CN104853674A - 通过施加电压优化传感器功能的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种初始化诸如葡萄糖传感器之类的分析物传感器的方法。在传感器已断开并再次连接的情况下，确定断开时间并且基于所述断开时间选择传感器初始化规则。所述传感器初始化规则可包括向所述传感器施加第一系列电压脉冲。本发明还提供一种检测传感器的水合的方法。

Description

通过施加电压优化传感器功能的方法和系统
相关申请的交叉引用
本申请根据第120章的规定要求2012年11月13日提交的美国申请第13/675,813号的优先权，该美国申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于分析物传感器(例如，用于监控糖尿病的葡萄糖传感器)领域以及制造和使用这些传感器的方法和材料的领域。更加具体而言，本发明属于初始化分析物传感器的方法和装置。
背景技术
诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转换成可检测信号的设备。本领域已有用于各种不同的分析物的多种类型的生物传感器。已研究的大多数生物传感器的类型是电流型葡萄糖传感器，其对于成功控制糖尿病的葡萄糖水平而言至关重要。
典型的葡萄糖传感器根据下列化学反应工作：
H2O2→O2+2H++2e-       方程式2
葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应，生成葡萄糖酸和过氧化氢(方程式1)。H2O2如方程式2所示的进行电化学反应并且可由恒电位器测量电流。在本领域已知的多种氧化还原酶中发生的反应用于多种电流型传感器设计。
随着分析物传感器技术的成熟和新的传感器技术应用的发展，本领域需要有利于在新的技术应用中使用传感器的方法和材料。例如，医院越来越多地使用连续葡萄糖传感器监控患者的生理机能，例如，在ICU环境中。在这样的医院环境中，出现了传感器必须从传感器电子元件中断开并与传感器电子元件再次连接的情况，例如，当患者需要进行核磁共振成像(MRI)过程时。因为处理器与MRI不相容，传感器电子元件需要与传感器断开直至MRI完成。
在常规的传感器启动过程中，如果传感器与传感器电子元件断开并与传感器电子元件再次连接，那么在传感器变得足以稳定至开始再次检测之前会产生明显延迟。所述延迟可从几分钟持续至几个小时，从而使临床环境中的护理变得复杂。此外，个人在非医院环境中使用分析物传感器(例如，糖尿病患者使用葡萄糖传感器管理他们的疾病)时，传感器植入之后相对长的传感器初始化和/或启动时间段可能会由于对使用者而言的不便利性和延迟接收关于使用者的健康的信息而产生问题。因为很多糖尿病患者没有经过医疗训练，他们可能会由于与这些管理(例如，两个小时的启动期，这从患者的每天日常活动而言可能是不方便的)相关的复杂性而放弃对血糖水平的最佳监控和调节。
鉴于上述原因，设计成降低传感器初始化和/或启动时间的方法和传感器系统是理想的。
发明内容
本文公开的本发明提供用于优化已与分析物传感器的分析物监控系统的电子元件(例如，暂时地)断开的分析物传感器的初始化和/或性能的方法和系统。本发明的很多方面在例如住院过程(例如核磁共振成像(MRI)过程)中可植入的电化学葡萄糖传感器暂时与分析物监控系统的电子元件断开的情况下是有用的。
本文公开的本发明具有多个方面。本发明包括初始化分析物传感器的方法，通常是电化学分析物传感器，所述方法包括确定断开时间，其中，所述断开时间是传感器已与传感器电子元件断开的时间量，以及随后基于断开时间选择初始化规则。通常，所述初始化规则选自包括下述(a)和(b)的组或由(a)和(b)构成的组：(a)第一初始化方案，包括向传感器第一系列电压脉冲，和(b)第二初始化方案，包括向传感器施加第二系列电压脉冲，其中，如果所述断开时间落入第一时间范围，那么选择所述第一初始化方案，如果所述断开时间落入第二时间范围，那么选择第二初始化方案。简单来说，本领域技术人员可随后将所选择的初始化规则应用于传感器。
本发明还包括用于初始化分析物传感器的装置，所述装置包括：配置为确定所述分析物传感器已与传感器电子元件断开的时间量的断开计时器，配置为基于所述断开时间选择初始化规则的初始化规则选择器，所述初始化规则选择器配置为选择：(a)第一初始化方案，包括第一系列电压脉冲，和(b)第二系列初始化方案，包括第二系列电压脉冲，其中，如果所述断开时间落入第一时间范围，那么选择所述第一初始化方案，如果所述断开时间落入第二时间范围，那么选择第二初始化方案，所述装置被配置为将所选择的初始化规则应用于分析物传感器。
初始化规则的组可进一步包括(c)第三初始化方案，包括不向传感器施加电压，其中，如果断开时间小于所述第一时间范围和所述第二时间范围，那么选择所述第三初始化方案。
例如，可以基于传感器与传感器电子元件断开的特定情况，使用不同的断开时间范围。例如，所述第一时间范围可大于120分钟(例如，120分钟到至少24小时，等)。类似地，例如，所述第二时间范围可以是10分钟至120分钟。
优选地，所述方法还包括在施加了所选择的初始化电压之后，将稳定电压施加于传感器持续第一稳定时间。所述方法还可包括在施加第一稳定电压之后确定传感器是否稳定，并且如果传感器不稳定的话，那么向传感器施加第二稳定电压持续第二稳定时间。稳定时间段的实例包括小于40分钟的时间，例如，10分钟，16分钟，20分钟和26分钟，或30分钟。所述第二稳定时间可与所述第一稳定时间相同或不同。
本发明可包括在稳定传感器之后，如果传感器稳定的话，校正传感器。校正可包括使用血糖仪测量血糖和校正所发现的传感器测量值的值。优选地，传感器校正可仅在断开时间落入第一时间范围或第二时间范围时进行。有利地是，如果传感器在预定最大稳定时间之后不稳定的话，那么结束初始化规则，这样可将新的传感器连接至传感器电子元件。所述预定的最大稳定时间段可以是30分钟或更长时间。其他的预定的最大稳定时间段也是可以的，例如，35分钟或40分钟。
简单来说，确定断开时间包括测量传感器的电流输出并且比较所测量的输出与断开阈值。一种可能的阈值是0.6nA。潜在的阈值的示例性范围是1nA至10nA。优选地，计时器记录断开时间。优选地，计时器内置于程序中。当电流输出高于再次连接阈值，例如4nA时，检测到再次连接事件。
优选地，第一初始化方案包括施加至少两个电压持续第一预定初始化时间。所述至少两个电压可以是脉冲电压，步进电压或转换电压。它们可以重复顺序施加或每次可仅施加一种电压。类似地，第二初始化方案优选地包括施加至少两个电压持续第二预定初始化时间。所述至少两个电压可以是脉冲电压，步进电压或转换电压。它们可以重复顺序施加或每次可仅施加一种电压。所述预定第二初始化时间可以小于30分钟。
本发明可包括用于检测传感器水合的方法或装置。优选地，在应用所选择的初始化规则之前检测水合，并且，优选地，所述水合包括向传感器施加一系列水合脉冲持续第一水合时间，在施加一系列水合脉冲的过程中记录传感器的电流响应，以及将电流响应和预定的水合阈值进行比较。如果电流响应达到或超过预定的水合阈值，那么终止施加一系列水合脉冲。如果在第一预定水合时间过程中电流响应没有达到预定的水合阈值的话，检测水合还可包括向传感器施加第二系列的水合脉冲持续第二水合时间。例如，预定的水合阈值可以是100nA或50nA。水合脉冲的实例可以是一系列0V和2V的脉冲，例如，每个20秒或2分钟。
优选地，分析物检测系统还包括与电子元件设备通讯的监测设备，其中，所述监测设备包括监测所接收的来自分析物传感器的信号并根据所述信号计算分析物的浓度的电路。所述监测设备可直接连接至传感器和/或传感器电子元件或者可无线接收数据。传感器电子元件可以是监测器的一部分或与监测器是断开的。
本发明的其他目的、特征和优势通过下文的详细描述对于本领域技术人员而言将会变得明显。然而，可以理解的是，详细描述和特定实例虽然显示了本发明的一些实施方式，然而是以举例说明的目的给出本发明，而非限定本发明。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内对本发明做出很多改变和改良，并且本发明包括所有这些改良。
附图说明
本发明将通过参考下面附图以非限定的实例的方式进一步描述，其中：
图1提供葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的熟知的反应示意图。如以分步的方式所显示的，该反应涉及水中的葡萄糖氧化酶(GOx)，葡萄糖和氧。在反应的还原半反应中，两个质子和电子从1-D-葡萄糖转移至酶，生成d-葡萄糖酸内酯。在反应的氧化半反应中，酶被氧分子氧化，生成过氧化氢。d-葡萄糖酸内酯随后与水发生反应，水解内酯环并生成葡萄糖酸。在本发明的一些电化学传感器中，由该反应生成的过氧化氢在工作电极处被氧化(H2O2→2H++O2+2e-)；
图2提供本发明的典型的层状分析物传感器配置的示意图；
图3提供举例说明体现本发明的特征的皮下传感器插入套件，遥测特征监测器发射器设备和数据接收设备的透视图；
图4提供举例说明根据本发明的实施方式的初始化方案的选择的流程图；
图5提供举例说明根据本发明的实施方式的初始化方案的流程图；
图6提供举例说明根据本发明的实施方式的初始化方案的流程图；
图7提供举例说明根据本发明的实施方式的初始化方案的流程图；
图8A提供表示根据本发明的一种实施方式的电势(V)与时间(s)的图；
图8B提供表示根据本发明的一种实施方式的电势(V)与时间(s)的图；
图9A提供表示在断开两个小时之后当传感器再次连接至处理器时的信号响应(iSig)的图；
图9B提供表示根据本发明的实施方式断开和初始化两个小时之后当传感器再次连接至处理器时的信号响应(iSig)的图；
图10提供根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图11提供根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图12提供根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图13是根据本发明的实施方式的水合方案的示意图；
图14是根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图15是根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图16是根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图17是根据本发明的实施方式的初始化方案的示意图；
图18是显示根据本发明的用于一些初始化方案的恢复时间的箱型图；
图19是显示基于本发明的初始化方案中的时间量的恢复时间的箱型图；
图20显示根据本发明的可用于测量电流的恒电位器的示意图。如图20所示，恒电位器300可包括运算放大器310，该运算放大器连接在电路中，从而具有两个输入Vset和Vmeasured。如图所示，Vmeasured是参比电极和工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是跨过工作电极和参比电极的最优的理想电压。测量对电极和参比电极之间的电流，产生作为恒电位器的输出的电流测量值(isig)。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的本领域的所有术语、符号和其他科学术语或技术术语意在具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，在本文中可定义具有通常理解的含义的术语，并且本文中这些定义所包括的内容不应当被解释成表示与本领域普遍理解的含义有本质的区别。本文描述或涉及的很多技术和步骤是本领域技术人员很好理解的并且通过使用常规方法而普遍使用。适当地，除非另有说明，涉及商售试剂盒和试剂的使用的步骤通常根据生产商定义的规程和/或参数实施。下文定义了多个术语。
本文涉及的所有公开出版物通过引用并入本文以公开和描述与所引用的公开出版物有关的方法和/或材料。本文引用的公开出版物因其公开的内容早于本申请的提交日而被引用。这并不构成发明人承认这些公开出版物由于具有较早的优先权日期或在先发明日期而具有在先的权利。进一步地，实际公开日期可不同于那些所显示的日期并且需要单独验证。
