CN104380092A - 用于测定葡萄糖的贵金属的活化方法和相应的生物传感器电极 - Google Patents
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Abstract
电化学葡萄糖生物传感器,其包括两个电极,至少一个电极具有金属层和与该金属层直接接触的非金属层。该金属层包含贵金属元素。葡萄糖反应性试片连接该第一电极和第二电极。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求享有2011年10月3日申请的美国临时专利申请序列号61/542,678的优先权权益,其整个公开内容通过参考引入本文。
发明背景。
发明领域
本发明涉及贵金属与被分析物的反应性的领域,特别涉及经设计以与葡萄糖反应的生物传感器及其制备方法。
相关现有技术的描述
人体在其功能上需要化合物的非常精巧的平衡以处理、转移和代谢。人体中关键代谢产物的水平仅通过人体生物体的通常活动适当维持在已知的生理范围内。这些已知化合物浓度偏离这些预期范围的任何反复性的变化通常都是疾病的信号。
在存在缺少锻炼以及加工食品的不健康饮食代替了很多家庭的正常健康食品的当前社会中,快速增长的非常常见的疾病是糖尿病。糖尿病的简单特征为由于胰腺中不足的(或没有)胰岛素生成或者在一些情况中由于对胰岛素的抗性造成的血糖浓度的升高。事实上,人体的血液化学有规律地在这种化学的正常范围之外。
依照国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation),目前全世界有2.46亿糖尿病患者,到2025年这一数量预期会达到3.8亿。在很多情况中,只要人体功能受到正确的监控并在适合的时候将葡萄糖(或胰岛素)供给人体,甚至慢性糖尿病也是非常可控的疾病。然而,为了正确响应于人体的需求,必须测定人体的需求。为了测定其当时的血液化学,糖尿病患者将定期抽取其血液样品并进行化学分析以测定他们是否具有过量的(或缺乏)葡萄糖。如果检测到葡萄糖过量,可以将胰岛素添加到患者的血液流中(通过特定注射、通过安装泵、或通过其他方式)以尝试将葡萄糖水平返回到正常范围内。类似地,如果血糖过低,那么个体能够消耗碳水化合物再次将该水平返回到正常范围。
尽管糖尿病通常被认为是可控的,因为能够从外部调节血液化学,但是不受控制的糖尿病的影响,即使只是短时期的,也能够是灾难性的。糖尿病通常破坏血管和神经,因此很多糖尿病患者会遭受并未意识到存在的伤害,直至其变得高度进展,且会需要侵略性的和改变寿命的治疗,例如截肢。控制糖尿病的失败也能够导致甚至更重大的并发症,包括肾衰竭、失明、脑损伤、心脏病发作或死亡。如从上面应当显而易见的那样,这种紧密控制的先决条件永远都是精确和频繁地监控血糖水平,例如告知治疗计划(即胰岛素剂量)和提供能够以最少的所得损伤迅速纠正任何不平衡。
由于需要定期监控血糖,因此对能够精确测定血液中葡萄糖含量的产品具有非常高的需求。这些装置通常称作葡萄糖计,最现代的葡萄糖计是通过抽取个人的一滴血液(通常从指尖获得)并将其放在对葡萄糖具有反应性的试片(strip)上。然后测定反应量,葡萄糖计返回表示血糖水平的指示。然后该糖尿病患者消耗食物或使用胰岛素纠正不平衡。如应当显而易见地那样,用单一用途的生物感应器试片每天验血多次的需求导致这些试片的大量需求。
以试验试片形式的单一用途葡萄糖生物传感器通常遵循类似的构造类型。试验试片通常包含以放置在基体上的干层形式的酶(通常是葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶)、媒剂(通常是氰铁酸盐)、指示剂和很多其他组分。这些干层然后可以与两个或更多个电极化学接触,该两个或更多个电极与葡萄糖计中的电连接件连接。
