CN104470431A - 折叠传感器及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开的本申请包括具有三维结构的可植入的血糖传感器，所述三维结构使所述传感器在设置有这些传感器的环境中进行广泛的“360°”检测(即，检测来自多个方向的分析物)。本发明公开的分析物传感器装置包括：基底，所述基底包含适于在所述基底折叠形成固定弯折时从第一结构转变为第二结构的柔性材料平面片；设置于所述基底的第一表面上的工作电极、对电极和参比电极；设置于所述基底的第一表面上的多个触片；设置于所述基底的第一表面上的多个电导管，其中，所述多个电导管适于传输被所述固定弯折分开的各电极和各触片之间的电信号；以及设置于所述工作电极上的分析物检测层，其中，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流；其中，所述基底包括所述固定弯折，从而形成至少一个电极设置于所述固定弯折的第一侧且至少一个电极设置于所述固定弯折的第二侧的结构。

Description

折叠传感器及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据119(e)条款的规定要求2012年5月25日提交的美国临时申请第61/651,889号的优先权并且根据120条款的规定要求2013年2月27日提交的美国专利申请第13/779,271号的优先权，上述美国申请的全部内容均通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及在糖尿病监控方面有用的诸如葡萄糖传感器之类的分析物传感器。
背景技术
电化学传感器通常用于检测或测量诸如葡萄糖之类的体内分析物的浓度。通常，在这种分析物检测系统中，分析物(或者由其衍生的物质)是电活性的并且在传感器的电极处产生可检测的信号。该信号随后与生物样本中分析物的存在或浓度相关联。在一些常规传感器中，提供与待检测的分析物发生反应的酶，反应的副产物在电极处被定性或定量。在一种常规的葡萄糖传感器中，固定的葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化形成过氧化氢，该过氧化氢随后由通过一个或多于一个电极的电流测量值(例如，电流的改变)定量。
为了减小传感器的尺寸和/或增加传感器的灵敏度和效率，可在电化学传感器的两侧形成有多个电极。多种电化学传感器也已被发展成多层(例如，双侧)的电化学传感器，其包括多层电极以及在多层介电材料之间插入的导体。多层传感器的电化学性质可通过改变一些设计参数(例如，内层的层数，层的厚度，电极下面积)进行调节。然而，制造这些传感器需要额外的步骤，例如，形成传感器元件的两侧/多侧。因此，制造这种多层传感器需要复杂且成本很高的工艺，包括，例如，反复层压多个元件。此外，多层传感器通常需要使用通孔(垂直拦截通道)以建立不同导体层之间的垂直电连接，这就增加了制造这种传感器的成本和复杂性。
本领域亟需一种成本合理的传感器，其提供双侧传感器和多层传感器在尺寸、灵敏度和效率方面的优势，并且提供制造这种传感器的简化的生产工艺。
发明内容
本文公开的本发明包括具有三维结构的传感器，所述三维结构使得该传感器在设置有该传感器的环境中进行广泛的“360°”检测(即，检测来自多个方向的分析物)。如下面详细讨论的，在检测环境中，提供这种广泛检测的传感器相对于获取来自单一位置的信息的传感器而言具有优势。本发明的实施方式包括由可折叠的基底形成的电流型分析物传感器和由粘合在一起的多层基底形成的电流型分析物传感器。这些传感器设计在一些环境下提供多种具有优势的特性，例如，有利于传感器生产过程以及分析物检测和/或表征。
根据本发明的第一方面，本发明提供一种分析物传感器装置，其包括基底，该基底包括适于在所述基底被折叠形成固定弯折时从第一结构转变为第二结构的柔性材料平面片。多个电极被设置在所述基底的第一表面上，该基底随后被折叠以引入固定弯折，所述电极可以是例如，在典型的恒电位型/电流型葡萄糖传感器中使用的工作电极、对电极和参比电极，所述固定弯折产生特定的传感器电极结构，例如，至少一个电极设置于所述固定弯折的第一侧并且至少一个电极设置于所述固定弯折的第二侧的电极结构。通常，其他电子元件设置于所述基底的第一表面，例如，多个触片和/或多个适于传输电极和触片之间的电信号的电导管。
如下文详细讨论的，所述基底可由多种材料形成并且可成型为各种形状。在本文公开的本发明的示例性的实施方式中，所述基底材料可包括诸如聚酰亚胺之类的聚合组合物。在图1所示的本发明的一种实施方式中，所述基底成型为包括矩形主体、从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂以及从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂的形状。在该示例性的实施方式中，所述第一纵向臂和所述第二纵向臂彼此平行。在本发明的一些实施方式中，其他元件用于促进基底处理和/或稳定处理过的基底结构。任选地，例如，基底包括位于对所述基底进行折叠的区域的有利于折叠的标记或其他特征，例如，分界线、穿孔或半切线(kiss cut)。在本发明的一些实施方式中，所述传感器装置包括锁定元件，其适于抑制形成折叠的基底或连接至折叠的基底的一种或多于一种元件的移动(例如，抑制所述第一纵向臂或所述第二纵向臂的移动)。在本发明的一些实施方式中，所述传感器装置包括间隔元件，其适于维持折叠的基底中的一个或多于一个元件(例如，所述第一纵向臂和所述第二纵向臂)之间的最小距离。
在本发明的典型实施方式中，所述传感器装置包括多个工作电极，例如，设置于所述第一纵向臂上的第一工作电极和设置于所述第二纵向臂上的第二工作电极(和/或多个设置于一个纵向臂或两个纵向臂上的工作电极)。在本发明的一些实施方式中，所述基底包括以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式成簇在一起的多个参比电极，多个工作电极和多个对电极。通常，这种成簇的单元以重复单元的形式纵向分布于所述基底上。在本发明的典型实施方式中，所述基底中的固定弯折将基底配置成如下结构：该结构使至少一个位于所述固定弯折的第一侧的电极和至少一个位于所述固定弯折的第二侧的电极相向相对的方向。
本发明的实施方式可包括其他设计为用于特定分析物环境的结构元件。例如，在一些实施方式中，所述传感器设置于外壳(例如，管)中并且适于植入体内(例如，图6A所示的套管组件实施方式)。通常，在这些实施方式中，所述外壳包括适于使其中设置有装置的水性介质与工作电极接触的孔。在本发明可选的实施方式中，所述装置不包括围绕传感器的外壳(例如，图6B所示的无管组件)。在这些实施方式中，所述传感器设置在适于刺穿组织且将所述装置植入体内的针内。通常，在这些实施方式中，所述针适于在将分析物传感器装置植入之后从组织中移出。
本发明的实施方式包括设计为用于本文公开的折叠的传感器的其他元件，例如，设计为分析获自设置于折叠基底上的电极的电信号数据的那些元件。在本发明的一些实施方式中，所述分析物传感器装置包括处理器和带有指令的计算机可读程序代码，当执行指令时，所述指令使处理器评估获自至少一个工作电极的电化学信号数据并随后基于获自所述工作电极的电化学信号数据计算分析物浓度。在本发明的一些实施方式中，所述处理器比较获自多个工作电极的电化学信号数据，从而例如，调节不同的电极以检测不同的分析物和/或检测单一分析物的不同浓度范围和/或识别或表征虚假传感器信号(例如，传感器噪音，由干扰化合物产生的信号，等等)，从而提高传感器读数的准确性。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种制造本文公开的折叠的分析物传感器装置的方法。一般而言，所述方法包括提供由柔性材料平面片形成的基底的起始步骤，所述柔性材料平面片具有第一表面和第二表面并且适于在所述基底被折叠时从第一结构转变为第二结构。在本文公开的本发明的实施方式中，所述基底被设计为包括矩形主体、从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂和从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂。本发明的典型实施方式包括在所述基底的第一表面上形成多个触片和多个电导管。在本发明的这些实施方式中，所述多个电导管具有一定尺寸并且由使所述电导管传输被固定弯折分开的各电极和各触片之间的电信号的材料形成。这些方法还包括在所述基底的第一表面上形成工作电极、对电极和参比电极的步骤。通常，这些电极中的至少一个在所述基底的第一纵向臂上形成并且至少一个其他电极在所述基底的第二纵向臂上形成。这些方法还包括在一个或多于一个电极上添加材料层，例如，在所述工作电极上形成分析物检测层以及在所述分析物检测层上形成分析物调节层，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流，并且所述分析物调节层调节分析物通过该层的扩散。在本发明的一些实施方式中，所述分析物检测层包括葡萄糖氧化酶。任选地，所述分析物调节层包括亲水性聚合物，例如，线型聚氨酯/聚脲聚合物和/或支链型丙烯酸酯聚合物。
本发明的制造传感器实施方式的方法包括折叠基底，从而引入固定弯折，该固定弯折产生至少一个电极设置于所述固定弯折的第一侧并且至少一个电极设置于所述固定弯折的第二侧的结构。以这样的方法可形成本发明的折叠的分析物传感器实施方式。这些方法可用于生产多种多样的折叠传感器结构。例如，在本发明的一些实施方式中，所述基底形成为第一纵向臂与第二纵向臂彼此平行。任选地，在这些实施方式中，所述基底被折叠以使所述第一纵向臂和所述第二纵向臂彼此重叠。在本发明的一些实施方式中，所述基底被折叠以引入固定弯折，所述固定弯折将所述基底配置在使所述固定弯折的第一侧上的至少一个电极与所述固定弯折的第二侧上的至少一个电极相向相对的方向的方位上。在本发明的其他实施方式中，所述基底被折叠以使由所述固定弯折形成的基底的第一侧位于与由所述固定弯折形成的基底的第二侧呈至少45度或90度的平面上。
