대하여, 2 개의 전극들 양단에 걸친 적절한 전위가 각각의 단계마다 제공되지만, 2 개의 반대 방향들로 각각 제공된다. 따라서, 단계 c) 이후이지만 단계 d) 이전에, 인가된 전압의 극성은 반대방향으로 스위칭될 수도 있다. 이러한 목적으로, 제 1 전극 및 제 2 전극 양쪽을 소정 기간 동안, 바람직하게는 0.5 내지 30 초, 더 바람직하게는 3 내지 10 초 동안 지속되는 지속기간에 걸쳐 분극화로부터 단절시키는 것이 유리할 수도 있으며, 이 기간은 제 2 전압을 인가하기 위하여 다시 재접속하기 전에 "선택적 정지 페이즈"로서 명명될 수도 있다. 정지 페이즈 동안, 단계 c) 이후에 환원된 형태로 존재할 수도 있는 레독스 매개물질은 따라서 제 1 전극의 표면으로부터 멀리 확산할 수도 있다.
단계 c) 로부터 단계 d) 로의 트랜지션 동안 인가된 전압의 극성을 스위칭한 후, 환원된 형태의 레독스 매개물질은 제 1 전극에서 재산화될 수도 있고, 이에 의해 바람직하게 단계 e) 에 따라 분석물을 검출하는데 이용된다. 이 목적을 위해, 레독스 매개물질은 검출 시약과 함께 환원된 형태로 제공될 수도 있어, 이는 분석물과의 효소 반응으로부터 전자들을 취출하고 그 전자들을 확산 프로세스에 의해서와 같이 제 1 전극으로 수송할 수 있게 된다. 제 1 전극에서, 환원된 레독스 매개물질은 전극들 사이에 충분한 전압이 인가될 때 재산화되게 된다. 단계 e) 동안에 2 개의 전극들 사이에 전류의 흐름을 제공하기 위하여, 제 1 전극에서의 염화은 층에서의 은 이온들은 은 원자들로 환원되게 되고, 이에 의해 은 이온들은 염화은의 분해에 의해 대체될 수 있고, 염화은의 층이 준비 페이즈 동안 생성되었다.
본 발명의 추가의 양태에서, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 테스트 엘리먼트가 개시된다. 위에 이미 설명된 바와 같이, 테스트 엘리먼트는 테스트 화학물질과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함하고, 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 샘플의 부재시, 샘플과 접촉하도록 구성되는 제 2 전극의 표면은 은을 포함한다. 위에 설명된 바와 같이, 제 2 전극은 대규모 은 전극일 수도 있거나, 또는 특히 상당히 감소된 재료비로 인해, 제 2 전극 캐리어 층, 바람직하게는 제 2 전극 캐리어 포일 상에 배치될 수도 있는 은 층을 바람직하게 포함한다. 이러한 목적으로, 제 2 전극 캐리어 포일은 폴리머 포일, 특히, 은 스퍼터링된 폴리에스테르 포일을 포함할 수도 있고, 그 위에 은 층은 10 nm 내지 1000 nm, 바람직하게는 50 nm 내지 250 nm 의 범위의 두께를 포함한다.
테스트 엘리먼트는 샘플을 수용하도록 적응될 수도 있는 적어도 하나의 캐필러리를 더 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "캐필러리" 는 모세관력에 의해 체액의 샘플을 수용하고/하거나 체액의 샘플을 수송하도록 적응되는 엘리먼트를 지칭한다. 캐필러리 엘리먼트는 체액의 샘플을 수용하도록 구성된 적어도 하나의 체적, 예를 들어 직사각형 단면 및/또는 둥근 단면 및/또는 다각형 단면과 같은 임의의 단면을 갖는 하나 이상의 캐필러리 캡들 및/또는 하나 이상의 캐필러리 슬롯들 및/또는 하나 이상의 캐필러리 튜브들을 포함할 수도 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 제 1 전극 및 제 2 전극은 캐필러리의 대향 측면들 상에 배열되어, 제 1 전극의 표면이 제 2 전극의 표면을 대면하도록 한다. 제 1 전극 및 제 2 전극은 평행하게, 특히 적어도 캐필러리의 길이에 의해 정의된 방향에서 서로 평행한 표면들로서 정렬될 수도 있다. 또한, 요약된 바와 같이, 제 1 및 제 2 전극은 동일한 치수를 가질 수도 있고, 비-구조화된 형상을 가질 수도 있다. 추가로, 제 1 전극 및 제 2 전극 양쪽은 캐필러리의 전 길이 (full length) 를 넘어 확장할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "캐필러리의 길이" 는 테스트 엘리먼트 내에서 일 차원으로 캐필러리의 최대 확장을 지칭한다. 추가로, 테스트 엘리먼트는 제 1 전극 및 제 2 전극을 추가의 디바이스와, 아래 설명된 바와 같이 특히 측정 디바이스에 접촉시키도록 구성된 제 1 전극 접촉존 및 제 2 전극 접촉존을 포함할 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 위에 또는 아래 설명된 바와 같이 테스트 엘리먼트를 제조하는 방법이 개시된다. 따라서, 방법은 테스트 화학물질과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 제공하는 단계를 포함하고, 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 체액과 접촉하도록 적응된 제 2 전극의 표면은 은을 포함한다. 제 1 전극, 제 2 전극 및 캐필러리는, 우선적으로, 제 1 전극 및 제 2 전극이 캐필러리의 대향 측면들 상에 배열될 수 있도록 형성될 수도 있다. 여기에서, 10 nm 내지 1000 nm에서, 바람직하게 50 nm 내지 250 nm 의 범위에서의 두께를 달성하도록 하는 방식으로, 폴리머 기판 상에, 특히 폴리에스테르 포일 상에 은을 바람직하게 스퍼터링하는 것에 의해 기판 상에 층 또는 박막으로서 은을 배치하는 것이 특히 바람직할 수도 있다.