试验试片的测定方法通常是测光法和电化学法。这两种方法都使用类似的检测区设计。在测光系统中,测定是通过使用来自LED的窄波长束用光照射经反应的样品进行的。一部分漫反射到达光检测器并转化为电流。
在通常更常见的电流测定系统中,测定将反应产物再次转化为氧化形式。该反应发生在试验试片上的电极表面处,且需要扩散以将还原物类输送到表面并将氧化的媒剂输送远离其。原则上,这是比测光法中即时观察更缓慢的过程。然而,该反应能够在几秒或更短的时间内完成且通常是更耐用的且实施更简单的。
电化学测定量是干化学和包括评价算法的测定方法之间的紧密协作的结果。电化学试验试片的设计能够显著变化,尤其在用于接触试剂和血样的电极数量上以及从该试验试片上提取测量值的方式上。然而,大多数试验试片使用相同的一般原理,甚至在葡萄糖计的特别设计所提出的设计限制之内。
通常,在试验试片中,酶(葡萄糖氧化酶)催化葡萄糖氧化成葡糖酸内酯和氧化还原辅助因子(redox cofactor)。然后该葡糖酸内酯水解为葡糖酸。该水解用于将电子从葡萄糖转移给媒剂(氰铁酸盐),转移每分子葡萄糖产生已知量的指示剂(氰亚铁酸盐)。在试剂层中氰铁酸盐还原为氰亚铁酸盐导致该酶的再次氧化。
在任何情况中,测定的电流和因此关于葡萄糖水平的校正与试验试片中工作电极面积成比例。该工作电极是其中与血液中葡萄糖含量成比例发生电化学反应的电极。
该反电极必须正确作用使得该工作电极能够精确测定血液中的葡萄糖水平。实际上,在反电极处必须发生相反的反应用于使工作电极处的反应得以继续。该电极通常位于一个或多个基体上,然后其与干试剂(可能与其他基体)结合以形成试验试片。图1A显示了反应任何发生和基于在氰铁酸盐还原过程中生成的氰亚铁酸盐的消耗浓度电化学测定葡萄糖水平的框图。
在对该系统施加电极电势之后,测定电流。该反电极电势是由电极表面处的氰铁酸盐与氰亚铁酸盐的比例限定的。施加的电势在工作电极处提供了扩散限制的电流,因此氰亚铁酸盐的浓度能够通过双安培滴定法测定。该测量计测定工作电极电流,其与氰亚铁酸盐的浓度成比例,因此与葡萄糖浓度直接相关。然后使用试验试片和葡萄糖计通常特定的算法,能够测定葡萄糖浓度并返回给用户。
这一测定方法的一个优点是在试验试片的构造中的两个电极能够是相同的金属,这简化了构造。特别地,电极和基体构造可以形成大卷或其他结构,然后能够将其切开成试验试片中所用的所需的构造。有效地,在实施方案中,工作电极与反电极的选择是通过在所得到的试验试片中利用两个实际上相同的电极设置而简单确定的。
媒剂氰铁酸盐需要在两个电极处都同样地反应。因此,对两个电极都使用相同的材料(和构造)以简化结构是有利的。大多数现有的葡萄糖计使用涂覆有金或其他贵金属的塑料基体,通常以商业上便利的最纯粹的方式,以用作电极。
在基体上的涂覆量及其关于将电子从媒剂传递到电极表面的活性以及氰亚铁酸盐在工作电极上的扩散速率在精确测定血液中葡萄糖水平中具有重要的作用。特别地,将氰亚铁酸盐精确扩散到电极上的能力导致氰亚铁酸盐分子数量的精确计数,并因此对葡萄糖量的精确计数。计数约精确,该传感器在电极处的灵敏性越好。
此外,因为该葡萄糖计不直接测定分子数量,而是测量其电化学性质,该试片的电性质在测定的电势与葡萄糖浓度之间具有一致性的关系也是重要的。在很多方面,读数的一致性正如(如果没有更大)在算法进行葡萄糖浓度测量时读数的原始灵敏度一样重要。一致性的读数将提供更一致性的(和因此更精确的)结果,即使灵敏性降低了。
