KR20210016290A

KR20210016290A - 마이크로 바이오센서의 측정 간섭 감소 방법

Info

Publication number: KR20210016290A
Application number: KR1020200095890A
Authority: KR
Inventors: 춘-무 황; 치에-싱 첸
Original assignee: 바이오나임 코포레이션
Priority date: 2019-08-02
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2021-02-15
Also published as: US20210030329A1; AU2020210303B2; AU2020324193B2; EP3771410A1; JP7089559B2; JP7198243B2; TWI770571B; EP3771415A1; TW202106247A; CN112294325A; US11766193B2; CN112294320A; CN112305040A; CN112305040B; TWI784921B; JP2022167894A; KR102446995B1; EP3771421A1; TW202300910A; TWI755802B

Abstract

본 발명은 마이크로 바이오 센서의 측정 간섭을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 마이크로 바이오 센서는 한 기간 동안 생체 액 내의 표적 분석 물질을 측정하는데 사용되며, 상기 기간은 제1 서브-시간 구역 및 제2 서브-시간 구역을 포함한다. 상기 방법은 마이크로 바이오 센서의 제2 감지부가 간섭물을 소비하는, T1 구역에서 간섭 제거 동작을 수행하는 단계; 마이크로 바이오 센서의 제1 감지부가 생리학적 신호를 측정하고 출력하는, 제1 T2 구역에서 측정 동작을 수행하는 단계; 간섭물을 소비하기 위해 다음 T1 구역에서 간섭 제거 동작을 수행하는 단계; 다음 T2 구역에서 측정 동작을 수행하여 생리적 신호를 측정 및 출력하는 단계; 및 상기 기간 동안 모든 각각의 T2 구역에서 생리학적 파라미터의 값 데이터를 획득하고, 측정 간섭을 감소시키는 단계;를 포함한다.

Description

마이크로 바이오센서의 측정 간섭 감소 방법{Method for Reducing Measurement Interference of Micro Biosensor}

관련 출원에 대한 상호 참조 및 우선권 주장

본 출원은 미국 특허 상표청에 2019년 8월 2일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/882,162호 및 2020년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/988,549호의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 마이크로 바이오센서에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생체 유체 내 표적 분석물의 측정시 측정 간섭을 감소시키기 위한 마이크로 바이오세서 및 방법에 관한 것이다.

만성 환자 인구가 급격히 증가함에 따라 생체내의 생체 유체내 분석물의 검출은 환자의 진단 및 모니터링에 매우 중요하다. 특히, 체내 포도당 농도의 효과적인 모니터링은 당뇨병 치료의 핵심이다. 따라서 최근에는 연속 포도당 모니터링 시스템(continuous glucose monitoring(CGM) system)이 많은 관심을 받고 있다. 이 시스템은 손가락에서 채혈할 때 통증이 없고 체액 중 하나 또는 그 이상의 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 지속적으로 모니터링하는 것과 같은 전통적인 바이오센서에 비해 많은 이점이 있다.

연속 포도당 모니터링 시스템은 효소 기반의 바이오센서를 포함하며, 이는 체내 포도당 농도에 상응하는 생리학적 신호의 측정에 사용된다. 구체적으로 포도당 산화 효소(GOx)는 포도당 반응을 촉매하여 글루코락톤 및 환원 효소를 생성한다. 환원 효소는 체내 생체 유체의 산소 전자를 전달하여 부산물인 과산화수소(H₂O₂)를 생성하고, 이 부산물 H₂O₂의 산화 반응을 촉매함으로써 포도당 농도를 정량화한다. 그러나 혈액 또는 조직 유체 중에 비타민 C의 주성분인 아스코르브산(AA), 진통제의 공통 성분인 아세트아미노펜(AM), 요산(UA), 단백질 및 포도당 동족체와 같은 간섭 물질이 존재하고, 간섭 물질의 산화 전위가 H₂O₂의 산화 전위에 가까운 경우, 표적 분석물과 관련없는 전기 화학적 신호가 생성된다. 이러한 간섭 신호는 생리학적 파라미터의 측정을 신뢰할 수 있도록 감소되어야 한다.

따라서, 종래 기술에서 조우된 상기 상황을 취급하는 것이 출원인의 시도이다.

본 발명의 마이크로 바이오센서는 생체 유체내 분석물의 생리학적 파라미터를 측정하기 위해 생체의 피부 아래에 이식될 수 있다. 본 발명의 마이크로 바이오센서는 다른 전도성 물질로 구성된 2개의 작업 전극을 포함하며, 이 작업 전극들 중 하나는 생체 유체내의 측정에 영향을 미치는 간섭 물질을 소비하여, 다른 작업 전극이 측정 시에 보다 정확한 측정 결과를 얻을 수 있게 할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 적어도 하나의 제1 하위 시간대(T1) 및/또는 적어도 하나의 제2 하위 시간대(T2)를 포함하는 주기 동안 생체 유체 내에서 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 측정하기 위하여 마이크로 바이오센서를 이용하여 표적 분석물의 측정 간섭을 줄이는 방법이 개시된다. 상기 방법은 (a) 제1 작업 전극, 적어도 하나의 제2 작업 전극 및 화학 시약을 포함하는마이크로 바이오센서를 제공하는 단계로서, 상기 제1 작업 전극은 제1 감지부를 갖고, 제2 작업 전극은 제2 감지부를 가지며, 상기 화학 시약은 제1 감지부의 적어도 일부에 덮여 있어 생체 유체 내 표적 분석물과 반응하여 결과물을 생성하는 단계; (b) 제1 T1 존에서 제1 간섭 제거 동작을 수행하는 단계로, 상기 제2 감지부가 제2 작업 전압에 의해 구동되어 생체 유체 내에서 적어도 하나의 간섭물질을 소비하는 단계; (c) 제1 T2 존에서 제1 측정 동작을 수행하는 단계로, 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제1 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하는 단계; (d) 제2 T1 존에서 제2 간섭 제거 동작을 수행하는 단계로, 상기 제2 감지부가 제2 작업 전압에 의해 구동되어 생체 유체 내에서 적어도 하나의 간섭물질을 소비하는 단계; (e) 제2 T2 존에서 제2 측정 동작을 수행하는 단계로, 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제2 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하는 단계; 및 (f) 단계 (b) 내지 단계 (e)를 반복적으로 수행하여 상기 주기 동안 모든 각각의 T2 존에서 생리학적 파라미터의 수치 데이터를 얻는 단계를 포함한다.

본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 일 주기 동안 생체 유체 내에서 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 측정하기 위하여 마이크로 바이오센서를 이용하여 표적 분석물의 측정 간섭을 줄이는 방법이 개시된다. 상기 방법은 (a) 제1 작업 전극, 적어도 하나의 제2 작업 전극 및 화학 시약을 포함하는마이크로 바이오센서를 제공하는 단계로서, 상기 제1 작업 전극은 제1 감지부를 갖고, 제2 작업 전극은 제2 감지부를 가지며, 상기 화학 시약은 제1 감지부의 적어도 일부에 덮여 있어 생체 유체 내 표적 분석물과 반응하여 결과물을 생성하는 단계; (b) 상기 제2 감지부가 제2 작업 전압에 의해 구동되어 상기 주기가 끝날 때까지 생체 유체 내에서 적어도 하나의 간섭물질을 소비하도록, 상기 주기 동안 간섭 제거 동작을 수행하는 단계; (c) 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제1 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하도록, 상기 주기의 제1 하위 시간대에서 제1 측정 동작을 수행하는 단계; (d) 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제2 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하도록, 상기 주기의 제2 하위 시간대에서 제2 측정 동작을 수행하는 단계; 및 (e) 단계 (c) 내지 단계 (d)를 반복적으로 수행하여 상기 주기 동안 모든 다른 하위 시간대에서 생리학적 파라미터의 수치 데이터를 얻는 단계를 포함한다.

