TW202107089A - 微型生物感測器及其量測方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種延長微型生物感測器的使用壽命的量測方法，微型生物感測器用於量測待分析物的生理參數所關聯的生理訊號，且包括至少被化學試劑部份覆蓋的兩工作電極及具有銀及鹵化銀的兩對電極，鹵化銀具有初始量。量測方法包括下列循環步驟：於量測期間施加量測電壓以驅動兩工作電極之一，以量測生理訊號而獲得生理參數，且兩對電極之一的鹵化銀被消耗一消耗量；停止施加量測電壓；於回充期間施加回充電壓以驅動兩對電極之一，使兩對電極之一的鹵化銀被回充一回充量，其中每當獲得一次生理參數後，每個回充量與每個初始量的和減去每個消耗量的值被控制在每個初始量加減一特定值的範圍內。

Description

微型生物感測器及其量測方法
本發明關於一種微型生物感測器及其量測方法，特別關於一種可以延長微型生物感測器的使用壽命的微型生物感測器及其量測方法。
糖尿病病患人口呈快速增長，隨之益發強調需監控體內葡萄糖(Glucose)的變化，故許多研究開始朝向研發可植入體內進行連續式葡萄糖監控(continuous glucose monitoring，CGM)的系統以解決患者一天需反覆多次採血與檢測所帶來生活上的不便。
於一基於酶的生物感測器的CGM系統領域上，其中取決於分析物濃度的生化反應信號轉換成可測量的物理信號，例如光學或電化學信號。以葡萄糖量測而言，電化學反應例如以葡萄糖氧化酵素(glucose oxidase，GOx)催化葡萄糖反應生成葡萄糖酸內酯(Gluconolactone)與還原態酵素，後續還原態酵素將與體內生物流體中的氧氣進行電子轉移進而生成產物過氧化氫(H2O2)，最後藉由催化產物H2O2的氧化反應來量化葡萄糖濃度，其反應式如下。
Glucose+GOx(FAD)→GOx(FADH2)+Gluconolactone
GOx(FADH2)+O2→GOx(FAD)+H2O2在上述反應中，FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸，Flavin Adenine Dinucleotide)為GOx的活性中心。
使用者通常佩戴CGM天數長，例如14天以上，因此將其小型化成為必然趨勢。CGM的基本結構包括：(a)生物感測器(Biosensor)，用於測量與人體葡萄糖濃度相對應的生理信號；以及(b)傳感器(Transmitter)，用於傳輸這些生理信號。該生物感測器可以是雙電極系統或三電極系統。在三電極系統的生物感測器中，包括一個工作電極(WE)、一個對電極(CE)和一個參考電極(RE)。雙電極系統的生物感測器包括一個工作電極(WE)和一個對電極(CE)，其中對電極兼具有參考電極的功能，因此有時也稱對/參考電極(R/C)。三電極系統的生物感測器中的參考電極和雙電極系統的生物感測器中作為參考電極的對電極在葡萄糖濃度的穩定測量上合適材料是銀/氯化銀(Ag/AgCl)。然而，在將感測器植入生物體內之後，當工作電極發生氧化反應以測量葡萄糖濃度時，相對應的參考電極(RE)或對/參考電極(C/R)發生還原反應導致氯化銀還原為銀而使氯化銀被消耗。另外，如果植入生物體內的感測器是兩或三電極系統的感測器，由於氯化銀在體液中的解離，參考電極上的氯化銀會發生損耗，從而會造成對參考電壓的漂移問題，然而在兩電極系統的對/參考電極(R/C)因參與反應，其氯化銀耗損程度更是高過三電極系統。因此感測器的使用壽命受限於對電極和/或參考電極上氯化銀的含量。
目前亦有許多針對生物感測器的使用壽命的問題所提出的發明。以二電極系統為例，在平均感測電流20奈米安培(nA) 下對電極AgCl的消耗量約為每日1.73毫庫倫(mC)，假設對電極的長寬高分別為3.3毫米、0.25毫米與0.01毫米，且原本設計的電極容量(Capacity)僅為6mC時，其穩定量測的狀態至多維持三天左右。不過，假如還要延長使用壽命，若欲將生物感測器植入皮下進行連續16天的葡萄糖監控，對電極的容量至少需達27.68mC的容量，在不改變寬度與厚度的狀況下現有技術的對電極長度可將需要長達15.2mm。故現有技術嘗試拉長對電極的長度至大於10mm，又為了避免植入深達皮下組織，此等生物感測器需以斜角方式植入。因此對患者造成較大的植入傷口、以及較高感染風險等問題，且因植入長度長，植入時的痛感亦較顯著。
US 8,620,398描述了一種生物感測器，主要為三電極系統，雖然參考電極基本上不參與化學反應，但氯化銀仍於體內環境中逐漸自然消耗，只是消耗速率較兩電極系統緩慢，文中揭露其於AgCl將耗完才進行再生，也就是說當量測訊號不穩定、也就是說所量測的訊號已是雜訊時，回充AgCl的程序才會被啟動，使AgCl回復到具有足夠多次量測所需的量。然後直到下一次雜訊再發生時，還需要再一次回充AgCl。可以了解，US 8,620,398雖然考慮了AgCl會於量測中消耗而於生物感測器失效時進行AgCl回充。但是失效時的量測值已不可信，需要等待生物感測器完成AgCl回充的程序才能取得正確的量測值、暫時採用採血量測的方式、或是直接跳過這一次的量測，這問題對於患者或是需要得知當時血糖濃度的人員總是很困擾的。此外，由於此種生物感測器要應付至少連續數次或甚至數日的多次量測，必須準備較多的AgCl容量，但是也無可避免地會造成生物感測器的植入長度較長的問 題，其也並未提出可以利用即時的AgCl回充的方式來提供不中斷的量測、具有較短植入長度、且具有更長使用壽命的生物感測器。
US9351677B2主要為兩電極系統，對/參考電極(R/C)參與化學反應，故氯化銀則伴隨電化學反應消耗，文中提出一種具有增加的AgCl容量的分析物感測器，其使用H2O2來再生參考電極上的AgCl，但是由於H2O2容易被還原成H2O、或被氧化成O2，因此在人體內不易穩定地存在。因此，在再生/回充期間，體內H2O2的濃度可能不足以穩定地回充足夠的AgCl的量，且相對地其生物感測器需要配置較大的AgCl電極尺寸，其植入端也長達12mm。
因此，本發明提供一種生物感測器，能夠達成即用即充以提供不間斷量測、可穩定的回充AgCl、延長其使用壽命、以及微型化植入端的小尺寸的功效，更能減少產品的製造成本，而這些功效能夠解決前述習知技術所難以克服的問題。
本案申請人鑑於習知技術中的不足，經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨的精神，終構思出本案，能夠克服先前技術的不足，以下為本案的簡要說明。
透過本發明的回充技術，本發明的微型生物感測器具有延長的使用壽命且其中對電極訊號感測段的尺寸可縮小，進而可降低生物毒性。此外，電極尺寸縮小特別是指縮短感測器的植入端長度，因此可降低使用者植入痛感。此外，本發明包含四電極的裝置可提供更彈性及有效率的操作模式。
本案之目的之一在於提供一種可延長一微型生物感測器使用壽命的量測一待分析物的方法，該生物感測器用於植入 皮下以量測與一生物流體中的該待分析物所關聯的一生理參數的一生理訊號，該生物感測器包括一第一及一第二工作電極與一第一及一第二對電極，各該工作電極被一化學試劑至少部分覆蓋並用於與該分析物產生一電化學反應，各該對電極的一電極材料包括一銀及一氯化銀，該方法包括下列步驟：a)執行一第一量測步驟，包括：i.於一第一量測期間施加一第一量測電位差於該第一工作電極與該第一對電極之間，使該第一工作電極的一電壓高於該第一對電極的一電壓，從而使該第一工作電極發生一第一氧化反應，並與該化學試劑、該分析物進行該電化學反應而輸出一第一生理訊號，同時該第一對電極的該氯化銀具有對應於該第一生理訊號的一第一消耗量；以及ii.移除該第一量測電位差，停止該第一量測步驟，且該第一生理訊號經運算後輸出一第一生理參數；b)執行一第一回充步驟，包括：i.於一第一回充期間施加一第一回充電位差於該第一對電極與該第一或該第二工作電極其中之一之間，使該第一對電極的該電壓高於該第一或該第二工作電極其中之一的該電壓，從而使該對第一電極上的該銀發生一第二氧化反應，並使該氯化銀具有一第一回充量，其中該第一回充量對應於該第一消耗量；以及ii.移除該第一回充電位差，停止該第一回充步驟；c)執行一第二量測步驟，包括：i.