本发明的实施方式适用于多种电极结构。例如，在本发明的一些实施方式中，所述传感器包括形成于所述基底上的单独的工作电极，单独的对电极和单独的参比电极。在本发明的其他实施方式中，以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式成簇在一起的多个工作电极、多个对电极和多个参比电极形成于所述基底上并且成簇的单元以重复单元的形式纵向分布于所述基底的至少一个纵向臂上。在本发明的一些实施方式中，一个或多于一个电极形成设置于所述基底上的导电元件阵列，所述导电元件为圆形并且直径为10μm至400μm，所述阵列包括至少十个导电元件。
本发明的又一实施方式是检测哺乳动物体内的分析物的方法。通常，这种方法包括将具有折叠构型的分析物传感器植入哺乳动物体内(例如，糖尿病个体的组织间隙中)，在分析物存在的条件下检测工作电极处的电流变化，随后将电流变化与分析物的存在相关联，从而检测分析物。虽然，本发明的典型实施方式属于葡萄糖传感器，但是，本文公开的折叠传感器设计可适用于本领域已知的各种设备。
通过下文的详细描述，本发明的其他目的、特点和优势对于本领域技术人员而言会变得明显。然而，应当理解的是，说明本发明的一些实施方式的详细描述和特定实施例是为了举例说明，而不是对本发明进行限定。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内对本发明作出许多改变和修改，并且本发明包括所有这些改变。
附图说明
图1是显示折叠式传感器的正面的一种实施方式的俯视图，所述折叠式传感器具有第一纵向元件和第二纵向元件，所述第一纵向元件和第二纵向元件分别包括三组工作电极、对电极和参比电极单元，所述工作电极、对电极和参比电极通过导电线路(trace)可操作地连接至远端连接元件(就本实施方式与常规非折叠结构比较而言，所述常规非折叠结构参见，例如美国专利第6,484,045号中的图26)。如该图1所示，基底具有包括矩形主体(500)，从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂(520)以及从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂(530)的形状。在该实施方式中，所述矩形主体和所述纵向臂通过颈部区域(510)连接。
图2举例说明折叠式传感器的一种实施方式，(a)折叠前，(b)折叠后的折叠式传感器的正面，以及(c)折叠后的折叠式传感器的背面。
图3举例说明折叠式传感器的一种实施方式，(a)在沿虚线所示的纵向轴折叠前折叠式传感器的俯视图，和(b)折叠后带有面向外的电极(黑色)的折叠式传感器的侧视图。图3C和图3D提供来自体外测试系统(BTS)中的这些传感器结构研究的数据，该体外测试系统被设计为模拟体内环境。在该系统中，在存在已知浓度的葡萄糖的条件下定期测量传感器电流并且随后将葡萄糖值与Isig相关联，Isig即为传感器电流(nA)。这些图形提供来自使用如下传感器的实验的数据(Isig随时间变化)，所述传感器构建为包括(C)：具有面向外的电极的套管传感器和(D)带有面向外的电极的无管传感器。在该系统中，在存在已知浓度的葡萄糖的条件下定期(通常每五分钟一次)测量传感器电流并且随后将葡萄糖值与ISIG相关联，ISIG即为传感器电流(nA)。当在诸如组织间隙之类的体内环境中使用这些传感器时，这些传感器可用于通过使用基于方程式IG＝ISIG x CAL的计算结果来测量葡萄糖，其中IG是组织间隙葡萄糖值(mmol/l或mg/dl)，ISIG是传感器电流(nA)并且CAL是校准因子(mmol/l/μA或mg/dl/μA)。
图4举例说明折叠式传感器的另一实施方式，(a)沿着虚线所示的纵轴折叠之前的折叠式传感器的俯视图，和(b)折叠之后带有面向内的电极(黑色)的折叠式传感器的侧视图。
图5举例说明折叠式传感器的另一实施方式，(a)沿着由与纵向臂的纵向垂直的虚线表示的纵向臂的轴折叠之前的折叠式传感器的纵向元件的俯视图，以及(b)折叠之后的折叠式传感器的正面的俯视图，和(c)折叠之后的折叠式传感器的背面的俯视图。
图6举例说明(a)包括设置于两侧带有窗口的管内的纵向元件以增加流体流通并使流体接近所述纵向元件的两侧的套管组件的实施方式，以及(b)包括在组装过程中通过毛细作用被固定在一起且在使用之后自由分离的纵向元件的无管组件的实施方式。
图7举例说明(a)仅在背面具有电极的折叠式传感器，以及(b)对电极位于背面且工作电极位于正面的折叠式传感器的各种不同的实施方式。
图8举例说明(a)在一个纵向元件中带有孔的连锁臂/元件的实施方式，(b)在另一纵向元件中带有互补翼的连锁臂/元件的实施方式，以及(c)显示在第一纵向臂和第二纵向臂上和/或之间设置的间隔件的实施方式。
图9举例说明具有多个并入葡萄糖传感器系统的检测表面的折叠式传感器的一种实施方式。
图10提供举例说明体现本发明特点的皮下传感器插入件、遥测性能监测器发射装置以及数据接收装置的透视图。
图11表示可用于测量本发明的实施方式中的电流的恒电位器的示意图。如图11所示，恒电位器300可包括连接于电路中的运算放大器310，从而具有两个输入：V设定和V测量。如图所示，V测量是参比电极和工作电极之间的电压的测量值。另一方面，V设定是跨过工作电极和参比电极的最佳期望电压。测量在对电极和参比电极之间的电流，产生电流测量值(Isig)，其是恒电位器的输出。
图12显示由多个平面层状元件形成的电流型分析物传感器的示例。图12A显示涂覆有各种不同的材料层的电极的示例。图12B显示单侧传感器实施方式的示例。图12C显示双侧传感器实施方式的示例。基底设计由图12B和图12C所示的实施方式中的下列层构成：基底聚酰亚胺(非导电)层；设置为形成期望的电子元件的金属化层以及设置为形成电极和触片设计的绝缘聚酰亚胺(非导电)层。
图13A至图13D显示用于本发明的实施方式的多种不同的电极和电子元件结构的示例。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或专用名词具有本发明所属领域的技术人员一般理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或易于引用，在本文中定义具有通常所理解的含义的术语，本文中的这些定义所包含的内容不应当被解释为表示与本领域通常所理解的含义的实质上的不同。本文描述或引用的许多技术和方法为本领域技术人员熟知的且一般由本领域技术人员通过使用常规方法而应用。
记载在说明书和所附的权利要求书中的、涉及可以数值的形式而非纯粹数字(例如距离)进行数字表征的数值的所有数字可被理解为由术语“约”修饰。当提供数值范围的时候，应该理解在那个范围的上限和下限之间的每个中间值(至下限的单位的十分之一)以及那个指明的范围中的任何其他指明的数值或中间值包括在本发明的范围内，除非上下文另有明确说明。这些较小的范围的上限和下限可被独立地包括在更小的范围内，并且也包括在本发明的范围内，在所指明的范围内进行任何特定排除限定。在所说明的范围包括上限和下限中的一个或这两者时，排除了那些所包括的上下限中的任一个或这两者的范围也包括在本发明的范围内。而且，本文提及的所有公开出版物通过引用并入本文以公开并描述与所引用的公开出版物有关的方法和/或材料。本文引用的公开出版物由于其在本申请的申请日之前公开而被引用。本文不被理解为承认由于在先的优先权日期或在先的发明日期而使发明者无权享有先于所述出版物的权利。而且实际的公开日期可能与公开出版物上显示的日期不同并且需要单独验证。
如下文详细讨论的，本发明的实施方式涉及测量目标分析物的浓度或指示流体中分析物的存在或浓度的物质的浓度的电化学传感器的用途。在一些实施方式中，所述传感器是连续设备，例如，皮下设备、透皮设备或血管内设备。在一些实施方式中，所述设备可分析多种间歇性血液样本。本文公开的传感器实施方式可使用任何已知的方法以提供指示目标分析物浓度的输出信号，所述已知的方法包括侵入性检测技术、微创检测技术以及无创检测技术。通常，所述传感器的类型是检测在氧存在的条件下分析物与酶之间的酶反应的产物或反应物来作为体内或体外分析物的测量值的传感器。这些传感器通常包括包围分析物迁移通过的酶的膜。随后使用电化学方法测量产物，由此电极系统的输出作为分析物的测量值。
本文公开的本发明的实施方式提供用于例如皮下或透皮监测糖尿病患者的血糖浓度的传感器类型。多种可植入电化学生物传感器已被开发用于治疗糖尿病以及其他威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计使用一些形式的固定酶以实现其生物特异性。本文描述的本发明的实施方式可适于多种多样已知的电化学传感器元件并通过多种多样已知的电化学传感器元件来实施，所述已知的电化学传感器元件包括，例如，下列专利文献中公开的那些电化学传感器元件：美国专利申请US20050115832,US 20050008671,US 20070227907,US 20400025238,US 20110319734,US 20110152654和2012年12月6日提交的美国专利申请第13/707,400号，美国专利US6,001,067,US6,702,857,US6,212,416,US6,119,028,US6,400,974,US6,595,919,US6,141,573,US6,122,536,US6,512,939,US5,605,152,US4,431,004,US4,703,756,US6,514,718,US5,985,129,US5,390,691,US5,391,250,US5,482,473,US5,299,571,US5,568,806,US5,494,562,US6,120,676,US6,542,765,US7,033,336，PCT国际公布WO 01/58348,WO 04/021877,WO 03/034902,WO03/035117,WO 03/035891,WO 03/023388,WO 03/022128,WO 03/022352,WO03/023708,WO 03/036255,WO 03/036310WO 08/042,625和WO 03/074107,以及欧洲专利申请EP 1153571，上述专利文献的内容通过引用并入本文。
A.本发明的示例性的实施方式以及相关特性
示例性的实施方式
本文公开的本发明包括具有三维结构的传感器，所述三维结构使所述传感器在放置有该传感器的环境中进行广泛的360°检测(即，检测来自多个方向的分析物)。如下文详细讨论的，提供这种广泛检测的传感器相对于获取来自检测环境中的单一位置的信息的传感器而言具有很多优势。本发明的实施方式包括由可折叠基底形成的电流型分析物传感器和由多个粘合在一起的基底形成的电流型分析物传感器。