도 1(A)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 실시형태에 대한 전면 개략도를 나타낸다.
도 1(B)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 실시형태의 제1 작업 전극 및 제2 작업 전극의 구성의 개략도를 나타낸다.
도 2(A)는 도 1(A)의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도를 나타낸다.
도 2(B)는 도 1(A)의 단면 선 B-B'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도를 나타낸다.
도 2(C)는 도 1(A)의 단면 선 C-C'에 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도를 나타낸다.
도 2(D)는 다른 제조 공정에 의해 얻어진 마이크로 바이오센서의 감지 영역의 단면 모식도를 나타낸다.
도 3(A)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제2 실시형태에 대한 전면 개략도를 나타낸다.
도 3(B)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제2 실시형태의 제1 작업 전극 및 제2 작업 전극의 구성의 개략도를 나타낸다.
도 4는 도 3(A)의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 개략도를 나타낸다.
도 5(A)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제3 실시형태에 대한 전면 개략도를 나타낸다.
도 5(B)는 도 5(A)의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 개략도를 나타낸다.
도 6(A) 내지 6(C)는 본 발명의 제1 감지부 및 제2 감지부의 다른 구성의 개략도를 나타낸다.
도 6(D)는 도 6(C)의 단면 선 I-I'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 개략도를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 제1 감지부 및 제2 감지부의 다른 구성의 개략도를 나타낸다.
도 8(A) 내지 8(C)는 본 발명의 제1 감지부 및 제2 감지부의 다른 구성의 개략도를 나타낸다.
도 9(A)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 감지 영역의 단면 모식도를 나타낸다.
도 9(B)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 감지 영역의 단면 모식도를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 마이크로 바이오센서 구동 후 제1 감지부의 측정 범위와 제2 감지부의 간섭 제거 범위에 대한 개략도를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 마이크로 바이오센서의 전압을 제어하고 전류를 측정하는 회로의 일례에 대한 개략도를 나타낸다.
도 12는 본 발명의 마이크로 바이오센서 측정시 발생하는 간섭을 감소시키는 방법의 흐름도를 나타낸다.
도 13(A) 내지 13(C)는 본 발명의 마이크로 바이오센서를 사용한 측정 중 간섭 제거 동작 및 측정 동작간의 시간 관계에 대한 개략도를 나타내며, 여기에서 도 13(A)는 간섭 제거 동작과 측정 동작이 부분적으로 겹치는 것을 보여주고, 도 13(B)는 간섭 제거 동작 및 측정 동작이 겹치지 않는 것을 나타내며, 도 13(C)는 간섭 제거 동작 및 측정 동작이 완전히 겹치는 것을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 마이크로 바이오센서를 사용한 측정 중 간섭 제거 동작 및 측정 동작간의 시간 관계에 대한 개략도를 나타낸다.
도 15는 본 발명의 마이크로 바이오센서를 사용한 측정 중 간섭 제거 동작 및 측정 동작간의 시간 관계에 대한 개략도를 나타낸다.
도 16은 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 감지부만 구동한 후 제1 감지부의 측정 범위에 대한 개략도를 나타낸다.
도 17은 본 발명의 시험 예와 비교 시험 예를 시험관내 간섭 제거 시험에 적용한 측정 곡선을 나타내는 도면으로서, 제2 작업 전극의 간섭 제거 기능이 활성화되면, 제1 감지부에서 측정된 전류 신호는 곡선 C1로 표시되고, 제2 감지부에서 측정된 전류 신호는 곡선 C2로 표시되며; 제2 작업 전극의 간섭 제거 기능이 활성화되지 않은 경우, 제1 감지부에 의해 측정된 전류 신호는 곡선 C3으로 표시된다.
도 18(A) 내지 18(B)는 생체내 간섭 제거 시험의 결과를 나타내며, 여기에서 도 18(A)는 간섭 제거 메카니즘이 없는 측정 곡선이고, 도 18(B)는 간섭 제거 메카니즘을 갖는 측정 곡선이다.

본 발명은 이하의 실시형태를 참조하여 보다 구체적으로 설명될 것이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 다음 설명은 단지 예시 및 설명만을 위한 목적으로 여기에 제시되며, 이들은 포괄적이거나 공개된 정확한 형태로 제한되도록 의도되지는 않는다는 점에 유의해야 한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 동일한 참조 번호는 각 실시형태에서 동일한 요소를 나타낸다.

본 발명의 마이크로 바이오센서는 생체 유체내 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 지속적으로 측정하기 위해 생체의 피부 아래에 이식하는데 사용되는 연속적인 포도당 모니터링 시스템의 센서일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 언급된 "표적 분석물(target analyte)"이라는 용어는 일반적으로 포도당, 락토오스, 요산 등과 같지만 이에 한정되지 않는 생체 내에 존재하는 시험 대상 물질을 가리킨다. 용어 "생체 유체(biofluid)"는 혈액 또는 간질액(interstitial fluid, ISF)일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 용어 "생리학적 파라미터"는 농도일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

도 1(A)를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 실시형태에 대한 전면 개략도이다. 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)는 표면(111)을 갖는 기판(110), 표면(111) 상에 구성된 제1 작업 전극(120) 및 제2 작업 전극(130), 및 표면(111)의 일부, 제1 작업 전극(120)의 일부 및 제2 작업 전극(130)의 일부를 덮는 절연층(140)을 포함한다. 도 1(B)를 참조하면, 기판(110)의 표면(111) 상에서 제1 작업 전극(120) 및 제2 작업 전극(130)의 구성을 명확하게 보여 주기 위해 도 1(B)에서 절연층(140)은 제거된다. 기판(110)은 표면(111), 반대 표면(112)(도 2(A), 9(A) 및 9(B)에 도시된 바와 같이), 제1 단부(113), 제2 단부(114)를 포함하고, 그 위에 신호 출력 영역(115), 감지 영역(116), 및 절연 영역(117)을 더 정의한다. 신호 출력 영역(115)은 제1 단부(113)에 가까운 영역에 위치하며, 감지 영역(116)은 제2 단부(114)에 가까운 영역에 위치하고, 절연 영역(117)은 절연층(140)으로 코팅되어 있고 신호 출력 영역(115)과 감지 영역(116) 사이의 영역에 위치한다. 제1 작업 전극(120) 및 제2 작업 전극(130)은 기판(110)의 제1 단부(113)로부터 제2 단부(114)로 연장된다. 제1 작업 전극(120)은 감지 영역(116)의 제1 전도성 물질(1C)을 갖는 제1 감지부(121), 신호 출력 영역(115)(도 1(A)에 도시)의 제1 신호 출력부(122), 및 절연 영역(117)(도 1(B)에 도시)의 적어도 일부에 의해 부분적으로 덮여지도록 제1 감지부(121)와 제1 신호 출력부(122) 사이에 구성된 제1 신호 연결부(123)를 포함한다. 제2 작업 전극(130)은 감지 영역(116)에서 제2 전도성 물질(2C)을 갖는 제2 감지부, 신호 출력 영역(115)(도 1(A)에 도시됨)의 제2 신호 출력부(132), 및 절연 영역(117)(도 1(B)에 도시)의 적어도 일부에 의해 부분적으로 덮여지도록 제2 감지부(131)와 제2 신호 출력부(132) 사이에 구성된 제2 신호 연결부(133)를 포함한다. 본 발명의 제2 감지부(131)는 제1 감지부(121)의 적어도 일측에 인접해 있고, 제2 감지부(131)의 일측은 제1 감지부(121)의 적어도 일측을 따라 연장된다. 제1 실시형태에 있어서, 제2 감지부(131)는 제1 감지부(121)의 3개의 측면을 따라 연장하여 U자형 감지부를 형성한다. 따라서, 본 발명의 제1 감지부(121) 및 제2 감지부(131)는 표면(111)을 통해서만 이들간의 위치 관계를 유지한다. 본 발명의 제1 감지부(121) 및 제2 감지부(131)는 서로 직접 인접하기 때문에 그 사이에 전극 또는 연결 와이어와 같은 중간체가 없다.