유리한 방식으로, 테스트 엘리먼트는 연속 프로세스에서 제조될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "연속 프로세스" 는 배치-투-배치 프로세스들과 대조적으로, 생산이 순차적으로 그리고 지지 테이프, 예를 들어 캐리어 테이프의 중단없이 진행되는 임의의 프로세스를 지칭한다. 연속적인 프로세스는 릴-투-릴 프로세스일 수도 있다. 예를 들어, 지지 테이프는 시작 롤러로부터 제공될 수 있고, 추가의 테이프를 그 위에 라미네이트 한 후에 추가의 롤러 위로 감아 올릴 수도 있다.
또한, 본 방법은 테스트 스트립들로 테스트 엘리먼트를 컷팅하는 것을 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "스트립들" 은 긴 형상 및 두께를 갖는 엘리먼트를 지칭하고, 여기에서, 측방향 치수에서 엘리먼트의 연장부는 그 엘리먼트의 두께를, 예를 들어, 적어도 2 배만큼, 바람직하게는 적어도 5 배, 보다 바람직하게는 적어도 10 배, 및 가장 바람직하게는 적어도 20 배 이상 만큼 초과한다. 테스트 엘리먼트는 테스트 스트립일 수도 있다. 용어 "컷팅"은 분리된 테스트 스트립들이 개별적으로 사용될 수도 있도록 라미네이트된 테이프를 별개의 테스트 스트립들로 분할하는 것을 포함할 수도 있다.
추가의 양태에서, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플의 적어도 하나의 특성을 결정하는 시스템이 개시된다. 시스템은 위에 또는 아래에 보다 자세하게 설명된 바와 같이 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 포함한다. 시스템은 테스트 엘리먼트를 채택하여 적어도 하나의 전기적 측정을 수행하기 위해 적응된 적어도 하나의 측정 디바이스를 더 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "적어도 하나의 특성을 결정하는" 은 체액에서 적어도 하나의 분석물을 검출하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "측정 디바이스"는 테스트 엘리먼트로부터 독립적으로 핸들링될 수도 있는 임의의 디바이스, 바람직하게는 전자 디바이스를 지칭한다. 측정 디바이스는 제 1 및 제 2 전극 중 하나에 의해 생성된 적어도 하나의 신호를 검출하고 제 1 및 제 2 전극 중 다른 하나에 전압을 인가하기 위해서 테스트 엘리먼트와 접촉하도록 적응될 수도 있다. 측정 디바이스는 또한, 이 검출로부터 체액 내의 샘플에서의 분석물의 존재 및/또는 농도에 관한 정보 중 적어도 하나의 아이템을 도출하도록 적응될 수도 있다. 이러한 목적을 위해, 측정 디바이스는 적어도 하나의 신호로부터 적어도 하나의 분석물의 농도 및/또는 적어도 하나의 정보를 도출하기 위해, 제 1 및 제 2 전극들과 상호작용하는 적어도 하나의 전자 평가 디바이스를 포함할 수도 있다. 따라서, 측정 디바이스는 적어도 하나의 데이터 프로세싱 디바이스, 예컨대 마이크로제어기를 포함하는 적어도 하나의 평가 유닛을 포함할 수도 있다.
측정 디바이스는 제 1 전극 및 제 2 전극을 사용하여 적어도 하나의 임피던스 측정을 수행하도록 구성될 수도 있다. 측정 디바이스는 특히 AC 신호 및/또는 DC 신호를 검출하도록 제 1 전극과 제 2 전극을 사용하여 적어도 하나의 전류 측정을 수행하도록 또한 구성될 수도 있다. 이러한 목적을 위하여 측정 디바이스는 AC 신호를 제 1 전극 및 제 2 전극에 인가하고, 특히 연속적으로 응답을 검출하도록 구성될 수도 있다.
측정 디바이스는 체액의 샘플을 공급하기 전에 적어도 하나의 초기 페일세이프 (failsafe) 측정을 수행하도록 구성될 수도 있다. 페일세이프 측정은 제 1 전극 및 제 2 전극을 사용하는 적어도 하나의 전기적 측정을 포함할 수도 있다. 전기적 측정은 적어도 하나의 전기적 측정 값을 도출하기 위해 사용될 수도 있고, 여기에서, 이 페일세이프 측정은 적어도 하나의 임계값과 전기적 측정 값을 비교하는 것을 더 포함할 수도 있다. 페일세이프 측정은 제 1 전극 및/또는 제 2 전극의 전도성 층들 중 적어도 하나의 열화 및/또는 적어도 하나의 손상을 검출하는 것을 포함할 수도 있다.