虽然本发明公开的内容主要集中于使用可折叠基底的本发明的实施方式，但是本领域技术人员可理解的是，本发明公开的内容可易于适用于使用两个或多于两个粘合在一起的基底(例如，作为传感器元件模块)的本发明的实施方式。这些模块式双侧传感器可通过将两个传感器基底与活性传感器电极重叠或结合来制造，从而生产单个植入式传感器。这些双侧传感器可用于控制植入物中的电极的接近和/或电极彼此之间的相对接近。而且，这些模块式双侧传感器可与本文公开的折叠式传感器结合以产生其他传感器实施方式。这些模块式传感器的有益之处包括使植入物厚度加倍而产生更强的机械稳定性，同时避免产生过厚/过硬(因此易于破裂)的传感器。
本文公开的本发明的实施方式包括由可折叠的基底形成的电流型分析物传感器。这些折叠式传感器实施方式可用作将电极放置于触片/焊盘的对侧而无需使用通孔，从而简化生产工艺并降低相关成本的方式。折叠式传感器的有益之处包括非常容易地选择性地放置电子元件。因此，这些实施方式将电极放置于基底的两侧，例如，这样，工作电极和对电极可被分开(例如，最小化一个电极对另一电极的干扰)。折叠式传感器实施方式还可合并多个工作电极以实现设计为检测诸如葡萄糖之类的分析物的冗余电极之间的空间上的分离。这样，这些实施方式可克服当传感器电极被设置在局部次优体内环境(例如，局部疤痕组织，等等)中时会产生的问题。诸如图1所示的折叠式传感器实施方式之类的一些折叠式传感器实施方式可被折叠并放置于针内，该针刺穿植入有传感器的组织。这使得传感器通过简单的步骤插入体内。而且，在一些实施方式中，基底的两个臂随后可相对于彼此向外弯折以增加体内的分离距离。因此，这种弯折增加了传感器电极的空间分离，从而降低诸如与局部分析物浓度改变或组织(例如，疤痕组织)作用有关的那些问题之类的问题。
如下文所讨论的，传感器基底可以多种方式折叠，从而产生各种不同的本发明的实施方式。例如，诸如图1所示的实施方式之类的传感器基底可在尖端折回到其自身上以使组装更加容易(参见，例如，图5)。这些实施方式可提供电极之间理想的分离距离，同时使尖端保持连接。在本发明的其他实施方式中，折叠用于减小植入体内的传感器的长度。而且，在一些实施方式中，一旦插入体内，传感器基底的纵向臂就自由弯折和分离。在本发明的所述臂向外弯折且进入体外环境的一些实施方式中，弯折的臂起到锚定元件的作用，该锚定元件抑制传感器在所述环境中移动。这使得传感器通过较短的植入物而被放置于组织中较深的位置。此外，传感器的这种预折叠可降低传感器从放置所述传感器的组织环境中拔出的可能性。
在本发明的典型传感器实施方式中，基底包括材料平面片，其具有第一表面(例如，材料平面片的顶面)和第二表面(例如，材料平面片的底面)。在本发明的这些实施方式中，包括电极、电导管和连接区域的多个导电传感器元件形成于基底结构的单个表面上，所述基底结构通常由诸如聚酰亚胺之类的材料或其他可折叠的聚合基底制造。在本文公开的本发明的示例性的实施方式中，元件可被进一步加工，例如，通过切割基底，通过增添一个或多于一个具有所选择的功能性质的材料层(例如，葡萄糖氧化酶组合物层)等对元件进行进一步加工。通过在可折叠的材料片的单侧上形成和/或加工传感器元件，传感器的生产得到简化并且成本更加合算。此外，通过这些实施方式，传感器元件被设置于基底结构的特定位置，从而可在特定的位置对所述结构进行精确折叠，以产生特定的三维结构传感器元件，所述三维结构被设计为促进在某些环境中进行检测，例如在体内组织中检测葡萄糖。
本发明的示例性的实施方式是一种分析物传感器装置，其包括由柔性材料平面片形成的基底，所选择的柔性材料平面片在所述基底被折叠形成固定弯折时能够从第一结构转变为第二结构。在本发明的这种实施方式中，工作电极、对电极和参比电极设置于所述基底的第一表面。在这些实施方式中，所述基底被折叠以引入固定弯折，所述固定弯折形成特定的三维电极结构，该三维电极结构的特征在于至少一个电极被设置于所述固定弯折的第一侧并且至少一个电极被设置于所述固定弯折的第二侧(例如，传感器基底可被折叠成在对电极和工作电极之间形成固定弯折)。
如上所述，本发明的一般实施方式包括特定的三维电极结构，该三维电极结构的特征在于至少一个电极设置于固定弯折的第一侧并且至少一个电极设置于固定弯折的第二侧。本发明还考虑到了不包括在固定弯折的每一侧上均设置至少一个电极的实施方式，例如，仅在固定弯折的单侧设置电极的折叠式结构。在本发明的一种这样的实施方式中，所述基底可被折叠，例如，以改变电极的方向(例如，以优化与检测环境的相互作用)。在仅在固定弯折的一侧上具有电极的本发明的另一实施方式中，所述基底可被折叠以在传感器植入体内时赋予传感器机械稳定性。
在本发明的典型实施方式中，不仅多个电导管设置于所述基底的第一表面上，而且，多个触片沿着电极也被设置于所述基底的第一表面上。在这些实施方式中，所述多个电导管适于传输被所述固定弯折分开的各电极和各触片之间的电信号。通常，在这些实施方式中，分析物检测层设置于工作电极之上并且包括一种或多于一种在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流的试剂(例如，葡萄糖氧化酶)，并且分析物调节层随后被设置于所述分析物检测层之上，所述分析物调节层调节穿过该层的分析物的扩散。
传感器装置的基底可由多种材料形成并且可成型为多种形状。在本发明示例性的实施方式(例如图1所示的实施方式)中，基底材料可包括聚合组合物，例如聚酰亚胺并且可成型(例如通过激光切割)为包括矩形主体，从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂和从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂的形状。在该示例性的实施方式中，所述第一纵向臂和所述第二纵向臂的长度相同并且彼此平行。在其他示例性的实施方式中，所述第一纵向臂和所述第二纵向臂相对于彼此呈一定角度设置和/或具有不同的长度。
任选地，所述基底还包括有利于折叠的识别标记和/或功能特征，例如，分界线，穿孔或半切线，它们帮助使用者识别和/或处理折叠所述基底的区域。在本发明的一些实施方式中，传感器装置包括适于抑制一个或多于一个形成折叠的基底或连接至折叠的基底的元件的移动(例如，抑制所述第一纵向臂或所述第二纵向臂的移动)的锁定元件。这种锁定元件的一种示例性的实施方式如图8A和图8B所示。在本发明的一些实施方式中，传感器装置包括适于维持所述第一纵向臂和所述第二纵向臂上的电极之间的距离的间隔元件，从而使所述第一纵向臂和所述第二纵向臂之间(或设置于所述臂上的电极之间)的距离为至少0.1mm,0.2mm,0.3mm,0.4mm,0.5mm,0.6mm,0.7mm,0.8mm,0.9mm,1mm,1.25mm,1.5mm,1.75mm,2mm,2.5mm,3mm,3.5mm,4mm,4.5mm,5mm,6mm,7mm,8mm,9mm或10mm。任选地，所述间隔元件包括设置于所述第一纵向臂和所述第二纵向臂上的和/或使所述第一纵向臂和所述第二纵向臂之间隔开的柱状材料(例如，具有规定长度的刚性管)(参见，例如，图8C)。
在本发明的典型的实施方式中，所述装置包括多个工作电极，例如，设置于第一纵向臂上的第一工作电极和设置于第二纵向臂上的第二工作电极(和/或多个工作电极设置于一个纵向臂上)。在本发明的一些实施方式中，所述基底包括以基本由一个工作电极，一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式成簇在一起的多个参比电极，多个工作电极和多个对电极。任选地，成簇的单元以重复单元的形式纵向分布于所述基底上。在这些实施方式中，一个工作电极可涂覆有第一组层状材料并且另一工作电极可涂覆有第二组层状材料(例如，设计为检测不同葡萄糖浓度范围的不同材料组)。在本发明的一些实施方式中，所述基底中的固定弯折将所述基底配置在使所述固定弯折的第一侧上的至少一个电极和所述固定弯折的第二侧上的至少一个电极相向相对的方向的方位上(参见，例如，图3)。这些实施方式可用于，例如，在电极(例如，对电极和工作电极)之间提供更大的距离，这是一种可抑制可负面影响传感器信号的电子迁移的结构。
本发明的实施方式可包括其他设计为用于特定分析物环境的结构元件。在一些实施方式中，基底的至少一部分(例如，基底的纵向臂或位于该臂上的传感器电极)设置于外壳(例如，管)内并且适于植入体内(例如，图6A所示的“套管”实施方式)。通常，在这些实施方式中，外壳包括适于使其中设置有所述装置的水性介质与工作电极接触的孔。在一些实施方式中，传感器可放置于一侧或两侧带有孔/窗口的管内，以增加流体流通并且使流体接近传感器的两侧。在本发明的可选的实施方式中，所述装置不包括包围所述基底的一部分的外壳(例如，图6B所示的“无管”实施方式)。在这种实施方式中，传感器元件(例如，基底的纵向臂)可在组装过程中通过毛细作用固定在一起，同时在植入之后它们自由分开。在这些实施方式中，传感器设置于适于刺穿组织并将装置植入体内的针内。任选地，在这些实施方式中，所述针适于在分析物传感器装置植入之后从组织中移出。
本发明的实施方式包括设计为用于本文公开的折叠传感器的其他元件，例如，设计为分析获自设置于折叠的基底上的电极的电信号数据的那些元件。在本发明的一些实施方式中，分析物传感器装置包括处理器和带有指令的计算机可读程序代码，在执行指令时，所述指令使所述处理器评估获自至少一个工作电极的电化学信号数据并且随后基于获自所述工作电极的电化学信号数据计算分析物浓度。在本发明的一些实施方式中，所述处理器比较获自多个工作电极的电化学信号数据，从而例如，调节不同的电极以检测不同的分析物和/或检测单个分析物的不同浓度范围和/或识别或表征虚假传感器信号(例如，传感器噪音，由干扰化合物产生的信号，等等)，从而提高传感器读数的精确性或可靠性。