이들 구조를 얻기 위해, 제조 공정에 있어서, 제2 전도성 물질(2C)은 먼저 기판(110)의 표면(111)에 형성되어, 도 1(B)에 도시된 바와 같이 패턴으로 형상화될 수 있다. 구체적으로, 제2 전도성 물질(2C)은 2개의 분리된 영역으로 분할되며, 여기서 기판(110)의 제1단부에서 제2 단부(114)로 연장되어 제2 단부(114)에서 구부러져 U자형 구조를 형성하는 2개의 영역 중 하나는 제2 작업 전극(130)으로서 미리 설정되고, 기판(110)의 제1 단부(113)에서 제2 단부(114)까지 연장되고 따라서 U자형 구조로 둘러싸인 다른 영역은 제1 작업 전극(120)으로서 미리 설정된다. 절연층(140)을 기판(110)에 덮고 신호 출력 영역(115) 및 감지 영역(116)을 노출시킨 후, 제1 전도성 물질(1C)이 감지 영역(116)에서 제1 작업 전극(120)의 제2 전도성 물질(2C) 상에 형성되어 제1 작업 전극(120)의 제1 감지부(121)의 제조를 마무리한다. 그러나 도면에는 도시되어 있지 않지만, 제1 전도성 물질(1C)은 감지 영역(116)에서 제1 작업 전극(120)의 부분적으로 제2 전도성 물질(2C)에만 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 도 1(A)의 단면 선 A-A', B-B' 및 C-C'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도가 도 2(A), 2(B) 및 2(C)에 각각 도시되어 있다. 도 2(A)에 있어서, 본 발명의 제1 실시형태의 제1 감지부(121)는 기판의 표면(111) 상에 형성되고 제1 전도성 물질(1C)이 상부에 있는 제2 전도성 물질(2C)을 가지며, 제2 감지부(131)는 제2 전도성 물질(2C)을 갖는다. 도 2(B)는 U자형 제2 감지부(131)의 바닥 영역을 나타내며, 따라서 기판(110)의 표면(111) 상에는 제2 전도성 물질(2C)만이 존재한다. 도 2(C)에 있어서, 제1 전도성 물질(1C)이 감지 영역(116)에만 형성되어 있기 때문에, 절연 영역(117)에 위치하는 제1 작업 전극(120)의 일부는 제2 전도성 물질(2C)만을 가지며 절연층(140)으로 덮여 있다.

다른 실시형태에 있어서, 절연층(140)을 형성하는 단계는 또한 제1 전도성 물질(1C)을 형성한 후에 수행될 수 있으며, 따라서 제1 전도성 물질(1C)은 또한 실질적으로 제1 작업 전극(120)의 제2 전도성 물질(2C) 상에 형성될 수 있다. 또한, 페터닝 단계 이후의 제2 전도성 물질(2C)의 위치, 크기 및 형상은 본 발명의 요구에 따라 변경될 수 있다. 따라서, 다른 실시형태에 있어서, 제2 전도성 물질(2C)은 도 1(B)에 도시된 바와 같은 패턴을 제공하기 위한 패터닝 단계에서 정의될 수 있지만 제1 감지부(121)가 형성될 것으로 예상되는 영역은 생략된다. 구체적으로, 제1 작업 전극(120)의 제2 전도성 물질(2C)은 신호 출력 영역(115) 및 절연 영역(117)에만 형성되거나, 최대로 부분 감지 영역(116)까지 연장된다. 다음에 제1 감지부(121)가 형성될 것으로 예상되는 영역에서 직접 표면 상에 제1 전도성 물질(1C)이 형성된다. 제1 전도성 물질(1C)은 제1 작업 전극(120)의 다른 부분(즉, 제2 전도성 물질(2C))에 전기적으로 연결되어 제1 감지부(120)의 구성을 완료하고, 이 실시형태의 마이크로 바이오센서(10)의 감지 영역(116)의 단면 개략도를 도 2(D)에 나타내었다. 다른 실시형태에 있어서, 제1 작업 전극(120)이 형성될 것으로 예상되는 영역 내의 제2 전도성 물질(2C)은 패터닝 단계에서 제거될 수 있어서, 절연층(140)을 코팅하기 전에 제1 전도성 물질(1C)이 그 위에 직접 형성되어 제1 작업 전극(120)을 형성할 수 있다.

본 발명의 마이크로 바이오센서(10)에 있어서, 감지 영역(116)에서 제2 감지부(131)와 제1 감지부(121)간의 갭은 0.2mm 이하이다. 바람직하게는 갭은 0.01mm 내지 0.2mm 범위이다. 보다 바람직하게는 갭은 0.01mm 내지 0.1mm 범위이다. 더 바람직하게는 갭은 0.02mm 내지 0.05mm 범위이다. 구체적으로는 도 2(A)를 참조하면, 제1 실시형태에 있어서, 제1 감지부(121)와 제2 감지부(131)간의 갭 S3 및 S5는 모두 0.04mm이다.

본 발명에 있어서, 제1 전도성 물질(1C)은 탄소, 백금, 알루미늄, 갈륨, 금, 인듐, 이리듐, 철, 납, 마그네슘, 니켈, 몰리브덴, 오스뮴, 팔라듐, 로듐, 은, 주석, 티타늄, 아연, 실리콘, 지르코늄, 이들의 유도체(예를 들면, 합금, 산화물 또는 금속 화합물) 또는 이들의 조합 중의 하나일 수 있으며, 제2 전도성 물질(2C)은 제1 전도성 물질(1C)에 대해 예시된 원소 또는 그의 유도체일 수 있다. 본 발명의 절연층(140)의 재료는 파릴렌, 폴리이미드, 폴리디메틸실록산(PDMS), 액정 폴리머 물질(LCP) 또는 마이크로켐(MicroChem)의 SU-8 포토레지스트 등과 같지만 이들로 제한되지 않는 절연 효과를 얻을 수 있는 임의의 재료일 수 있다.