於一第二量測期間施加該第一量測電位差於該第一及該第二工作電極其中之一與該第二對電極之間，使該第一及該第二工作電極其中之一的一電壓高於該第二對電極的一電壓，從而使該第一及該第二工作電極其中之一發生該第一氧化反應，並與該化學試劑、該分析物進行該電化學反應而輸出一第二生理訊號，同時該第二對電極的該氯化銀具 有對應於該第二生理訊號的一第二消耗量；以及ii.移除該第二量測電位差，停止該第二生理訊號的量測步驟，且該第二生理訊號經運算後輸出一第二生理參數；d)執行一第二回充步驟，包括：i.於一第二回充期間施加一第二回充電位差於該第二對電極與該第二工作電極之間，使該第二對電極的該電壓高於該第二工作電極的該電壓，使該第二對電極上的該銀發生該第二氧化反應，並使該氯化銀具有一第二回充量；以及ii.移除該第一回充電位差，停止該第二的回充步驟；以及e)依序反覆循環執行以下步驟a2)~d2)：a2)執行與該a)步驟相同的一第M量測步驟，以獲得該第M生理訊號並輸出一第M生理參數，且該第一對電極的該氯化銀具有對應於該第M生理訊號的一第M消耗量；b2)執行與該b)步驟相同的一第M回充步驟，使該第一對電極的該氯化銀具有一第M回充量且該第M回充量對應於該第M消耗量；c2)執行與該c)步驟相同的一第N量測步驟，以獲得該第N生理訊號並輸出一第N生理參數，且該第二對電極的該氯化銀具有對應於該第N生理訊號的一第N消耗量；以及d2)執行與該d)步驟相同的一第N氯化銀的回充步驟，使該第二對電極的該氯化銀具有一第N回充量，且該第N回充量對應於該第N消耗量，其中：各該對電極上之該氯化銀的一量控制在一安全庫存區間內，而使下一量測步驟時所獲得的下一該生理訊號與下一該生理參數保持一穩定的比例關係。
本案之另一目的在於提供一種可延長一生物感測器的一使用壽命的量測一待分析物的方法，該生物感測器用於植入皮下以量測該待分析物的一生理參數所關聯的一生理訊號，且包括設置於一基板上的兩工作電極及兩對電極，各該工作電極被一 化學試劑至少部分覆蓋，各該對電極具有包括一銀及一鹵化銀的一電極材料，各該鹵化銀具有一初始量，該方法包括下列步驟：於一第一量測期間施加一量測電壓以驅動該兩工作電極之一，以量測該生理訊號以獲得該生理參數，且該兩對電極之一的該鹵化銀被消耗一消耗量；停止施加該量測電壓；於一第一回充期間施加一回充電壓以驅動該兩對電極之一，從而使該兩對電極之一的該鹵化銀的一量被回充一回充量；於一第二量測期間施加該量測電壓以驅動該兩工作電極之一或另一，以量測另一該生理訊號以獲得另一該生理參數，且該兩對電極之另一的該鹵化銀被消耗一消耗量；停止施加該量測電壓；以及於一第二回充期間施加該回充電壓以驅動該兩對電極之另一，從而使該兩對電極之另一的該鹵化銀的一量被回充一回充量；其中於每當獲得一次該生理參數後，於各該回充期間內，各該回充量與各該初始量的一和減去各該消耗量之一值被控制在各該初始量加減一特定值的一範圍內。
本案之再一目的在於提供一種兼具長使用壽命及短小對電極尺寸的植入式微型生物感測器，用以量測一生物體內的一待分析物所關聯的一生理參數的一生理訊號，該生物感測器包括：一基材；一化學試劑；兩工作電極，設置於該基材上、各包括一第一訊號感測段、被該化學試劑至少部分覆蓋，且於一特定量測期間內，該兩工作電極之一被驅動而發生一氧化反應，以量測該待測物的一生理訊號並用以產生該生理參數；以及兩對電極，設置於該基材上、各包括具有一尺寸的一第二訊號感測段，該兩對電極各具有包括一銀及一鹵化銀的一電極材料，其中各該鹵化銀具有一初始量，且於該特定量測期間內，該各該鹵化銀被 消耗一消耗量，其中；於每當獲得一次該生理參數後，於一回充期間內，該兩對電極之一被驅動，而使該被驅動之對電極的該鹵化銀之一量被回充一回充量，其中各該回充量與各該初始量的一和減去各該消耗量之一值被控制在各該初始量加減一特定值的一範圍內。
10:生理訊號量測裝置
20:使用者裝置
200:傳感單元
210:處理器
220:電源
230:電路切換單元
240:溫度感測單元
250:通訊單元
400:微型生物感測器
410:基板
411:表面
412:對側表面
413:第一端
414:第二端
415:訊號輸出區域
416:感測區域
417:連接區域
418:短植入端
420:第一工作電極
321:第一訊號輸出段
322:第一訊號感測段
430:第二工作電極
431:第二訊號輸出段
432:第二訊號感測段
440:第一對電極
441:第三訊號輸出段
442:第三訊號感測段
450:第二對電極
451:第四訊號輸出段
452:第四訊號感測段
460:化學試劑
61:有段切換的部分定電流電路
71:無段切換的部分定電流電路
S901、S902、S1101、S1102、S1103、S1104、S1105:步驟
本發明的上述目的及優點在參閱以下詳細說明及附隨圖式之後對那些所屬技術領域中具有通常知識者將變得更立即地顯而易見。
〔圖1〕為本發明的生理訊號量測裝置的示意圖。
〔圖2A〕為本發明的微型生物感測器的第一實施例的正面示意圖。
〔圖2B〕為本發明的微型生物感測器的第一實施例的背面示意圖。
〔圖2C〕為本發明圖2A中沿A-A’線的剖面示意圖。
〔圖3A〕為本發明的微型生物感測器的第二實施例的剖面示意圖。
〔圖3B〕為本發明的微型生物感測器的第三實施例的剖面示意圖。
〔圖3C〕為本發明的微型生物感測器的第四實施例的剖面示意圖。
〔圖4A〕為本發明中根據第一方式可執行量測模式和回充模 式的定電壓電路。
〔圖4B〕為本發明中根據第二方式可執行量測模式和回充模式的定電壓電路。
〔圖4C〕為本發明中根據第三方式可執行量測模式和回充模式的定電壓電路。
〔圖5A〕為本發明的定電壓電路以第一方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。
〔圖5B〕為本發明的定電壓電路以第二方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。
〔圖5C〕為本發明的定電壓電路以第三方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。
〔圖5D〕為本發明的定電壓電路以第四方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。
〔圖5E〕為本發明的定電壓電路以第五方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。
〔圖5F〕為本發明的定電壓電路以第六方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。
〔圖6〕為本發明中可進行量測模式和回充模式的有段切換的定電流電路。
〔圖7〕為本發明中可執行量測模式和回充模式的無段切換的定電流電路。
〔圖8A〕為本發明的定電流電路以第一方式交替進行量測模 式和回充模式的電壓示意圖。
〔圖8B〕為本發明的定電流電路以第二方式交替進行量測模式和回充模式的電壓示意圖。
〔圖8C〕為本發明的定電流電路以第三方式交替進行量測模式和回充模式的電壓示意圖。
〔圖8D〕為本發明的定電流電路以第三方式交替進行量測模式和回充模式的示意圖。
〔圖9A〕為本發明的定電流或定電壓電路根據一實施例進行量測模式和回充模式的示意圖。
〔圖9B〕為本發明的定電流或定電壓電路根據另一實施例進行量測模式和回充模式的示意圖。
〔圖10〕為根據本發明一實施例的量測待分析物的方法。
〔圖11〕為根據本發明另一實施例的量測待分析物的方法。
本案所提出的發明將可由以下的實施例說明而得到充分瞭解，使得所屬技術領域中具有通常知識者可以據以完成，然而本案的實施並非可由下列實施例而被限制其實施型態，所屬技術領域中具有通常知識者仍可依據除既揭露的實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明的範圍。
除非在特定範例中另外限制，下列定義適用於整份說明書中所使用的用語。
用語“量”是指對電極中鹵化銀(AgX)或氯化銀(AgCl)的容量(Capacity)，且優選以微庫侖(μC)、毫庫侖(mC)或庫侖(C)的單位來表示，但不限於以重量百分比濃度wt%、莫耳數、莫耳濃度等方式表示。