本发明的相关实施方式包括制造本文公开的折叠的分析物传感器装置的方法。简言之，在典型的方法中，(1)传感器电极和导体线路形成于聚酰亚胺或其他柔性材料形成的基底上；(2)随后将化学层施加于电极(例如，包括葡萄糖氧化酶的层，包括葡萄糖限制膜的层)；(3)随后对传感器进行激光切割并在最终组装之前进行折叠，这是将电极设置于基底正面和背面的步骤。用于制造本文公开的传感器的方法包括如下起始步骤：提供由具有第一表面和第二表面并适于在基底被折叠时从第一结构转变为第二结构的柔性材料平面片形成的基底。在本文公开的本发明的实施方式中，所述基底被设计为包括矩形主体、从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂和从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂。在本发明的示例性的实施方式中，基底的形状通过从材料片中切割出该形状而形成，例如通过激光切割。在本发明的一些实施方式中，电极、触片、导体线路等等在基底成型为最终形式之前形成于基底上。在本发明的其他实施方式中，电极、触片，导体线路等等在基底成型为其最终形式之后形成于基底上。图1提供本发明的传感器基底的示例性的实施方式。如该图所示，基底具有包括矩形主体(500)，从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂(520)和从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂(530)的形状。在该实施方式中，所述矩形主体和所述纵向臂通过颈部区域(510)连接。
本发明的典型实施方式包括在基底的第一表面上形成多个触片和/或多个电导管。在本发明的这些实施方式中，所选择的多个电导管具有一定尺寸并且由如下材料形成，所述材料允许所述电导管传输由固定弯折结构而分开的各电极和各触片之间的电信号(例如，可弯曲但弯折时不会破裂的一定量的导电材料)。具体而言，在观察到表现出不寻常的信号变化的本发明的一些实施方式中，在导管被折叠的区域中观察到电导管变形。这些变形有可能与所观察到的电信号变化有关。因此，这些导管的形状、尺寸和材料根据所使用的这些导管的特定结构进行调整(例如，通过增加设置于复杂三维结构上的电导管的宽度/周长/材料)。
本发明的方法包括在基底的第一表面上形成工作电极、对电极和参比电极的步骤。通常，这些电极中的至少一个形成于第一纵向臂上并且至少一个其他电极形成于第二纵向臂上。这些方法还包括将材料层添加于一个或多于一个电极上，例如，在工作电极上形成分析物检测层，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流，以及在所述分析物检测层上形成分析物调节层，所述分析物调节层调节通过该层的分析物的扩散。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层包括葡萄糖氧化酶。在本发明的一些实施方式中，所述装置包括设置于所述分析物检测层和所述分析物调节层之间的促粘层。任选地，所述分析物调节层包括具有中心链和多个连接于所述中心链的侧链的亲水性梳状共聚物，其中，至少一个侧链包含硅树脂基团。
用于制造本发明的传感器实施方式的方法可包括折叠基底以引入固定弯折，所述固定弯折产生至少一个电极设置于所述固定弯折的第一侧并且至少一个电极设置于所述固定弯折的第二侧的结构。这些方法可用于生产多种多样的折叠传感器结构。例如，在本发明的一些实施方式中，基底形成为第一纵向臂和第二纵向臂彼此平行。任选地，所述基底被折叠以使所述第一纵向臂和所述第二纵向臂彼此重叠。在本发明的一些实施方式中，所述基底被折叠以引入固定弯折，所述固定弯折将所述基底配置在使所述固定弯折的第一侧上的至少一个电极和所述固定弯折的第二侧上的至少一个电极相向相对的方向的方位上。在本发明的其他实施方式中，所述基底被折叠以使由固定弯折产生的基底的第一侧位于与由固定弯折产生的基底的第二侧呈至少40度、50度、60度、70度、80度或90度的平面上。
本发明的实施方式适用于一些电极结构。例如，在本发明的一些实施方式中，工作电极形成为设置于基底上的导电元件阵列，所述导电元件是圆形的并且直径为10μm至400μm，并且所述阵列包括至少5个、10个或15个导电元件。在本发明的一些实施方式中，以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式成簇在一起的多个工作电极、多个对电极和多个参比电极形成于所述基底上，并且成簇的单元以重复单元的形式纵向分布于基底的至少一个纵向臂上。在本发明的一些实施方式中，第一成簇单元设置于第一纵向臂上并且第二成簇单元设置于第二纵向臂上。
如上所述，在本发明的实施方式中，基底结构可以是多种形状，取决于期望的最终元件结构。任选地，例如，如图1至图3所示，基底结构可包括第一纵向元件和第二纵向元件。在诸如图1至图3所示的那些实施方式之类的实施方式中，所述第一纵向元件和所述第二纵向元件分别包括至少一个电极并且通常包括多个工作电极、多个对电极和多个参比电极(例如，至少2组、3组、4组或5组)，这些电极以单元的形式组合在一起(例如，至少2组工作电极、对电极和参比电极，至少3组工作电极、对电极和参比电极，至少4组工作电极、对电极和参比电极，或至少5组工作电极、对电极和参比电极)并且这些电极以重复单元的形式在位置上分布于正面(参见，例如，美国专利申请公开第2010/0025238号，该美国专利申请公开的全部内容通过引用并入本文)。如图2所示，在本发明的一些实施方式中，电极具有不同的尺寸，例如，对电极的尺寸是工作电极或参比电极的尺寸的至少两倍(2X)和/或工作电极的尺寸是参比电极的尺寸的至少两倍(2X)(或二分之一(1/2X))。在本发明的另一实施方式中，对电极的尺寸是工作电极的尺寸的两倍(2X)并且参比电极的尺寸是工作电极的尺寸的三分之一。在图2A至图2C所示的实施方式中，基底沿着纵轴(图2A中的虚线)折叠，这样，第一纵向元件和第二纵向元件基本重叠。通常，基底结构包括介电组合物。在本发明的一般实施方式中，折叠传感器基底不包括通孔，该通孔是一种必须延伸通过介电层以连接介电材料的任一侧上的导电层的电连接，从而有利于传感器的生产。在本发明的一些实施方式中，第一和第二纵向元件包括基本相似的电子元件(参见，例如，图1，其显示包括在位置上以重复单元的形式分布的多个工作电极、多个对电极和多个参比电极的两种元件)。在本发明的其他实施方式中，第一和第二纵向元件包括明显不同的电子元件(参见，例如，图7，其显示了位于第一元件上的工作电极和位于第二元件上的对电极)。
如图2B至图2C所示，在本发明的一些实施方式中，基底结构可沿着纵向轴折叠，这样，在第一纵向臂/元件上的电极被设置在与第二纵向元件上的电极基本相对的方向或方位上，例如，这样，电极的电活性表面相对于彼此基本上呈180度(例如，如图3B所示彼此背离)。可选地，基底结构可沿着纵向轴折叠，这样，第一纵向元件的正面上的至少一个电极设置于第二纵向元件的正面上的至少一个电极的方向上(例如，这样，如图4B所示，电极的电活性表面基本彼此相向)。可选地，基底结构可沿着纵向轴折叠，这样，第一纵向元件的正面上的至少一个电极设置于与第二纵向元件的正面上的至少一个电极相对垂直的方位上。
本发明的实施方式可包括多种不同的结构，所述结构包括具有一个或多个折叠(例如，2个折叠，3个折叠，4个折叠，5个折叠或多于5个折叠)的不同形状和尺寸的基底。如图5所示，在本发明的一些实施方式中，一个或多于一个纵向元件可折回其自身上，例如，这样，电极被设置于单个纵向元件的相对侧。本发明的示例性的实施方式包括折叠式传感器，该折叠式传感器包括具有正面和背面的基底结构，所述基底结构包括至少一个纵向元件(以及通常为两个或多于两个)，其中，所述纵向元件的正面包括至少一个电极(但是通常包括多个工作电极和/或多个参比电极和/或多个对电极)并且所述纵向元件的正面被进一步折叠成与其纵向垂直或者所述纵向元件的正面以使所述第一纵向元件的一部分朝向所述第一纵向元件的另一部分的方式(例如，使电极设置于纵向元件的相对侧，参见，例如，图5)被进一步折叠。
在本发明的一些实施方式中，所选择的基底结构的组合物具有影响传感器配置的材料性质。任选地，在这些实施方式中，所述基底由介电材料形成或涂覆有介电材料。例如，在本发明的一些实施方式中，所述基底由介电聚合材料制造，该介电聚合材料被设计为在传感器折叠之后和/或当传感器设置于检测分析物的环境中时在一定方向上弯折。在图6B所示的一种示例性的实施例中，基底结构的材料可弯折以增加其上设置有电极的第一和第二纵向元件之间的距离(例如，从而使一对电极之间的距离和/或第一和第二纵向元件之间的距离为0.1mm,0.2mm,0.3mm,0.4mm,0.5mm,0.6mm,0.7mm,0.8mm,0.9mm,1mm,2mm,3mm,4mm,5mm,6mm,7mm或10mm)。此外，本发明的一些实施方式包括定位元件或锁定元件，所述定位元件或锁定元件有利于合适的传感器结构。任选地，例如，基底结构的第一纵向元件包括第一连锁元件并且第二纵向元件包括将第一纵向元件和第二纵向元件定位于特定方位的第二连锁元件。在示例性的实施方式中，第一连锁元件与第二连锁元件之间的连接保持第一纵向元件与第二纵向元件基本重叠。图6显示使用管以控制传感器结构的传感器组件。图8A和图8B显示设计为将传感器的各个部分(在该情况下是基底材料)定位或锁定在一起以有助于维持期望的传感器结构的示例性的机制的实施方式。
如上所述，在本发明的实施方式中，诸如电极和/或电导管(例如导电线路)和/或连接区域(例如触片)之类的导电传感器元件形成于基底结构的单个表面上。在这些实施方式中，导电传感器元件设置于基底结构上的特定位置，这样，基底可随后在特定位置被折叠以产生三维结构的传感器元件。在本发明的典型实施方式中，基底结构一般使用电绝缘(即，非导电)材料，例如，聚酰亚胺，橡胶，TEFLON，MYLAR，等等。基于例如特定的折叠传感器设计构造，基底结构可使用本领域已知的多种适宜(或合适)的柔性介电材料实施。在本发明的实施方式中，用于制造这些导电传感器元件的材料和/或这些元件的结构可基于易于发生折叠的能力进行选择。例如，除了选择折叠元件的最佳位置之外，这些元件(例如，导电路径中的导电线路)的长度、厚度和/或宽度以及这些元件的数量和间隔也可被调节以在各种不同的三维传感器构造(例如，本文公开的那些传感器构造)中发挥最佳功能。通常，诸如导电线路导体之类的电子元件可由至少一种柔性导电材料(例如，Cu，Si，Cu，Al，Cr，Ti，Pt，Ir，等等)制造(即，由所述柔性导电材料生产，使用所述柔性导电材料实施，等等)。例如，基于例如特定的折叠传感器设计的构造，导电线路导体可使用本领域已知的任何适宜(或合适)的导电材料实施。
本发明的实施方式包括用于制造本文公开的折叠式传感器的方法。这些传感器可通过对本领域已知的一些方法进行调整而制造，所述方法例如美国专利第6,484,045号中公开的那些方法，该美国专利的全部内容通过引用并入本文。一种示例性的实施方式是制造折叠式传感器的方法，所述方法包括提供具有正面和背面的基底结构的步骤以及随后将多个导电元件形成于所述基底结构的正面的步骤，所述多个导电元件包括至少一个电极(和任选地多个工作电极、多个对电极和多个参比电极和/或多个电导管(例如，导电线路等等)和/或多个触片，等等)。在这些方法中，本领域技术人员可将所述基底结构形成为特定形状/几何结构，例如，通过在模具中使基底材料成型和/或切割基底结构，例如，以形成第一纵向元件和第二纵向元件，所述第一纵向元件和所述第二纵向元件分别包括导电元件。在这些方法中，本领域技术人员可将导电元件形成于基底结构的特定区域，该基底结构可在折叠时产生特定的三维构造。