당해 기술에 대한 본 발명의 정해진 이점은 테스트 엘리먼트의 제 2 전극의 표면에서의 염화은 층을 생성하는 것을 지칭한다. 반면, 통상적으로, 특히 잉크 또는 페이스트 형태의 염화은 재료는 테스트 엘리먼트의 제조 사이트에서 제조 단계로서 제 2 전극의 전도성 층 상에 프린트 또는 코팅되지만, 본 발명은 염화은 층을 제공하기 위한 상이한 방법을 제공한다. 결과적으로, 염화은 함유 잉크 또는 페이스트가 제 2 전극의 전도성 층 상에 배치되는 것이 필요하지 않고 따라서 더 쉽고 더 비용 효율적인 프로세스에서 테스트 엘리먼트를 제조하는 것을 허용한다.
또한, 본 발명에 따라 테스트 엘리먼트의 전극의 표면에 염화은 층을 생성하는 방법은 다른 종류의 테스트 엘리먼트들에도 또한 적용될 수도 있고, 여기에서 염화은 층이 사용될 수도 있다. 특히 바람직한 예는 Roche CoaguChek® XS 테스트를 참조할 수도 있고, 여기에서 염화은 층으로 코팅된 기준/카운터 전극이 채택된다.
본 발명의 지견들을 요약하면, 다음의 실시형태들이 바람직하다:
실시형태 1: 테스트 엘리먼트의 전극의 표면에 염화은 층을 생성하는 방법으로서, 본 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
a') 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계로서, 테스트 엘리먼트는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함하고, 제 1 전극은 테스트 화학물질과 접촉하고, 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성되는, 상기 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계;
b') 적어도 상기 제 2 전극의 표면을, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플과 접촉시키는 단계; 및
c) 소정 시간 동안 그리고 제 2 전극의 표면에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 제 1 전압을 인가하는 단계로서, 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압을 인가하는 단계.
실시형태 2: 이전 실시형태에 따른 본 방법에서, 테스트 엘리먼트와 상호작용하도록 적응된 측정 디바이스는 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 제 1 전압을 인가하는데 이용된다.
실시형태 3: 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계로서, 테스트 엘리먼트는 테스트 화학물질과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함하고, 상기 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 샘플의 부재시, 체액의 샘플과 접촉하도록 구성되는 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성되는, 상기 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 제공하는 단계;
b) 제 1 전극 및 제 2 전극 양쪽을, 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플과 접촉시키는 단계;
c) 소정 시간 동안 그리고 제 2 전극의 표면에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 제 1 전압을 인가하는 단계로서, 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압을 인가하는 단계;
d) 애노드로서의 제 1 전극과 캐소드로서의 제 2 전극 사이에 제 2 전압을 인가하는 단계; 및
e) 제 1 전극과 제 2 전극 사이의 전기 신호를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계에 의해 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플에서의 분석물이 검출되고, 상기 분석물을 검출하는 것은 상기 레독스 매개물질을 재산화하는 것을 포함하는, 상기 전기 신호를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 4: 이전 실시형태에 따른 본 방법에서, 테스트 엘리먼트와 상호작용하도록 적응된 측정 디바이스는 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 제 1 전압 및/또는 제 2 전압을 인가하는데 이용된다.
실시형태 5: 이전 2 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 단계 c) 동안에 캐소드로서의 제 1 전극과 애노드로서의 제 2 전극 사이에 제 1 전압이 인가되는 동안의 시간은 적어도 0.2 s 이다.
실시형태 6: 이전 3 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 제 1 전압을 인가하는 단계는 단계 c) 이후에 만료되고, 단계 d) 에 따라 제 2 전압이 인가되기 전에 소정 기간이 경과한다.
실시형태 7: 이전 실시형태에 따른 방법에서, 기간은 0.5 내지 30 초의 범위의 값을 포함한다.
실시형태 8: 이전 실시형태에 따른 방법에서, 기간은 3 내지 10 초의 범위의 값을 포함한다.
실시형태 9: 이전 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 제 2 전극은 제 2 전극 캐리어 층 상에 배치된 은 층을 포함하고, 제 2 전극 캐리어 층은 제 2 전극 캐리어 포일을 포함한다.
실시형태 10: 이전 실시형태에 따른 방법에서, 은 층은 10nm 내지 1000 nm 범위의 두께로 이루어진다.
실시형태 11: 이전 실시형태에 따른 방법에서, 은 층은 50nm 내지 250 nm 범위의 두께로 이루어진다.
실시형태 12: 이전 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 체액의 샘플은 혈액, 바람직하게는 전혈, 혈장, 혈청, 뇨, 타액 또는 간질액을 포함한다.
실시형태 13: 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 테스트 엘리먼트로서,테스트 엘리먼트는 테스트 화학물질과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 포함하고, 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 샘플의 부재시, 샘플과 접촉하도록 구성되는 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성된다.
실시형태 14: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 1 전극은 적어도 하나의 전극 전도성 층을 포함하고, 테스트 화학물질은 제 1 전극 전도성 층과 접촉하고 있다.
실시형태 15: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 1 전극 전도성 층은 금속 층, 바람직하게는 팔라듐, 백금, 은 또는 금으로 이루어진 군으로부터 선택된 귀금속 층; 전도성 카본 층, 특히 카본 페이스트 층 중 적어도 하나를 포함한다.
실시형태 16: 이전 5 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 1 전극 전도성 층은 제 1 전극 캐리어 층, 바람직하게는 제 1 전극 캐리어 포일 상에 배치된다.
실시형태 17: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 1 전극 전도성 층은 제 1 전극 캐리어 층을 완전히 커버한다.
실시형태 18: 이전 5 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 2 전극은 제 2 전극 캐리어 층 상에 배치된 은 층을 포함하고, 제 2 전극 캐리어 층은 제 2 전극 캐리어 포일을 포함하고, 은 층은 10 nm 내지 1000 nm 범위의 두께로 이루어진다.