請參閱圖1，其為本發明的生理訊號量測裝置的示意圖。本發明的生理訊號量測裝置10可以用於植入皮下以量測生物流體中的待分析物所關聯的生理參數的生理訊號。本發明的生理訊號量測裝置10包括微型生物感測器400及傳感單元200，其中傳感單元200與微型生物感測器400電連接，且具有處理器210、電源220、電源220、電路切換單元230、溫度感測單元240及通訊單元250。電源220經處理器210控制電路切換單元230提供電壓給微型生物感測器400進行生理訊號的量測，溫度感測單元240則進行生物體溫度量測，因此溫度量測訊號及微型生物感測器400所量測到的生理訊號會傳送至處理器210，再由處理器210將生理訊號運算成生理參數。通訊單元250可以與使用者裝置20進行有線或無線傳輸。
請參閱圖2A及2B，其為本發明微型生物感測器的第一實施例的正面與背面示意圖。本發明的微型生物感測器400包括基板410、設置於基板410上的第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440與第二對電極450、以及包圍第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440與第二對電極450的化學試劑460(如圖2C所示)。基板410的材質可選用任何已知適合使用於電極基板的材質且較佳具備可撓性及絕緣性質，例如但不限於：聚酯(Polyester)、聚醯亞胺(Polyimide)等高分子材質，前 述高分子材質可以單獨使用一種或者混合多種使用。基板410具有表面411(即第一表面)、與表面411相對的對側表面412(即第二表面)、第一端413及第二端414，且基板410分為3個區域，分別為靠近第一端413的訊號輸出區域415、靠近第二端414的感測區域416、及位於訊號輸出區域415及感測區域416之間的連接區域417。第一工作電極420與第二工作電極430設置於基板410的表面411上，且從基板410的第一端413延伸至第二端414。第一工作電極420包括位於基板410的訊號輸出區415的第一訊號輸出段421，及位於基板410的感測區416的第一訊號感測段422。第二工作電極430包括位於基板410的訊號輸出區415的第二訊號輸出段431，及位於基板410的感測區416的第二訊號感測段432。
第一對電極440與第二對電極450設置於基板410的對側表面412，且從基板410的第一端413延伸至第二端414。第一對電極440包括位於基板410的訊號輸出區415的第三訊號輸出段441，及位於基板410的感測區416的第三訊號感測段442，且第二對電極450包括位於基板410的訊號輸出區415的第四訊號輸出段451，及位於基板410的感測區416的第四訊號感測段452。第一對電極440及第二對電極450表面的材料包含銀(Silver)及鹵化銀(Silver Halide)，其中鹵化銀較佳為氯化銀(Silver Chloride)或碘化銀(Silver Iodine)，使第一對電極440及第二對電極450兼具參考電極的功能，即本發明的第一對電極440及第二對電極450可以(1)與第一工作電極420或第二工作電極430形成電子迴路，使第一工作電極420或第二工作電極430上電流暢通，以確保氧化反應在第一工作電極420或第二工作電極430上發生；以及(2)提供穩定 的相對電位作為參考電位。因此，本發明的第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440及第二對電極450形成一個四電極系統。為了進一步降低成本以及提高本發明之生物感測器的生物相容性，該銀/鹵化銀更可與碳混合使用，例如將該銀/鹵化銀混入碳膠，其鹵化銀含量只要讓第一對電極440及第二對電極450能穩定執行設定的量測動作即可。第一對電極440及第二對電極450的部份的表面上還可以覆蓋導電材料以防止鹵化銀解離(dissolution)，進而保護第一對電極440及第二對電極450，其中導電材料係選擇不影響工作電極量測表現的導電材質為主，例如導電材料為碳(Carbon)。
另一實施例中生物感測器不限於導線式或疊層式的電極結構。
在本發明的另一個實施例中，在準備將生物感測器運送出工廠出售之前，鹵化銀的初始量可以為零。在這種情況下，生物感測器的第一對電極440及/或第二對電極450上沒有鹵化銀。在將生物感測器皮下植入患者體內之後以及在進行首次測量之前的最開始回充期間中，經由氧化被塗佈在第一對電極440及/或第二對電極450上的銀，可以在第一對電極440及/或第二對電極450上回充初始量的鹵化銀。
化學試劑460至少覆蓋於第一工作電極420的第一訊號感測段422。於另一實施例中，化學試劑460至少覆蓋於第一工作電極420與第二工作電極430的第一訊號感測段422與第二訊號感測段432。另一實施例，化學試劑460包覆所有電極之訊號感測段422,432,442,452。而在另一實施例中，第一對電極440及/或第二 對電極450可以不被化學試劑460覆蓋。微型生物感測器400的感測區416可以值入皮下使第一訊號感測段422與第二訊號感測段432進行生物流體中待分析物所關聯的生理訊號的量測，生理訊號會分別被傳送至訊號第一輸出段421與第二輸出段431，再由第一輸出段421與第二輸出段431傳送至處理器210以得到生理參數。另該生理參數除了從傳感單元200取得外，亦可經由無線/有線通訊傳送至使用者裝置20取得，常用的使用者裝置20例如智慧型手機、生理訊號接收器或血糖儀。
請參閱圖2C，其為圖2A中沿A-A’線的剖面示意圖，其中A-A’線為從微型生物感測器400的感測區416的剖面線。在圖2C中，第一工作電極420與第二工作電極430設置於基板410的表面411，第一對電極440與第二對電極450設置基板410的對側表面412，且第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440與第二對電極450的表面上覆蓋化學試劑460。基本上化學試劑460至少覆蓋於一個工作電極的部分表面上。本發明的微型生物感測器400會在量測期間執行量測步驟，及在回充期間執行回充步驟。在量測步驟時，可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430來量測生理訊號，且在回充步驟時，由第一工作電極420或第二工作電極430幫助第一對電極440或第二對電極450回充鹵化銀。因此，在此實施例中，當執行量測步驟時，第一工作電極420或第二工作電極430的電壓高於第一對電極440或第二對電極450的電壓，使電流從第一工作電極420或第二工作電極430往第一對電極440或第二對電極450的方向流動，進而使第一工作電極420或第二工作電極430發生氧化反應(即第一工作電極420或第二工作電極430、化學 試劑460及待分析物之間的電化學反應)而量測生理訊號，第一對電極440或第二對電極450發生還原反應，使第一對電極440或第二對電極450中的鹵化銀消耗而解離成銀(Ag)及鹵離子(X-)。由於第一對電極440或第二對電極450中的鹵化銀被消耗，故需要回充第一對電極440或第二對電極450中的鹵化銀以進行下一次的量測步驟。當執行回充步驟時，第一對電極440或第二對電極450的電壓高於第一工作電極420或第二工作電極430的電壓，使電流從第一對電極440或第二對電極450往第一工作電極420或第二工作電極430的方向流動，進而使第一對電極440或第二對電極450發生氧化反應使銀與鹵離子結合而回充鹵化銀，詳細量測步驟與回充步驟見圖10說明。
請參閱圖3A，其為本發明的微型生物感測器的第二實施例的剖面示意圖。第二實施例為第一實施例的電極配置的變化。在此實施例中，如圖3A所示，本發明的微型生物感測器400的第一工作電極420及第一對電極440設置於基板410的表面411，第二工作電極430及第二對電極450設置基板410的對側表面412，且第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440或第二對電極450的表面上覆蓋化學試劑460。同樣地，在量測步驟時，可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430來量測生理訊號，且在回充步驟時，亦可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430幫助對第一對電極440或第二對電極450回充鹵化銀。因此，在此實施例中，當執行量測步驟時，電流從第一工作電極420或第二工作電極430往第一對電極440或第二對電極450的方向流動，進而使第一工作電極420或第二工作電極430發生氧化反應而量測生理訊 號，第一對電極440或第二對電極450發生還原反應，使第一對電極440或第二對電極450中的鹵化銀消耗而解離成銀(Ag)及鹵離子(X-)。當執行回充步驟時，電流從第一對電極440或第二對電極450往第一工作電極420或第二工作電極430的方向流動，進而使第一對電極440或第二對電極450發生氧化反應使銀與鹵離子結合而回充鹵化銀。