这些方法可包括折叠基底结构以产生具有特定三维构造的电子元件结构，例如，通过沿着纵向轴折叠带有纵向元件的基底，这样，第一纵向元件基本上与第二纵向元件重叠。在一种示例性的实施方式中，基底结构沿着纵向轴折叠，这样，第一纵向元件的正面面向在基本相对的方向上背离第二纵向元件的正面。可选地，基底结构沿着纵向轴折叠，这样，第一纵向元件的正面面向第二纵向元件的正面。本发明的实施方式包括形成包括额外的元件的传感器，例如，第一纵向元件包括第一连锁元件且第二纵向元件包括与所述第一连锁元件互补的第二连锁元件的实施方式，该实施方式还包括将所述第一连锁元件连接至所述第二连锁元件，这样，所述第一纵向元件维持在与所述第二纵向元件基本重叠的位置。本发明的其他实施方式包括将折叠基底结构设置于中空管(例如，针，导管，等等)内。
本发明的实施方式包括在折叠之前或折叠之后向设置于基底上的电极的表面增添多种材料的方法(以及由该方法制造的传感器)。本发明的一种这样的实施方式是制造用于植入哺乳动物体内的传感器装置(例如，葡萄糖传感器)的方法，所述方法包括如下步骤：提供基底；在所述基底上形成导电层，其中，所述导电层包括电极(并且通常包括工作电极、参比电极和对电极)；在所述导电层上形成分析物检测层，其中，所述分析物检测层包括可在分析物存在的条件下改变所述导电层中的电极处的电流的组合物(例如，葡萄糖氧化酶)；任选地，在所述分析物检测层上形成蛋白质层；在所述分析物检测层或任选的蛋白质层上形成促粘层；形成设置于所述促粘层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包括调节通过该层的分析物的扩散的组合物；以及形成设置于所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中，所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分上的孔。在本发明的不同的实施方式中，基底材料可在施加特定材料之后折叠，所述特定材料例如，分析物调节层，覆盖层，等等。参见，例如，美国专利公开第2010/0025238号，该美国专利公开的全部内容通过引用并入本文。
在本发明的一些实施方式中，基底结构包括适于在光刻掩膜和蚀刻工艺中使用的可折叠但仍具有刚性且平坦的结构。在这方面，所述基底结构通常包括至少一个均匀的平坦度高的表面。基底结构材料可包括例如，诸如不锈钢、铝和镍钛记忆合金(例如，NITINOL)之类的金属和诸如迭尔林(delrin)等的聚合材料/塑料材料。基底结构材料可由介电材料制造或涂覆有介电材料。在一些实施方式中，基底结构是非刚性的并且可以是薄膜层或绝缘层，所述薄膜层或绝缘层用作设置电子元件(例如，电极，导电线路，等等)的基底，例如，诸如聚酰亚胺等的塑料。本发明的方法中的起始步骤通常包括形成传感器的基底。任选地，在传感器生产过程中，材料平面片形成于和/或设置于诸如玻璃板或陶瓷板之类的支撑件上(参见，例如，图2A)。所述基底结构可通过任何期望的方式设置于支撑件(例如，玻璃片)上，例如，通过受控制的旋转涂覆设置于支撑件上。任选地，绝缘材料基底层通常通过如下方式形成于支撑件上：将液体形式的基底材料施加于支撑件上，随后旋转所述支撑件以生成薄的且厚度基本均匀的基底结构。这些步骤可重复以产生具有期望的厚度的基底结构。这随后可进行一系列光刻和/或化学掩膜和蚀刻步骤，以形成导电组分。在示例性的形式中，所述基底包括绝缘材料的薄膜片，例如，用于设置电子元件的聚酰亚胺基底。所述基底结构可包括多种元素中的一种或多于一种，所述元素包括，但不限于：碳、氮、氧、硅、蓝宝石、金刚石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或者它们的组合。
本发明的方法还包括在所述基底上产生导电层，所述导电层起到一种或多于一种检测元件的作用。通常，这些检测元件包括由本领域已知的多种方法中的一种形成的电极、电导管(例如，导电线路，等等)，触片，等等，所述本领域已知的多种方法中的一种例如界定活性电极的几何结构的光刻、蚀刻和漂洗。然后，电极可被制造成电化学活性的，例如，通过将铂黑电沉积于工作电极和对电极以及将银其次是氯化银电沉积于参比电极。诸如分析物检测酶层之类的传感器层随后可通过电化学沉积或诸如旋转涂覆之类的不同于电化学沉积的方法，接着例如通过使用二醛(戊二醛)或碳化二-亚胺的气相交联而被设置于检测层上。
在本发明的示例性的实施方式中，基底首先通过电沉积、表面溅射或其他合适的设置方式或其他工艺步骤涂覆有薄膜导电层。在一种实施方式中，该导电层可设置成多个薄膜导电层，例如，适于化学粘合至聚酰亚胺基底的基于铬的初始层，随后按顺序形成基于金的薄膜层和基于铬的薄膜层。在可选的实施方式中，可使用其他电极层结构或材料。根据常规光刻技术，随后用所选择的光刻胶涂层覆盖导电层，并且可将接触掩膜施加于光刻胶涂层上，以适于进行光成像。接触掩膜通常包括一个或一个以上导体导电线路图案，以适当地暴露光刻胶涂层，随后进行蚀刻步骤，产生多个保留在基底上的导电传感器导电线路。在设计为用作皮下葡萄糖传感器的示例性的传感器构造中，每个传感器导电线路可包括对应于两个或三个分开的电极(例如，工作电极，对电极和参比电极)的两个或三个平行的传感器元件。
其他的功能性涂层或覆盖层可随后通过本领域已知的多种方法中的任何一种(例如喷涂，浸蘸，等等)施加于电极或其他传感器元件。本发明的一些实施方式包括沉积在含酶层上的分析物调节层，所述含酶层设置于工作电极上。所述分析物调节层除了通过使用分析物限制膜层调节与活性传感器表面接触的分析物的量之外，还消除了外界物质污染传感器这一问题。如本领域已知的，分析物调节膜层的厚度可影响到达活性酶的分析物的量。因此，所述分析物调节层的施加通常在限定的工艺条件下进行，并且所述分析物调节层的厚度尺寸也受到严格控制。底层的微加工可以是影响对所述分析物调节膜层进行的尺寸控制以及分析物限制膜层材料自身的精确组成的因素。在这方面，几种类型的共聚物，例如，硅氧烷和非硅氧烷基团的共聚物，被发现是特别有用的。这些材料可微分配成或旋转涂覆成控制的厚度。它们的最终构型还可通过图案化和光刻技术被设计为与本文公开的其他离散结构一致。
在本发明的一些实施方式中，传感器由如下方法制造：施加包含亲水性膜涂层的分析物调节层，所述亲水性膜涂层可调节可与传感器层的酶接触的分析物的量。例如，加至本发明的葡萄糖检测元件的覆盖层可包括葡萄糖限制膜，其调节与电极上的葡萄糖氧化酶层接触的葡萄糖的量。这些葡萄糖限制膜可由已知的适用于这些目的的多种材料制成，例如，诸如聚二甲硅氧烷等的硅树脂，聚氨酯，醋酸纤维素，Nafion，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶或任何适用于这些目的的本领域技术人员已知的其他膜。在本发明的一些实施方式中，分析物调节层包括亲水性聚合物。在本发明的一些实施方式中，分析物调节层包括线性聚氨酯/聚脲聚合物和/或支链型丙烯酸酯聚合物，和/或这些聚合物的混合物。
在本发明的方法的一些实施方式中，促粘层设置于覆盖层(例如，分析物调节膜层)和分析物检测层之间以促进它们的接触，并且所选择的促粘层能够增加传感器装置的稳定性。如本文所述，所选择的促粘层的组合物除了能够提供传感器稳定性之外还提供多种理想的特性。例如，所选择的在促粘层中使用的一些组合物在抗干扰方面发挥作用并且控制期望的分析物的质量传递。促粘层可由本领域已知的促进这些层之间的连接的多种材料中的任一种制成并且可通过本领域已知的多种方法中的任一种施用。
由这些工艺生产的最终传感器通常被快速且容易地从支撑结构(如果使用的话)中移出，例如，通过沿着围绕支撑结构上的每个传感器的线进行切割。切割步骤可使用本领域通常使用的方法，例如，包括激光切割装置的那些方法，所述激光切割装置用于沿着围绕每个传感器的线或沿着每个传感器外周画的线穿过基底和覆盖层以及功能性涂层进行切割，所述切割通常以与导电元件至少略微向外分隔的关系进行，以使相互充分连接的基底和覆盖层材料仍然密封最终传感器的侧边。因为基底通常不与底层支撑件物理连接或者仅仅最小程度上直接连接至底层支撑件，所以，传感器可被快速且容易地从支撑结构上取下，而无需其他重要的加工步骤或不会因从支撑结构上物理牵拉或剥离粘附的传感器所产生的应力而产生潜在损伤。所述支撑结构随后可清洗并再次使用，或者丢弃。功能性涂层可在其他传感器组分从支撑结构上取下(例如通过切割)之前或之后施加。
本发明的实施方式包括检测哺乳动物(例如，糖尿病患者)体内的分析物(例如，葡萄糖)的方法，所述方法包括将本文公开的折叠式分析物传感器实施方式植入体内环境并且随后检测一种或多于一种电波动，例如，工作电极处的电流改变，并且将电流的改变与分析物的存在相关联，从而检测所述分析物。通常，这种方法包括将具有折叠结构的葡萄糖传感器植入糖尿病患者的组织间隙中，检测葡萄糖存在条件下工作电极处的电流改变；随后将电流的改变与葡萄糖的存在相关联，从而检测葡萄糖。虽然本发明的典型实施方式属于葡萄糖传感器，但是，本文公开的折叠传感器设计可适用于本领域已知的多种装置。
如下文详细讨论的，本发明的实施方式包括传感器系统，所述传感器系统包括设计为促进分析物的检测的其他元件。例如，在本发明的一些实施方式中，包括传感器电极的基底材料设置于外壳(例如，导管的内腔)中和/或与促进分析物(例如，葡萄糖)的检测的其他组分结合。图6A显示包括容纳基底结构的中空管(例如，导管)的本发明的实施方式。图9显示结合有在体内葡萄糖传感器系统实施方式中有用的其他组分的折叠式传感器的另一实施方式。一种示例性的折叠式传感器系统包括处理器，包括第一纵向元件和第二纵向元件的基底，所述第一纵向元件和所述第二纵向元件分别包含至少一个具有电化学反应性表面的电极，其中，所述电化学反应性表面在分析物存在的条件下产生由处理器评估的电化学信号；以及带有指令的计算机可读程序代码，在执行该指令时，所述指令使处理器评估获自电极的电化学信号数据，并且基于获自电极的电化学信号数据计算分析物的存在或浓度。在该系统中，传感器的基底纵向折叠，从而使所述第一纵向元件与所述第二纵向元件基本重叠。本文描述的本发明的实施方式还可适于电流型传感器结构并且通过电流型传感器结构实施，所述电流型传感器结构例如，美国专利申请公开第20070227907号、第20400025238号、第20110319734号和第20110152654号中公开的那些电流型传感器结构，这些美国专利申请公开的全部内容通过引用并入本文。