应当理解的是，本发明不限于所描述的特定方法、规程、装置和试剂，当然这些方法、规程、装置和试剂可发生改变。还可理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，但无意限定本发明的范围，本发明的范围仅由后附的权利要求书限定。
应当注意的是，本文和后附的权利要求书中使用的单数形式(“a”，“and”和“the”)包括复数指代物，除非另有明确说明。因此，例如，涉及“氧化还原酶”包括本领域技术人员已知的多种这样的氧化还原酶及其等同物，等等。说明书和相关权利要求书中记载的涉及数值的所有数字应当被理解为由术语“约”修饰，所述数值可从数字上被表征为数值，而非整个数字(例如，溶液中化合物的浓度)。
本文使用的术语“分析物”是一个广义术语并且以其常规含义使用，包括但不限于：是指可被分析的诸如生物流体(例如，血液、间质液、脑脊液、淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然生成的物质、人工物质、代谢物和/或反应产物。在一些情况下，通过检测区域，设备和方法而测量的分析物是葡萄糖。然而，也考虑其他分析物，包括但不限于：乳酸盐。在一些实施方式中，血液或间质液中天然存在的盐类、糖类、蛋白质脂肪、维生素和激素可构成分析物。所述分析物可天然存在于生物流体中(即，内源性的)，例如，代谢产物，激素，抗原，抗体，等等。可选地，分析物可引入体内(即，外源性的)，例如，用于成像的对比剂，放射性同位素，化学试剂，基于氟碳的合成血液，或药物或药物组合物，包括但不限于：胰岛素。药物和药物组合物的代谢产物也被认为是分析物。
本文使用的术语“传感器”是广义术语并且以其常规含义使用，包括但不限于：检测分析物的分析物-监测设备的一部分或几个部分。传感器通常包括具有工作电极，参比电极和任选地对电极的电化学电池，所述工作电极，参比电极和任选地对电极穿过并固定于传感器主体中，形成位于主体上的一个位置上的电化学反应表面，位于主体上的另一位置上的电连接，和粘附于主体并覆盖电化学反应表面的膜系统。在传感器的总体运行过程中，生物样品(例如，血液或间质液)或其一部分接触(直接接触或穿过一个或多于一个膜或区域之后接触)酶(例如，葡萄糖氧化酶)；生物样品(或其一部分)的反应导致反应产物的形成，从而确定了生物样品中的分析物水平。
本文使用的术语“电势(“electrical potential”和“potential”)”是广义术语并且以其常规含义使用，包括但不限于产生电流的电路中两点之间的电势差。本文中使用的术语“系统噪声”是广义术语并且以其常规含义使用，包括但不限于：不理想的电子噪声或扩散相关噪声，其可包括例如，高斯噪声、运动相关噪声、闪烁噪声、动力噪声或其他白噪声。
如下文详细讨论的，本发明包括使用电化学传感器，其测量目标分析物的浓度或代表流体中分析物的存在或分析物的浓度的物质的浓度。传感器可任选地为连续设备，例如，皮下设备、透皮设备或血管内设备。所述设备可任选地分析多种不连续血液样本。本文公开的传感器可使用任何已知的方法，包括侵入式检测技术、微创检测技术和无创检测技术，从而提供代表目标分析物浓度的输出信号。典型地，传感器的类型是检测氧存在条件下酶和分析物之间的酶反应产物或反应物作为体内或体外分析物测量值的类型。这些传感器通常包括围绕酶的膜，分析物迁移穿过该膜。随后，产物可通过使用电化学方法测量，随后电极系统的输出充当分析物测量值。
本文公开的本发明包括例如在皮下或透皮监测糖尿病患者体内的血糖水平时使用的传感器类型。本领域已研发了多种可植入的电化学生物传感器用于治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计使用一些形式的固定酶以实现其生物特异性。本文描述的本发明可由多种已知的电化学传感器调节并且通过多种已知的电化学传感器实施，所述电化学传感器包括，例如，美国专利申请US20050115832,美国专利US6,001,067,US6,702,857,US6,212,416,US6,119,028,US6,400,974,US6,595,919,US6,141,573,US6,122,536,US6,512,939,US5,605,152,US4,431,004,US4,703,756,US6,514,718,US5,985,129,US5,390,691,US5,391,250,US5,482,473,US5,299,571,US5,568,806,US5,494,562,US6,120,676,US6,542,765,US7,033,336,以及PCT国际公布WO 01/58348,WO 04/021877,WO 03/034902,WO 03/035117,WO 03/035891,WO 03/023388,WO 03/022128,WO 03/022352,WO 03/023708,WO 03/036255,WO03/036310WO 08/042,625,和WO03/074107,以及欧洲专利申请EP 1153571，上述专利文献的全部内容通过引用并入本文。
虽然本发明可包括葡萄糖和/或乳酸盐传感器，但是本文公开的方法和装置可被调节成用于本领域已知的多种传感器中的任何一种。用于制造和使用本文公开的这些元件的分析物传感器元件、构造和方法可用于建立多种层状传感器结构。本发明的这些传感器可表现出出乎意料的灵活性和通用性，这是使多种多样的传感器配置设计成检查多种分析物种类的特征。
典型地，根据本发明，将分析物浓度转换成可处理的信号是通过电化学方法进行的。这些转换器可包括本领域已知的多种基于电流测定的传感器、基于电势测定的传感器或基于电导测定的传感器中的任何一种。而且，本发明的微加工传感器技术和材料可应用于以基本上非平面方式或基本上平面方式制造的其他类型的转换器(例如，声波检测设备、热敏电阻、气敏电极、场效应晶体管、光学和渐逝场波导，等等)。在Christopher R.Lowe in Trendsin Biotech.1984,2(3),59-65的文章中发现了可在生物传感器和多种类型的分析应用中开发的有用的讨论和转换器的表格，其中，总体上可使用每种类型的转换器或生物传感器。
本发明的特定方面在下面的部分中详细讨论。
I.本发明的典型元件、配置和分析物传感器实施方式
A.本发明的实施方式中发现的典型构造
图2举例说明了本发明的典型传感器实施方式100的横截面。该传感器实施方式由多种组分形成，所述多种组分通常以根据本文公开的本发明可接受的方法和/或本文公开的本发明的具体方法设置于彼此之上的层状形式的各种不同的导电和非导电组分形成。传感器的组分在本文中通常表征为层，因为，例如，这使得图2所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员可以理解的是，传感器组分可结合，以使多个组分形成一个或多于一个异质层。在这种情况下，本领域技术人员可理解的是，层状组分的顺序可发生改变。
图2所示的实施方式包括支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合物基板之类的材料制成，基底层102可自支撑或进一步由本领域已知的另一材料制成。本发明可包括设置于基底层102上的和/或与基底层102结合的导电层104。典型地，导电层104包括一个或多于一个电极。运行的传感器100通常包括多个电极，例如，工作电极、对电极和参比电极。本发明还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极和/或一个或多于一个执行多种功能的电极，例如，既充当参比电极又充当对电极的电极。
如下文详细讨论的，基底层102和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生产。优选地，传感器电路通过将所设置的导电层104蚀刻成理想的导电路径图案来界定。传感器100的典型电路包括两个或多于两个相邻的导电路径，其中，近端区域形成触片，远端区域形成传感器电极。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层106可设置于传感器100的一部分上。用作绝缘保护覆盖层106的可接受的聚合物涂层可包括但不限于：无毒生物相容性聚合物，例如，硅氧烷化合物，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩膜，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。在本发明的传感器中，一个或多于一个暴露的区域或孔108可制造成穿过覆盖层106以使导电层104向外界环境开放，并且例如，使诸如葡萄糖之类的分析物渗透传感器的各层并由检测元件检测。孔108可由多种技术形成，包括激光消融，胶带遮盖，化学研磨或蚀刻或光刻显影，等等。在制造过程中，还可将二次光刻胶施加于保护层106以界定保护层的待除去以形成孔108的区域。暴露的电极和/或触片还可经过二次加工(例如通过孔108进行二次加工)，例如额外的电镀加工，从而制备表面和/或加强导电区域。
在图2所示的传感器配置中，分析物检测层110(其通常是传感器化学层，是指该层中的物质经过化学反应产生可被导电层检测到的信号)设置于导电层104的暴露的电极中的一个电极或多于一个电极上。典型地，分析物检测层110是酶层。最典型地，分析物检测层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如，酶葡萄糖氧化酶。任选地，分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的第二载体蛋白结合。优选地，分析物检测层110中的诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖反应生成过氧化氢，其是随后调节电极处的电流的化合物。因为电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，所以，过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，葡萄糖的浓度可通过监测电流的这种调节来确定。优选地，过氧化氢在作为阳极(本文中也称为阳极工作电极)的工作电极处被氧化，得到的电流与过氧化氢浓度成比例。通过改变过氧化氢浓度而产生的电流的这种调节可由诸如通用传感器电流型生物传感器检测器之类的多种传感器检测器装置中的任何一种或本领域已知的诸如由Medtronic Diabetes生产的葡萄糖监测设备之类的其他多种类似的设备中的一种监测。
分析物检测层110可施加于导电层的一部分之上或导电层的整个区域之上。典型地，分析物检测层110设置于作为阳极或阴极的工作电极上。任选地，分析物检测层110还设置于对电极和/或参比电极上。虽然分析物检测层110的厚度可高达约1000微米(μm)，但是分析物检测层相对于本领域先前描述的传感器中发现的那些分析物检测层通常相对较薄，并且，例如，厚度通常小于1微米、小于0.5微米、小于0.25微米或小于0.1微米。如下文详细讨论的，生产薄的分析物检测层110的一些方法包括将所述层涂刷于基板上(例如，铂黑电极的反应性表面)以及旋转涂覆工艺、浸沾和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝网印刷工艺等等。涂刷可用于：(1)使分层精确定位；和(2)将所述层深入推至电极的反应性表面的构造中(例如，由电沉积工艺生产的铂黑)。
典型地，分析物检测层110涂覆和/或设置于一个或多于一个其他各层附近。任选地，所述一个或多于一个其他各层包括设置于分析物检测层110上的蛋白质层116。典型地，蛋白质层116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的蛋白质。典型地，蛋白质层116包括人血清白蛋白。优选地，其他层可包括分析物调节层112，其设置于分析物检测层110上以调节分析物与分析物检测层的接触。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制膜，其调节与存在于分析物检测层中的诸如葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这种葡萄糖限制膜可由多种多样的已知的适于这些目的的材料制成，例如，硅氧烷化合物，例如，聚二甲基硅氧烷，聚氨酯，聚脲纤维素乙酸酯，Nafion，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶或任何其他合适的本领域技术人员已知的亲水性膜。