실시형태 19: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트에서, 은 층은 10 nm 내지 1000 nm 범위의 두께로 이루어진다.
실시형태 20: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트에서, 은 층은 50 nm 내지 250 nm 범위의 두께로 이루어진다.
실시형태 21: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트로서, 제 2 전극 캐리어 층은 제 2 전극 캐리어 포일을 포함한다.
실시형태 22: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트로서, 제 2 전극 캐리어 포일은 폴리머 포일, 특히 은-스퍼터링된 폴리에스테르 포일을 포함한다.
실시형태 23: 이전 5 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트로서, 은 층은 제 2 전극 캐리어 층을 완전히 커버한다.
실시형태 24: 테스트 엘리먼트를 인용하는 이전 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트에서, 샘플을 수용하도록 구성되는 적어도 하나의 캐필러리를 더 포함하고, 제 1 전극 및 제 2 전극은 캐필러리의 대향 측면들에 배열된다.
실시형태 25: 이전 실시형태에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 1 전극은 캐필러리의 전체 길이를 너머 연장된다.
실시형태 26: 이전 2 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트에서, 제 2 전극은 캐필러리의 전체 길이를 너머 연장된다.
실시형태 27: 테스트 엘리먼트를 인용하는 이전 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트에서, 테스트 엘리먼트는 테스트 스트립이다.
실시형태 28: 테스트 엘리먼트를 인용하는 이전 실시형태들 중 어느 하나에 따른 테스트 엘리먼트에서, 테스트 엘리먼트는 추가의 디바이스, 특히 측정 디바이스와, 제 1 전극 및 제 2 전극을 접촉시키도록 구성된 제 1 전극 접촉존 및 제 2 전극 접촉존을 포함한다.
실시형태 29: 테스트 엘리먼트를 인용하는 이전 실시형태들 중 어느 하나에 다른 테스트 엘리먼트를 제조하는 방법으로서, 방법은 테스트 화학물질과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 및 적어도 하나의 제 2 전극을 제공하는 단계를 포함하고, 테스트 화학물질은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 샘플과 접촉하도록 적응된 제 2 전극의 표면은 은 금속으로 구성된다.
실시형태 30: 이전 실시형태에 따른 방법에서, 은은 제 2 전극 캐리어 층 상에 배치된 은 층으로서 배치되고, 제 2 전극 캐리어 층은 제 2 전극 캐리어 포일을 포함한다.
실시형태 31: 이전 실시형태에 따른 방법에서, 은은 폴리머 포일 상에 은 층으로서 배치된다, 특히 폴리에스테르 포일 상에 스퍼터링된다.
실시형태 32: 이전 3 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 테스트 엘리먼트는 연속적인 프로세스로, 바람직하게는 릴-투-릴 프로세스로 생성된다.
실시형태 33: 이전 4 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 방법은 테스트 엘리먼트를 테스트 스트립들로 컷팅하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 34: 이전 5 개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에서, 제 1 전극, 제 2 전극 및 캐필러리는 제 1 전극 및 제 2 전극이 캐필러리의 대향하는 측면들 상에 배열되도록 형성된다.
실시형태 35: 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플의 적어도 하나의 특성을 결정하기 위한 시스템으로서, 시스템은 테스트 엘리먼트를 인용하는 이전 실시형태들 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 포함하고, 시스템은 또한 테스트 테스트 엘리먼트를 이용하는 것에 의해 적어도 하나의 전기적 측정을 수행하기 위하여 구성되는 적어도 하나의 측정 디바이스를 더 포함하고, 측정 디바이스는 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 전압을 인가하기 위한 수단을 더 포함한다.
본 발명의 추가의 선택적 특성들 및 실시형태들이, 바람직하게는 종속항들과 함께 바람직한 실시형태들의 후속하는 설명에서 더 상세히 개시될 것이다. 여기에서, 각각의 선택적 특성들은 당업자가 실현하는 바와 같이 임의의 실현 가능한 조합 뿐만 아니라 분리된 방식으로 실현될 수도 있다. 본 발명의 범위는 바람직한 실시형태들에 의해 제한되지 않는다. 실시형태들은 도면들에서 개략적으로 도시된다. 여기에서, 이들 도면들에서 동일한 참조 부호들은 동일하거나 기능적으로 비교 가능한 엘리먼트들을 지칭한다.
도면들에서:
도 1a 및 도 1b 는 준비 페이즈 (도 1a) 및 검출 페이즈 (도 1b) 동안 테스트 엘리먼트의 바람직한 실시형태를이용하여 본 발명에 따라 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 방법의 개략도를 나타낸다.
도 2 는 준비 페이즈, 선택적 정지 페이즈 및 검출 페이즈 동안 전류 응답의 실험 결과들을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b 는 선행된 준비 페이즈 후에 검출 페이즈 동안의 전류 응답에 대한 실험적 결과들 (도 3a), 및 - 비교 목적으로 - 선행된 준비 페이즈의 의도적 생략의 전류 응답에 대한 실험적 결과들 (도 3b) 을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b 는 일정 시간 (도 4a 에서 8 s 그리고 도 4b 에서 10 s) 에서의 전류 응답 값들 대 샘플에서의 글루코스 농도의 대표도를 나타낸다.