本发明的实施方式的示例性特性
本文公开的360°传感器设计被设计为解决多种可在一些常规传感器设计中出现的问题。例如，一些连续葡萄糖监测系统涉及使用必须每隔固定时间相对于参比值进行校正的单个传感器。在这些实施方式中，系统的精确性取决于该单个传感器的输出并且系统的精确性可受到传感器不稳定性的过渡期的影响。如果使用多个检测电极的输出，那么这些传感器系统的可靠性可得到改善。然而，合并了多个检测电极的常规传感器设计通常需要额外的且花费较高的生产步骤。如下文所述，本发明的实施方式克服了该技术中的这些问题。
本发明的实施方式，即包括多个工作电极的那些实施方式(例如，具有相同的材料层的那些实施方式)，提供的简单冗余可用于解决多种可在一些常规传感器设计中出现的问题。例如，在本发明的一些实施方式中，获自多个工作电极的数据可实时合并或在后处理过程中合并，以提高传感器的可靠性。在这种情况下，多种方法可用于合并来自两个或多于两个冗余传感器的原始输出。在一种示例性的实施方式中，将来自冗余电极的原始值进行平均化以产生单个输出，随后计算最终的传感器葡萄糖值。在另一示例性的实施方式中，可使用传感器运算法则，其分析来自单个和多个工作电极的原始数据，以识别故障状态(例如，电化学阻抗检查，噪音，漂移，等等)。在这些实施方式中，仅来自未损伤的电极的原始数据随后用于最终分析物测定。
本发明的实施方式还用于葡萄糖诊断检测应用中。例如，多电极葡萄糖传感器系统还可通过提供关于检测环境的额外信息用于改善通过设备运算法则得到的结果(进而改善可靠性)。在这些实施方式中，不同的电极层化学物质沉积于不同的电极和/或将不同的电极电势施加于不同的电极，例如，与用于葡萄糖检测的那些电极不同的那些电极，例如，相对于535mV，在-650mV条件下运行的工作电极(相反，其可仅用于葡萄糖检测)，从而表征与葡萄糖传感器可靠性有关的因素，所述因素包括放置有葡萄糖传感器的环境中的背景噪音，干扰物质的存在或浓度，氧的浓度或pH。
本发明的实施方式还可用于增加在糖尿病患者的高血糖和/低血糖的血糖浓度范围内的葡萄糖传感器测量值的可靠性。例如，在本发明的一些实施方式中，单个电极可用于在特定的高血糖和/或低血糖区域内获得较高的精确性。在该情况下，多工作电极传感器还可提供用于特定设计的带宽，该带宽可在特定的高血糖和/低血糖范围提供高可靠性数据。这可通过例如优化电极尺寸或设计来完成。具体而言，较小的工作电极一般表现出较低的漂移，更好的线性度和低背景。然而，这种较小的电极产生的有限的信号幅度可限制一定高血糖范围内(高血糖水平)的传感器精确性。类似地，较大的工作电极通常在低血糖范围内(低血糖水平)显示更多的噪音和较高的背景。然而，这些较大的电极可给出高血糖灵敏性的较高的动态范围。在包括多工作电极系统的本发明的实施方式中，这些两个或多于两个电极可合并至单个传感器中，以从不同尺寸的每一工作电极获得最优低血糖和高血糖范围信息。
基于对传感器植入后检测到葡萄糖所需的时间量具有特异性的因素，本发明的实施方式还可用于优化葡萄糖传感器性能。例如，本发明的实施方式可通过使用带有工作电极的传感器用于评估所使用的传感器在早期佩戴(即，第一个24小时或第一天)性能和后期佩戴(例如，第7天至第10天)性能方面的表现和/或所使用的传感器在早期佩戴(即，第一个24小时或第一天)性能和后期佩戴(例如，第7天至第10天)性能方面的可靠性的提高，在所述工作电极上沉积有为早期佩戴性能或后期佩戴性能而设计的选择性化学物质。例如，具有其上沉积有较薄的材料层(例如，葡萄糖氧化酶，葡萄糖限制膜，等等)的工作电极的葡萄糖传感器被观察到在早期佩戴中产生更加精确的读数，但是两天后失去灵敏性。较薄或具有高渗透性的化学物质可快速水合以改善第一天的精确性，但是对于长期佩戴而言并不理想。相反，具有其上沉积有较厚的材料层(例如，分析物检测层，分析物调节层，等等)的工作电极的葡萄糖传感器被观察到在后期佩戴过程中而非起始(早期佩戴)时显示出稳定性和可靠性。例如，较厚或具有低渗透性的化学物质可水合较慢，而损伤第一天的精确性，但是提供长期灵敏性(改善后期佩戴的精确性)。因此，通过选择性地控制沉积在工作电极上的材料的性质(例如，试剂的浓度，厚度，渗透性)，本领域技术人员可优化基于植入后的时间的传感器性能。在该情况下，本文公开的多电极系统使得专用电极具有特定的设计为优化早期和/或后期佩戴的传感器精确性的材料层。
B.在本发明的实施方式中使用的示例性的分析物传感器组分
下文公开的内容提供在本发明的传感器实施方式中使用的典型的元件/组分的实例。虽然这些元件可被描述成分开的各单元(例如各层)，但是本领域技术人员可理解的是，传感器可被设计为包括具有下文讨论的元件/组分的所有或一些材料性能和/或功能的组合的元件(例如，即用作支撑基底组分和/或导电组分和/或分析物检测组分的基质，又作为传感器电极的元件)。本领域技术人员可理解的是，这些薄膜分析物传感器可适用于诸如下文所述的那些传感器系统之类的多种传感器系统。
基底组分
本发明的传感器通常包括基底组分(参见，例如，图12中的元件402)。术语“基底组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指装置中通常向自下而上依次堆叠的且包括功能性传感器的多个组分提供支撑基质的组分。在一种形式中，所述基底组分包含绝缘(例如，电绝缘和/或不透水)材料薄膜片。该基底可由多种具有诸如介电性质、不透水性和密封性之类的理想的特性的材料制成或者涂覆有多种具有诸如介电性质、不透水性和密封性之类的理想的特性的材料。一些材料包括金属基底和/或陶瓷基底和/或聚合基底，等等。本发明的实施方式使用由柔性材料形成的基底，所选择的柔性材料能够在基底被折叠形成固定弯折时从第一结构转变为第二结构。这些材料必须具有足以弯折的柔性，但在弯折时不会破裂。同时，这些材料必须具有足以在折叠时形成固定(永久)弯折的硬度/刚性。
导电组分
本发明的电化学传感器通常包括设置于基底组分上的导电组分，所述导电组分包括至少一个用于接触待检测的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)的电极(参见，例如，图12中的元件404)。术语“导电组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指导电传感器元件，例如，电极，触片，导电线路，等等。该导电组分的示例性的实例是形成工作电极的导电组分，所述工作电极可测量对暴露于刺激发生响应而相对于参比电极的电流的增加或减小，所述刺激例如相对于参比电极分析物或其副产物的浓度的变化，所述参比电极不会经历分析物浓度的变化，在分析物与分析物检测组分410中存在的组合物(例如，酶葡萄糖氧化酶)发生相互作用时使用的共反应物(例如氧)或该相互作用的反应产物(例如过氧化氢)浓度的变化。这些元件的示例性的实例包括能够在存在可变的分子(例如过氧化氢或氧)浓度的条件下产生可变的可检测信号的电极。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常还包括参比电极或合并的参比电极和对电极(也称为半参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对/参比电极，那么该传感器可能包括分开的对电极，其可由与工作电极相同的材料或不同的材料制成。本发明的典型的传感器具有一个或多于一个工作电极和一个或多于一个对电极，一个或多于一个参比电极，和/或一个或多于一个对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个，三个或四个或多于四个工作电极。传感器中的这些工作电极可连接成一体或它们可保持分离。任选地，电极可设置于传感器结构的单个表面上或单侧上。可选地，电极可设置于传感器结构的多个表面或多侧上。在本发明的一些实施方式中，电极的反应性表面具有不同的相对面积/尺寸，例如，1X参比电极，2.6X工作电极和3.6X对电极。
抗干扰组分
本发明的电化学传感器任选地包括设置于电极的表面和待测环境之间的抗干扰组分。具体而言，一些传感器实施方式依赖于在施加的恒定电势条件下由工作电极表面上的酶反应产生的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用。因为基于过氧化氢的直接氧化作用的电流检测需要相对高的氧化电势，所以使用这种检测方案的传感器可受到可氧化物质的干扰，所述可氧化物质存在于生物流体中，所述可氧化物质例如，抗坏血酸、尿酸和乙酰氨基酚。在这种情况下，术语“抗干扰组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指起到抑制由这些可氧化物质产生的虚假信号作用的传感器中的涂层或膜，所述可氧化物质干扰待测分析物产生的信号的检测。一些抗干扰组分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物质)发挥作用。抗干扰组分的实例包括一个或多于一个下列化合物层或化合物涂层，所述化合物例如：亲水性聚氨酯，醋酸纤维素(包括掺入了诸如聚(乙二醇)之类的试剂的醋酸纤维素)，聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子聚合物NafionTM，聚苯二胺，环氧，等等。
分析物检测组分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器电极上的分析物检测组分(参见，例如，图12中的元件410)。术语“分析物检测组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指包括如下材料的组分，所述材料能够识别待通过分析物传感器装置检测其存在的分析物或与该分析物发生反应。通常，分析物检测组分中的这种材料在与待检测的分析物发生相互作用之后产生可检测的信号，通常，通过导电组分的电极产生可检测的信号。在这方面，分析物检测组分和导电组分的电极联合工作以产生被与分析物传感器连接的装置读取的电信号。通常，分析物检测组分包含氧化还原酶，该氧化还原酶能够与其浓度变化可通过测量导电组分的电极处的电流变化而被测量的分子发生反应和/或产生该分子(例如，氧和/或过氧化氢)，所述氧化还原酶例如酶葡萄糖氧化酶。能够产生诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。所述分析物检测组分可涂覆传感器的所有各种不同的电极或传感器的各种不同电极中的一部分。在这种情况下，分析物检测组分可以相同的程度涂覆电极。可选地，所述分析物检测组分可以不同的程度涂覆不同的电极，例如，工作电极的涂覆表面大于对电极和/或参比电极的涂覆表面。