請參閱圖3B，其為本發明的微型生物感測器的第三實施例的剖面示意圖。在第三實施例中，本發明的微型生物感測器400的第一工作電極420設置於基板410的表面411，第二工作電極430、第一對電極440及第二對電極450設置基板410的對側表面412，且第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440或第二對電極450的表面上覆蓋化學試劑460。第二工作電極430位置除了被配置於兩個對極之間外，亦可設置在最左或最右側邊位置(圖未示出)。在本實施例中，在量測步驟時，可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430來量測生理訊號，且在回充步驟時，亦皆可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430幫助對第一對電極440或第二對電極450回充鹵化銀。
請參閱圖3C，其為本發明的微型生物感測器的第四實施例的剖面示意圖。在第四實施例中，本發明的微型生物感測器400的第一工作電極420及第二工作電極430設置於基板410的表面411上，第二工作電極430為U型並鄰設且圍繞於第一工作電極420的側邊，第一對電極440及第二對電極450設置於基板410的對側表面412上，且第一工作電極420、第二工作電極430、第一對電極440及第二對電極450的表面上覆蓋化學試劑460。在此實施例 中，在量測步驟時，可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430來量測生理訊號，且在回充步驟時，亦可以選擇第一工作電極420或第二工作電極430幫助對第一對電極440或第二對電極450回充鹵化銀。
以上圖2C-3C其詳細電極疊層省略，僅示意電極位置。以上圖
Figure 109126240-A0101-12-0017-29
2C-3C基本上化學試劑460至少覆蓋第一工作電極420部分的表面上。
在上述任一實施例中，第一工作電極420及第二工作電極430的材料包含但不限於：碳、鉑、鋁、鎵、金、銦、銥、鐵、鉛、鎂、鎳、錳、鉬、鋨、鈀、銠、銀、錫、鈦、鋅、矽、鋯、前述元素的混合物、或前述元素的衍生物(如合金、氧化物或金屬化合物等)，較佳地，第一工作電極420及第二工作電極430的材料為貴金屬、貴金屬之衍生物或前述的組合，更佳地，第一工作電極420及第二工作電極430為含鉑材料。於另一實施例中，第二工作電極430的電極材料係選用與第一工作電極420相比對於過氧化氫具有較低靈敏度之材料，例如碳。
在上述任一實施例中，為了防止銀電極材料的過度氯化而發生斷線，還可以在基板410的對側表面412與第一對電極440及第二對電極450的銀之間添加一層導電材料(如碳)。然而，若第一對電極440及第二對電極450的底層是碳會造成開關處的阻值過高，故還可在碳導電材料跟基板410的對側表面412之間再增設一層導電層，例如為銀以降低訊號輸出端的阻抗，使本發明的第一對電極440及第二對電極450從基板410的對側表面412開始依序為導電層、碳層及銀/鹵化銀層。
由於本發明的微型生物感測器400有兩個工作電極及兩個對電極，使微型生物感測器400可以在使用例如第一工作電極420與第一對電極440執行量測步驟的同時，使用第二工作電極430與第二對電極450執行回充步驟。或使用例如第一工作電極420連續執行量測步驟的同時，使用第二工作電極430幫助第一對電極440或第二對電極450執行回充步驟。
定電壓電路切換應用
請參考圖4A-4C，其分別示出本發明中根據不同方式可進行量測模式和回充模式的定電壓電路。量測模式可分別藉由施加量測電位差V1和移除量測電位差V1而開始和停止，而對應的電流以Ia表示。在定電壓電路中，第一工作電極W1是藉由開關S1控制，第一對電極R/C1是藉由開關S5和S6控制，第二工作電極W2是藉由開關S2和S7控制，第二對電極R/C2是藉由開關S3和S4控制。藉由上述開關的控制，可有多種彈性的操作方式，以下示例說明。
如圖4A所示，在量測模式時，於量測期間T1施加量測電位差V1於第一工作電極W1與第一對電極R/C1之間，使第一工作電極W1的電壓高於第一對電極R/C1的電壓。此時開關S1和S6為閉路狀態，而開關S5為開路狀態，第一工作電極W1為+V1，第一對電極R/C1接地，以使第一工作電極W1進行氧化反應，並與化學試劑和待分析物進行電化學反應而輸出生理訊號Ia，同時第一對電極R/C1的AgCl具有對應於該生理訊號Ia的消耗量。在回充模式時，可分別藉由施加回充電位差V2和移除回充電位差V2而開始和停止，而對應的電流以Ib表示。V2為0.1V至0.8V之間的固定值， 較佳為0.2V至0.5V之間的固定值。在回充模式時，施加回充電位差V2於第二工作電極W2與第二對電極R/C2之間持續回充期間t2，使第二對電極R/C2的電壓高於第二工作電極W2的電壓。此時開關S4和S7為開路狀態，而開關S2和S3為閉路狀態，第二對電極R/C2為+V2，第二工作電極W2為接地，以使第二對電極R/C2上的Ag進行氧化反應，而回充第二對電極R/C2上的AgCl達一回充量。在定電壓電路中的回充電位差V2為固定電壓，測得的輸出電流為Ib。本發明是透過計算電流曲線下的面積以定義AgCl的容量(Capacity，單位庫倫，以符號"C"表示)，故量測模式中AgCl的消耗量為Ia*T1，回充模式中AgCl的回充量為Ib*t2。因此，可經由調控回充電位差V2的施加時間t2來控制AgCl的回充量。換言之，在第一或第二對電極R/C1或R/C2上的AgCl保持在安全庫存量之內的前提下，可使回充量等於或不等於(包含約略相近、大於或小於)消耗量。圖4A以同時進行量測模式的時序與回充模式的時序重疊進行示意，上述開關的控制亦可變換其它形式電路而具有多種彈性的操作方式，在某些較佳實施例中，使量測模式時序與回充模式時序除了同時進行外，亦可部分重疊或不重疊。
圖4B-4C類似圖4A，差異僅在於圖4B示出的是使用W2和R/C2進行量測並使用W1和R/C1進行回充的實施例；以及圖4C示出的是使用W1和R/C2進行量測並使用W2和R/C1進行回充的實施例。在某些較佳實施例中，定電壓電路交替地切換至圖4A和圖4B並重複循環。在某些較佳實施例中，定電壓電路交替地切換至圖4A和圖4C並重複循環。以上述方式，第一對電極R/C1和第二對電極R/C2可輪流被消耗及回充，以使這兩個對電極上的AgCl都 能保持在安全庫存量之內。在某些較佳實施例中，定電壓電路可具有第三電壓源以控制回充電壓差不同於量測電壓差。
透過控制電壓差的施加和開關的切換，如圖4A-4C所示出的定電壓電路亦可交替進行量測模式和回充模式。圖5A-5D分別示出該定電壓電路以不同方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。如圖所示，在多個量測期間T1之間的是未進行量測的期間T2。在某些較佳實施例中，T2為固定值。圖5A-5D中橫軸為時間，V1的線條表示量測電位差V1的施加和移除，V2的線條表示回充電位差V2的施加和移除。請參考圖5A，在一較佳實施例中，V2和T2都是固定值，V2的施加時間t2(即回充期間)是變動值。回充期間t2是根據在量測模式所測得的生理訊號Ia及量測期間T1而在0至T2之間動態調整。如圖5A中所示，t2可為t2’、t2’’、或t2’’’…。換言之，回充期間t2可根據AgCl的消耗量而改變，若AgCl的消耗量大，則可回充較長的時間以使第一對電極R/C1上的AgCl保持在安全庫存量之內。舉例而言，在t2’’期間所回充的AgCl的量將大於t2’期間所回充的AgCl量。