传感器层的构造或厚度可方便地用于优化传感器性质。例如，细长的基底层可由介电或聚酰亚胺陶瓷材料构成，所述细长的基底层的厚度为至少100微米。分析物调节层的厚度可以是至少6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、15微米、20微米、25微米或30微米。本发明可使用厚(例如，25微米或30微米)的分析物传感器层，因为，该厚层被观测到在一系列信号(例如，葡萄糖浓度)上对分析物信号的线性进行优化。这种厚层具有理想的其他性质，例如，较长的分析物调节层寿命(例如，由于额外的材料产生的)，这是使所述厚层特别适于长期传感器的性质。
如图2所示，促粘层114可设置于分析物调节层112和分析物检测层110之间，从而促进它们的接触和/或粘附。如图2所示，促粘层114可设置于分析物调节层112和蛋白质层116之间，从而促进它们的接触和/或粘附。促粘层114可由促进这些层之间的结合的本领域已知的多种材料中的任何一种制成。典型地，促粘层114包括硅烷化合物。可选地，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分交联或制备成使分析物调节膜层112设置成在没有促粘层114的调节下直接接触分析物检测层110。
传感器可被设计成包括诸如下文讨论的干扰抑制层之类的额外的层。
B.在本发明的实施方式中使用的典型的分析物传感器组分
下面公开的内容提供了可用于本发明的传感器的典型元件/组分的实例。虽然这些元件可被描述成分开的单元(例如，分层)，但是本领域技术人员可理解的是，传感器可被设计成包含具有下文所讨论的元件/组分的全部材料性质和/或功能或者所讨论的元件/组分的材料性质和/或功能中的一些的组合(例如，既用作支撑基底组分和/或导电组分和/或分析物检测组分的基质又充当传感器中的电极的元件)。本领域技术人员可理解的是，这些薄膜分析物传感器可适用于多种传感器系统，例如，下文所述的那些传感器系统。
基底组分
本发明的传感器通常包括基底组分(参见，例如，图2中的元件102)。术语“基底组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用，是指通常向在彼此顶部上堆叠的多个组分提供支持基质的装置中的组分，所述多个组分包括功能性传感器。在一种形式中，基底组分包括绝缘(例如，电绝缘和/或水不可渗透)材料的薄膜片。该基底组分可由具有诸如介电性质、水不可渗透性和密闭性之类的理想性质的多种材料制成。一些材料包括金属基板、和/或陶瓷基板和/或聚合基板等。
基底组分可以是自支撑的或进一步由本领域已知的另一材料支撑。在图2所示的传感器配置中，基底组分102可包括陶瓷。可选地，基底组分可包括诸如聚酰亚胺之类的聚合材料。陶瓷基底可包括主要是Al2O3(例如，96％)的组合物。用于可植入设备的用作绝缘基底组分的氧化铝的使用在美国专利US4,940,858,US4,678,868和US6,472,122中公开，这些美国专利的全部内容通过引用并入本文。本发明的基底组分可进一步包括本领域已知的其他元件，例如，密封的通孔(参见，例如，WO03/023388)。基于特定的传感器设计，基底组分可以是相对较厚的组分(例如，厚度大于50微米、100微米、200微米、300微米、400微米、500微米或1000微米)。可选地，本领域技术人员可在薄组分(例如小于约30微米)中使用非导电陶瓷，例如，氧化铝。
导电组分
本发明的电化学传感器通常包括设置于所述基底组分上的导电组分，所述导电组分包括与待分析的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)接触的至少一个电极(参见，例如，图2中的元件104)。术语“导电组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用，是指导电传感器元件，例如电极，其能够测量可检测的信号并将该信号传导至检测装置。该导电组分的示例性的实例是可响应暴露于刺激而测量电流的增加或减少的导电组分，所述刺激例如与不经历下述物质的浓度的变化的参考电极相比分析物或其副产物的浓度的变化，所述物质包括分析物、当分析物与存在于分析物检测组分110中的组合物(例如，葡萄糖氧化酶)相互作用时所用的共反应物(例如，氧)或该相互作用的反应产物(例如，过氧化氢)。这些元件的示例性的实例包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子的浓度发生改变的条件下产生可变的可检测的信号的电极。通常，导电组分中的这些电极中的一个是工作电极，其可由抗腐蚀金属或碳制成。碳工作电极可以是玻璃状的或石墨的，并且可由固体或糊状物制成。金属工作电极可由铂族金属制成，所述铂族金属包括钯或金，或者金属工作电极可由抗腐蚀的金属导电氧化物制成，例如，二氧化钌。可选地，电极可包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是金属线或例如通过涂覆或印刷施加于基板的导电薄膜。通常，仅仅金属或碳导体的表面的一部分与含有分析物的溶液电解接触。该部分称为电极的工作表面。电极的其余表面通常通过电绝缘覆盖组分106与溶液隔绝。用于产生这种保护性覆盖组分106的有用的材料的实例包括聚合物，例如，聚酰亚胺，聚四氟乙烯，聚六氟丙烯以及诸如聚硅氧烷之类的硅氧烷。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常还包括参比电极或合并的参比电极和对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对/参比电极，那么其可包括分开的对电极，所述对电极可由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多于一个工作电极和一个或多于一个对电极，参比电极和/或对/参比电极。本发明的传感器可具有两个，三个或四个或多于四个工作电极。传感器中的这些工作电极可连接成整体或它们可保持分开。任选地，电极可设置于单个表面上或可设置于传感器结构的侧面。可选地，电极可设置于传感器结构的多个表面上或多个侧面上(并且例如，可通过通孔穿过传感器材料连接至其上设置有电极的表面)。电极的反应性表面可具有不同的相对面积/尺寸，例如，1X参比电极，2.6X工作电极，3.6X对电极。
典型地，对于体内应用而言，本发明的传感器可皮下植入哺乳动物(例如，人)的皮肤中，用于与哺乳动物的体液(例如血液)直接接触。可选地，传感器可植入哺乳动物体内的其他区域(例如，腹腔内空间)中。当使用多个工作电极时，它们可一同植入体内或植入体内的不同位置。对电极、参比电极和/或对/参比电极还可植入哺乳动物体内工作电极的附近或其他位置。
本发明包括包含由纳米结构材料构建的电极的传感器。本文使用的“纳米结构材料”是制备成具有至少一个维度小于100nm的物质。实例包括但不限于：单壁纳米管，双壁纳米管，多壁纳米管，纳米管束，富勒烯，纳米蚕茧，纳米线，纳米纤维，纳米洋葱，等等。
干扰抑制组分
本发明的电化学传感器任选地包括设置于电极表面和待分析的环境之间的干扰抑制组分。具体而言，所述传感器可依赖于在施加的恒定电势条件下在工作电极表面上的酶反应产生的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用。因为基于过氧化氢的直接氧化作用的电流检测需要相对高的氧化电势，所以，使用这种检测方案的传感器可能受到来自存在于诸如抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚之类的生物流体中的可氧化的物质的干扰。在这种情况下，术语“干扰抑制组分”在本文中根据本领域可接受的术语含义使用，是指起到抑制这些可氧化的物质产生的虚假信号的作用的传感器中的涂层或膜，所述可氧化的物质干扰对待检测的分析物产生的信号的检测。一些干扰抑制组分通过尺寸排除(例如通过排除特定尺寸的干扰物质)发挥作用。干扰抑制组分的实例包括诸如亲水性聚氨酯，纤维素乙酸酯(包括合并了诸如聚乙二醇之类的试剂的纤维素乙酸酯)，聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子型聚合物NafionTM，聚苯二胺，环氧树脂等的化合物的一个或多于一个层或涂层。干扰抑制组分可由NAFION(分子式为C7HF13O5S.C2F4的磺化四氟乙烯共聚物，CAS编号[31175-20-9])和/或纤维素乙酸酯组合物构成。这些干扰抑制组分的示例性的讨论在例如，Ward等人,Biosensors and Bioelectronics 17(2002)181-189andChoi et al.,Analytical Chimica Acta 461(2002)251-260中找到，该参考文献通过引用并入本文。其他干扰抑制组分包括例如那些观测到的基于分子量范围而限制化合物移动的组分，例如，美国专利US5,755,939中公开的纤维素乙酸酯，该美国专利的全部内容通过引用并入本文。
干扰抑制膜(IRM)可包括NAFION并且其在抑制可由电流型传感器中的对乙酰氨基酚产生的干扰信号方面有效。典型地，IRM设置于分析物检测层(例如，包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层)之下。IRM可设置于电极的反应性表面和分析物检测层之间。相关地，本发明包括抑制干扰化合物产生的一种或多于一种信号的方法(例如，通过使用干扰抑制层)。
分析物检测组分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测组分(参见，例如，图2中的元件110)。术语“分析物检测组分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包含能够识别待由分析物传感器装置检测其存在的分析物的物质或与该分析物发生反应的物质的组分。通常，分析物检测组分中的这种物质在与待检测的分析物发生相互作用后通常通过导电组分的电极产生可检测的信号。就这点而言，分析物检测组分和导电组分的电极联合工作以产生电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常，分析物检测组分包括能够与其浓度的改变可通过测量导电组分的电极的电流变化来进行测量的分子(例如，氧和/或过氧化氢)发生反应和/或生成该分子的氧化还原酶，例如酶葡萄糖氧化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测组分可涂覆传感器的各种不同的电极的全部或传感器的各种不同的电极的一部分。在这种情况下，分析物检测组分可以相同的程度涂覆电极。可选地，分析物检测组分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比对电极和/或参比电极的涂覆表面大。
典型地，本发明的传感器使用可与第二蛋白(例如，白蛋白)以固定比例(例如，通常针对葡萄糖氧化酶的稳定性而优化的比例)结合并且随后涂覆于电极表面上以形成薄的酶组分的酶(例如，葡萄糖氧化酶)。典型地，分析物检测组分可包括GOx和HSA的混合物。当分析物检测组分具有GOx时，GOx与检测环境(例如，哺乳动物体内)中存在的葡萄糖发生反应并根据图1所示的反应生成过氧化氢，其中，由此生成的过氧化氢在导电组分的工作电极处进行阳极检测。
如上所述，酶和第二蛋白(例如，白蛋白)通常进行处理以形成交联的基质(例如，将交联剂添加至蛋白质混合物中)。如本领域已知的，可以控制交联条件来调节诸如酶的保留生物活性，其机械稳定性和/或操作稳定性之类的因素。示例性的交联步骤在下列文献中有描述，美国专利申请第10/335,506号和PCT公开WO 03/035891，上述文献通过引用并入本文。例如，胺交联试剂(例如，但不限于，戊二醛)可添加至蛋白质混合物。将交联剂添加至蛋白质混合物中产生蛋白质糊状物。待加入的交联剂的浓度可根据蛋白质混合物的浓度而发生改变。虽然戊二醛是示例性的交联剂，但是其他交联剂也可使用或可代替戊二醛使用。如本领域技术人员已知的，还可使用其他合适的交联剂。