本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用已与第二蛋白质(例如白蛋白)以固定比例(例如通常对于葡萄糖氧化酶稳定性性能而言优化的比例)组合并且随后施加在电极表面以形成薄的酶组分的酶(例如葡萄糖氧化酶)。在典型的实施方式中，分析物检测组分包括GOx和HSA混合物。在含有GOx的分析物检测组分的典型实施方式中，GOx与检测环境(例如，哺乳动物身体)中存在的葡萄糖发生反应并且产生过氧化氢。
如上所述，酶和第二蛋白质(例如白蛋白)通常被处理形成交联基质(例如通过向蛋白质混合物中加入交联剂)。如本领域已知的，可控制交联条件以调节诸如所保留的酶的生物活性，其机械稳定性和/或运行稳定性之类的因素。示例性的交联过程在美国专利申请第10/335,506号和PCT公布WO03/035891中描述，上述美国专利申请和PCT公布通过引用并入本文。例如，胺交联剂，例如但不限于戊二醛，可加至蛋白质混合物中。将交联剂加至蛋白质混合物中产生蛋白质糊状物。待添加的交联剂的浓度可随蛋白质混合物浓度的变化而发生变化。虽然戊二醛是示例性的交联剂，但是其他交联剂也可使用或者可代替戊二醛使用。对于本领域技术人员而言明显的是，还可使用其他合适的交联剂。
如上所述，在本发明的一些实施方式中，分析物检测组分包括能够产生可被导电元件(例如检测氧和/或过氧化氢浓度变化的电极)检测的信号(例如氧浓度和/或过氧化氢浓度的变化)的试剂(例如葡萄糖氧化酶)。然而，其他有用的分析物检测组分可通过能够在与待检测其存在的目标分析物发生反应之后产生可被导电元件检测的可检测信号的任何组合物形成。在一些实施方式中，所述组合物包括在与待检测分析物发生反应之后调节过氧化氢浓度的酶。可选地，所述组合物包括在与待检测分析物发生反应之后调节氧浓度的酶。在该情况下，在与生理分析物发生反应的过程中使用或产生过氧化氢和/或氧的多种酶是本领域已知的并且这些酶可易于掺入分析物检测组分组合物中。本领域已知的多种其他酶可产生和/或使用如下化合物：该化合物的调节可被合并至本文描述的传感器设计中的电极之类的导电元件检测。这些酶包括例如Protein Immobilization:Fundamentals and Applications(BioprocessTechnology,Vol 14,Richard F.Taylor(编辑)出版:Marcel Dekker；Jan.7,1991)中第15-29页表1和/或第111-112页的表18中具体描述的酶，该参考文献的全部内容通过引用并入本文。
蛋白质组分
本发明的电化学传感器任选地包括设置于分析物检测组分和分析物调节组分之间的蛋白质组分(参见，例如，图12中的元件416)。术语“蛋白质组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指含有载体蛋白等的组分，所选择的载体蛋白等与分析物检测组分和/或分析物调节组分相容。在典型的实施方式中，蛋白质组分包括白蛋白，例如人血清白蛋白。HSA浓度可为约0.5％至30％(w/v)。典型地，HSA浓度为约1％至10％w/v，并且最典型地，HSA浓度为约5％w/v。在本发明的可选的实施方式中，在这些情况下使用的胶原蛋白或BSA或其他结构蛋白质可代替HSA使用，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或其他结构蛋白质。该组分通常根据本领域可接受的操作规程被交联于分析物检测组分上。
促粘组分
本发明的电化学传感器可包括一种或多于一种促粘(AP)组分(参见，例如，图12中的元件414)。术语“促粘组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指包括所选择的能够促进传感器中的邻近的组分之间的粘合的材料的组分。通常，促粘组分设置于分析物检测组分和分析物调节组分之间。通常，促粘组分设置于任选的蛋白质组分和分析物调节组分之间。促粘组分可由本领域已知的促进这些组分之间的连接的多种材料中的任一种制成并且所述促粘组分可通过本领域已知的多种方法中的任一种施用。通常，促粘组分包括硅烷化合物，例如，γ-氨基丙基三甲氧基硅烷。
分析物调节组分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器上的分析物调节组分(参见，例如，图12中的元件412)。术语“分析物调节组分”根据本领域可接受的术语含义在本文中使用并且是指通常在传感器上形成膜的组分，该组分对调节诸如葡萄糖之类的一种或多于一种分析物穿过该分析物调节组分的扩散起作用。在本发明的一些实施方式中，分析物调节组分是分析物-限制膜，该分析物-限制膜对防止或限制诸如葡萄糖之类的一种或多于一种分析物穿过分析物调节组分扩散起作用。在本发明的其他实施方式中，分析物调节组分对促进一种或多于一种分析物通过该组分扩散起作用。任选地，这些分析物调节组分可形成为防止或限制一种类型的分子(例如葡萄糖)通过该组分扩散，而同时允许或甚至促进其他类型的分子(例如，O2)通过该组分扩散。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧以及一些诸如抗坏血酸和尿酸之类的干扰物穿过传感器的初级膜扩散。当葡萄糖、氧和干扰物到达分析物检测组分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可扩散返回穿过分析物调节组分，或可扩散至电极，在电极处，所述过氧化氢可发生反应以形成氧和质子，从而产生与葡萄糖浓度成比例的电流。分析物调节传感器膜组件提供多种功能，包括选择性地允许葡萄糖从其中穿过(参见，例如，美国专利申请第2011-0152654号)。
覆盖组分
本发明的电化学传感器包括一种或多于一种覆盖组分，其通常为电绝缘保护性组分(参见，例如，图12中的元件406)。通常，这些覆盖组分可为涂层、外壳或管的形式并且设置于分析物调节组分的至少一部分上。可接受的用作绝缘保护性覆盖组分的聚合物涂层可包括，但不限于：无毒生物相容性聚合物，例如，硅树脂化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊接掩膜、环氧丙烯酸酯共聚物，等等。而且，这些涂层可为光可成像的，从而促进光刻形成通至导电组分的孔。典型的覆盖组分包括旋涂的硅树脂。如本领域已知的，该组分可以是商售的RTV(室温硬化的)硅树脂组合物。在这种情况下，典型的化学物质是聚二甲基硅氧烷(乙酰氧型)。
多层传感器堆叠
具有层状堆叠的组分的本发明的实施方式在图12中显示。图12举例说明了包括上述组分的本发明的典型传感器实施方式400的截面。该传感器实施方式由多种组分形成，所述组分通常是根据本领域可接受的方法和/或本文公开的本发明的特定方法依次设置的多种不同的导电和不导电组分的层的形式。传感器的组分通常在本文中表征为层，因为，例如，这使得传感器的结构易于在图12中表征。然而，本领域技术人员会理解的是，在本发明的一些实施方式中，传感器组分组合在一起，这样多个组分形成一个或多于一个异质层。在这种情况下，本领域技术人员会理解的是，在本发明的各种不同的实施方式中，层状组分的顺序可发生改变。
图12所示的实施方式包括支撑传感器400的基底层402。基底层402可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合基底之类的材料制成，基底层402可以是自支撑的或进一步由本领域已知的另一材料支撑。本发明的实施方式包括导电层404，该导电层404设置于基底层402上和/或与基底层402组合。通常，导电层404包括一种或多于一种充当电极的导电元件。工作传感器400通常包括多个电极，例如，工作电极、对电极和参比电极。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极和/或一个或多于一个执行多种功能的电极，例如，既充当参比电极又充当对电极的电极。
如下文详细讨论的，基底层402和/或导电层404可使用多种已知的技术和材料生产。在本发明的一些实施方式中，传感器的电路通过将设置的导电层404蚀刻成期望的导电路径图案来界定。典型的传感器400的电路包括两个或多于两个相邻的导电路径，所述导电路径带有在近端形成触片的区域和在远端形成传感器电极的区域。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层406可设置于传感器400的一部分上。用作绝缘保护性覆盖层406的可接受的聚合物涂层可包括但不限于：无毒生物相容性聚合物，例如，硅树脂化合物，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩膜，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。在本发明的传感器中，一个或多于一个暴露的区域或孔408可制成通过覆盖层406，以使导电层404向外部环境打开，并且例如，允许诸如葡萄糖之类的分析物渗透传感器的各层并由检测元件检测。孔408可通过多种技术形成，所述技术包括激光烧蚀，胶带遮蔽、化学研磨或蚀刻或光刻显影等等。在本发明的一些实施方式中，在制造过程中，二次光刻胶也可施加于保护层406以界定保护层中待除去的区域，从而形成孔408。暴露的电极和/或触片还可经历二次加工(例如，通过孔408进行加工)，例如，额外的电镀加工，以准备表面和/或强化导电区域。