도 1a 및 도 1b 는 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하기 위한 테스트 엘리먼트 (110) 의 바람직한 실시형태의 개략도를 나타낸다. 도 1a 에서 본 발명에 따른 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물을 전기 화학적으로 검출하는 방법의 준비 페이즈 동안 테스트 엘리먼트 (110) 가 도시되어 있는 한편, 도 1b 는 나타낸 방법의 후속하는 검출 페이즈 동안 테스트 엘리먼트 (110) 를 개략적으로 나타낸다.
도 1a 및 도 1b 에 도시된 예시적인 실시형태에서, 테스트 엘리먼트 (110) 는 전기 화학적 측정 셀로서 테스트 스트립의 형태로 구성되며, 따라서 제 1 전극 (112) 및 제 2 전극 (114) 을 포함하며, 이들은 제 1 전극 (112) 의 표면 (118) 이 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 과 대면하는 방식으로 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (112) 사이에 위치되어 캐필러리의 형태로 바람직하게 정렬된 테스트 챔버 (116) 의 대향하는 측면들 상에서 페이스-투-페이스 식으로 배열된다. 여기에 도시된 바와 같이, 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (114) 은 바람직하게 평행하게, 특히, 적어도 테스트 챔버 (116) 의 길이에 의해 정의된 방향으로 서로에 대해 자체 평행한 표면들 (118, 120) 으로서 정렬된다.
도 1a 에 도시된 바와 같이, 단계 a) 에 따라 제공된 테스트 엘리먼트에서, 제 1 전극 (112) 의 표면 (118) 은 테스트 화학물질 (122) 과 접촉하고, 테스트 화학물질은 준비 페이즈의 시작시 산화된 형태 (Mox) 의 레독스 매개물질 (M) 이거나 이 매개물질을 포함하는 시약이다. 동시에, 측정 챔버 (116) 의 다른 측면에 위치된 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 은 은 원자 (Ag) 를 나타낸다. 이러한 목적으로, 제 2 전극 (114) 은 순수 은 코팅된 폴리머 포일 (124) 의 형태로 바람직하게 제공되고, 여기에서 은 층은 이 특정 예에서, 100 nm 의 두께를 포함한다. 측정 챔버 (116) 는 샘플 (126) 이 제 2 전극 (114) 의 표면에 위치된 은 원자들 (Ag) 과 접촉하게 될 수 있도록 체액의 샘플 (126) 로서 혈액으로 적어도 부분적으로 충전된다. 여기에서, 체액은 염화 이온 (Cl-) 이고 따라서, 전기 화학적 측정 셀로서 구성되는 테스트 엘리먼트 (110) 에서 전해질로서 작용한다. 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (114) 사이에 전압을 인가할 수 있기 위해, 테스트 엘리먼트 (110) 는 (여기에 도시되지 않은) 별개의 측정 디바이스에서의 전자 회로부에 접속된다.
도 1a 에 추가로 도시된 바와 같이, 염화은 (AgCl) 층은 준비 페이즈 동안 제 2 전극 (112) 의 은 표면 (120) 에 생성된다. 이 목적으로, 체액의 샘플 (126) 은 단계 b) 동안 테스트 챔버 (116) 내에 충전되고, 여기에서 2 개의 페이스-투-페이스 배열된 전극들 (112, 114) 의 제 2 전극 (114) 은 은 전극인 한편, 제 1 전극 (112) 은 시약으로 적어도 부분적으로 커버되고, 이 시약은 산화 형태 (Mox) 의 레독스 매개물질이거나 또는 이 레독스 매개물질을 포함한다. 단계 b) 동안에 테스트 챔버 (116) 를 체액의 샘플 (126) 로 충전한 후, 2 개의 전극들 (112, 114) 이 단계 c) 에 따른 방식으로 분극화된다. 염화은의 원하는 층을 생성하기에 충분하도록 당업자에게 알려진 소정 시간에 걸쳐 그리고 소정 값을 이용하여, 제 1 전압 (V1) 이 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (114) 사이에 인가되며, 이에 의해 제 2 전극 (114) 이 애노드로서 작용하는 한편, 제 1 전극 (112) 이 캐소드로서 작용한다. 그 결과, 은 이온들 (Ag+) 이 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 상에 위치된 은 원자들 (Ag) 로부터 생성되는 한편, 제 1 전극 (112) 의 표면 (118) 상에 위치된 산화 형태 (Mox) 의 레독스 매개물질은 환원된 형태 (Mred) 로 환원된다. 동시에, 이러한 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 상에 생성된 은 이온들 (Ag+) 은 체액의 샘플 (126) 에 의해 제공된 염화이온들 (Cl-) 과 함께 화합물 염화은 (AgCl) 을 형성한다. 이 방식으로 형성되는 염화은 (AgCl) 은 따라서 원하는 염화은 (AgCl) 층의 형태로 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 상에 침전된다. 따라서, 당해 기술에 따라 제조 프로세스 동안 Ag/AgCl 전극을 코팅하는 대신에, 염화은 (AgCl) 의 층이 체액의 샘플 (126) 의, 테스트 엘리먼트 (110) 로의 적용후에 테스트 엘리먼트의 통상의 사용 동안에 생성된다. 염화은 (AgCl) 층이 원하는 치수로 실현된 후, 준비 페이즈는 만료될 수도 있다. 그 후, 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (114) 은 유리하게, 이 특정 예에서 3 초 동안 지속될 수도 있는 정지 페이즈 동안에 바람직하게 분극으로부터 분리될 수도 있다. 이 기간은 단계 c) 후에 환원된 형태 (Mred) 로 존재하는 레독스 매개물질이 정지 페이즈 동안에 제 1 전극 (112) 의 표면 (118) 으로부터 멀리 확산하는 것을 허용할 수도 있다.