GOx和/或载体蛋白质的浓度可发生改变。例如，GOx的浓度可以在约50mg/ml(大约10,000U/ml)至约700mg/ml(大约150,000U/ml)的范围内。典型地，GOx浓度为约115mg/ml(大约22,000U/ml)。HSA浓度可为约0.5％至30％(w/v)，优选地，HAS浓度依赖于GOx的浓度。典型地，HSA浓度为约1％至10％(w/v)，更加典型地，为约5％w/v。在这些情况下使用的胶原蛋白或BSA或其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外，还可使用在这些情况下使用的胶原蛋白或BSA或其他结构蛋白。虽然GOx作为分析物检测组分中的示例性的酶进行讨论，但是其他蛋白质和/或酶也可使用，或者其他蛋白质和/或酶可代替GOx使用，所述其他蛋白质和/或酶包括但不限于：葡萄糖脱氢酶或己糖激酶，己糖氧化酶，乳酸盐氧化酶，等等。也可使用本领域技术人员已知的其他蛋白质和/或酶。而且，虽然在实例中使用了HSA，但是诸如BSA、胶原蛋白等的其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外还可使用诸如BSA，胶原蛋白等的其他结构蛋白。
如上所述，分析物检测组分可包括能够产生可被导电元件(例如，检测氧浓度的变化和/或过氧化氢浓度的变化的电极)检测到的信号(例如，氧浓度的变化和/或过氧化氢浓度的变化)的组合物(例如，葡萄糖氧化酶)。然而，其他有用的分析物检测组分可由能够产生可检测的信号的任何组合物形成，所述可检测的信号可在所述组合物与待检测其存在的目标分析物发生相互作用之后被导电元件检测。所述组合物可包括在与待检测的分析物发生反应之后调节过氧化氢的浓度的酶。可选地，所述组合物可包括在与待检测的分析物发生反应之后调节氧浓度的酶。在这种情况下，在与生理学分析物发生反应时使用或生成过氧化氢和/或氧的多种酶是本领域已知的并且这些酶可易于并入分析物检测组分组合物。本领域已知的多种其他酶可生成和/或利用下述化合物：所述化合物的调节可被并入本文所述的传感器设计中的诸如电极之类的导电元件检测到。例如，这些酶包括Protein Immobilization:Fundamentals and Applications((Bioprocess Technology,第14卷)，Richard F.Taylor(主编)Publisher:Marcel Dekker；1991年1月7日)的第15页至第29页表1和/或第111页至第112页表18中特别描述的酶，该参考文献的全部内容通过引用并入本文。
其他有用的分析物检测组分可形成为包括抗体，所述抗体与目标分析物的反应能够在所述抗体与待检测其存在的目标分析物发生反应之后生成可被导电元件检测到的可检测的信号。基于抗体的装置的实例在美国专利US5,427,912,US5,149,630,US6,410,251和US4,402,819中找到，所述美国专利的全部内容通过引用并入本文。对于相关公开内容而言，还可参见美国专利US6,703,210,US5,981,203,US5,705,399和US4,894,253，这些美国专利的全部内容通过引用并入本文。
除了酶和抗体之外，用于本文公开的传感器的分析物检测组分中的其他示例性的材料包括与特定类型的细胞或细胞成分(例如，多肽，碳水化合物等)结合的聚合物，单链DNA，抗原，等等。例如，可检测的信号可以是光可检测的改变，例如，颜色变化或期望的分析物(例如，细胞)的可见累积。检测元件还可由本质上无反应性(即，对照)的材料形成。前述可选的传感器元件有益地被包括在用于细胞分选分析的传感器中和用于病原体(例如，病毒(HIV、C型肝炎等等)，细菌，原生动物，等等)的存在的分析的传感器中。
本发明还考虑到了测量存在于外部环境中的分析物的分析物传感器，所述分析物其自身可在电极处产生可测量的电流改变。在测量这些分析物的传感器中，分析物检测组分可以是任选的。
蛋白质组分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测组分和分析物调节组分之间的蛋白质组分(参见，例如，图2中的元件116)。术语“蛋白质组分”根据本领域可接受的术语含义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测组分和/或分析物调节组分相容的载体蛋白等的成分。在典型传感器中，蛋白质组分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可为大约0.5％至30％(w/v)。通常HSA浓度为大约1％至10％w/v，并且最典型地为大约5％w/v。胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白可用于代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种组分通常根据本领域可接受的方案在分析物检测组分上交联。
促粘组分
本发明的电化学传感器可包括一种或多于一种促粘(AP)组分(参见，例如，图2中的元件114)。术语“促粘组分”在本文中根据本领域可接受的术语含义使用，是指包括所选择的能够促进传感器中相邻的组分之间的粘合的材料。典型地，促粘组分设置于分析物检测组分和分析物调节组分之间。典型地，促粘组分设置于任选的蛋白质组分和分析物调节组分之间。促粘组分可由本领域已知的促进这些组分之间的结合的多种材料中的任何一种制成，并且所述促粘组分可通过本领域已知的多种方法中的任何一种施加。典型地，促粘组分包括诸如γ-氨基丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
使用硅烷偶联剂，尤其是使用通式为R’Si(OR)3的那些硅烷偶联剂促进粘合是本领域已知的，在上述通式中，R’通常是末端带有胺的脂肪族基团并且R是低级烷基基团(参见，例如，美国专利US5,212,050，该美国专利的全部内容通过引用并入本文)。例如，本领域熟知如下化学改良的电极，在该电极中，诸如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛以逐步过程使用以将牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOx)连接且共交联至电极表面(参见，例如，Yao,T.Analytica Chim.Acta 1983,148,27-33)。
促粘组分可进一步包括一种或多于一种还可存在于相邻组分中的化合物，例如，聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物，其用于限制诸如葡萄糖之类的分析物扩散穿过分析物调节组分。制剂可包括0.5％-20％PDMS，典型地包括5％-15％PDMS，最典型地包括10％PDMS。促粘组分优选地在层状传感器系统中交联并且相应地包括所选择的能够交联存在于诸如分析物调节组分之类的邻近组分中的基团的试剂。促粘组分优选地包括所选择的能够交联存在于诸如分析物检测组分和/或蛋白质组分之类的邻近组分中的蛋白质的胺基或羧基基团的试剂和/或所选择的能够交联存在于设置在诸如分析物调节层之类的邻近层中的化合物中的硅氧烷基团的试剂。任选地，促粘层中的第一化合物与分析物检测层中的第二化合物交联。
分析物调节组分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器上的分析物调节组分(参见，例如，图2中的元件112)。术语“分析物调节组分”在本文中根据本领域可接受的术语含义使用，是指通常在传感器上形成膜的组分，该组分运行以调节诸如葡萄糖之类的一种或多于一种分析物扩散穿过该组分。分析物调节组分优选地是分析物限制膜，其运行以防止或限制诸如葡萄糖之类的一种或多于一种分析物扩散穿过所述组分。所述分析物调节组分可运行以促进一种或多于一种分析物扩散穿过该组分。任选地，这种分析物调节组分可形成为防止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)穿过该组分，而同时允许或甚至促进另一类型的分子(例如，O2)扩散穿过该组分。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物扩散穿过传感器的主要膜。当葡萄糖、氧和干扰物到达分析物检测组分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化成过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可扩散返回穿过分析物调节组分，或它可扩散至电极，在电极处，过氧化氢可发生反应形成氧和质子，从而产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器膜组件发挥若干种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过。在该情况下，示例性的分析物调节组分是半渗透膜，其允许水、氧和至少一种选择的分析物穿过，并且其能够吸水，所述膜具有水溶性的亲水性聚合物。
本领域已知多种示例性的分析物调节组合物，其在例如美国专利US6,319,540,US5,882,494,US5,786,439,US5,777,060,US5,771,868和US5,391,250中描述，这些美国专利公开的内容通过引用并入本文。本文描述的水凝胶在多种可植入设备中特别有用，对于可植入设备而言，有利的是提供围绕水的组分。分析物调节组分优选地包括PDMS。分析物调节组分可包括所选择的能够交联邻近组分中存在的硅氧烷基团的试剂。相关地，促粘组分可包括所选择的能够交联邻近组分中存在的蛋白质的胺基团或羧基基团的试剂。
亲水性分析物调节层优选地至少50％、75％或100％涂覆于电极的反应性表面(例如，导电电线)上。
覆盖组分
本发明的电化学传感器可包括一种或多于一种覆盖组分，其通常是电绝缘保护组分(参见，例如，图2中的元件106)。典型地，这些覆盖组分可以是涂层的形式、护套的形式或管的形式，并且这些覆盖组分设置于分析物调节组分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖组分的可接受的聚合物涂层可包括但不限于：无毒生物相容性聚合物，例如，硅氧烷化合物，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩膜，环氧树脂丙烯酸酯共聚物，等等。进一步地，这些涂层可以是光可成像的，从而有利于通过导电组分光刻形成孔。典型的覆盖组分包括硅氧烷上的初生纤维(spun)。如本领域已知的，该组分可以是商售的RTV(室温硫化的)硅氧烷组合物。这种情况下的典型化学试剂是聚二甲基硅氧烷(基于乙酰氧基)。
C.本发明的典型的分析物传感器系统实施方式
传感器元件和传感器可以可操作地连接至通常用于分析物传感器的多种其他系统元件(例如，诸如刺穿部件、插入套件等之类的结构元件以及诸如处理器、监测器、药物输注泵等之类的电子元件)，从而例如调节所述传感器元件和传感器用于各种不同的情况(例如，植入哺乳动物体内)。本发明包括监测用户的生理学特征的方法，包括能够接收来自传感器的基于所检测到的用户的生理学特征值的信号的输入元件和用于分析所接收到的信号的处理器。通常，所述处理器确定所述生理学特征值的动态行为并且基于由此确定的生理学特征值的动态行为提供可观测到的指示。所述生理学特征值可以是用户体内血糖浓度的测量值。分析所接收到的信号并确定动态行为的过程可包括重复测量生理学特征值以获得一系列生理学特征值，从而例如以设计成提供关于传感器功能、分析物浓度测量值、干扰物的存在等的确认信息的方式将比较冗余并入传感器装置。
本发明包括以改良成允许设备用户容易地监测并调节(如果需要的话)生理学特征状态(例如，通过给药胰岛素调节血糖浓度)的方式和形式显示来自所检测到的生理学特征(例如，血糖浓度)测量值的数据的设备。本发明包括如下设备，所述设备包括：输入端，该输入端能够接收来自传感器的基于检测到的用户的生理学特征值的信号；存储器，用于储存来自传感器的接收信号的多个检测到的用户的生理学特征值的测量值；和显示器，用于呈现所述多个检测到的用户的生理学特征值的测量值的文字和/或图形表示(例如，文字，线形图或类似图，柱状图或类似图，网状图或类似图，或者它们的组合)。典型地，所述图形表示显示所检测到的生理学特征值的实时测量值。这些设备可用于多种不同的情况，例如，与其他医疗装置联合使用。所述设备可与至少一种其他医疗设备(例如，葡萄糖传感器)联合使用。