도 3(A)를 참조하면, 이는 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)의 제2 실시형태의 전면 개략도이며, 절연층(14)이 제거된 도 3(B)는 기판(110)의 표면(111) 상에서 제1 작업 전극(120) 및 제2 작업 전극(130)의 구성을 명확하게 보여준다. 제2 실시형태에 있어서, 제1 작업 전극(120) 및 제2 작업 전극(130)은 기판(110)의 제1 단부(113)로부터 제2 단부(114)까지 연장된다. 감지 영역(116)에 구성되고 제1 전도성 물질(1C)에 의해 덮인 제1 작업 전극(120)의 일부는 제1 감지부(121)이며, 감지 영역(116)에 구성되고 제2 전도성 물질(2C)를 갖는 제2 작업 전극(130)의 일부는 제2 감지부(131)이다(도 3(A)에 도시된 바와 같이). 제2 실시형태에 있어서, 제2 감지부(131)는 제1 감지부(121)의 일측을 따라 구부러짐없이 연장되어 제2 감지부(131)가 제1 감지부(121)의 일측에만 인접하게 된다. 따라서, 도 3(A)의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도는 도 4에 도시되어 있다. 본 발명의 제2 실시형태의 제1 감지부(121)는 또한 제2 전도성 물질(2C) 상에 덮인 제1 전도성 물질(1C)을 가지며, 제2 감지부(131)는 제2 전도성 물질(2C)을 가지며, 제1 감지부(121)의 일측에만 인접한다.

도 5(A)를 참조한다. 도 5(A)는 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제3 실시형태의 전면 개략도이다. 제3 실시형태에 있어서, 마이크로 바이오센서(10)는 2개의 제2 작업 전극(130)을 갖는다. 제1 작업 전극(120) 및 2개의 제2 작업 전극(130)은 기판(110)의 제1 단부(113)로부터 제2 단부(114)까지 연장되고, 2개의 제2 작업 전극(130)은 각각 제1 작업 전극(120)의 두 대향 측면을 따라서 연장된다. 감지 영역(116)에 구성되고 제1 전도성 물질(1C)로 덮인 제1 작업 전극(120)의 부분은 제1 감지부(121)이고, 감지 영역(116)에 구성되고 제2 전도성 물질(2C)을 갖는 2개의 제2 작업 전극(130)의 부분은 제2 감지부(131)이다. 제3 실시형태에 있어서, 2개의 제2 감지부(131)는 각각 제1 감지부(121)의 두 대향 측면에 인접하여 구성된다. 따라서, 도 5(A)의 단면 선 A-A'를 따른 마이크로 바이오센서의 절단면의 단면 모식도가 도 5(B)에 도시되어 있다. 본 발명의 제3 실시형태의 제1 감지부(121)는 제2 전도성 물질(2C) 상에 덮인 제1 전도성 층(1C)을 갖고, 2개의 제2 감지부(131)는 제2 전도성 물질(2C)을 가지며, 제1 감지부(121)의 두 대향 측면 각각에만 인접한다.

본 발명의 제1 감지부(121) 및 제2 감지부(131)의 구성이 제1 내지 제3 실시형태에서 설명되었지만, 다른 구성도 있을 수 있다. 예를 들어, 제1 실시형태에 있어서, 제2 감지부(131)는 제1 감지부(121)의 서로 연결된 3 측면을 따라 연장되어 U자형 감지부를 형성한다. 그러나 변형된 실시형태에 있어서, 제1 감지부(121)의 3 측면을 따라 연장되는 제2 감지부(131)의 길이는 도 6(A)에 도시된 바와 같이, 조절될 수 있거나, 또는 제2 감지부(131)는 도 6(B)에 도시된 바와 같이, 제1 감지부(121)의 2개의 인접한 측면을 따라 연장하여 L자형 감지부를 형성한다. 제1 실시형태의 다른 변형된 실시형태에 있어서, 제1 작업 전극(120)의 제1 신호 연결부(123)는 기판(110)의 관통 구멍(118)을 통해 기판(110)의 반대 표면(112)에 구성되고 연장될 수 있으며, 따라서, 제2 감지부(131)는 도 6(C)-6(D)에 도시된 바와 같이, 제1 감지부(121)의 4 측면을 둘러쌀 수 있다. 제2 실시형태 또는 제3 실시형태에 관계없이, 제2 감지부(131)의 길이는 도 7-8(C)에 도시된 바와 같이, 변경될 수 있다. 따라서, 상기 언급한 "제2 감지부(131)가 제1 감지부(121)의 적어도 일측에 인접한다"라는 문구는 구체적으로 제1 감지부 주변부 전체에 대해 제2 감지부(131)에 인접하는 제1 감지부(121) 주변 부분의 비가 30% 내지 100% 범위인 것을 말한다.

또한, 도 1(A), 2(A), 3(A), 4, 5(A) 및 5(B)에 도시된 바와 같이, 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)는 화학 시약층(150)을 더 포함한다. 화학 시약층(150)은 적어도 제1 감지부(121)의 제1 전도성 물질(1C)을 덮는다. 구체적으로, 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)의 제조 공정에 있어서, 표면(111) 및/또는 반대 표면(112)은 이미 기판(110)의 그 위에 위치한 전극을 가지고 있는 경우, 화학 시약을 함유하는 용액으로 침지될 수 있다. 한편, 기판(110)의 침지 깊이는 화학 시약층(150)이 마이크로 바이오센서(10)의 적어도 감지 영역(116)에서 한번에 덮일 수 있도록 조절될 수 있다. 즉, 화학 시약층(150)은 제1 감지부(121)의 제1 전도성 물질(1C)과 제2 감지부(131)의 제2 전도성 물질(2C) 상에 모두 덮일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화학 시약층(150)은 도 1(A)에 도시된 바와 같이, 절연 영역(117) 상에 더 덮일 수 있다. 제1 전도성 물질(1C) 상에 덮인 화학 시약층(150)은 생체 유체 내 표적 분석물과 반응하여 결과물을 생성할 수 있으며, 제1 전도성 물질(1C)은 결과물과 반응하여 표적 분석물에 상응하는 생리학적 신호를 추가로 출력한다.

본 발명에 개시된 2개의 작업 전극의 구성은 2-전극 시스템 및 3-전극 시스템에 적용될 수 있다. 2-전극 시스템에 있어서, 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)는 마이크로 바이오센서의 감지 영역의 단면 모식도를 나타내는 도 9(A)에 도시된 바와 같이, 기판(110)의 반대 표면(112) 상에 구성된 적어도 하나의 카운터 전극(160)을 더 포함한다. 카운터 전극(160)은 제1 작업 전극(120) 또는 제2 작업 전극(130)과 협력할 수 있다. 2 전극 시스템에서의 카운터 전극(160)은 또한 사용된 재료에 기초하여 기준 전극으로서 기능할 수 있다. 카운터 전극(160)은 제1 작업 전극(120) 및/또는 제2 작업 전극(130)에 결합된다. 다른 실시형태에 있어서, 카운터 전극(160)은 또한 기판(110)의 표면(111) 상에 구성될 수 있다(도시되지 않음). 3 전극 시스템에 있어서, 카운터 전극(160)과 별도로, 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)는 마이크로 바이오센서(10)의 감지 영역(116)의 단면 모식도를 나타내는 도 9(B)에 도시된 바와 같이, 기준 전위를 제공하기 위해 사용된 기준 전극(170)을 더 포함한다. 구체적으로, 카운터 전극(160) 및 기준 전극(170)은 분리되어 전기적으로 연결되지 않고, 카운터 전극(160)이 제1 작업 전극(120) 및/또는 제2 작업 전극(130)에 연결된다. 카운터 전극(160) 및 기준 전극(170)은 또한 둘다 기판(110)(도시되지 않음)의 표면(111) 상에 구성되거나, 각각 기판(110)의 다른 표면 상에 구성될 수 있다. 또한, 도 9(A)-9(B)에 도시된 바와 같이, 화학 시약층(150)은 또한 실질적으로 카운터 전극(160) 및/또는 기준 전극(170) 상에 덮여 있다.