关于试验试片读数的一致性的一种考虑是原始的(或完整的)试验试片产品或组件的老化。因为试片设计为具有化学反应性,但该试验试片中所用的材料的化学组成随着时间能够改变,这又能够改变其电性质,因此改变所得到的输出测量值。如将认识到的那样,该测量计通常不可能考虑该试验试片的老化(或甚至测定它),且试验试片生产者通常不可能精确控制产品在商店或最终用户的存放储存,只是能够阻止充分旧的试验试片的使用(例如提供印刷有效期)。进一步地,迫使在其使用前存放储存一定的等待期以确保其在销售之前老化到一致的水平是无效的。
关于一些纯的(或接近纯的)贵金属电极(例如钯),我们相信该金属随着时间将会氧化,这将改变导电性质。实验测试已经显示这种改变在第100天内会开始发生。因为由于商业的原因校正葡萄糖计以接受一致老化的产品(与一致新的产品不同)以及由最终用户处理伴随的问题通常是更容易的,因此制备以下试验试片是所需的,其中电极在制备时以与其在老化之后(特别地在老化至少100天之后)相同的方式工作,而其不会表现出其他与老化相关的影响(实际上其是“预老化的”)。这样可使新的和老化的产品都以相同一致的水平运行,提高了产品的保存期和最终用户读数的一致性。
发明概述
由于现有技术中的这些和其他问题,本文尤其描述了电化学葡萄糖生物传感器,其包含:第一电极,其包含在其上设置有导电层的不导电的化学惰性的基体;第二电极,其包含在其上设置有导电层的不导电的化学惰性的基体,第二电极的导电层包含包含贵金属元素的金属层;连接第一电极和第二电极的葡萄糖反应性试片。第一电极的导电层包含含有贵金属元素的金属层和与该金属层直接接触设置的非金属导电层。
在一些实施方案中,第一电极的贵金属元素是钯。
第一和第二电极的包括贵金属的金属层的厚度是不同的。在一些实施方案中,该厚度在约10纳米-约10微米之间。在其他实施方案中,该厚度在约10纳米-约50纳米之间。在另一些实施方案中,该厚度在约20纳米-约30纳米之间。
该非金属导电层的厚度也能够是不同的。在一些实施方案中,该厚度在约1纳米-约10纳米之间。
该葡萄糖反应性试片可以包括酶、媒剂和指示剂。在一些实施方案中,该酶是葡萄糖氧化酶。该媒剂可以是氰铁酸盐。
在另一实施方案中,第二电极的导电层可以进一步包括与金属层直接接触设置的非金属导电层。在这种实施方案中,第一和第二电极的非金属导电层可以包括碳。
在一些实施方案中,该第二电极的贵金属元素包括金。在其他实施方案中,该非金属导电层包括碳。在另一些实施方案中,该基体可以包括热塑性聚合物。
本文还公开了活化的电化学葡萄糖生物传感器的形成方法,包括:提供基体;在基体上溅射第一层,该第一层包含含有贵金属元素的金属层或非金属导电层;和在第一层上溅射第二层,该第二层包含含有贵金属元素的金属层或非金属导电层。在该方法中,如果第一层是非金属导电层,那么第二层是包含贵金属元素的金属层,如果第一层是包含贵金属元素的金属层,那么第二层是非金属导电层。
在一些实施方案中,该第一和第二溅射步骤是在真空中发生的。在其他实施方案中,该贵金属元素是钯。
本文还公开了电化学葡萄糖生物传感器,包含:包含导电层的第一电极;包含导电层的第二电极,该导电层包含含有贵金属元素的金属层;和连接第一电极和第二电极的葡萄糖反应性试片。在该实施方案中,该第一电极的导电层包含:包含钯的金属层;和与该金属层直接接触设置的非金属导电层。在一些实施方案中,第二电极的贵金属元素包含金。在其他实施方案中,该非金属导电层包含碳,该非金属导电层的厚度在约1纳米-约10纳米之间。
附图简述
图1显示了在葡萄糖计中试验试片的化学作用和操作的功能框图。
图2A-2D显示了本发明的电极的不同实施方案的切穿图。
图3显示了可以用于产生本发明的电极的卷对卷溅射腔的功能框图。
图4显示了在金属层沉积之后电极的实施方案的切穿图。
图5显示了在将非金属层沉积在金属层之后电极的实施方案的切穿图。
图6提供了由包括钯与碳的电极、不含碳的老化钯电极和不含碳的新钯电极的EIS分析的结果图。