本发明可提供葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖计量仪。在该系统中，来自发射器的无线电信号可每隔五分钟发送至泵接收器，从而提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图形显示在泵接收器的监测器上，这样用户可自己监测血糖并且使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。典型地，本文公开的设备通过有线或无线连接与第二医疗设备联通。无线联通可包括例如，在通过RF遥测技术、红外传输、光学传输、音速和超音速传输等的信号传输发生时接收发射的辐射信号。任选地，所述设备是药物输注泵(例如，胰岛素泵)的整体部分。典型地，在这些设备中，生理学特征值包括多个血糖测量值。
图3提供皮下传感器插入系统的一种概括实施方式的透视图和根据本发明的一种示例性的实施方式的传感器电子元件的框图。通常用于这些传感器系统实施方式的其他元件在例如美国专利申请US20070163894中公开，其全部内容通过引用并入本文。图3提供遥测特征监测器系统1的透视图，包括设置成将柔性传感器12的活性部分等皮下放置于用户体内所选择的位点的皮下传感器套件10。传感器套件10的皮下或经皮部分包括具有尖锐端部44的中空带槽的插入针14和插管16。传感器12的检测部分18位于插管16的内部，传感器12的检测部分18使一个或多于一个传感器电极20通过形成于插管16中的窗22暴露于用户体液。检测部分18连接至在导电触片等中终止的连接部分24，所述导电触片也通过绝缘层中的一层暴露出来。连接部分24和触片通常适于直接有线电连接至合适的监测器200，该监测器200连接至响应来自传感器电极20的信号监测用户状况的显示器214。连接部分24可方便地通过连接器模块28(或类似物)电连接至监测器200或特征监测器发射器100，连接器模块28(或类似物)在名称为FLEX CIRCUIT CONNECTOR的美国专利US5,482,473中显示和描述，该美国专利通过引用并入本文。通常，触片和电极相距至少15毫米、16毫米、17毫米、18毫米、19毫米、20毫米、21毫米、22毫米、23毫米、24毫米或25毫米。
如图3所示，皮下传感器套件10可配置成或形成为与有线或无线特征监测器系统一同工作。传感器12的近端部分安装在适于放置于用户皮肤上的安装基座30上。安装基座30可以是具有下表面的垫片，所述下表面上涂覆有合适的压敏粘合剂层32并且具有通常设置成覆盖和保护粘合剂层32直至准备使用传感器套件10的剥离纸条34。安装基座30可包括上层36和下层38，并且柔性传感器12的连接部分24夹在层36和38之间。连接部分24可具有连接至传感器12的活性检测部分18的前部，连接部分成角度地折叠向下延伸通过下基底层38中形成的孔40。任选地，粘合剂层32(或与体内组织接触的装置的另一部分)包括降低炎症反应的抗炎剂和/或降低感染机会的抗菌剂。插入针14优选地适于通过基底上层36中形成的针端口42和基底下层38中的下部孔40滑动安装收纳。插入之后，插入针14可撤出，将带有检测部分18和传感器电极20的插管16就位留在所选择的插入位点的位置。遥测特征监测器发射器100优选地通过连接器104由线缆102连接至传感器套件10，连接器104电连接至传感器套件10的连接器部分24的连接器模块28。
在图3所示的实施方式中，遥测特征监测器100包括支承印刷电路板108、电池110、天线112和具有连接器104的电缆102的外壳106。外壳106优选地由上部壳体114和下部壳体116形成，上部壳体114和下部壳体116通过超声焊接密封形成防水(或耐水)密封，从而允许通过用水、清洗剂、酒精等浸泡(或擦拭)进行清洁。上部壳体114和下部壳体116可由医用级塑料形成。然而，可选地，上部壳体114和下部壳体116可通过其他方法，例如卡扣、密封环、RTV(硅氧烷密封剂)连接在一起和结合在一起，等等，或者上部壳体114和下部壳体116可由诸如金属、复合物、陶瓷等的其他材料形成。任选地，可不使用分开的壳体，并且可简单地通过将与电子元件相容的环氧树脂或其他可模压的材料以及合理的防潮剂放置于罐中形成组件。如图所示，下部壳体116可具有涂覆有合适的压敏粘合剂层118的下表面，并且该下表面具有通常设置成覆盖和保护粘合剂层118直至准备使用传感器套件遥测特征监测器发射器100的剥离纸条120。
如图3所示，皮下传感器套件10有利于精确放置用于监测代表用户状况的特定血液参数这种类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内葡萄糖水平并且可与控制递送至糖尿病患者的胰岛素的外部或可植入类型的自动或半自动药物输注泵联合使用，所述药物输注泵在美国专利US4,562,751；US4,678,408；US4,685,903或US4,573,994中描述。
如图3所示，传感器电极10可用于多种检测应用中并且可以多种方式配置。例如，传感器电极10可用于生理学参数检测应用，其中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极10可用于具有催化传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧传感器中。传感器电极10以及生物分子或一些其他催化剂可放置于人体中的血管或非血管环境中。例如，传感器电极20和生物分子可放置于静脉中并经受血流，或者可放置于人体的皮下或腹膜区域中。
如图3所示，传感器信号的监测器200还可以称为传感器电子设备200。监测器200可包括电源、传感器界面、处理用电子元件(即，处理器)和数据格式化电子元件。监测器200可通过连接器由线缆102连接至传感器套件10，所述连接器电连接至连接部分24的连接器模块28。在可选的实施方式中，可不使用线缆。监测器200可包括用于直接连接至传感器套件10的连接部分104的合适的连接器。传感器套件10可被改良为具有设置于不同位置的连接器部分104，所述不同位置例如传感器套件的顶部，从而有利于将监测器200放置于传感器套件之上。
D.本发明的实施方式和相关特征
本文公开的本发明着眼于(优选地可植入的)分析物传感器和传感器系统，所述分析物传感器和传感器系统设计为包括如下元件和/或元件配置，所述元件有利于传感器初始化和/或启动时间(优选地，体内初始化和/或启动时间)，例如，传感器定位于其环境(例如，变为合适地水合的)所花费的时间和/或传感器开始检测分析物浓度和/或开始向用户传输有意义的信息所花费的时间。如本文中进一步讨论的，本领域已知，使用传感器之前传感器初始化和/或启动所需的时间量可能相对较长(例如，在电流型葡萄糖传感器中，传感器启动初始化时间为2小时至10小时)，这是可阻碍这些传感器在实施医疗护理方面的应用的因素。例如，在医院环境中，相对长的传感器初始化和/或启动时间段可延迟接收与患者健康有关的重要信息(例如，糖尿病患者的高血糖症或低血糖症)，从而延迟基于接收的这些信息所预期的治疗(例如，给药胰岛素)。
此外，医院环境中相对长的传感器初始化和/或启动时间段可需要医院员工重复进行监测，这是增加患者护理成本的因素。而且，如果需要将传感器从传感器电子元件中移出并且随后再次连接，例如，用于与传感器电子元件不相容的MRI程序，这些长的初始化时间也可能产生问题。在这种情况下，电子处理和/或遥测通常使用电流型传感器，所述电流型传感器例如用于缓存由传感器产生的电子信号、处理用于传输的传感器信号并经由连接至监测单元的链接与缓存的处理信号进行通信等等。
在医院环境中具有降低的体内初始化和/或启动时间的传感器和设计成包括降低较长的传感器初始化和/或启动时间的元件和/或元件配置的传感器和传感器系统是非常理想的。例如，对于葡萄糖传感器而言，传感器初始化和/或启动时间甚至15分钟至30分钟的降低是非常理想的，因为，例如，这些较短的初始化时间可：(1)减少由医院工作人员监测患者的需要，这是有助于这些医疗设备的成本效益的因素，以及(2)减少接收与患者健康有关的重要信息的延迟。更加理想的是，甚至进一步地，降低下述传感器的初始化时间，所述传感器已放置于患者体内但已与传感器电子元件断开少量时间(例如，小于2小时)。
在非医院环境中使用分析物传感器的个体体内(例如，使用葡萄糖传感器监控其疾病的糖尿病患者)，相对长的传感器初始化和/或启动时间段还由于对用户的不便和延迟接收与用户健康有关的信息而产生问题。因为许多糖尿病患者没有经过医疗培训，他们可能由于与这些监控有关的复杂性而放弃对血糖水平的最优监控和调节，所述复杂性例如从患者的日常活动角度而言可能不便利的两个小时的启动时间段。就这些原因而言，在这些传感器由未经医疗培训的糖尿病患者操作的情况下，设计成包括可降低传感器初始化和/或启动时间的元件和/或元件配置的传感器和传感器系统是非常理想的，因为它们有利于患者方便地监控他们的疾病，这是表现出降低在患有慢性糖尿病的个体中所观测到的熟知的发病率和死亡率问题的行为。
虽然本文公开的分析物传感器和传感器系统通常被设计成可植入哺乳动物体内，但是本文公开的发明不限于任何特定环境，相反可用于多种多样的环境中，例如，用于分析大多数体内和体外液体样品，所述液体样品包括生物流体，例如，间质液，全血，淋巴，血浆，血清，唾液，尿液，粪便，汗液，粘液，泪液，脑脊髓液，鼻分泌物，子宫颈或阴道分泌物，精液，胸腔积液，羊水，腹腔积液，中耳积液，关节滑液，胃抽出物，等等。此外，固体或粉状样品可溶解于合适的溶剂中提供适于分析的液体混合物。
分布式电极配置可用于设计为克服由于缺乏水合(例如，较慢的启动初始化时间)、流体停滞、患者免疫反应等等而发生的传感器和传感器系统问题的方法中。例如，具有这种分布式电极配置的系统在美国专利US6,770,729中显示，该美国专利通过引用并入本文。
如果存在的话，分布式电极优选地组织/设置在柔性电路组件(即，使用柔性而非刚性材料的电路组件)中。这种柔性电路组件提供配置成有利于佩戴舒适性(例如通过降低垫片刚性和佩戴不舒适性)和参数测量性能的相互连接的元件组件(例如，电极，电导管，触片等等)，并且所述相互连接的元件组件在美国专利申请第23/184,046号(2008年7月31日提交)中更加详细地公开，该美国专利申请通过引用并入本文。
通常，传感器中的电极是矩形，即，具有较长侧和较短侧(包括那些具有圆形边缘的矩形)。电极配置可以是：分布式电极形式的电极中的至少一个的较长侧与分布式电极形式的其他电极中的至少一个的较长侧平行(并且任选地，分布式电极形式的所有电极)。实例传感器在美国专利申请第12/184,046(2008年7月31日提交)号中显示，该美国专利申请通过引用并入本文。
孔通常设置于覆盖层上，这样，包含分析物的流体依次接触参比电极、工作电极和对电极，从而有利于传感器水合和/或传感器启动或初始化。所述孔可完全打开，即，通过具有与传感器中电极对齐的孔边缘或具有在传感器中电极之下的孔边缘而使电极向外部环境开放。优化的特性在美国专利申请第12/184,046(2008年7月31日提交)号中显示，该美国专利申请通过引用并入本文。
包括线电极的传感器系统可用于如下方法中：所述方法设计成以如下方式通过提高植入的组件的挠曲和移动克服由于缺乏水合(例如，慢启动初始化时间)和/或流体停滞而在可植入传感器和传感器系统中产生的问题，所述方式为以折衷传感器功能的方式提高流体流动并抑制停留在电极的顶部或电极的附近的气泡或流体停滞池。此外，包括线电极的传感器可与本文公开的一些补充元件结合，这样进一步克服由于缺乏水合、流体停滞、患者免疫反应等而产生的问题(例如，分布式电极配置，柔性传感器组件，多电极传感器，电压脉冲方法，等等)。