請參考圖5B，在另一較佳實施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2=T2。也就是說，量測模式和回充模式是無縫交替的，在未進行量測的期間即為回充期間。請參考圖5C和5D，在某些較佳實施例中，V2、T2和t2都是固定值，其中t2為大於0且小於T2的固定值，例如t2=1/2的T2、2/5的T2、3/5的T2等。圖5C和5D的差別在於，圖5C中是在每次量測模式結束後，經歷一段緩衝時間(緩衝時間=T2-t2)，才開始回充模式；圖5D中是每次量測模式結束後未經緩衝時間即立即開始回充模式，而在每次回充模式結 束與下一次量測模式開始之間間隔一段時間。在某些較佳實施例中，t2小於T2，且t2可為T2期間的任何時間段。
請參考圖5E和5F，其示出本發明的定電壓電路以不同方式交替進行量測模式和回充模式的電流示意圖。圖5E和5F中，橫軸為時間，縱軸為電流，曲線表示所量測到的生理訊號Ia換算而成的生理參數值曲線。在這兩個實施例中，類似於圖5A，V2和T2為固定值，回充期間t2是變動值。圖5E和5F中，曲線下白色面積代表量測模式中AgCl的消耗量(Ia*T1)，斜線面積代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由圖中可看出，為了使Ib*t2接近Ia*T1或在Ia*T1的某個範圍內，回充期間t2是根據所測得的生理訊號Ia及量測期間T1而在0至T2之間動態調整。根據需要，可選擇在未執行量測模式的期間(T2)的前段(如圖5E所示)或後段(如圖5F所示)進行回充模式。
有段切換的定電流電路切換應用
請參考圖6，其示出本發明中可進行量測模式和回充模式的有段切換的定電流電路。有段切換的定電流電路重複循環進行量測模式與回充模式的方式與圖4A類似，故於此不再贅述。主要差異在於回充模式可分別藉由施加回充電位差V2(V2為變動值)和移除回充電位差V2而開始和停止，而對應的電流以Ib表示。以回充模式執行於於第二工作電極W2與第二對電極R/C2為例，施加回充電位差V2於第二工作電極W2與第二對電極R/C2之間持續回充期間t2。此時開關S2、S3為閉路狀態，開關S2和部分定電流電路61中的I_F1至I_Fn所對應的至少一個開關為閉路狀態，第二工作電極W2為接地，第二對電極R/C2為+V2，以使第二對電極R/C2 上的Ag進行氧化反應，而回充AgCl。本實施例中有段切換的定電流電路可透過控制I_F1至I_Fn所對應的多個開關，選擇性切換至I_F1、I_F2、I_F3…I_Fn以調整所需的回充電位差V2並輸出電流Ib。在回充模式時，可根據生理訊號Ia的大小及量測期間T1，而經由調控回充電位差V2及其施加時間t2來控制AgCl的回充量。換言之，在第一或第二對電極R/C1或R/C2上的AgCl保持在安全庫存量之內的前提下，可使回充量等於或不等於(包含約略相近、大於或小於)消耗量。在另一實施例中，部分定電流電路61可設置連接第二對電極R/C2。
無段切換的定電流電路切換應用
請參考圖7，其示出本發明中可進行量測模式和回充模式的無段切換的定電流電路。無段切換的定電流電路的量測模式與圖4A-4C類似，回充模式與圖6類似，故於此不再贅述。圖7與圖6的實施例之差異僅在圖7的定電流電路中，無段切換的部分定電流電路71是藉由數位類比轉換器(DAC)的控制而輸出固定電流Ib。
請參考圖8A-8C，其示出本發明的定電流電路以不同方式交替進行量測模式和回充模式的電壓示意圖。圖8A-8C中橫軸為時間，V1的線條表示量測電位差V1的施加和移除，V2的線條表示回充電位差V2的施加和移除。請參考圖8A，在一較佳實施例中，T2是固定值，V2和V2的施加時間t2(即回充期間)是變動值。回充期間t2是根據在量測模式所測得的生理訊號Ia及量測期間T1而在0至T2之間動態調整。如圖8A中所示，t2可為t2’、t2’’、或t2’’’…。換言之，回充期間t2可根據AgCl的消耗量而改變，若AgCl 的消耗量大，則可回充較長的時間以使第一對電極R/C1上的AgCl保持在安全庫存量之內。
請參考圖8B，在另一較佳實施例中，V2是變動值，T2和t2都是固定值，其中t2為大於0且小於T2的固定值，例如t2=1/2的T2、2/5的T2、3/7的T2等。在此實施例中，V2是根據於生理訊號量測步驟(即在量測模式中)的AgCl的消耗量而動態調整。動態調整方式的其中一個實施例如下。使用例如上述的有段切換的定電流電路，該電路具有n個固定電流源與n個開關，各固定電流源分別對應一個開關。於回充模式時，依據AgCl的消耗量，選擇開啟n個開關中的至少一個開關(即使該開關處於閉路狀態)以輸出固定電流值。在回充期間t2為固定值的情況下，可以藉由選擇不同的固定電流輸出來控制AgCl的回充量。
請參考圖8C，在另一較佳實施例中，V2是變動值，T2和t2都是固定值，其中t2=T2。也就是說，量測模式和回充模式是無縫交替的，在未進行量測的期間即為回充期間。
相較於無段切換的定電流電路，有段切換的定電流電路可透過多個開關控制多個電流路徑，而得以根據所需的電流量以分段式的定電流進行回充，以此方式較為省電且可以降低成本。此外，不管是定電壓電路或定電流電路，電位差可以來自直流電源或交流電源，較佳為直流電源。
圖5A至圖8C的實施例都是描述量測步驟和回充步驟交替循環的操作方式，亦即每個量測步驟之間都有一個AgCl回充步驟，此方式可較佳地確保AgCl保持在安全庫存量之內。然而，在某些較佳實施例中，亦可在進行N次的量測期間選擇性搭配Y次 的AgCl回充，其中Y≦N，使AgCl的累積回充量仍可保持在安全庫存範圍內。量測步驟和回充步驟也不必然需要以交替循環的方式進行，亦可於數次量測步驟後再進行一次回充步驟，或是在預定的量測時間之後，才進行一次回充步驟。舉例而言，可於量測10次後再進行一次回充步驟，或可於累積量測時間達1小時後才進行一次回充步驟。
請參考圖8D，其示出本發明的定電流電路以類似圖8C的方式交替進行量測模式和回充模式的示意圖。圖8D中，曲線表示所量測到的生理訊號Ia所轉換成的生理參數值曲線，且類似於圖8C，T2和t2都是固定值，V2是變動值。圖8D中，曲線下白色面積代表量測模式中AgCl的消耗量(Ia*T1)，斜線面積代表回充模式中AgCl的回充量(Ib*t2)。由圖中可看出，為了使Ib*t2接近Ia*T1或在Ia*T1的某個範圍內，回充電位差V2是是根據AgCl的消耗量而動態調整。
另外圖5E、5F及圖8D中，雖未顯示每次執行生理訊號量測步驟後所輸出各生理參數值輸出時機點，但生理參數值不限於完成量測時輸出或於在回充期間內輸出，而AgCl回充步驟不限於在每一個生理參數輸出後執行或獲得生理訊號後執行。
在前述使用本發明的定電流或定電壓電路交替進行量測模式和回充模式的實施例中，在量測模式和回充模式中所使用的工作電極都可為第一工作電極W1和第二工作電極W2的任一者，在量測模式中所使用的對電極亦可為第一對電極R/C1和第二對電極R/C2的任一者，然而在回充模式中所使用的對電極較佳為前一次量測模式中所使用的對電極。以下說明兩個示例性實施 例。實施例1依時間先後進行：(a)使用W1/W2(表示W1和W2其一者)及R/C1量測、(b)使用W1/W2另一者及R/C1回充、(c)使用W1/W2其一者及R/C2量測、(d)使用W1/W2另一者及R/C2回充、重複執行步驟(a)-(d)。實施例2依時間先後重複執行步驟(a)、(b)、(a)、(b)、(c)、(d)、(c)、(d)。
請參考圖9A和9B，其示出本發明的定電流或定電壓電路同時進行量測模式和回充模式的不同實施例的示意圖。圖9A和9B中橫軸為時間，V1的線條表示量測電位差V1的施加和移除，V2的線條表示回充電位差V2的施加和移除。由於本發明中有兩個對電極及兩個工作電極，故量測步驟和回充步驟可同時進行。圖9A的實施例中，由第一工作電極W1與第一對電極R/C1形成的第一組合和第二工作電極W2與第二對電極R/C2形成的第二組合輪流進行量測和回充步驟。亦即，第一組合用於進行量測步驟時，第二組合用於進行回充步驟，反之亦然。圖9B的實施例中，第一工作電極W1固定用於量測步驟，第二工作電極W2固定用於回充步驟，而兩個對電極則是在量測步驟和回充步驟之間輪流使用。在某些較佳實施例中，多個T1彼此不重疊。在某些較佳實施例中，多個t2彼此不重疊。在某些較佳實施例中，T1和t2重疊(表示同時間開始和結束)或部分重疊。圖9A和9B示出第一次進行量測(使用R/C1)時未同時伴隨回充步驟，第二次進行量測(使用R/C2)時才同時進行回充(回充R/C1)。然而，亦可於第一次進行量測(使用R/C1)時即同時伴隨回充步驟(回充R/C2)。