图7显示了钯/碳和老化的钯样品的CV对比图,进一步表明类似的特征。
图8显示了包括本发明的实施方案的电极的试验试片的框图。
优选实施方案的详述
本文描述了能够在糖尿病试验试片中用作电极、用于其他葡萄糖监控形式或用于其中需要这种活化的其他应用的贵金属层的制备和活化方法。本文所用的术语“活化”包括有效使电极如同其老化了特定时间那样运行,而这种老化不会实际发生。因此,被活化的产品将会是在其最初制备时(“新”产品)与已经使其在标准储存和包装试片件下保持一段时间的产品(“老化的”产品)类似地运行的产品。应当注意可以使用一定的包装、制备和其他技术阻碍或降低老化对产品的影响。然而,本发明并不关注这些,因为需要的是制备已知且在其是新的时具有一致的“预老化”特征以有效阻碍产品由于进一步老化而改变的产品。
活化的概念被设计为有效考虑老化对电极的作用并最初将产品向下移动到老化曲线。一些贵金属电极的反应性(根据贵金属,不进行任何活化)通常在制备之后立即是更显著的,且随时间改变的量减少。更特别地,对于一些贵金属电极(例如铂),注意到在制备之后的前100天内比超过100天的时期内的变化显然更为显著。进一步地,显著更长老化时间的产品通常能够排除伴随印刷产品有效期的使用。因此,在本发明的实施方案中,“老化的”产品包括普通技术人员已知类型的电极,其已经在该样品标准的储存试片件下闲置100天。“新的”产品包括在将其包装和初始放置在该试片件时的产品。“活化的”产品是在新的模拟了已经老化的未活化产品的特征的产品。
要注意的一个事情是本文预期的电极与经过老化且经过至少部分氧化的传统电极以类似的方式运行。然而,本文中的工艺并不用于氧化该贵金属,而是本文所述的一些电极首先使贵金属沉积,然后用非金属层涂覆,并不限制于任何特定的操作模式,其使该电极模拟了老化的电极,而不必产生氧化。然而,一些贵金属(例如金、银等)的反应性随时间通常保持相同,因此不需要涂覆非金属层。
图2提供了可以用作试验试片的一部分的多种电极(801)的切穿图。特别地,这些电极可以包含图1和8中所示的试验试片的工作电极或反电极。如图2A-2C中所示,该电极(801)包括金属层(201)和非金属层(203)。该金属层(201)和非金属层(203)以金属/非金属(图2A中所示)、非金属/金属(图2B中所示)或金属/非金属/金属(图2C中所示)的任意种顺序沉积在该基体(205)上以制备最高活性的电极材料。应当认识到根据电极的所需操作和特征(例如模拟老化时间),其他金属或非金属层和设置可以可替代地用于制备可替代的设置。如图2D中所示,一些电极(801) (例如包含金的那些)省去非金属层可是优选的。
通常,试验试片(800)将包括至少两个电极(801),且通常将包括在其上也将沉积化学组分(例如酶和媒剂)的基体。这可以包括在不同位置沉积有化学品的基体(205),从图2中的图像所示,或者可以包括用作化学作用的基础的不同的基体,根据试验试片的设计,将基体(205)附着到该不同的基体上。此外,各试验试片(800)可以包括至少两种相对相同的电极(801) (特别地,反电极和工作电极都包含相同贵金属(例如钯))或者至少两个不同的电极(特别地,例如包含钯的反电极和例如包含金的工作电极)。此外,根据该试验试片(800)被设计以操作的葡萄糖计的设计,该试验试片(800)可以包括多于两个电极、两个或更多个具有不同形状的电极、或者两个或更多个不同构造的电极。
该基体(205) (和如果存在的任何其他基体)可以包括挠性或刚性的任何材料,其通常是不导电的且与上述讨论的预期反应是化学惰性的。其通常将是塑料的形式,且能够包括但不限于聚酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、尼龙或其他聚合物。