본 발명에서 "구동하다"라는 용어는 한 전극의 전위를 다른 전극의 전위보다 높게 하는 전압을 인가하여, 더 높은 전위를 갖는 전극이 산화 반응을 시작하도록 하는 것을 의미함에 유의해야 한다. 따라서, 제1 작업 전극(120)을 구동시키는 제1 작업 전극(120) 및 카운터 전극(160)의 전위차는 제1 작업 전압이고, 제2 전극(130)을 구동시키는 제2 작업 전극(130) 및 카운터 전극(160)간의 전위차는 제2 작업 전압이다.

도 10을 참조하면, 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)의 제1 작업 전극(120)은 생체 유체내 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 측정하기 위해 사용된다. 마이크로 바이오센서(10)의 제1 작업 전극(120)이 제1 작업 전압에 의해 구동될 때, 제1 감지부는 측정 범위 S1을 생성하고 결과물에 대한 제1 감도를 가지므로, 제1 전도성 물질(1C)이 결과물과 반응하여 전류 신호를 생성한다. 다음에, 전류 신호는 신호 연결부(123)를 통해 제1 작업 전극(120)의 신호 출력부(122)로 전달되고, 전류 신호값은 결과물의 농도와 비례 관계를 가지므로, 생리학적 파라미터와 상응하는 생리학적 신호가 얻어진다. 따라서, 제1 작업 전극(120)이 제1 작업 전압에 의해 구동될 때, 결과물과 반응하여 표적 분석물의 생리학적 파라미터에 상응하는 생리학적 신호를 출력하는 제1 전도성 물질(1C)의 작용을 측정 작용으로 정의한다. 그러나 생체 유체에는 간섭 물질이 존재하고, 제1 전도성 물질(1C)이 간섭 물질과 반응하여 간섭 전류 신호를 생성하고, 간섭 전류 신호와 전류 신호가 함께 출력되어 생리적 신호를 간섭할 수 있다.

따라서, 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)의 제2 작업 전극(130)은 간섭 물질의 소비에 적용될 수 있다. 마이크로 바이오센서(10)의 제2 작업 전극(130)이 제2 작업 전압에 의해 구동될 때, 제2 감지부(131)의 제2 전도성 물질(2C)은 결과물에 대한 제2 감도를 가지며, 제2 감지부(131)의 각각은 간섭 제거 범위 2S를 생성한다. 제2 감지부(131)는 제1 감지부(121)에 매우 가깝게 배치되기 때문에, 간섭 제거 범위 2S는 각각 제1 감지부(121) 주변에 접촉하고 제1 감지부(121)의 측정 범위 S1과 적어도 부분적으로 중첩될 수 있으므로, 제2 전도성 물질(2C)은 간섭 물질과 산화 반응을 함으로써 직접 연속적으로 간섭 물질을 소비하여 간섭 전류 신호의 발생을 감소시키고, 이에 의해 측정 작용에 대한 간섭 물질의 영향을 감소시킬 수 있다. 따라서, 제2 작업 전극(130)이 제2 작업 전압에 의해 구동될 때, 제2 전도성 물질(2C)이 생체 내 간섭 물질을 소비하게 하는 작용을 간섭 제거 작용으로 정의한다.

또한, 제2 작업 전극(130)이 제2 작업 전압에 의해 구동될 때, 제2 전도성 물질(2C)은 결과물과 반응하여 다른 전류 신호를 생성할 수 있고, 이는 실제 측정된 생리학적 파라미터에 영향을 미치도록 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 얻기 위해 제1 작업 전극(120)에 의해 측정되어야 하는 결과물을 소비하게 된다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 분석물이 포도당이고, 결과물이 과산화수소이며, 생리학적 파라미터가 포도당 농도인 경우, 제1 전도성 물질(1C)은 바람직하게는 제1 작업 전압에 의해 구동된 후 과산화수소에 대한 제1 감도를 갖는 물질이어야 한다. 보다 바람직하게는, 제1 전도성 물질(1C)은 금, 백금, 팔라듐, 이리듐, 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 제2 전도성 물질(2C)은 제1 전도성 물질(1C)과 다르다. 구체적으로, 제2 전도성 물질(2C)은 바람직하게는 제2 작업 전압에 의해 구동된 후 제1 감도보다 낮은 과산화수소에 대한 제2 감도를 갖는 물질이어야 한다. 특히, 제2 전도성 물질(2C)은 제2 작업 전압에 의해 구동된 후 과산화수소에 대한 감도가 거의 없는 물질, 즉 제2 감도가 0에 가깝거나 0인 물질이다. 더욱 특히, 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 제1 전도성 물질(1C)은 백금이고, 제1 작업 전압은 0.2볼트(V) 내지 0.8볼트(V) 범위, 바람직하게는 0.4볼트(V) 내지 0.7볼트(V) 범위이며, 제2 전도성 물질(2C)은 탄소이고, 제2 작업 전압은 0.2볼트(V) 내지 0.8볼트(V) 범위, 바람직하게는 0.4볼트(V) 내지 0.7볼트(V) 범위이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 제1 전도성 물질(1C)은 백금이고, 제2 전도성 물질(2C)은 금이다. 전술한 백금의 형태는 백금 금속, 백금 블랙, 백금 페이스트, 기타 백금 함유 물질, 또는 이들의 조합일 수 있음에 주목해야 한다. 또한, 제1 작업 전압 값은 제2 작업 전압 값과 같지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

도 11 내지 12를 참조한다. 도 11 내지 12는 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)의 작동 방법을 더 설명한다. 도 11은 본 발명의 도 9(A)에 도시된 바와 같은 마이크로 바이오센서(10)의 전압을 제어하고 전류를 측정하는 회로의 일례이다. 도 12는 본 발명의 마이크로 바이오센서(10)의 측정 중에 발생하는 간섭을 감소시키는 방법의 흐름도이다. 도 11에서, 전류 감지부(201)가 마이크로 바이오센서(10)의 제1 작업 전극(120)에 연결되고, 다른 전류 감지부(202)가 카운터 전극(160)에 연결된다. 전류 감지부(201, 202)는 각각 제1 작업 전극(120) 및 카운터 전극(160)으로부터의 전류 신호 i1 및 i3을 측정하고, i2는 다른 전류 감지부(도시되지 않음)에 의해 측정될 수도 있는, 제2 작업 전극(130)으로부터의 전류 신호이다. 이 실시형태에 있어서, 제1 작업 전압은 제1 작업 전극(120)의 전위 V1과 카운터 전극(160)의 전위 V3간의 차이고, 제2 작업 전압은 제2 작업 전극(130)의 전위 V2와 카운터 전극(160)의 전위 V3간 차이다. 스위치(S1 및 S2)는 각각 제1 작업 전극(120) 및 제2 작업 전극(130)을 플로팅 상태로 설정할 수 있다. 본 발명의 측정 간섭을 감소시키는 방법은 도 12에 도시되어 있으며, 마이크로 바이오센서(10)를 제공하는 단계(단계 101), 간섭 제거 동작을 수행하는 단계(단계 102), 및 측정 동작을 수행하는 단계(단계 103)를 포함한다. 간섭 제거 동작과 측정 동작 사이에는 시간 관계가 있으며, 가능한 시간 순서는 각각 다음과 같다:

제1 시간 관계: 본 발명의 마이크로 바이오센서는 2주와 같은 기간 T 동안 측정을 수행하고, 기간 T는 복수의 제1 하위 시간대(T1) 및/또는 복수의 제2 하위 시간대(T2)를 포함한다. 간섭 제거 동작은 각 T1에서 실시되고, 측정 동작은 각 T2에서 실시된다. 간섭 제거 동작 및 측정 동작이 교대로 실시된다. 즉, 제1 시간 관계는 제1 T1 존에서 제1 간섭 제거 동작을 순차적으로 수행하여 간섭 물질을 소비하고, 제1 T2 존에서 제1 측정 동작을 수행하여 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제1 생리학적 신호를 출력하고, 제2 T1 존에서 제2 간섭 제거 동작을 수행하여 간섭 물질을 소비하고, 제2 T2 존에서 제2 측정 동작을 수행하여 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제2 생리학적 신호를 출력하는 등, 기간 T 동안 모든 각각의 T2 존에서 생리학적 파라미터의 수치 데이터를 얻는 것이다. 도 13(A)-13(C)에 도시된 바와 같이, 도면의 수평 및 수직 축은 각각 시간과 전류를 나타내며, 여기에서 측정 동작의 선은 제1 작업 전압의 적용 및 제거를 나타내고, 간섭 제거 동작의 다른 선은 제2 작업 전압의 적용 및 제거를 나타낸다. 제1 시간 관계에 있어서, T1 존 및 T2 존은 적어도 부분적으로 겹칠 수 있고(도 13(A)에 도시된 바와 같이), T1 존과 T2 존은 서로 분리될 수 있거나(도 13(B)에 도시된 바와 같이), T1 존과 T2 존이 완전히 겹쳐서, 즉, 측정 동작과 간섭 제거 동작을 동시에 수행할 수 있다(도 13(C)에 도시된 바와 같이). 기간 T에 있어서, 임의의 2개의 T1 존 사이에서 제2 작업 전압을 제거하여, 간섭 제거 동작을 중지하고 2개의 T1 존을 분리할 수 있으며, 임의의 T2 존 사이에서 제1 작업 전압을 제거하여 측정 동작을 중지하고 2개의 T2 존을 분리할 수 있다. 제1 시간 관계에 있어서, T1 존의 지속 시간은 전류 신호가 결과물의 농도에 상응하고 생리학적 파라미터와 비례 관계를 갖도록 조정된다. T1 존의 지속 시간은 효과적인 간섭 소비를 달성하기 위해 T2 존의 지속 시간과 같거나 T2 존의 지속 시간보다 길 수 있다.

또한, 도 13(A)-13(B)에 도시된 바와 같이, 제1 간섭 제거 동작은 바람직하게는 제1 측정 동작보다 먼저 또는 그와 동시에 동작할 것이다. 구체적으로, 다중 측정 동작이 존재할 경우, 간섭 제거 동작은 적어도 1회 실행되고, 바람직하게는 간섭 제거 동작의 개시는 다중 측정 동작의 제1 측정 동작의 시작보다 늦지 않는다.

제2 시간 관계: 본 발명의 마이크로 바이오센서는 2주와 같은 기간 T 동안 측정을 실시하고, 기간 T는 복수의 하위 시간대(sub-time zone)를 포함한다. 간섭 제거 동작은 전체 기간 T에서 실시되며, 측정 동작은 각각의 하위 시간대에서 실시된다. 측정 동작은 간격을 두고 실시된다. 즉, 도 14를 참조하면, 제2 시간 관계는 주기 T가 끝날 때까지 간섭 물질을 소비하기 위해 전체 기간 T에서 제1 간섭 제거 동작을 계속 수행하고, 간섭 제거 동작이 수행되면, 제1 하위 시간대에서 제1 측정 동작을 수행하여 당시(then-current) 생리학적 파라미터에 상응하는 제1 생리학적 신호를 출력하고, 제2 하위 시간대에서 제2 측정 동작을 수행하여 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제2 생리학적 신호를 출력하는 등 기간 T 동안 모든 다른 하위 시간대에서 생리학적 파라미터의 수치 데이터를 얻는다. 2개의 인접한 하위 시간대 사이에는 시간 간격이 있다. 기간 T에 있어서, 임의의 2개의 하위 시간대 사이에 제1 작업 전압을 제거하여 2개의 하위 시간대를 분리하는 측정 동작을 중지할 수 있다. 제2 시간 관계에 있어서, 각각의 하위 시간대의 지속 시간은 같거나 다를 수 있으며, 각각의 하위 시간대의 지속 시간은 전류 신호가 결과물의 농도에 상응하고 생리학적 파라미터와 비례 관계를 갖도록 조정된다.

제3 시간 관계: 도면은 도시되지 않았지만, 제3 시간 관계와 제2 시간 관계의 차는 제3 시간 관계가 전체 기간 T에서 측정 동작을 수행하고, 매 하위 시간대에서 간섭 제거 동작을 수행하는 것이다. 즉, 간섭 제거 동작은 교대로 수행된다.

제4 시간 관계: 도 15를 참조하여, 본 발명의 마이크로 바이오센서는 2주와 같은 기간 T 동안 측정을 수행한다. 간섭 제거 동작은 전체 기간 T에 연속적으로 수행되고, 동시에, 측정 동작 또한 기간 T가 끝날 때까지 지속적으로 수행되어 간섭 물질을 지속적으로 소비하고 생리학적 파라미터를 측정한다.

시험관내 간섭 제거 시험

시험 실시예

이 시험 실시예에 있어서, 2개의 작업 전극을 갖는 제1 실시형태의 마이크로 바이오센서가 사용되며, 여기에서 제1 감지부는 백금 블랙으로 코팅된 탄소 전극이고, 제2 감지부는 탄소 전극이고, 제1 작업 전압은 0.5V, 제2 작업 전압은 0.5V이고, 간섭 물질은 아세트아미노펜이다.

비교 시험 실시예

이 비교 시험 실시예에 있어서, 비교 시험예에 사용된 마이크로 바이오센서는 시험예와 동일하지만 제2 작업 전압이 제공되지 않는다. 도 16에 도시된 바와 같이, 제2 작업 전압이 제공되지 않기 때문에, 제2 감지부(131)는 구동되지 않고, 따라서 제1 감지부의 측정 범위 S1만 존재한다.

본 발명의 마이크로 바이오센서를 사용한 시험관내 간섭 제거 시험의 방법은 다음과 같다. 시험예 및 비교 시험예의 마이크로 바이오센서를 다른 시간 기간(P1 내지 P9)에 순차적으로 인산염 완충 식염수(PBS) 용액, 100 mg/dL 포도당 용액, 40 mg/dL 포도당 용액, 100 mg/dL 포도당 용액, 300 mg/dL 포도당 용액, 500 mg/dL 포도당 용액, 2.5 mg/dL 아세트아미노펜이 함유된 100 mg/dL 포도당 용액, 100 mg/dL 포도당 용액, 및 5 mg/dL 아세트아미노펜이 함유된 100 mg/dL 포도당 용액 중에 침지시킨다. 결과는 도 17에 도시하였으며, 도 17에서 시험예로서, 제1 감지부(121)에서 측정된 전류 신호는 곡선 C1로 표시되고, 제2 감지부(131)에서 측정된 전류 신호는 곡선 C2로 표시되며, 비교 시험예의 제1 감지부(121)에서 측정된 전류 신호는 곡선 C3으로서 표시된다.