請參考圖10，其示出根據本發明一實施例的量測待分析物的方法，透過該方法可延長微型生物感測器的使用壽命。 該微型生物感測器可為例如圖2A-圖3所示的微型生物感測器，用於植入皮下以量測與生物流體(例如組織液)中的該待分析物所關聯的生理參數的生理訊號。在圖10的實施例中，該待分析物可為組織液中的葡萄糖，生理參數為人體中的葡萄糖值(或濃度)，生理訊號為微型生物感測器量得的電流值。此實施例中，量測待分析物的方法包含反覆循環地執行量測步驟(S901)及回充步驟(S902)。量測步驟(S901)包含使用前述定電壓或定電流電路於量測期間T1執行如前述的量測模式以輸出生理訊號(即電流值)，同時對電極的AgCl具有對應於該電流值的消耗量。量測步驟(S901)還包含透過停止如前述的量測模式來停止量測步驟，且該電流值經運算後輸出生理參數(即葡萄糖值)。
在量測步驟(S901)，其化學反應式如下：於第一工作電極420或第二工作電極430進行以下氧化反應：
葡萄糖(Glucose)+還原型葡萄糖氧化酶(Glucose oxidase,Gox)(FAD)
Figure 109126240-A0101-12-0026-30
葡萄糖酸內酯(Gluconolactone)+氧化型葡萄糖氧化酶(FADH2)
氧化型葡萄糖氧化酶(FADH2)+O2
Figure 109126240-A0101-12-0026-31
還原型葡萄糖氧化酶(FAD)+H2O2
H2O2
Figure 109126240-A0101-12-0026-34
2H++O2+2e-於第一對電極440或第二對電極450進行以下還原反應：
2AgCl+2e-
Figure 109126240-A0101-12-0026-33
2Ag+2Cl-
回充步驟(S902)包含使用前述定電壓或定電流電路於回充期間執行如前述的回充模式，以使對電極的AgCl具有對應於消耗量的回充量，進而使對電極上之AgCl的量控制在安全庫 存區間內。由此，可使該工作電極與對電極之間的電位差保持穩定，讓所獲得的電流值仍能與葡萄糖值保持穩定的比例關係(若偵測物質為其他待分析物亦可能是正比關係也可能是反比關係)。換言之，可使下一量測步驟時所獲得的下一個電流值與下一個葡萄糖值保持穩定的比例關係。回充步驟(S902)還包含透過停止如前述的回充模式來停止回充步驟。回充步驟(S902)結束後循環回去執行量測步驟(S901)，直到執行了N次量測步驟(S901)與N次回充步驟(S902)。在某些較佳實施例中，量測步驟(S901)與回充步驟(S902)為同時進行、不同時進行、或部分重疊地進行。在某些較佳實施例中，N次的量測步驟彼此不重疊。在某些較佳實施例中，N次的回充步驟彼此不重疊。
在回充步驟(S902)，其化學反應式如下：於第一工作電極420或第二工作電極430進行以下還原反應：
葡萄糖(Glucose)+還原型葡萄糖氧化酶(Glucose oxidase)(FAD)
Figure 109126240-A0101-12-0027-35
葡萄糖酸內酯(Gluconolactone)+氧化型葡萄糖氧化酶(FADH2)
氧化型葡萄糖氧化酶(FADH2)+O2
Figure 109126240-A0101-12-0027-36
還原型葡萄糖氧化酶(FAD)+H2O2
H2O2+2H++2e-
Figure 109126240-A0101-12-0027-37
H2O
O2+4H++4e-
Figure 109126240-A0101-12-0027-38
2H2O於第一對電極440或第二對電極450的正電位促使第一對電極440或第二對電極450進行以下氧化反應：
2Ag
Figure 109126240-A0101-12-0027-39
2Ag++2Cl-
Figure 109126240-A0101-12-0027-40
2AgCl+2e-其中對電極上的Ag氧化成Ag+，與來自生物體內Cl-或AgCl氧化(或 解離)後的Cl-結合而成AgCl，使得於量測期間T1內被消耗的部分或全部AgCl被回充到對電極上。
人體透過摻碘的食鹽可以取得氯離子及碘離子，故可取得的鹵離子至少包括氯離子及碘離子，以用於回充鹵化銀。
以下實施例是針對N次量測步驟(S901)及N次回充步驟(S902)的循環，其中所提到的生理參數較佳是葡萄糖值，所提到的生理訊號較佳是電流值。根據某些較佳實施例，各量測電位差V1於量測期間T1被施加，各回充電位差V2於回充期間t2被施加，且量測期間T1為固定值，其可為3秒內、5秒內、10秒內、15秒內、30秒內、1分鐘內、2分鐘內、5分鐘內或10分鐘內的一時間值。根據某些較佳實施例，較佳為30秒內的時間值。根據某些較佳實施例，量測期間T1為固定值，且可為2.5秒、5秒、15秒、30秒、1分鐘、2.5分鐘、5分鐘、10分鐘或30分鐘，較佳為30秒。根據某些較佳實施例，各量測期間T1加上各回充期間t2為固定值。根據某些較佳實施例，各回充電位差V2具有固定電壓值，各回充期間t2是根據AgCl的每次消耗量而動態調整(如圖5A所示)。根據某些較佳實施例，輸出的各生理參數是經由各量測期間T1中的一個單一量測時間點的各生理訊號運算而獲得。根據某些較佳實施例，輸出的各生理參數是經由各量測期間T1中的多個量測時間點的多個生理訊號的一數學運算值運算而獲得。前述數學運算值為例如累加值、平均值、中位數、中位數的平均值等。根據某些較佳實施例，藉由控制每次回充量為等於或不等於(包含約略相近、大於或小於)每次消耗量，而控制對電極之AgCl量在安全庫存區間內，而使下一量測步驟時所獲得的下一生理訊號與下一 生理參數保持穩定的比例關係。根據某些較佳實施例，移除各量測電位差V1的步驟是將配置於連通工作電極及對電極之電路斷路、或設定各量測電位差V1為0。換言之，可進行斷電，以使量測電路具有開路狀態；或者，可施加0伏特電壓於工作電極及對電極之間，其中該兩項操作其中任一操作的操作時間皆為0.01~0.5秒。移除量測電位差V1的步驟可避免Λ形的生理訊號產生。根據某些較佳實施例，移除各回充電位差V2的步驟是將配置於連通工作電極及對電極之電路斷路、或設定各回充電位差V2為0。
根據某些較佳實施例，感測器植入人體後需經過暖機時間，使感測器在體內達到平衡穩定才能穩定呈現與分析物濃度呈正相關的生理訊號。因此，在量測步驟(S901)持續施加量測電壓直至量測期間T1結束，並控制該量測期間T1以使得生理訊號與分析物的生理參數達到穩定的比例關係。因此，量測期間T1可為變動值或為變動值和固定值的組合(例如變動值+固定值，該變動值可為1小時、2小時、3小時、6小時、12小時或24小時，該固定值可為例如30秒)。
請參考圖5A-F、圖8A-D及圖10，本發明利用施加電壓於對電極R/C來量測一期間內對電極之反應電流，並經由將該期間內反應電流經數學運算而得知AgCl初始容量，例如透過計算反應電流曲線下的面積以定義AgCl初始容量，又稱初始量或初始庫倫量(Cinitial)，以下皆以量來說明。對電極R/C包含Ag和AgCl，當得知AgCl的百分比(X%AgCl)時，即可算出Ag百分比(Y% Ag=100%-X% AgCl)。於每次量測步驟(S901)中透過計算工作電極W的電流曲線下的面積來定義每次AgCl的消耗量(以Cconsume表 示)。對電極R/C的AgCl具有對應於該生理訊號Ia的消耗量Cconsume，即Cconsume=Ia*T1。於每次回充步驟(S902)中，透過計算對電極R/C的電流曲線下的面積來定義每次AgCl的回充量(以Creplenish表示)，即Creplenish=Ib*t2，t2介於0~T2之間。
以下描述AgCl安全庫存量的計算方法。在某些較佳實施例中，安全庫存區間是以Ag與AgCl的比例呈現，本發明是以於對電極量測到的庫倫量(C)以反映Ag與AgCl的比例關係。在某些較佳實施例中，Ag與AgCl的比例為99.9%：0.1%、99%：1%、95%：5%、90%：10%、70%：30%、50%：50%、40%：60%或30：70%，使AgCl在對電極上具備一程度上的量而不會被消耗殆盡，讓每次生理訊號量測步驟皆能穩定執行。AgCl的剩餘量為回充量與初始量的和減去消耗量。在某些較佳實施例中，AgCl的剩餘量在一區間範圍內變動，亦即AgCl的剩餘量被控制在初始量加減特定值(X值)的範圍內，即(Creplenish+Cinitial)-Cconsume=Cinitial±X，其中0<X<100% Cinitial、10% Cinitial<X≦90% Cinitial、或0.5% Cinitial<X≦50% Cinitial。在某些較佳實施例中，AgCl的剩餘量可在一區間範圍內逐漸下降、逐漸上升、或是平穩變動或任意變動但仍於該區間範圍內。