如本文所讨论的，传感器可直接与传感器电子元件连接，所述传感器电子元件可以是监测从传感器接收到的信号的监测设备的一部分或单独连接(无线连接或有线连接或其他直接连接)至所述监测设备。基于传感器设备和/或监测器的构造(分开的或与传感器设备在一起)，传感器电子元件和监测器中的一者或这两者可基于在传感器处检测到的信号进行计算以将信号转换成实际分析物测量值并确定所接收到的数据的各种不同的特征。如本文所讨论的，多种不同的特征可用于帮助得到患者体内更加精确的分析物实际水平图。这些特征可包括不同时间间隔的电流值，例如曲线的松弛过程，电流的改变，总电荷的改变和/或计算出的松弛参数。
本发明包括具有优化传感器功能的各个方面的元件和/或结构配置的传感器和传感器系统。例如，本发明可被构建成包括多个和/或冗余元件，例如多个传感器套件和/或传感器系统元件，例如，多个刺穿部件(例如，针)和/或排布在用于患者的体内插入位点的插入装置上的插管。例如，传感器套件可包括双刺穿部件，如2011年1月18日提交的美国专利申请第13/008,723号中所公开的，该美国专利申请通过引用并入本文。
第一电化学传感器和第二电化学传感器优选地可操作地连接至传感器输入端和处理器，其中，所述传感器输入端能够接收来自所述第一电化学传感器和第二电化学传感器的信号；所述处理器连接至所述传感器输入，其中，所述处理器能够表征一种或多于一种从所述第一电化学传感器和第二电化学传感器接收到的信号。任选地，脉冲电压用于获取来自电极的信号。处理器能够将响应第一工作电势从工作电极接收的第一信号和响应第二工作电势从工作电极接收的第二信号进行比较。
虽然本发明可包括一个或两个刺穿部件，但是任选地，这些传感器装置可包括3个或4个或5个或更多个刺穿部件，所述刺穿部件连接至基底元件并从基底元件中延伸出来，并且可操作地连接至3个或4个或5个或更多个电化学传感器(例如，微针阵列，这是在例如美国专利US7,291,497和US7,027,478以及美国专利申请US20080015494中公开的实施方式，该美国专利和美国专利申请通过引用并入本文)。此外，虽然本发明通常可包括放置并支撑植入的传感器的基底元件，但是在本发明的可选的配置中，多个传感器可不连接至基底元件。
如上所述，本发明可使用电压转换作为检测过程的一部分。本发明可将电压转换不仅用于检测干扰物质和/或特定分析物的浓度，还用于促进传感器的水合和/或初始化。具体而言，初始化(“磨合期”)时间因不同的传感器而不同并且可花费若干小时。本发明可包括涉及高频初始化(电压电势转换)的传感器初始化方案。在一个示例性的实例中，使用三重初始化曲线，其中，在5秒、10秒、20秒、30秒或45秒的时间段内或者在1分钟、5分钟、10分钟或15分钟的时间段内，传感器电压在诸如0、280毫伏、535毫伏、635毫伏或1.070毫伏之类的第一电势和诸如0、280毫伏、535毫伏、635毫伏或1.070毫伏之类的第二电势之间转换。一些电压转换曲线还在分析物信号检测中使用电压脉冲。所使用的脉冲数通常为至少2个脉冲，并且可以是3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个或更多个脉冲。脉冲可持续预定的时间段，例如，1秒、3秒、5秒、7秒、10秒、15秒、30秒、45秒、60秒、90秒或120秒。本发明的一种示例性的实例包括6个秒冲，每个脉冲持续几秒的时间。通过使用这样的电压转换，传感器的磨合期大大加速，这是优化用户导入和传感器激活的一个因素。这些方法中的一些可适用于本领域已知的类似方法(参见，例如，美国专利US5,320,725和US6,251,260以及美国专利申请US2005/0161346，该美国专利和美国专利申请通过引用并入本文)。
脉冲的(例如，以短的脉冲串或脉冲产生或传输或调制的)的电压可用于获取来自一个或多于一个传感器电极的信号。相关地，使用脉冲电流等。例如，这种脉冲可用于降低/补偿背景电流读数。脉冲允许传感器更加有效地检测较低的葡萄糖浓度，对葡萄糖转换存在线性响应，并且脉冲既可用于降低背景电流又可用于降低干扰物影响。本发明还考虑到了多种不同的电压脉冲和/或电压转换传感器。在这种情况下，传感器系统可包括在传感器电子元件中的处理器或与传感器电子元件断开的处理器，其中，所述处理器包括控制诸如电压输出和/或工作电势和/或脉冲和/或转换之类的因子和/或这些因子的时间周期的软件算法。传感器系统还可包括设计成有利于电压脉冲的各种不同硬件特征，例如，放电电路元件。具体而言，高频转换有时可能需要放电电路元件，这样各层放出所保留的电荷(其中，传感器层类似于电容器)。一个示例性的实例是具有两个电极专用的特定电势(例如，280mv和535mv)的传感器，所述传感器设计成当传感器在这两个电极专用的特定电势之间转换时获得两个电极的读数。在这种情况下，本领域已知在广泛的电势范围内获取传感器读数(参见，例如，美国专利US5,320,725,US6,251,260,US7,081,195和美国专利申请US2005/0161346)。处理器可用于观测通过脉冲电压从传感器中的两个工作电极中的一个获得的信号并且将该信号与从第二工作电极获得的信号进行比较，其中，该第二工作电极未暴露于脉冲电压。
优选地，利用本文公开的电压脉冲和/或电压转换的传感器系统用于如下方法中，所述方法设计成可以如下方式通过提高流体围绕植入组件的流动能力克服由于缺乏水合(例如，较慢的启动初始化时间)和/或流体停滞而在可植入传感器和传感器系统中产生的问题，所述方式为以折衷传感器功能的方式抑制气泡或流体的停滞池在电极的顶部或附近形成和/或保留的可能性。此外，电压脉冲和/或转换可与本文公开的一些补充元件结合，这样进一步克服由于缺乏水合、流体停滞、患者免疫反应(例如，分布式电极配置、多电极传感器、具有多个植入位点的多传感器装置，等等)等引起的问题。
优选地，使用变化的电压，例如，施加重复的步进电极电势的周期。变化的电压产生连续的葡萄糖检测模式，这在随时间葡萄糖监测过程中提供多得多的信息。使用诸如步进电压方案之类的变化电压方案具有许多优势。例如，相对于恒定电势方式，步进电压方案的固有自相关性非常大。
当使用步进电极电势时，例如，所获得的信号松弛响应的每个波形周期包含多个特征电极电流读数(Isig)。这些读数的变化和松弛时间与葡萄糖浓度直接相关。这些周期的连续重复产生鲁棒的连续葡萄糖监测系统。通过与葡萄糖相关，特征信号响应在正常情况下在任何葡萄糖改变的过程中还彼此相关。因此，该方法相对于固定电势检测模式(其在检测过程中仅返回一个特征电极电流读数)提供更高的系统稳定性。基于多个电极电势的系统内自相关的改变还在识别可干扰葡萄糖反应的物质的存在以及跟踪这样的干扰物方面有用。可使用多种电极电势，例如，步进电极电势。
如本文所讨论的，诸如电压转换之类的方法可用于在将检测数据用于确定分析物读数的时间之前初始化传感器。这样，在传感器持续时间段之前具有初始化时间段。此外或可选地，如本文讨论的，在传感器持续时间段之前还可具有水合时间段。
在一些情况下，传感器需要与传感器电子元件断开，随后再重新连接。例如，在医院，在一些手术或操作过程中，传感器可能需要断开。一种这样的操作是核磁共振成像(MRI)，其与处理器或传感器电子元件不相容。在这样的情况下，传感器断开一定时间量并且随后再次连接至传感器电子元件。不幸地是，现有技术的初始化过程可能需要花费高达几个小时。在正常运行过程中，传感器通常在稳定运行电势(例如，0.535V)条件下在电流检测模式中运行，从而提供与葡萄糖浓度对应的稳态感应电流响应。在传感器需要断开并再次连接持续一小段时间的情况下，传感器经历瞬时电流响应，所述瞬时电流响应不是感应电流的并且不是真正地对应于实际葡萄糖值。典型的响应曲线在图9A中显示，图9A显示了一段时间段内的以nA为单位的电流响应(iSig)。对于植入的传感器而言，该瞬时响应可导致在再次连接之后的启动延迟。在传感器稳定之前，瞬时电流响应可持续几分钟至几小时。该瞬时电流的时间长度还取决于传感器被断开多久。
为了最小化传感器再次连接时启动的延迟，本发明可使用软初始化方法。在该软初始化方法中，电压步进或其他改变依次施加，这会最小化达到稳态电流的时间。软初始化之后的典型响应曲线在图9B中显示。从图中可以看出，并且如下文进一步讨论的，达到正常响应的时间比不使用软初始化方法要短得多。
优选地，本发明提供检测传感器电气元件处理器与传感器断开并再次连接的方法。优选地，测量向传感器电子元件处理器的电流输出。当电流输出低于断开阈值时，确定为断开事件。断开阈值可以是例如0.6nA。在断开事件之后，持续测量向传感器电子元件的电流输出水平。当电流输出水平高于再次连接阈值时，确定为再次连接事件。再次连接阈值可与断开的水平相同或小于断开的水平，例如0.4nA。在本发明的实施方式中，断开阈值水平可以是高达约1.0μA的任何水平。
当测量断开和再次连接事件时，还可测量断开的时间量。如果该断开时间落入某一范围，那么本发明的系统可选择某个初始化类型。例如，可能具有两个或三个断开时间范围。如果第四，第五或更多的初始化类型是理想的话，那么可具有更多的断开时间范围。
典型地，本发明包括通过确定断开时间初始化传感器(典型地，分析物传感器，例如，葡萄糖传感器)的方法，其中，所述断开时间是传感器已与传感器电子元件断开的时间量。随后可基于断开时间选择初始化规则。断开时间可通过确定所述断开时间是否落入所选择的时间范围内来表征。所述时间范围可包括高于传感器已与传感器电子元件断开的特定时间点的时间和/或低于传感器已与传感器电子元件断开的特定时间点的时间，例如，传感器已与传感器电子元件断开持续至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟或120分钟(例如，5分钟至无穷大的时间范围等)，或者传感器已与传感器电子元件断开持续低于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟或120分钟(例如，0至5分钟的时间范围等)。该时间范围可包括传感器已与传感器电子元件断开的时间窗，例如，传感器已与传感器电子元件断开1-5分钟、1-10分钟、5-10分钟、5-15分钟、10-30分钟、10-60分钟、10-90分钟或10-120分钟等等。
通常，初始化规则选自：包括第一系列电压脉冲的第一初始化方案和包括第二系列电压脉冲的第二初始化方案，其中，如果断开时间落入第一时间范围，那么选择所述第一初始化方案，如果断开时间落入第二时间范围，那么选择第二初始化方案。一旦进行选择，本发明的方法可优选地包括将所选择的初始化规则应用于传感器。所述初始化规则还可包括第三初始化方案，其包括不向传感器施加电压，其中，如果断开时间小于所述第一时间范围和所述第二时间范围，那么选择所述第三初始化方案。可选地，如果所述断开时间落入第三时间范围，可以选择所述第三初始化方案。根据需要，可具有额外的初始化方案和时间范围。优选地，所述第一初始化方案是硬初始化方案，所述第二初始化方案是软初始化方案，并且所述第三初始化方案是无电压初始化方案，所有这三种初始化方案均在本文中讨论。
如上所述，可具有三种断开时间范围和三种不同类型的初始化。这三种类型的初始化可包括用于那些断开超过了某一时间量(例如2小时)的传感器的硬初始化方案，用于那些断开少于第一时间量但大于较小的时间量(例如，10分钟)的传感器的软初始化方案，以及用于那些断开少于所述较小的时间量的传感器的无电压初始化方案。这允许产生断开足够长时间而需要完整的硬初始化的传感器，可使用中间软初始化进行初始化的传感器以及因为已断开如此短的时间段而确实不需要初始化的传感器。在实际操作中，可以只有硬初始化方案和无电压初始化方案，或只有硬初始化方案和软初始化方案，或只有软初始化和无电压初始化。
优选地，具有三种断开时间范围，和三种不同类型的初始化。如图4所示，当在步骤401传感器连接至传感器电子元件时，系统在步骤405确定传感器是新传感器还是再次连接的传感器。如果传感器是新传感器，那么系统在步骤403和图5进行初始化方案1。如果传感器不是新传感器，系统在步骤410确定传感器断开时间是否落入某一范围，例如小于10分钟。如果传感器断开时间落入该范围，那么在步骤415和图7选择初始化方案3。如果传感器断开时间未落入该范围内，那么在步骤420确定传感器断开时间是否落入第二断开范围，例如10分钟至120分钟。如果传感器断开时间落入该范围，那么在步骤425和图6选择初始化方案2。如果传感器断开时间未落入该范围，那么该断开时间将会落入其余的时间范围，例如大于120分钟，那么在步骤430和图5开始初始化方案1。
虽然在图4中显示了具体的选择过程，但是可能的具体过程可以不同。例如，断开时间可与查找表格比较或断开时间可以是以不同的顺序的步骤，然而，程序员看来准备基于断开时间范围选择三种初始化方案之一的过程比较合适。