도 1b 에 도시된 바와 같이, 후속하는 검출 페이즈는 인가된 전압의 극성을 스위칭하는 것에 의해 시작한다. 여기에서, 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (114) 사이에 제 2 전압 (V2) 이 인가되고, 이에 의해 제 1 전극 (112) 은 애노드로서 작용하는 한편, 제 2 전극 (114) 은 이때 캐소드로서 작용한다. 그 결과, 분석적 검출 반응에 의해 생성된 환원된 형태 (Mred) 로 제 1 전극 (112) 의 표면 (118) 상에 위치된 레독스 매개물질은 작용 전극으로서 여기에서 기능하는 제 1 전극 (112) 에서 재산화한다. 따라서, 체액의 샘플 (126) 에서 분석물의 농도, 예를 들어, 혈액에서의 글루코스 (Gluc) 의 농도를 결정하는 것이 가능할 수도 있다. 여기에서, 통상, 전자 어셉터 및 전자 셔틀로서 레독스 매개물질 및 분해물질을 특별하게 산화하도록 적응된 효소 (Enz) 를 포함하는 테스트 화학물질이 제 1 전극 (112) 을 커버하는데 이용된다. 전류를 제공하기 위하여, 전류를 제공하기 위해, 은 이온들 (Ag+) 은 대향 전극으로서 작용하는 대향하는 제 2 전극 (114) 에서 은 원자들 (Ag) 로 환원된다. 이 목적을 위해 사용될 수 있는 추가의 은 이온 (Ag+) 은 이전 준비 단계 동안 생성된 층으로부터 염화은 (Ag)의 분해에 의해 제공된다.
다음으로, 도 2 내지 도 4 는 본 발명에 따른 테스트 엘리먼트 (110) 로서 글루코스 센서 테스트 스트립을 페이스-투-페이스 구성으로 채택하는 것에 의해 획득된 실험 결과들을 표시한다. 이 특정 실시형태에서, 제 1 전극 (112) 은 금 스퍼터링 된 플라스틱 포일을 포함하는 한편 제 2 전극 (114) 은 은 스퍼터링된 폴리에스터 포일을 포함한다. 여기에서, 제 1 전극 (112) 은 테스트 화학물질로서 건조 시약으로 커버되며, 테스트 화학물질은 레독스 매개물질로서 FAD 글루코스-탈수소효소 시스템 및 니트로소아닐린페닐렌디아민을 포함한다.
도 2 는 테스트 엘리먼트 (110) 로서 채택된 전술한 글루코스 센서 테스트 스트립에 연결된 측정 디바이스에 의해 측정된 전류 응답 대 시간의 실험 결과들을 나타낸다. 여기에서, 제 1 단계 (128) 는 준비 페이즈에 기여할 수 있으며, 여기에서, -800 mV 의 값으로, 2 개의 전극들 (112, 114) 사이에 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 것에 의해 제 2 전극 (114) 의 은 표면 (120) 에서 염화은 (AgCl) 층이 생성되고, 이에 의해 제 2 전극 (114) 은 애노드로서 작용하는 반면, 제 1 전극 (112) 은 캐소드로서 작용한다. 그 후, 제 1 전극 (112) 과 제 2 전극 (114) 양쪽이 전기 분극으로부터 분리되어 제로 전압 전극 방전이 관찰될 수 있는 제 2 단계 (130) 가 수행된다. 이러한 관찰은 환원된 형태 (Mred) 로 존재하는 레독스 매개물질이 정지 페이즈 동안 제 1 전극 (120) 의 표면 (118) 으로부터 확산되는 것을 입증한다. 그 후, 제 3 단계 (132) 는 검출 단계에 기여할 수 있으며, 여기에서 혈액 샘플 중의 글루코스 농도는 2 개의 전극 (112, 114) 양단에 걸쳐 인가된 +200 mV 의 제 2 전압 (V2) 에서 니트로소아닐린페닐렌디아민을 레독스 매개물질로 사용하여 결정되었고, 이에 의해 제 2 전극 (114) 은 캐소드로서 작용하고 제 1 전극 (112) 은 애노드로서 작용한다.
도 3a 에서, 검출 단계에 기여하는 제 3 단계 (132) 동안의 응답 전류는 30 mg/dl 내지 1000 mg/dl 의 상이한 글루코스 농도를 포함하는 다수의 샘플에 대해 표시된다. 글루코스 농도가 30 mg/dl 내지 600 mg/dl 의 범위인 것으로 알 수 있는 바와 같이, 전류 측정된 전류는 카운터 전극으로서 작용하는 제 2 전극 (114) 에 의해 제한되지 않는다. 1000 mg/dl 의 매우 높은 농도로만 전류측정된 전류가 브레이크다운을 나타내며, 따라서, 이전 준비 단계에서 생성된 AgCl 층의 고갈이 드러난다.
도 3b 는 준비 페이즈가 개방 회로 페이즈로 대체되었던 비교예를 도시한다. 따라서 이 단계 동안 AgCl 층이 생성되지 않았을 수도 있다. 이 가정은 도 3a 에서와 비교하여 약 50 배 더 낮은 초저전류만이 발생한다는 도 3b 의 관찰에 의해 논증된다. 이러한 초저전류는 제 1 전극 (112) 으로부터 대향하는 제 2 전극 (114) 으로의 반응 생성물의 확산에 의해 발생한다고 가정된다.