通常,该金属层(201)将包括贵金属。贵金属的特别实例包括都拿不限于:钌、铑、钯、银、锇、铱、钯、金或其任意组合。在一些实施方案中,该金属将以沉积时商业上可实施的最纯的形式提供以除去氧化形式。该金属可以通过不同的已知的沉积技术沉积在挠性基体上作为非常薄的层,通常在约10纳米-约10微米范围内,优选在约10纳米-约50纳米,更优选在约20纳米-约30纳米。该金属层可以通过沉积在该贵金属的表面上的非金属导电层随着将其沉积在基体上而将其活化。然而,如上所述,在一些情况中,可能不必通过沉积非金属层来活化该金属层。
如果存在,该非金属层通常将包括普通技术人员已知的任意导电的非金属材料。其包括但不限于:导电透明涂层材料,例如但不限于碳(通常为石墨的形式)和导电聚合物,尽管在其他实施方案中也可以使用其他导电非金属材料及其组合。该非金属导电层通常将包括比金属层更薄得多的层,且通常对于在15纳米-100纳米范围内的钯电极而言,将在1纳米-10纳米范围内。
图3显示了在实施方案中能够用于作为在塑料基体上受控沉积金属和非金属层的方法溅射的卷对卷涂覆系统的实施方案。这种卷对卷涂覆系统通常在以卷对卷形式在塑料膜上制备了原子水平的涂层,因此降低了该材料的成本,且是用于电极构造的优选实施方案。然后能够将该卷以已知方式切开以形成各试验试片的特别的电极部件。溅射应用通常提供了非常清洁和均匀的层,几乎没有或没有被环境因素污染,因为任意或所有层都能够在真空或惰性环境中沉积以提供更纯的涂层。然而,普通技术人员将会理解到溅射不是必需的,其他沉积方法也可以用于电极构造中。
图4和5显示了依照已知方法操作的图3的装置形成的材料的布置。在图4中,在第一溅射步骤中沉积初始金属层。在图5中,通过第二溅射步骤将非金属层置于其上。该金属层是通过使用任何贵金属构造的,然而在图4的实施方案中,其包括钯。该层优选将是高度均匀的,且通常具有一致的厚度。在图5中,该金属层在其上布置有非金属层(在该情况中为碳)。通过相同的溅射方法使用用于沉积的非金属导电材料以受控厚度沉积非金属层。在图5中,非金属材料层的厚度不高于1微米,优选在1埃-1微米之间,更优选厚度为5埃-50纳米。然而,这绝不是必需的,且其他厚度也可以使用。
包括分层的钯和碳的电极已经确定与不包含非金属层的电极相比对其电性质的与老化相关的改变更具抗性,而且其提供了类似于老化的(老化100天的)平坦的钯电极的电性质。即,这种构造如上所述活化。
图6提供了EIS分析,显示了新样品(老化少于72小时)、具有碳层的钯(约28纳米)电极(具有不同碳层厚度的三个样品) vs.老化的(老化150天)的不含碳的钯(约26-28纳米)层和新的(老化少于72小时)的不含碳的钯(28纳米)层的区别。如能够看到的那样,未经老化的钯/碳分层电极(碳层厚度为0.5微米)相当紧密遵循经老化的钯电极的性能。图7显示了相同的钯/碳和经老化的钯样品的CV比较,进一步表明了类似的特征。
如从图6中应当显见的那样,不仅通过使用碳层能够“模拟”特定老化的电极,改变碳层的厚度也能够允许得到略微不同的性质。
尽管已经结合某些实施方案(包括目前被认为是优选的实施方案的那些)的描述公开了本发明,然而该详细描述意于是示例的,且不应当被认为是对本发明的范围的限制。如本领域普通技术人员将会认识到的那样,本发明也包括除了本文详细描述的那些之外的其他实施方案。在不脱离本文所述的任何发明的精神和范围的情况下可以进行所述实施方案的改进和变化。
将进一步认识到在兼容的情况下,对本发明的任何单一组分给出的任何范围、数值或特征能够与本发明的任何其他组分给出的任何范围、数值或特征可互换使用,以形成本文全文给出的对各组分具有限定的数值的实施方案。进一步地,除非另外指出,对种类或类别提供的范围也能够适用于该种类内的组分或该类别的成员。