一种示例的硬初始化方案(初始化方案1)在图5中显示。优选地，硬初始化用于新传感器或当传感器已与传感器电子元件断开持续大于某一时间量。首先，在步骤501，可执行传感器的水合。水合技术可以是常规技术或本文描述的其他技术。在水合之后，如果执行的话，在步骤505执行硬电压初始化。所述硬电压初始化可使用本文描述的电压转换、脉冲或步进执行。硬电压初始化实例在图10中显示。在长达五分钟的水合之后，使用电压转换方案直至20分钟标记。因此，在图10所示的实施方式中，如果执行5分钟的水合，那么执行15分钟的硬初始化电压转换，所述转换在两分钟的1.07V电压和1分钟的-0.55V电压之间进行。图中的特定实施方式是示例性的并且还可使用不同的电压和时间段。例如，额外的电压可以是正负0，280mV，535mV，585mV，635mV和1.070mV。
在步骤505的硬电压初始化之后，在步骤510执行稳定步骤。所述稳定步骤可通过施加运行电压(例如535mV)持续某一时间量(例如16分钟)来执行。在步骤515，系统确定传感器是否稳定。葡萄糖传感器信号稳定性的度量是本领域已知的并且在例如WO/2011/163294中描述。传感器稳定性可通过例如确定传感器是否在葡萄糖浓度不发生改变的条件下表现出固定电流特性来确定。传感器稳定性可通过例如确定传感器是否在葡萄糖浓度不发生改变的条件下已达到最大不改变信号的90％来确定。传感器稳定性可通过例如确定传感器在葡萄糖浓度不发生改变的条件下是否表现出限制性电流来确定。
如果传感器不稳定(例如，在葡萄糖浓度不发生改变的条件下未表现出固定电流特性)，系统执行额外的稳定步骤直至达到最大稳定时间或最大额外稳定时间(例如，预先选择的用于稳定传感器的时间，例如，15分钟，30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，180分钟或更长的时间)。在图5所示的实例中，在步骤515，系统确定是否已存在少于最大稳定时间(例如30分钟)的稳定步骤。如果没有，那么在步骤510执行额外的稳定步骤。额外的稳定步骤可持续与原始稳定时间相同的时间量或不同的时间量。例如，可对具有较小的二次稳定时间有用，因为，传感器已经进行稳定持续了一段时间并且可能仅需要较少的时间量进行稳定。而且，系统可设置成具有一系列小的稳定时间，例如，1分钟或5分钟，随后进行稳定检查。稳定检查可在稳定时间段内进行，这样不会产生环形稳定过程，相反会产生在达到稳定之前伴有稳定检查的连续稳定过程。如果在最大时间量之后传感器没有达到稳定，那么传感器不可用并且应当取出并更换传感器。这在图5的步骤525中显示。如图5所示，如果传感器稳定，那么在步骤530校正传感器。校正可使用1999年6月17日提交的名称为“Characteristic Monitor With A Characteristic Meterand Method of Using the Same”的美国专利申请US09/334,996和2007年10月31日提交的名称为“Modified Sensor Calibration Algorithm”的美国专利申请US11/931,866(这些美国专利申请通过引用并入本文)中描述的血糖仪或其他校正方法来执行。传统校正方法使用通过使用传统刺穿指尖方法由血糖仪获取的实时葡萄糖值(和由此获取的血液分析)以及使用该真实值校正由体内传感器和相关传感器电子元件获得的值。这些方法或其他校正方法可用于本发明。
校正之后，在步骤535开始检测。进一步可能的是，虽然可能不是那么有效的，但是本发明可具有在稳定时间结束时不检查传感器是否稳定的稳定时间段。
软电压初始化方案的实例(初始化方案2)在图6中显示。软初始化用于先前已连接至传感器电子元件并且再次连接的传感器。如图4所示，软初始化理想地不用于已断开持续大于预定时间量(例如2小时)的传感器。然而，有可能的是，软初始化可用于任何正再次连接的断开的传感器，而没有最大断开时间段。不论是否具有最大断开时间，对于软初始化，可具有最小断开时间(例如10分钟)。
在图6所示的实施方式中，当选择初始化方案2时，在步骤601应用软电压初始化。在软电压初始化之前通常不必须包括水合步骤，因为传感器应当保留在用户体内。然而，如果需要的话可以这么做，例如，如果出于一些原因，用户将可更换的传感器从体内取出并且随后在再次连接之前更换了该传感器。软初始化过程可包括使用处理器向传感器施加一系列电势阶跃。电势阶跃的数量可为2个阶跃至20个阶跃。还有可能的是，本发明具有更多的电压转换类型初始化或脉冲类型初始化。初始化可具有多于20个阶跃或可具有按顺序重复的若干个阶跃(例如，V1,V2,V3,V1,V2,V3，等等，其中，V1，V2和V3分别是步进电压)。阶跃的顺序可持续约1分钟至约10分钟。若需要，可具有更长或更短时间，例如，8分钟。软电压初始化的一个实例在图8A中显示。从图中可以看出，施加0.535V的电势持续2分钟。随后，施加1.07V的电势持续2分钟，随后，可施加0.535V的运行电势。软电压初始化的另一实例在图8B中显示，其中，使用一系列的8个电势阶跃将1.07V的初始电势逐步降低至0.535V的运行电势。
图9A和图9B显示了根据本发明的实施方式的带有或不带有软初始化的响应时间的差别。图9A显示了当在断开2小时之后在没有软初始化的条件下传感器再次连接至处理器和传感器电子元件时传感器的信号响应(iSig)。启动时间(即，达到预期响应的90％的时间)超过60分钟。图9B显示了当断开2小时之后使用图8A所示的软初始化将传感器再次连接至处理器时的信号响应。在图9B的情况下，启动时间小于30分钟，这表明即使使用简单的软初始化方法也能大大降低启动时间。
可使用用于传感器的硬电压初始化的其他方法，包括在本文中讨论的那些方法以及在美国专利US5,320,725；US6,251,260和美国专利申请US2005/0161346(该美国专利和美国专利申请通过引用并入本文)中讨论的那些方法。
示例的软初始化在图11中显示。在图11所示的实施方式中，传感器断开10分钟至120分钟。当再次连接时，软初始化以施加0.535V电势2分钟开始并随后施加1.07V电势2分钟。系统随后启动0.535V的运行电压。图中的特定实施方式是举例说明并且还可使用不同的电压和时间段。图14至图17显示了一些其他实例。图14显示了施加0.535V的电势阶跃2分钟，-0.55V的电势阶跃1分钟以及1.07V的电势阶跃2分钟，随后例如在0.535V下的运行电势。图15显示了如下顺序的阶跃电势：0.535V持续1分钟，1.07V持续1分钟，0.535V持续1分钟，0.85V持续1分钟，0.535V持续1分钟以及0.65V持续1分钟，随后在例如0.535V条件下的运行电势。图16显示了一系列8个电势阶跃，它们从1.07V逐步降低至0.535V的运行电势。图17显示了0.535V持续2分钟随后1.07V持续2分钟的电势阶跃，随后0.535V的运行电压。
图18和图19显示了恢复时间的箱型图，在那些图中，恢复时间定义为对于一些软初始化方案而言传感器达到限制性电流的90％的时间。图18中，方案是带有10个阶跃的2分钟斜坡下降(1801)，0.535V持续2分钟以及1.07V持续2分钟(1802)，1.07V持续2分钟(1803)，1.07V持续30秒(1804)，带有10个阶跃的4分钟斜坡下降(1805)，0.535V持续5分钟以及1.07V持续2分钟(1806)，1.07V持续60秒(1807)，0.535V持续4分钟以及-0.55V持续1分钟以及1.07V持续2分钟(1808)，以及逐步下降方案(1809)。在图19中，箱型图显示了基于软初始化时间的传感器恢复时间，不论使用何种软初始化顺序。
续接图6，在步骤601应用软电压初始化之后，在步骤605执行稳定步骤。稳定步骤可通过施加运行电压(例如535mV)持续某一时间量(例如，10分钟，16分钟，20分钟或26分钟)来执行。在步骤610，系统可确定传感器是否稳定。如果传感器不稳定，那么系统执行额外的稳定步骤直至达到最大稳定时间或最大额外稳定时间。在图6所示的实例中，在步骤615，系统可确定是否已存在小于最大稳定时间(例如30分钟)的稳定步骤。如果没有，那么在步骤605执行额外稳定步骤。就初始化方案1而言，额外的稳定步骤可持续与原始稳定步骤相同的时间量或不同的时间量。系统可设置成具有一系列小的稳定时间，例如，1分钟至5分钟，随后进行稳定检查。所述稳定检查可在稳定时间段进行，这样，不会产生环形稳定过程，相反，产生在达到稳定之前伴有稳定检查的连续稳定过程。如果传感器在最大时间量之后没有达到稳定，那么传感器不可用并且应当取出并更换传感器。这在图6的步骤620中显示。如图6所示，如果传感器稳定，那么在步骤625进行校正。校正可使用上文讨论的血糖仪执行或通过其他校正方法执行。校正之后，可在步骤630开始进行检测。
第三方案(初始化方案3)在图7中显示。理想的是，断开持续短时间段的传感器不经过新的初始化，因为该有限的断开时间段对于传感器而言不足以需要任何初始化。初始化方案3的实例图在图12中显示。在图12中，传感器已断开持续不到10分钟，这样系统在运行电压下继续检测之前仅仅施加0.535V运行电压持续10分钟的稳定时间段。基于所期望的稳定时间的长度，该稳定时间可更长或更短。对于初始化方案1和2而言，其可具有稳定检查。如图7所示，已落入合适的断开时间范围的传感器在步骤701进行稳定。稳定步骤可通过施加运行电压(例如535mV)持续某一时间量(例如10分钟)来执行。可使用其他时间范围，例如16分钟，20分钟或26分钟。在步骤705，系统确定传感器是否稳定。如果传感器不稳定，系统执行额外的稳定步骤直至达到最大稳定时间或最大额外稳定时间。在图7所示的实例中，在步骤710，系统确定是否已存在小于最大稳定时间(例如30分钟)的稳定步骤。如果没有，那么在步骤701执行额外的稳定步骤。额外的稳定步骤可持续与原始稳定时间相同的时间量或不同的时间量。对于其他初始化方案而言，系统可设置成具有一系列小的稳定时间，例如1分钟至5分钟，随后进行稳定检查。稳定检查可在稳定时间段过程中进行，这样不需要环形稳定过程，相反产生在达到稳定之前伴有稳定检查的连续稳定作用。如果传感器在最大时间量之后未被稳定，那么传感器不可用并且应当取出并更换传感器。这在图7的步骤715中显示。典型地，落入该初始化方案下的传感器不需要进行校正，虽然如果需要的话能够再次进行校正。因此，在步骤720开始进行检测。
所述方法还可包括将稳定电压(例如，设计成提高传感器稳定性的电压)施加于传感器，例如，在应用所选择的初始电压之后，持续第一稳定时间。所述方法还可包括确定传感器在施加第一稳定电压之后是否稳定，以及如果传感器不稳定的话，将第二稳定电压施加于传感器持续第二稳定时间。稳定时间段的实例包括小于四十分钟的时间，例如，10分钟，16分钟，20分钟，和26分钟，或30分钟。第二稳定时间可与第一稳定时间相同或不同。
本发明可包括检测和/或促进传感器水合的改进方法。对于水合(例如植入的传感器的水合水平或程度)的检测而言，电压脉冲优选地在传感器插入之后且在传感器初始化之前立即使用传感器处理器施加于传感器。对该电压脉冲的响应(iSig)可用于检测水合。用于检测水合的一种预初始化电压脉冲方案是一组两个交替的电压，例如0.0V和0.2V。可使用其他电势电压，例如0.0V和0.1V至0.535V的第二电压之间的交替电压。在高采样速度(例如，每隔1秒)条件下记录传感器响应(iSig)。在对电压脉冲的响应高于某一水合阈值(例如100nA)时，认为传感器是水合的。一旦认为传感器是水合，那么传感器经历初始化。如果在某一时间量(例如5分钟或高达约20分钟)之后未满足阈值，那么认为传感器没有准备好并且不经历初始化。相反，施加可与原始脉冲相同的更多的类似脉冲，直至满足阈值。传感器可具有最大水合时间，在该时间之后，传感器被认为是不工作的并且应当取出且用新传感器更换该传感器。图13是显示根据上述实施方式的水合检测过程中的传感器响应的实例图。
本发明可包括在应用所选择的初始化规则之前检测传感器的水合，其中，检测水合包括向传感器施加一系列水合脉冲(所选择的检测或促进传感器水合的电压)持续第一水合时间，记录施加一系列水合脉冲的过程中传感器的电流响应，以及比较电流响应和预定的水合阈值。如果电流响应达到或超过预定的水合阈值，那么可结束施加一系列水合脉冲。检测水合可进一步包括如果在第一预定的水合时间过程中电流响应未达到预定的水合阈值，那么向传感器施加第二系列水合脉冲持续第二水合时间。预定的水合阈值可以是例如100nA或50nA。水合脉冲的实例可以是0V和2V的一系列脉冲，例如，每个脉冲持续20秒或2分钟。