도 4a 및 도 4b 는 일정 시간 - 도 4a 의 8 s 및 도 4b 의 10 s - 에서의 응답 값들 대 혈액 샘플의 글루코스 농도가 플롯되어 있는 2 개의 다이어그램을 표시한다. 여기에서, 일정 시간은 투여량의 검출 이후 경과한 시간을 의미한다. 양쪽 도면들로부터, 선형 응답 (134) 은 준비 페이즈가 본 발명에 따라 수행된 첫번째 경우 ("단계 1"을 가짐) 에서 도출될 수 있다. 비교를 위해, 플랫 응답 (136) 이 본 발명에 따른 준비 단계가 생략된 제 2 경우 ("단계 1 이 없음") 에 관찰될 수도 있다.
여기에서, 플랫 응답 (136) 은 위에서 언급한 바와 같이, 각각 US 2002/112969 A1, EP 1 343 007 A1, 또는 US 6 153 069 A 에 기재된 바와 유사한 상황을 의미하며, 이들 특허 각각은 염화은 (AgCl) 층의 생성을 위한 방법을 개시한다. 캐소드로서의 제 1 전극 (112) 과 애노드로서의 제 2 전극 (114) 사이에 제 1 전압 (V1) 을 인가하지 않고, 따라서 본 발명과는 대조적으로, 은 이온 (Ag+) 의 단지 소량만이 생성될 수도 있다. 도 4a 의 선형 응답 (134) 과 플랫 응답 (136) 사이의 비교로부터 도출될 수있는 바와 같이, 본 발명에 따른 준비 페이즈 동안 전위의 인가는 상당히 증가된 양의 은 이온들 (Ag+) 을 제공하여, 전류 응답의 현저한 증가를 야기하는 것을 허용한다. 따라서, 도 4a 에 도시된 바와 같이 선형 응답 (134) 과 플랫 응답 (136) 의 과정들 사이의 명백한 차이는, 본 발명만이 전극 (112, 112) 사이에 전위를 인가함으로써 Ag+ 이온들의 전기 화학적 생성 능력을 개시하고 있음을 명확히 나타낸다.
추가의 실시형태에서, 본 발명에 따른 방법 및 디바이스들은 Roche CoaguChek® XS 테스트에 기초한 변형 된 침전 테스트 스트립으로 적용될 수 있다. 여기에서, 작용 전극으로서의 제 1 전극 (112) 상의 테스트 화학물질의 부분을 형성하는 특수 레독스 매개물질이 환원되고 결과적인 전류가 측정된다. 이 레독스 매개물질은 특히 이것이 허용가능한 기간 동안에만 덥고 습한 조건에 노출되었기 때문에 테스트 엘리먼트 (110) 가 여전히 적용가능할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 이른바 "OCB 프리스텝"에서 이미 여기에 이용된다. 검출 전류를 유지하기 위해 그리고 CoaguChek® XS 테스트와 대조적으로, 카운터 전극으로서 작용하는 제 2 전극 (114) 은 본 발명에 따라 제 1 전극 (112) 과 페이스-투-페이스 구성으로 된 박막 은 층 스퍼터링된 폴리머 포일을 포함한다. 따라서, 제 1 전극 (112) 상의 레독스 매개물질은 환원될 수도 있고, 동시에, 염화은 (AgCl) 층이 제 2 전극 (114) 상의 은을 산화시킴으로써 생성될 수 있다. 이어서, 침전 시간, 즉 프로트롬빈 활성화 시간을 측정하기 위해 활성화된 트롬빈에 의해 펩타이드 기질로부터 레독스 태그가 차단될 수 있다. 레독스 태그는 그 후, 2개의 전극들 (112, 114) 사이에 적절한 제 2 전압 (V2) 을 인가함으로써 제 1 전극 (112) 의 애노드성 분극에 의해 검출될 수 있으며, 이에 의해 레독스 태그는 산화된다. 제 1 전극 (112) 에서 레독스 태그의 산화 프로세스를 지원하기 위해, 제 2 전극 (114) 은 환원 프로세스를 제공할 수도 있으며, 이에 의해 은 이온들 (Ag+) 이 은 원자 (Ag) 로 환원될 수 있고 이전에 생성된 염화은 (AgCl) 층은 은 이온 (Ag+) 과 염화 이온 (Cl-) 으로 분해될 수도 있다.