Claims (21)
1.电化学葡萄糖生物传感器,其包含:
第一电极,其包含在其上设置有导电层的不导电的化学惰性的基体,该导电层包含:
包含贵金属元素的金属层;和
与该金属层直接接触设置的非金属导电层;
第二电极,其包含在其上设置有导电层的不导电的化学惰性的基体,该导电层包含含有贵金属元素的金属层;和
连接第一电极和第二电极的葡萄糖反应性试片。
2.权利要求1的电化学葡萄糖生物传感器,其中该第一电极的贵金属元素是钯。
3.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中第一和第二电极的包含贵金属的金属层的厚度在约10纳米-约10微米之间。
4.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中第一和第二电极的包含贵金属的金属层的厚度在约10纳米-约50纳米之间。
5.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中第一和第二电极的包含贵金属的金属层的厚度在约20纳米-约30纳米之间。
6.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中该非金属导电层的厚度在约1纳米-约10纳米之间。
7.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中该葡萄糖反应性试片包含酶、媒剂和指示剂。
8.权利要求7的电化学葡萄糖生物传感器,其中该酶是葡萄糖氧化酶。
9.权利要求8的电化学葡萄糖生物传感器,其中该媒剂是氰铁酸盐。
10.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中该第二电极的导电层进一步包含与所述金属层直接接触设置的非金属导电层。
11.权利要求10的电化学葡萄糖生物传感器,其中第一和第二电极的非金属导电层包含碳。
12.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中第二电极的贵金属元素包含金。
13.权利要求12的电化学葡萄糖生物传感器,其中该非金属导电层包含碳。
14.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中该非金属导电层包含碳。
15.权利要求2的电化学葡萄糖生物传感器,其中该基体包含热塑性聚合物。
16.活化的电化学葡萄糖生物传感器的形成方法,包括:
提供基体;
在基体上溅射第一层,该第一层包含含有贵金属元素的金属层或非金属导电层;和
在第一层上溅射第二层,该第二层包含含有贵金属元素的金属层或非金属导电层,且其中:
当第一层是非金属导电层,那么第二层是包含贵金属元素的金属层;和
当第一层是包含贵金属元素的金属层,那么第二层是非金属导电层。
17.权利要求16的方法,其中该第一和第二溅射步骤是在真空中发生的。
18.权利要求16的方法,其中该贵金属元素是钯。
19.电化学葡萄糖生物传感器,包含:
包含导电层的第一电极,该导电层包含:
包含钯的金属层;和
与该金属层直接接触设置的非金属导电层;
包含导电层的第二电极,该导电层包含含有贵金属元素的金属层;和
连接第一电极和第二电极的葡萄糖反应性试片。
20.权利要求19的电化学葡萄糖生物传感器,其中该第二电极的贵金属元素包含金。
21.权利要求19的电化学葡萄糖生物传感器,其中该非金属导电层包括碳,该非金属导电层的厚度在约1纳米-约10纳米之间。
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