도 16의 시간 주기 P1 내지 P5에서 알 수있는 바와 같이, 시험예 또는 비교 시험예에 관계없이, 제1 감지부는 서로 다른 시간 주기에서 다른 포도당 농도에 따라 다른 세기로 전류 신호를 생성한다. 즉, 제1 감지부의 전류 신호와 생리학적 파라미터 사이에는 비례 관계가 존재한다. 그러나 제2 감지부에서 생성되는 전류 신호는 없으며, 이는 효소에 의해 촉매된 포도당으로부터 유도된 부산물인 과산화수소에 대한 제2 감지부의 감도 또는 활성이 매우 낮아, 0에 가깝거나 0인 것을 나타낸다. 또한, 곡선 C3에서 알 수 있는 바와 같이, 비교 시험예의 마이크로 바이오센서를 시간 주기 P7에서 2.5mg/dL 아세트아미노펜이 함유된 100mg/dL 포도당 용액 중에 침지했을 때, 시간 주기 P3에서 측정된 전류 신호와 비교하여, 시간 주기 P7에서 제1 감지부(121)에 의해 측정된 전류 신호는 분명히 간섭 물질의 영향을 받아 높게 플로팅되고, 측정 간섭 수준은 시간 주기 P9에서 마이크로 바이오센서가 5mg/dL 아세트아미노펜이 함유된 100mg/dL 포도당 용액에 침지되었을 때 더욱 명백하다. 반대로, 곡선 C1 및 곡선 C2에서 알 수 있듯이, 시험예의 마이크로 바이오센서를 시간 주기 P7에서 2.5mg/dL 아세트아미노펜이 함유된 100mg/dL 포도당 용액 중에 침지했을 때 시간 주기 P7에서 전류 신호는 시간 주기 P3의 전류 신호와 일치한다. 구체적으로, 제2 작업 전극(130)이 제2 작업 전압에 의해 구동되어 간섭 제거 동작을 수행하는 경우, 아세트아미노펜의 농도가 증가하더라도, 제1 감지부(121)가 아세트아미노펜의 영향을 받는 수준을 감소시킬 수 있다. 한편, 제2 작업 전극(130)의 제2 감지부(131)는 아세트아미노펜을 소비하기 위해 사용되기 때문에, PBS 용액과 포도당 용액에서 전류 신호가 생성되지 않지만, 아세트아미노펜이 존재하면 전류 신호가 생성된다. 따라서, 측정 환경(즉, 측정 범위)에 아세트아미노펜이 존재하는 경우, 제2 감지부(131)는 아세트아미노펜을 소비하여 아세트아미노펜이 간섭하는 제1 감지부의 측정을 감소시킬 수 있으며, 이에 의해 마이크로 바이오센서는 보다 정확한 생리학적 파라미터를 측정할 수 있다.

생체내 간섭 제거 시험

이 생체내 간섭 제거 시험에서는, 본 발명의 2개의 작업 전극을 갖는 제1 실시형태의 마이크로 바이오센서가 사용되며, 여기서 제1 감지부는 백금 블랙으로 코팅된 탄소 전극이고, 제2 감지부는 탄소 전극으로, 제1 작업 전압은 0.5V, 제2 작업 전압은 0.5V이다. 마이크로 바이오센서를 인체 피부 아래에 이식하여 간질액 중의 포도당 농도를 지속적으로 모니터링하고, 주 성분이 아세트아미노펜인 파나돌 1g을 86시간에 투여한다. 간섭 제거 메카니즘이 있거나 없는 데이터를 측정하고 기존 혈당 측정기로 측정한 데이터와 비교한다. 결과를 도 18(A)-18(B)에 나타내었으며, 도 18(A)는 간섭 제거 메카니즘이 없는 측정 곡선이고, 도 18(B)는 간섭 제거 메카니즘이 있는 측정 곡선이다.

도 18(A)-18(B)에 있어서, 검은 점은 기존의 혈당 측정기로 측정한 값이고, 점선은 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 작업 전극의 측정 곡선이며, 실선은 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제2 작업 전극의 측정 곡선이다. 도 18(A)에서 알 수 있듯이, 간섭 제거 동작이 활성화되지 않았을 경우, 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제1 작업 전극에 의해 측정된 값은 대략 90 내지 96시간(즉, 파나돌 1g을 투여한지 4 내지 6시간 후)에 증가한다. 반대로, 도 18(B)로부터는 간섭 제거 동작이 활성화될 경우, 본 발명의 마이크로 바이오센서의 제2 감지부는 해당 전류 신호를 측정하고, 제1 작업 전극에 의해 측정된 값은 증가하지 않으며, 기존의 혈당 측정기를 사용하여 측정한 값과 일치될 수 있음을 알 수 있다.

또한, 마이크로 바이오센서의 간섭 제거 기능이 활성화되는 경우, 약물 간섭이 없는 기간 동안의 평균 오차값은 0.1mg/dL이고, 약물 간섭이 있는 기간 동안의 평균 오차값은 -2.1mg/dL이며, 총 오류값은 -1.1mg/dL이고, 약물 간섭이 있는 기간 중의 평균 절대 상대차(MARD)는 4.6이다. 마이크로 바이오센서의 간섭 제거 기능이 활성화되지 않았을 경우, 약물 간섭이 없는 기간 중의 평균 오류값은 -0.2mg/dL이고, 약물 간섭이 있는 기간 동안의 평균 오류값은 12.6mg/dL이며, 총 오류 값은 6.7mg/dL이고, 약물 간섭이 있는 기간 동안의 평균 절대 상대차(MARD)는 10.6이다. 제2 작업 전극(130)의 제2 감지부(131)의 간섭 제거 동작은 실제로 제1 감지부(121)에 의해 측정된 생리학적 신호에 대한 간섭 물질의 간섭을 특정 허용 범위, 예를 들면, 20%, 더 구체적으로는 10% 이하로 감소시킬 수 있음을 알 수 있다. 요약하면, 본 발명은 제2 감지부가 제1 감지부의 적어도 일측에 인접하여 구성된 마이크로 바이오센서를 사용하여, 제2 감지부가 제1 감지부 주변의 간섭 물질을 지속적으로 직접 소비하게 함으로써 제1 감지부에 대한 간섭 물질의 측정 간섭을 감소시켜 보다 정확한 데이터를 얻게 된다.

본 발명은 특정 예시적인 실시형태를 참조하여 설명되었지만, 첨부된 특허 청구 범위에 정의된 본 발명의 사상 또는 범위 및 그 균등물을 벗어나지 않고 본 발명에 대해 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다.