上述水合检测可与其他方法联合用于相同或不同的传感器。例如，在使用多于一个传感器的一些方法中，上述水合检测可用于一个传感器并且对于其他的传感器，可使用另外的水合检测。传感器应当以基本相同的时间达到水合，因此，这会用作确保它们的水合检测方法均适当地相关联的检查。
确定水合的另一方法的一个实例包括使用检测传感器是否充分水合以用于分析物检测的处理器，所述处理器包括计算机可用介质，所述介质包括至少一个嵌入其中的计算机程序，该计算机程序能够：计算阻抗值；以及比较阻抗值和阈值，从而确定传感器是否充分水合以用于分析物检测。在相关的方法中，检测传感器是否充分水合以用于分析物检测包括：计算传感器的至少两个电极之间的开路电势值以及比较开路电势值与阈值，从而确定传感器是否充分水合以用于分析物检测。典型地，开路电势值是阻抗值(并且任选地，该值是极化电阻和溶液电阻的总和的近似值)。任选地，该开路电势值与另一阈值进行比较，从而确定传感器是否充分水合以用于分析物检测。这可解决用户试图初始化没有完全水合(例如，损害传感器的精确性和/或寿命)的传感器时产生的问题。
本发明可包括可在预定时间段之后或事件之后被触发的融合元件，从而中断装置中的电流流动(即，使传感器失能)，如美国专利申请US12/184,046(2008年7月31日提交)所公开的，该美国专利申请通过引用并入本文。
本发明可包括能够比较响应第一工作电势从工作电极接收到的第一信号和响应第二工作电势从工作电极接收到的第二信号的处理器，其中，在所述第一工作电势下的第一信号和和第二工作电势下的第二信号之间的比较可用于识别由干扰化合物产生的信号。这些方法进一步在美国申请US12/184,046(2008年7月31日提交)中讨论，该美国专利申请通过引用并入本文。
传感器可在高电势和低电势之间转换(例如，在小于3秒，2秒或1秒的频率条件下)。在这种情况下，传感器可以不放电，例如，传感器元件在某种程度上充当电容器。在这种情况下，本发明可包括电路放电元件，其有利于传感器电路放电(例如，如果放电不足以达到诸如535毫伏的特定电势的话)。本领域已知的多种这样的电路放电元件可适用于本发明的传感器实施方式(参见，例如，美国专利US4,114,627；US4,373,531；US4,858,610；US4,991,583；US5,170,806,US5,486,201,US6,661,275和美国专利申请US20060195148)。任选地，例如，可通过将电荷经由放电转换元件和任选地放电电阻器元件连接移走传感器电荷。
本发明的传感器还可并入多种多样的本领域已知的医疗系统中。本发明的传感器可用于例如设计为控制药物输注进入用户体内的速度的闭环输注系统。这种闭环输注系统可包括传感器和相关计量仪，所述计量仪产生控制器的输入，该控制器进而操作递送系统(例如，计算待由药物输注泵递送的剂量的计量仪)。在这种情况下，与传感器相关联的计量仪还可传输命令至递送系统并且可用于远程控制递送系统。典型地，传感器是与间质液接触以监测用户体内的葡萄糖浓度的皮下传感器，并且由递送系统输注进入用户体内的液体包括胰岛素。示例性的系统在例如美国专利US6,558,351和US6,551,276，PCT申请US99/21703和US99/22993，以及WO 2004/008956和WO 2004/009161中公开，这些专利文献通过引用并入本文。
多个参考文献，美国专利和专利申请描述了现有技术的状态以及本文公开的常用方法和材料并且进一步描述了各种不同的元件(和它们的生产方法)，所述各种不同的元件可用于本文公开的传感器设计中。这些参考文献，美国专利和专利包括，例如美国专利US6,413,393,US6,368,274,US5,786,439,US5,777,060,US5,391,250,US5,390,671,US5,165,407,US4,890,620,US5,390,671,US5,390,691,US5,391,250,US5,482,473,US5,299,571,US5,568,806；美国专利申请US20020090738；以及PCT国际申请WO 01/58348,WO 03/034902,WO 03/035117,WO 03/035891,WO 03/023388,WO 03/022128,WO 03/022352,WO 03/023708,WO 03/036255,WO03/036310和WO03/074107，上述各个专利文献的内容通过引用并入本文。
用于监测糖尿病患者的葡萄糖浓度的典型传感器还在下列文献中公开：Shichiri,等人:“In Vivo Characteristics of Needle-Type GlucoseSensor-Measurements of Subcutaneous Glucose Concentrations in HumanVolunteers,”Horm.Metab.Res.,Suppl.Ser.20:17-20(1988)；Bruckel,等人:“InVivo Measurement of Subcutaneous Glucose Concentrations with an EnzymaticGlucose Sensor and a Wick Method,”Klin.Wochenschr.67:491-495(1989)；以及Pickup,等人:“In Vivo Molecular Sensing in Diabetes Mellitus:AnImplantable Glucose Sensor with Direct Electron Transfer,”Diabetologia32:213-217(1989)。其他传感器在例如Reach,等人,in ADVANCES INIMPLANTABLE DEVICES,A.Turner(ed.),JAI Press,London,Chap.1,(1993)中公开，上述参考文献通过引用并入本文。
本发明的说明书参考了各种不同的公开出版物。此外，与现有技术相关的一些文字描述在本文中重现以更加清楚地描述本发明的各种不同的实施方式。本发明说明书中所有引用文献的公开内容通过引用特别地并入本文。
诸如断开计时器和初始化规则选择器之类的所公开的装置的各种不同的元件可在设置于合适的编程的计算机中的硬件或软件中实现。

Claims (23)

1.一种初始化分析物传感器的方法，所述方法包括：
确定断开时间，其中，所述断开时间是传感器已与传感器电子元件断开的时间量，
基于所述断开时间选择初始化规则，所述初始化规则选自：
(a)包括第一系列电压脉冲的第一初始化方案，和
(b)包括第二系列电压脉冲的第二初始化方案，
其中，如果所述断开时间落入第一时间范围，那么选择所述第一初始化方案，如果所述断开时间落入第二时间范围，那么选择所述第二初始化方案；以及
将所选择的初始化规则应用于所述传感器。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述初始化规则还包括：
(c)包括不向所述传感器施加电压的第三初始化方案，
其中，如果所述断开时间小于所述第一时间范围和所述第二时间范围，那么选择所述第三初始化方案。
3.如权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括：在施加所选择的初始化电压之后，向所述传感器施加稳定电压持续第一稳定时间。
4.如权利要求3所述的方法，所述方法还包括：
在施加所述第一稳定电压之后确定所述传感器是否稳定；以及
如果所述传感器不稳定，那么向所述传感器施加第二稳定电压持续第二稳定时间。
5.如权利要求4所述的方法，所述方法还包括：如果所述传感器稳定，那么校正所述传感器。
6.如权利要求5所述的方法，其中，校正所述传感器包括使用血糖仪测量血糖。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述传感器的校正仅在所述断开时间落入所述第一时间范围或所述第二时间范围时执行。
8.如权利要求4至7中任一项所述的方法，其中，如果在预定的最大稳定时间之后所述传感器不稳定，那么结束所述初始化规则，从而可将新传感器连接至所述传感器电子元件。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述预定的最大稳定时间是30分钟或更长时间。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述确定断开时间包括测量传感器的电流输出并比较所测量的电流输出与断开阈值。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述确定断开时间还包括比较所述电流输出和再次连接阈值。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中，所述断开阈值是0.6nA或更小。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一时间范围是大于120分钟的断开时间。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第二时间范围是10分钟至120分钟。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第二初始化方案包括向所述传感器施加至少两个电压持续预定的第二初始化时间。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述至少两个电压是一系列步进下降的电压。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述预定的第二初始化时间小于30分钟。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括：在应用所选择的初始化规则之前检测传感器的水合，其中，检测水合包括：
向所述传感器施加一系列水合脉冲持续第一水合时间；
在施加所述一系列水合脉冲的过程中记录所述传感器的电流响应；以及
将所述电流响应和预定的水合阈值进行比较。
19.如权利要求18所述的方法，其中，如果所述电流响应达到或超过所述预定的水合阈值，那么结束施加所述一系列水合脉冲。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中，检测水合还包括：如果在所述第一预定的水合时间期间所述电流响应未达到所述预定的水合阈值，向所述传感器施加第二系列水合脉冲持续第二水合时间。
21.如权利要求18所述的方法，其中，所述预定的水合阈值是100nA或更大。
22.一种初始化分析物传感器的方法，所述方法包括：
确定断开时间，其中，所述断开时间是传感器已与传感器电子元件断开的时间量，
基于所述断开时间选择初始化规则，所述初始化规则选自：
(a)包括第一系列电压脉冲的第一初始化方案，
(b)包括第二系列电压脉冲的第二初始化方案，和
(c)包括不向所述传感器施加电压的第三初始化方案，
其中，如果所述断开时间落入第一时间范围，那么选择所述第一初始化方案，如果所述断开时间落入第二时间范围，那么选择所述第二初始化方案，如果所述断开时间小于所述第一时间范围和所述第二时间范围，那么选择所述第三初始化方案；
将所选择的初始化规则应用于所述传感器；以及
向所述传感器施加稳定电压持续第一稳定时间。
23.一种初始化分析物传感器的装置，所述装置包括：
断开计时器，配置成确定所述分析物传感器已与传感器电子元件断开的时间量，
初始化规则选择器，配置成基于所述断开时间选择初始化规则，所述初始化规则选择器配置成选择下列初始化方案，包括：
(a)包括第一系列电压脉冲的第一初始化方案，和
(b)包括第二系列电压脉冲的第二初始化方案，
其中，所述初始化规则选择器配置成：如果所述断开时间落入第一时间范围，那么选择所述第一初始化方案，以及如果所述断开时间落入第二时间范围，那么选择所述第二初始化方案，
所述装置被配置成将所选择的初始化规则应用于所述分析物传感器。
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