110: 테스트 엘리먼트
112: 제 1 전극
114: 제 2 전극
116: 테스트 챔버
118: 제 1 전극의 표면
120: 제 2 전극의 표면
122: 테스트 화학물질
124: 은 코팅된 폴리머 포일
126: 체액의 샘플
128: 제 1 단계 (준비 페이즈)
130: 제 2 단계 (정지 페이즈)
132: 제 3 단계 (검출 페이즈)
134: 선형 응답
136: 플랫 응답

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플 (126) 에서 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 방법으로서,
    a) 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (110) 를 제공하는 단계로서, 상기 테스트 엘리먼트 (110) 는 테스트 화학물질 (122) 과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 (112), 및 적어도 하나의 제 2 전극 (114) 을 포함하고, 상기 테스트 화학물질 (122) 은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 상기 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 상기 샘플 (126) 의 부재시, 상기 체액의 샘플 (126) 과 접촉하도록 구성되는 상기 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 은 은 금속으로 구성되는, 상기 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (110) 를 제공하는 단계;
    b) 상기 제 1 전극 (112) 및 상기 제 2 전극 (114) 양쪽을, 염화 이온들을 포함하는 상기 체액의 샘플 (126) 과 접촉시키는 단계;
    c) 소정 시간 동안 그리고 상기 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 애노드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계로서, 상기 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계;
    d) 애노드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 캐소드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 제 2 전압 (V2) 을 인가하는 단계; 및
    e) 상기 제 1 전극 (112) 과 상기 제 2 전극 (114) 사이의 전기 신호를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계에 의해 염화 이온들을 포함하는 상기 체액의 샘플 (126) 에서의 분석물이 검출되고, 상기 분석물을 검출하는 것은 상기 레독스 매개물질을 재산화하는 것을 포함하는, 상기 전기 신호를 결정하는 단계를 포함하고,
    상기 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계는 단계 c) 이후에 만료되고, 단계 d) 에 따라 상기 제 2 전압 (V2) 이 인가되기 전에 소정 기간이 경과하고, 상기 기간은 0.5 내지 30 초의 범위의 값을 포함하는, 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 테스트 엘리먼트 (110) 와 상호작용하도록 구성되는 측정 디바이스를 이용하여 상기 제 1 전극 (112) 과 상기 제 2 전극 (114) 사이에 상기 제 1 전압 (V1) 및/또는 상기 제 2 전압 (V2) 을 인가하는, 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    단계 c) 동안에 상기 캐소드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 상기 애노드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 상기 제 1 전압 (V1) 이 인가되는 동안의 시간은 적어도 0.2 s 인, 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 3 항에 있어서,
    상기 제 2 전극 (114) 은 제 2 전극 캐리어 층 상에 배치된 은 층을 포함하고, 상기 제 2 전극 캐리어 층은 제 2 전극 캐리어 포일을 포함하고, 상기 은 층은 10 nm 내지 1000 nm 범위의 두께로 이루어진, 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 방법.
  9. 삭제
  10. 제 3 항에 있어서,
    상기 체액의 샘플 (126) 은 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 타액 또는 간질액을 포함하는, 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 방법.
  11. 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플 (126) 의 적어도 하나의 특성을 결정하는 시스템으로서,
    상기 시스템은 염화 이온들을 포함하는 체액의 샘플 (126) 에서 적어도 하나의 분석물을 전기화학적으로 검출하는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (110) 를 포함하고,
    상기 테스트 엘리먼트 (110) 는 테스트 화학물질 (122) 과 접촉하는 적어도 하나의 제 1 전극 (112), 및 적어도 하나의 제 2 전극 (114) 을 포함하고, 상기 테스트 화학물질 (122) 은 산화된 형태의 레독스 매개물질이거나 또는 상기 산화된 형태의 레독스 매개물질을 포함하고, 상기 샘플 (126) 의 부재시, 상기 샘플 (126) 과 접촉하도록 구성되는 상기 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 은 은 금속으로 구성되고,
    상기 시스템은 상기 테스트 엘리먼트 (110) 를 사용하여 적어도 하나의 전기적 측정을 수행하기 위해 구성되는 적어도 하나의 측정 디바이스를 더 포함하고,
    상기 측정 디바이스는,
    c) 소정 시간 동안 그리고 상기 제 2 전극 (114) 의 표면 (120) 에 염화은 층을 형성하기에 충분한 전압으로, 캐소드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 애노드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계로서, 상기 레독스 매개물질의 산화된 형태는 환원된 형태로 변환되는, 상기 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계;
    d) 애노드로서의 상기 제 1 전극 (112) 과 캐소드로서의 상기 제 2 전극 (114) 사이에 제 2 전압 (V2) 을 인가하는 단계; 및
    e) 상기 제 1 전극 (112) 과 상기 제 2 전극 (114) 사이의 전기 신호를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계에 의해 염화 이온들을 포함하는 상기 체액의 샘플 (126) 에서의 분석물이 검출되고, 상기 분석물을 검출하는 것은 상기 레독스 매개물질을 재산화하는 것을 포함하는, 상기 전기 신호를 결정하는 단계;
    를 수행하도록 구성되고,
    상기 제 1 전압 (V1) 을 인가하는 단계는 단계 c) 이후에 만료되고, 단계 d) 에 따라 상기 제 2 전압 (V2) 이 인가되기 전에 소정 기간이 경과하고, 상기 기간은 0.5 내지 30 초의 범위의 값을 포함하는, 체액의 샘플 (126) 의 적어도 하나의 특성을 결정하는 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 제 2 전극 (114) 은 제 2 전극 캐리어 층 상에 배치된 은 층을 포함하고, 상기 제 2 전극 캐리어 층은 제 2 전극 캐리어 포일을 포함하고, 상기 은 층은 10 nm 내지 1000 nm 범위의 두께로 이루어진, 체액의 샘플 (126) 의 적어도 하나의 특성을 결정하는 시스템.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 샘플 (126) 을 수용하도록 구성되는 적어도 하나의 캐필러리를 더 포함하고, 상기 제 1 전극 (112) 및 상기 제 2 전극 (114) 은 상기 캐필러리의 대향 측면들에 배열되는, 체액의 샘플 (126) 의 적어도 하나의 특성을 결정하는 시스템.
  14. 삭제
  15. 삭제
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