Claims

적어도 하나의 제1 하위 시간대(T1) 및/또는 적어도 하나의 제2 하위 시간대(T2)를 포함하는 주기 동안 생체 유체 내에서 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 측정하기 위하여 마이크로 바이오센서를 이용하여 표적 분석물의 측정 간섭을 줄이는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 제1 작업 전극, 적어도 하나의 제2 작업 전극 및 화학 시약을 포함하는마이크로 바이오센서를 제공하는 단계로서, 상기 제1 작업 전극은 제1 감지부를 갖고, 제2 작업 전극은 제2 감지부를 가지며, 상기 화학 시약은 제1 감지부의 적어도 일부에 덮여 있어 생체 유체 내 표적 분석물과 반응하여 결과물을 생성하는 단계;
(b) 제1 T1 존에서 제1 간섭 제거 동작을 수행하는 단계로, 상기 제2 감지부가 제2 작업 전압에 의해 구동되어 생체 유체 내에서 적어도 하나의 간섭물질을 소비하는 단계;
(c) 제1 T2 존에서 제1 측정 동작을 수행하는 단계로, 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제1 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하는 단계;
(d) 제2 T1 존에서 제2 간섭 제거 동작을 수행하는 단계로, 상기 제2 감지부가 제2 작업 전압에 의해 구동되어 생체 유체 내에서 적어도 하나의 간섭물질을 소비하는 단계;
(e) 제2 T2 존에서 제2 측정 동작을 수행하는 단계로, 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제2 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하는 단계; 및
(f) 단계 (b) 내지 단계 (e)를 반복적으로 수행하여 상기 주기 동안 모든 각각의 T2 존에서 생리학적 파라미터의 수치 데이터를 얻는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b) 및 (c) 또는 단계 (d) 및 (e) 사이에 제1 간섭 제거 동작 또는 제2 간섭 제거 동작을 중지하기 위해 제2 작업 전압을 제거하는 단계를 더 포함하고, 상기 (c) 및 (d) 또는 단계 (e) 및 (f) 사이에 제1 측정 동작 또는 제2 측정 동작을 중지하기 위해 제1 작업 전압을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 각각의 T1 존 및 각각의 T2 존은 완전히 중첩하고, 상기 단계 (b) 및 단계 (d)는 제1 생리학적 신호 및 제2 생리학적 신호에 대한 적어도 하나의 간섭 물질의 간섭을 특정 허용 범위 이하로 감소시키도록 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 각각의 T1 존 및 각각의 T2 존이 적어도 부분적으로 중첩하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 각각의 T1 존 및 각각의 T2 존이 서로 분리된 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 각각의 T1 존의 지속시간은 각각의 T2 존보다 긴 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 제1 감지부의 표면 물질이 제 2 감지부의 표면 물질과 다르고, 제1 감지부는 결과물에 대한 제1 감도를 가지며, 제1 감지부는 제1 작업 전압에 의해 구동되고, 제2 감지부는 결과물에 대한 제1 감도보다 작은 제2 감도를 가지며, 제2 감지부는 제2 작업 전압에 의해 구동되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 제1 감지부의 표면 물질은 백금(Pt), 이리듐(Ir), 팔라듐(Pd), 금(Au), 이의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제8항에 있어서, 상기 제1 감지부의 표면 물질이 0.2 내지 0.8볼트의 제1 작업 전압을 갖는 백금이고, 상기 제2 감지부의 표면 물질은 0.2 내지 0.8볼트의 제2 작업 전압을 갖는 탄소인 것인 방법.
제1항에 있어서, 제1 작업 전극의 제1 감지부는 제1 작업 전압에 의해 구동되어 측정 범위를 형성하고, 제2 작업 전극의 제2 감지부는 제2 작업 전압에 의해 구동되어 간섭 제거 범위를 형성하며, 간섭 제거 범위는 제1 감지부의 주변과 접촉하고 상기 측정 범위와 적어도 부분적으로 중첩하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 마이크로 바이오센서는 기판을 더 포함하고, 제1 작업 전극 및 제2 작업 전극은 기판의 동일한 표면 상에 구성되고, 제2 감지부는 제1 감지부에 인접하여 구성되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 제2 감지부는 제1 감지부의 적어도 일 측면에 갭을 두고 인접하여 구성되며, 그 갭은 0.2mm 이하인 방법.
제11항에 있어서, 상기 제2 감지부는 상기 제1 감지부의 주변부의 적어도 일부를 따라 연장되어 그로부터 이격되며, 제1 감지부의 주변부 전체에 대한 제1 감지부의 주변부 일부의 비가 30% 내지 100% 범위인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 마이크로 바이오센서는 제1 작업 전극 및 제2 작업 전극의 적어도 하나에 결합되는 적어도 하나의 카운터 전극을 더 포함하며, 상기 단계 (c) 또는 단계 (e)는 카운터 전극과 협력하는 제1 작업 전극에 의해 수행되는 것인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 마이크로 바이오센서는 적어도 하나의 기준 전극을 더 포함하고, 적어도 하나의 카운터 전극 및 적어도 하나의 기준 전극은 마이크로 바이오센서의 기판의 두 대향 표면 중 하나에 대하여 각각 구성되는 것인 방법.
일 주기 동안 생체 유체 내에서 표적 분석물의 생리학적 파라미터를 측정하기 위하여 마이크로 바이오센서를 이용하여 표적 분석물의 측정 간섭을 줄이는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 제1 작업 전극, 적어도 하나의 제2 작업 전극 및 화학 시약을 포함하는마이크로 바이오센서를 제공하는 단계로서, 상기 제1 작업 전극은 제1 감지부를 갖고, 제2 작업 전극은 제2 감지부를 가지며, 상기 화학 시약은 제1 감지부의 적어도 일부에 덮여 있어 생체 유체 내 표적 분석물과 반응하여 결과물을 생성하는 단계;
(b) 상기 제2 감지부가 제2 작업 전압에 의해 구동되어 상기 주기가 끝날 때까지 생체 유체 내에서 적어도 하나의 간섭물질을 소비하도록, 상기 주기 동안 간섭 제거 동작을 수행하는 단계;
(c) 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제1 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하도록, 상기 주기의 제1 하위 시간대에서 제1 측정 동작을 수행하는 단계;
(d) 상기 제1 감지부가 제1 작업 전압에 의해 구동되어 당시 생리학적 파라미터에 상응하는 제2 생리학적 신호를 출력하기 위해 결과물과 반응하도록, 상기 주기의 제2 하위 시간대에서 제2 측정 동작을 수행하는 단계; 및
(e) 단계 (c) 내지 단계 (d)를 반복적으로 수행하여 상기 주기 동안 모든 다른 하위 시간대에서 생리학적 파라미터의 수치 데이터를 얻는 단계를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 제1 감지부의 표면 물질이 제 2 감지부의 표면 물질과 다르고, 제1 감지부는 결과물에 대한 제1 감도를 가지며, 제1 감지부는 제1 작업 전압에 의해 구동되고, 제2 감지부는 결과물에 대한 제1 감도보다 작은 제2 감도를 가지며, 제2 감지부는 제2 작업 전압에 의해 구동되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 마이크로 바이오센서는 기판을 더 포함하고, 제1 작업 전극 및 제2 작업 전극은 기판의 동일한 표면 상에 구성되고, 제2 감지부는 제1 감지부에 인접하여 구성되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 제2 감지부는 제1 감지부의 적어도 일 측면에 갭을 두고 인접하여 구성되며, 그 갭은 0.2mm 이하인 방법.
제16항에 있어서, 상기 마이크로 바이오센서는 제1 작업 전극 및 제2 작업 전극 중 적어도 하나에 결합된 적어도 하나의 카운터 전극을 더 포함하고, 상기 단계 (c) 및 단계 (d)는 카운터 전극과 협력하는 제1 작업 전극에 의해 수행되는 것인, 방법.