請參考圖11，其示出根據本發明另一實施例的量測待分析物的方法，透過該方法不但可延長微型生物感測器的使用壽命並且能縮減對電極之銀及鹵化銀材料用量。該微型生物感測器可為例如圖2A-圖3所示的微型生物感測器，用於植入皮下以量測與生物流體(例如組織液)中的該待分析物所關聯的生理參數的生理訊號。該微型生物感測器的對電極的電極材料包括銀及鹵 化銀，在圖11的實施例中，該待分析物可為組織液中的葡萄糖，生理參數為人體中的葡萄糖值，生理訊號為微型生物感測器量得的電流值。以下僅描述此實施例的2個循環。此實施例的方法始於以下步驟：於第一量測期間施加量測電壓以驅動第一或第二工作電極W1/W2，以量測用以獲得生理參數的生理訊號，其中第一或第二對電極R/C1或R/C2(假設為第一對電極R/C1)的鹵化銀被消耗一消耗量(S1101)。
接著停止施加量測電壓(S1102)，並利用所獲得的生理訊號來獲得生理參數(S1103)。獲得生理參數後，於第一回充期間施加回充電壓以驅動在S1101中使用而具有該消耗量的對電極(即第一對電極R/C1)，從而使鹵化銀的量被回充一回充量(S1104)，其中回充量與初始量的和減去消耗量的值(即前文所述的剩餘量)被控制在初始量加減特定值的範圍內。上述控制步驟是藉由控制回充量等於或不等於(包含約略相近、大於或小於)消耗量來達成，以維持鹵化銀的量在安全庫存區間內。根據反應式，鹵化銀的莫耳數增減對應銀的莫耳數增減，故為了便於說明，鹵化銀的消耗量對應模擬的銀的增加量。在某些較佳實施例中，剩餘量的值被控制成使得鹵化銀的量與銀的量加上鹵化銀的量的和(AgCl/Ag+AgCl)的比值是大於0且小於1，亦即對電極的鹵化銀有一個量即可，較佳為介於0.01-0.99之間、介於0.1-0.9之間、介於0.2-0.8之間、介於0.3-0.7之間或介於0.4-0.6之間。在達到該回充量時停止施加回充電壓(S1105)。之後再回至步驟S1101，於第二量測期間施加量測電壓以驅動第一或第二工作電極W1/W2，以量測用以獲得另一生理參數的另一生理訊號，其中另一個對電極(即第 二對電極R/C2)的鹵化銀被消耗一消耗量。接著停止施加量測電壓(S1102)，並利用所獲得的生理訊號來獲得生理參數(S1103)。獲得生理參數後，於第二回充期間施加回充電壓以驅動在S1101中使用而具有該消耗量的對電極(即第二對電極R/C2)，從而使鹵化銀的量被回充一回充量(S1104)。之後再循環至步驟S1001執行下一個循環。
以下描述本發明的一具體實施例，以生物感測器使用壽命須達到16天作為示例以計算所需電極訊號感測段Ag/AgCl材料尺寸之方法，例如每次測量的待分析物平均量測電流為30nA、量測期間(T1)為30秒、且回充期間(t2)為30秒。每天所需AgCl的消耗量(Cconsume/day)=1.3mC/天。假設感測器使用壽命的需求為16天，則使用16天所需AgCl的消耗量為1.3 x 16=20.8mC。
例如對電極的長度為2.5mm，其對應AgCl初始量Cintial=10mC；
(1)在無執行AgCl的回充的情況下，針對感測器使用壽命16天，對電極需要的長度至少為：
C16day/Cconsume/day=20.8mC/1.3mg/day=16mm
(2)故在無使用本發明鹵化銀的回充方法的情況下，對電極的長度需超出16mm才能使感測器壽命達16天。
於本實施例中，在無使用本發明之鹵化銀的回充技術情況下，對電極訊號感測段需配置相對應較大的Ag/AgCl材料尺寸才能達到16天的感測器壽命。透過本發明鹵化銀的回充方法，於兩次量測步驟之間進行鹵化銀的回充步驟，該鹵化銀的消耗與 回充可在短時間內重複循環(即用即充)，故可縮減感測器中的Ag/AgCl材料用量，進而使感測器微型化，因此對電極訊號感測段材料不須準備16天份的AgCl的容量以供消耗。例如，大約準備1~2天份AgCl的容量即可使用感測器達16天，由此達到延長感測器使用壽命之功效。1~2天份的AgCl的容量亦指於出廠前或執行第一次量測前的對電極所具有例如在約1.3~2.6mC之間的AgCl的初始量，該初始量亦可為其他更小或更大的範圍。於其他實施例中亦可準備1~5天份、1~3天份、6~24小時、6~12小時等不同的AgCl容量。對電極訊號感測段的材料尺寸只要具備讓每次葡萄糖量測步驟皆能穩定執行、使量測電流能與體內的葡萄糖濃度呈現正相關性的容量即可。
若在無使用本發明之氯化銀的回充技術情況下，先前技術會透過增加電極長度/面積使感測器達到所需天數需求。以先前技術為例，感測器植入端長度約為12mm，因植入長度長，而為了避免植入深達皮下組織，需以斜角方式植入皮下，其植入傷口較大。另外舉例來說，1~2天份的AgCl的容量約在1.3~2.6mC之間，換算該1~2天的對電極長度為2.5~5mm，其相較於無使用本發明鹵化銀的回充方法的情況下需要16mm的對電極長度，更加凸顯本發明能有效縮減所需對電極尺寸。透過本發明鹵化銀的回充方法，可縮短植入端長度，例如使長度縮減為不大於10mm。於本發明圖2A-2C所揭示的微型生物感測器400的連接區域417的下半部分至第二端414屬於短植入端418(如圖2A及2B所示)，且短植入端418植入深度需至少滿足到真皮層可量測到組織液葡萄糖的深度，透過本發明鹵化銀的回充方法，短植入端418的最長邊不大於 6mm，以使微型生物感測器400能以垂直於生物體表皮的方式被部分植入於生物體表皮下。短植入端418的最長邊較佳為不大於5mm、4.5mm、3.5mm或2.5mm。本發明的短植入端418包含第三訊號感測段442及第四訊號感測段452，且第三訊號感測段442及第四訊號感測段452的最長邊不大於6mm，較佳為2-6mm、2-5mm、2-4.5mm、2-3.5mm、0.5-2mm、0.2-1mm。
因此與未使用本發明之鹵化銀的回充技術情況比較下，透過本發明鹵化銀的回充方法，能有效延長感測器使用壽命、且能大幅縮減對電極上Ag/AgCl材料的使用，而使對電極訊號感測段的尺寸可縮小。由於縮減對電極上Ag/AgCl材料的使用，而使感測器可微型化且可降低生物毒性。此外，電極尺寸縮小特別是指縮短感測器的植入端長度，因此可降低使用者植入痛感。在本發明包含四電極的裝置中，由於可同時進行量測和回充，故相較於包含兩電極或三電極的裝置可具有更短的對電極尺寸及更彈性及有效率的操作模式。
S1101、S1102、S1103、S1104、S1105:步驟

Claims (20)

  1. 一種可延長一微型生物感測器使用壽命的量測一待分析物的方法，該生物感測器用於植入皮下以量測與一生物流體中的該待分析物所關聯的一生理參數的一生理訊號，該生物感測器包括一第一及一第二工作電極與一第一及一第二對電極，各該工作電極被一化學試劑至少部分覆蓋並用於與該分析物產生一電化學反應，各該對電極的一電極材料包括一銀及一氯化銀，該方法包括下列步驟：
    a)執行一第一量測步驟，包括：
    i.於一第一量測期間施加一第一量測電位差於該第一工作電極與該第一對電極之間，使該第一工作電極的一電壓高於該第一對電極的一電壓，從而使該第一工作電極發生一第一氧化反應，並與該化學試劑、該分析物進行該電化學反應而輸出一第一生理訊號，同時該第一對電極的該氯化銀具有對應於該第一生理訊號的一第一消耗量；以及
    ii.移除該第一量測電位差，停止該第一量測步驟，且該第一生理訊號經運算後輸出一第一生理參數；
    b)執行一第一回充步驟，包括：
    i.於一第一回充期間施加一第一回充電位差於該第一對電極與該第一或該第二工作電極其中之一之間，使該第一對電極的該電壓高於該第一或該第二工作電 極其中之一的該電壓，從而使該對第一電極上的該銀發生一第二氧化反應，並使該氯化銀具有一第一回充量，其中該第一回充量對應於該第一消耗量；以及
    ii.移除該第一回充電位差，停止該第一回充步驟；
    c)執行一第二量測步驟，包括：
    i.於一第二量測期間施加該第一量測電位差於該第一及該第二工作電極其中之一與該第二對電極之間，使該第一及該第二工作電極其中之一的一電壓高於該第二對電極的一電壓，從而使該第一及該第二工作電極其中之一發生該第一氧化反應，並與該化學試劑、該分析物進行該電化學反應而輸出一第二生理訊號，同時該第二對電極的該氯化銀具有對應於該第二生理訊號的一第二消耗量；以及
    ii.移除該第二量測電位差，停止該第二生理訊號的量測步驟，且該第二生理訊號經運算後輸出一第二生理參數；
    d)執行一第二回充步驟，包括：
    i.於一第二回充期間施加一第二回充電位差於該第二對電極與該第二工作電極之間，使該第二對電極的該電壓高於該第二工作電極的該電壓，使該第二對電極上的該銀發生該第二氧化反應，並使該氯化銀具有一第二回充量；以及
    ii.移除該第一回充電位差，停止該第二的回充步驟；以及
    e)依序反覆循環執行以下步驟a2)~d2)：
    a2)執行與該a)步驟相同的一第M量測步驟，以獲得該第M生理訊號並輸出一第M生理參數，且該第一對電極的該氯化銀具有對應於該第M生理訊號的一第M消耗量；
    b2)執行與該b)步驟相同的一第M回充步驟，使該第一對電極的該氯化銀具有一第M回充量且該第M回充量對應於該第M消耗量；
    c2)執行與該c)步驟相同的一第N量測步驟，以獲得該第N生理訊號並輸出一第N生理參數，且該第二對電極的該氯化銀具有對應於該第N生理訊號的一第N消耗量；以及
    d2)執行與該d)步驟相同的一第N氯化銀的回充步驟，使該第二對電極的該氯化銀具有一第N回充量，且該第N回充量對應於該第N消耗量，其中：
    各該對電極上之該氯化銀的一量控制在一安全庫存區間內，而使下一量測步驟時所獲得的下一該生理訊號與下一該生理參數保持一穩定的比例關係
  2. 如請求項1所述的方法，其中各該量測電位差於各該量測期間被施加，各該回充電位差於各該回充期間被施加，各該量測期間具有一量測時間，各該回充期間具有一回充時間，且該量測時間具有一固定量測時間值或一變動量測時間值。
  3. 如請求項2所述的方法，其中各該回充電位差具有一固定電壓值，各該回充時間係根據該氯化銀的各該消耗量而動態調整。
  4. 如請求項2所述的方法，其中各該回充時間為一固定時間值，各該回充電壓的一值係根據該氯化銀的各該消耗量而動態調整。
  5. 如請求項1所述的方法，其中控制各該對電極上之該氯化銀的該量在一安全庫存區間內，而使下一生理訊號量測步驟時所獲得的下一該生理訊號與下一該生理參數保持一穩定的比例關係，是藉由控制各該回充量為約略相近或等於各該消耗量來完成。
  6. 如請求項1所述的方法，其中控制各該對電極上之該氯化銀的該量在一安全庫存區間內，而使下一生理訊號量測步驟時所獲得的下一該生理訊號與下一該生理參數保持一穩定的比例關係，是藉由控制各該回充量為大於各該消耗量來完成。
  7. 如請求項1所述的方法，其中控制各該對電極上之該氯化銀的該量在一安全庫存區間內，而使下一生理訊號量測步驟時所獲得的下一該生理訊號與下一該生理參數保持一穩定的比例關係，是藉由控制各該回充量為小於各該消耗量來完成。
  8. 如請求項1所述的方法，其中控制各該對電極上之該氯化銀的該量在一安全庫存區間內，而使下一生理訊號量測步 驟時所獲得的下一該生理訊號與下一該生理參數保持一穩定的比例關係，是藉由控制各該回充量為不等於各該消耗量來完成。
  9. 如請求項1所述的量測方法，其中在任何時間的該第一對電極的該氯化銀的一第一含量被計算為該第一對電極的該氯化銀的一量與該銀的一量加上該氯化銀的該量的一和的一第一比值，以及該第二對電極的該氯化銀的一第二含量被計算為的該第二對電極的該氯化銀的一量與該銀的一量加上該氯化銀的該量的一和的一第二比值，且該第一比值與該第二比值各為大於0且小於1的一值。
  10. 如請求項1所述的量測方法，其中施加該第一量測電壓的步驟與該施加該第二回充電壓的步驟為同時進行、不同時進行、或部分重疊地進行，以及施加該第一回充電壓的步驟與該施加該第二量測電壓的步驟為同時進行、不同時進行、或部分重疊地進行。
  11. 一種可延長一生物感測器的一使用壽命的量測一待分析物的方法，該生物感測器用於植入皮下以量測該待分析物的一生理參數所關聯的一生理訊號，且包括設置於一基板上的兩工作電極及兩對電極，各該工作電極被一化學試劑至少部分覆蓋，各該對電極具有包括一銀及一鹵化銀的一電極材料，各該鹵化銀具有一初始量，該方法包括下列步驟：
    於一第一量測期間施加一量測電壓以驅動該兩工作電極之一，以量測該生理訊號以獲得該生理參數，且該兩對電極之一 的該鹵化銀被消耗一消耗量；
    停止施加該量測電壓；
    於一第一回充期間施加一回充電壓以驅動該兩對電極之一，從而使該兩對電極之一的該鹵化銀的一量被回充一回充量；
    於一第二量測期間施加該量測電壓以驅動該兩工作電極之一或另一，以量測另一該生理訊號以獲得另一該生理參數，且該兩對電極之另一的該鹵化銀被消耗一消耗量；
    停止施加該量測電壓；以及
    於一第二回充期間施加該回充電壓以驅動該兩對電極之另一，從而使該兩對電極之另一的該鹵化銀的一量被回充一回充量；其中於每當獲得一次該生理參數後，於各該回充期間內，各該回充量與各該初始量的一和減去各該消耗量之一值被控制在各該初始量加減一特定值的一範圍內。
  12. 如請求項11所述的方法，其中該特定值為X，且該X滿足以下條件：0<X<100%的該初始量。
  13. 如請求項11所述的方法，其中控制各該回充量與各該初始量的一和減去被消耗的各該消耗量之一值在各該初始量加減該特定值的一範圍內，是藉由控制各該回充量約略相近或等於各該消耗量來完成，以維持該鹵化銀的該量在一安全庫存區間內。
  14. 如請求項11所述的方法，其中控制各該回充量與各該初始量的一和減去被消耗的各該消耗量之一值在各該初始量加減該特定值的一範圍內，是藉由控制各該回充量大於各該消耗量來完成，以維持該鹵化銀的該量在一安全庫存區間內。
  15. 如請求項11所述的方法，其中控制各該回充量與各該初始量的一和減去被消耗的各該消耗量之一值在各該初始量加減該特定值的一範圍內，是藉由控制各該回充量小於各該消耗量來完成，以維持該鹵化銀的該量在一安全庫存區間內。
  16. 如請求項11所述的方法，其中控制各該回充量與各該初始量的一和減去被消耗的各該消耗量之一值在各該初始量加減該特定值的一範圍內，是藉由控制各該回充量不等於各該消耗量來完成，以維持該鹵化銀的該量在一安全庫存區間內。
  17. 如請求項11所述的量測方法，其中各該初始量被計算為各該二對電極的該鹵化銀的一量與該銀的一量加上該鹵化銀的該量的一和的一比值，各該比值為大於0且小於1的一值，且各該量測期間彼此不重疊。
  18. 一種兼具長使用壽命及短小對電極尺寸的植入式微型生物感測器，用以量測一生物體內的一待分析物所關聯的一生理參數的一生理訊號，該生物感測器包括：
    一基材；
    一化學試劑；
    兩工作電極，設置於該基材上、各包括一第一訊號感測段、 被該化學試劑至少部分覆蓋，且於一特定量測期間內，該兩工作電極之一被驅動而發生一氧化反應，以量測該待測物的一生理訊號並用以產生該生理參數；以及
    兩對電極，設置於該基材上、各包括具有一尺寸的一第二訊號感測段，該兩對電極各具有包括一銀及一鹵化銀的一電極材料，其中各該鹵化銀具有一初始量，且於該特定量測期間內，該各該鹵化銀被消耗一消耗量，其中；
    於每當獲得一次該生理參數後，於一回充期間內，該兩對電極之一被驅動，而使該被驅動之對電極的該鹵化銀之一量被回充一回充量，其中各該回充量與各該初始量的一和減去各該消耗量之一值被控制在各該初始量加減一特定值的一範圍內。
  19. 如請求項18所述的植入式微型生物感測器，其中各該回充量與各該初始量的和減去各該消耗量之一值被控制在各該鹵化銀的一量與各該銀的一量加上各該鹵化銀的該量的一和的一比值是大於0且小於1，各該對電極被該化學試劑至少部分覆蓋，且各該量測期間彼此不重疊。
  20. 如請求項18所述的植入式微型生物感測器，其中該兩對電極該尺寸設置係根據讓該鹵化銀的該量足以維持於一安全區間內來調整，使各該第二訊號感測段長度不大於6mm，各該兩對電極的一表面被一導電材料部份覆蓋，且各兩相鄰量測期間包括一前量測期間及一後量測期間，在該前量測其間內該兩工作電極之一與該兩對電極之一被驅動，以及在該後量測期間內該兩 工作電極之一或另一。
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