在图12所示的传感器结构中，分析物检测层410设置在导电层404的暴露的电极中的一个或多于一个电极之上。通常，分析物检测层410是酶层。最通常，分析物检测层410包括能够产生和/或使用氧和/或过氧化氢的酶，例如酶葡萄糖氧化酶。任选地，分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的第二载体蛋白结合。在示例性的实施方式中，分析物检测层410中的诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖发生反应以生成过氧化氢，所述过氧化氢是随后调节电极处的电流的化合物。因为电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关联，所以，葡萄糖的浓度可通过监测电流中的这种调节来确定。在本发明的特定实施方式中，过氧化氢在工作电极处被氧化，所述工作电极是阳极(在本文中也称为阳极工作电极)，产生的电流与过氧化氢的浓度成比例。通过改变过氧化氢的浓度而产生的电流的这种调节可通过多种传感器检测装置中的任一种监测，所述传感器检测装置例如，通用传感器电流型生物传感器检测仪或本领域已知的其他多种类似装置中的一种，例如，Medtronic Diabetes生产的葡萄糖监测装置。
在本发明的实施方式中，分析物检测层410可施加于导电层的一部分上或整个导电层区域上。通常，分析物检测层410设置于工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物检测层410也设置于对电极和/或参比电极上。用于产生薄的分析物检测层410的方法包括将所述层涂刷在基底(例如，铂黑电极的反应性表面)上，以及旋转涂覆工艺，浸蘸和干燥工艺，低剪切喷溅工艺，喷墨印刷工艺，丝印工艺，等等。在本发明的一些实施方式中，涂刷用于(1)使所述层精确定位；以及(2)推动所述层深入电极(例如通过电沉积工艺产生的铂黑)的反应性表面的结构中。
通常，分析物检测层410紧邻一个或多于一个其他层涂覆和/或设置。任选地，所述一个或多于一个其他层包括设置于分析物检测层410上的蛋白质层416。通常，蛋白质层416包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的蛋白质。通常，蛋白质层416包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中，其他层包括分析物调节层412，该分析物调节层412设置于分析物检测层410上以调节分析物与分析物检测层410的接触。例如，分析物调节膜层412可包括葡萄糖限制膜，该葡萄糖限制膜调节与存在于分析物检测层中的诸如葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这些葡萄糖限制膜可通过已知的适于这些目的的多种材料制成，所述材料例如，诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅树脂化合物，聚氨酯，聚脲醋酸纤维素，Nafion，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶，或任何其他本领域技术人员已知的合适的亲水性膜。
在本发明的一些实施方式中，如图12所示，促粘层414设置于分析物调节层412和分析物检测层410之间，以促进它们的接触和/或粘合。在本发明的特定实施方式中，如图12所示，促粘层414设置于分析物调节层412和蛋白质层416之间，以促进它们的接触和/或粘合。促粘层414可由本领域已知的促进这些层之间的连接的多种材料中的任一种制成。通常，促粘层414包括硅烷化合物。在可选的实施方式中，分析物检测层410中的蛋白质或类似分子可充分交联或制备成在不存在促粘层414的条件下允许分析物调节膜层412直接接触分析物检测层410设置。
C.本发明的典型的系统实施方式
具体的示例性的系统实施方式由葡萄糖传感器构成，所述葡萄糖传感器包括本文公开的折叠的基底结构、发送器、记录仪和接收器以及血糖仪。在该系统中，来自发送器的无线信号可在固定的时间(例如，每隔五分钟)发送至泵接收器，以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。数值/图表可在泵接收器的监测器上显示，这样，使用者可自己监测血糖并且使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常，本文公开的传感器系统可与其他医疗设备/系统通过有线连接或无线连接进行通信。无线通信可包括例如在发生通过RF遥测装置传输信号，红外传输，光传输，声波和超声波传输，等等时接收发射的辐射信号。任选地，所述设备是医疗输注泵(例如，胰岛素泵)的组成部分。通常，在这些设备中，生理特征值包括多个血糖测量值。
图10提供皮下传感器插入系统的一种概括实施方式的透视图以及根据本发明的一种示例性的实施方式的传感器电子设备的框图，所述皮下传感器插入系统可适用于本文公开的折叠传感器结构。通常用于这些传感器系统实施方式的其他元件在例如美国专利申请第20070163894号中公开，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。图10提供遥测特征监测系统1的透视图，该遥测特征监测系统1包括皮下传感器组件10，皮下传感器组件10设置成在使用者身体的选定位点皮下放置柔性传感器12的活性部分等。传感器组件10的皮下或经皮部分包括中空的、带有槽的插入针14和插管16，该插入针14具有尖锐的尖端44。插管16的内部是传感器12的检测部分18，从而，使一个或多于一个传感器电极20通过在插管16中形成的窗口22暴露于使用者的体液。折叠的基底结构被设计成使检测部分18与连接部分24连接，该连接部分24终止于导电触片，等等，所述导电触片也通过绝缘层中的一层暴露出来。连接部分24和触片一般适于直接有线电连接至合适的监测器200，该监测器200与用于响应来自传感器电极20的信号监测使用者的状况的显示器214连接。连接部分24可方便地通过连接器模块28(等等)电连接至监测器200或特征监测发送器200，该连接器模块28如在发明名称为“柔性电路连接器(FLEX CIRCUITCONNECTOR)”的美国专利第5,482,473号中显示并描述，该美国专利通过引用并入本文。
如图10所示，根据本发明的实施方式，皮下传感器组件10可被配置或形成为与有线或无线特征监测系统一同工作。传感器12的近端部分安装在适于放置于使用者皮肤上的安装基座30中。安装基座30可以是带有撕拉纸条34的衬垫，所述衬垫具有涂覆了合适的压敏粘合剂层32的下表面，并且撕拉纸条34通常设置成覆盖并保护粘合剂层32，直至准备使用传感器组件10。安装基座30包括上层36和下层38，以及位于上层36和下层38之间的柔性传感器12的连接部分24。连接部分24具有与传感器12的活性检测部分18连接的前部，该前部以一定角度被折叠以通过形成于基座下层38中的孔40向下延伸。任选地，粘合剂层32(或与体内组织接触的装置的另一部分)包括降低炎症反应的抗炎剂和/或降低感染机会的抗菌剂。插入针14适于通过形成于基座上层36中的针端口42和通过基座下层38中的下部孔40滑动配合接收。在插入之后，插入针14收回，以在所选择的插入位点处留下带有检测部分18和传感器电极20的插管16。在该实施方式中，遥测特征监测发送器200由线缆402通过连接器104连接至传感器组件10，该连接器104电连接至传感器组件10的连接器部分24的连接器模块28。
在图10所示的实施方式中，遥测特征监测器400包括支撑印刷线路板108的外壳106，电池110，天线112和带有连接器104的线缆202。在一些实施方式中，外壳106由上部盒体114和下部盒体116形成，该上部盒体114和下部盒体116通过超声波焊接而被密封，从而形成允许通过用水、清洁剂、醇类等等浸泡(或擦拭)进行清洁的防水(耐水)密封。在一些实施方式中，上部盒体114和下部盒体116由医用级塑料制成。然而，在可选的实施方式中，上部盒体114和下部盒体116可通过诸如卡扣、密封环、RTV(硅树脂密封剂)之类的其他方法连接在一起并组合在一起，等等，或者，上部盒体114和下部盒体116可由诸如金属、复合材料，陶瓷等的其他材料制成。在其他实施方式中，可不使用分开的盒体，将组件简单地装入环氧材料或其他与电子元件相容且合理地防潮的可塑型材料中。如所示的，下部盒体116可具有涂覆了合适的压敏粘合剂层118的下表面以及撕拉纸条120，撕拉纸条120通常设置成覆盖并保护粘合剂层118，直至准备使用传感器组件遥测特征监测发送器200。
在图10所示的示例性的实施方式中，皮下传感器组件10有利于精确放置用于监测代表使用者情况的特定血糖参数的这种类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内葡萄糖水平，并且可用于与外部或植入类型的自动或半自动医疗输注泵联合以控制向糖尿病患者的胰岛素递送，所述外部或植入类型的自动或半自动医疗输注泵在美国专利US4,562,751；US4,678,408；US4,685,903或US4,573,994中描述。
在图10所示的示例性的实施方式中，传感器电极10可用于多种检测应用并且可配置在折叠基底结构上的多个位置，而且进一步形成为包括发挥多种功能的材料。例如，传感器电极10可用于生理学参数检测应用，其中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极10可用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧传感器。传感器电极10连同生物分子或一些其他催化剂可设置于人体内的血管环境或非血管环境中。例如，传感器电极20和生物分子可设置于血管中并且可有血流流过该传感器电极20和生物分子，或者可设置于人体的皮下区域或腹膜区域。
在图10所示的本发明的实施方式中，传感器信号的监测器200还可以是指传感器电子设备200。监测器200可包括电源，传感器界面，处理用电子元件(即，处理器)以及数据格式化电子元件。监测器200可通过连接器由电缆402连接至传感器组件10，所述连接器电连接至连接部分24的连接器模块28。在可选的实施方式中，线缆可被省略。在本发明的这种实施方式中，监测器200可包括用于直接连接至传感器组件10的连接部分104的合适的连接器。传感器组件10可被改变以具有设置于不同位置的连接器部分104，例如，设置于传感器组件的顶部以有利于将监测器200放置于传感器组件之上。
如上所述，传感器元件和传感器的实施方式可操作地连接至多种其他系统元件，从而例如调节所述系统元件用于各种不同的环境(例如，植入哺乳动物体内)，所述其他系统元件通常用于分析物传感器(例如，结构元件，例如，刺穿部件，插入组件，等等，以及，电子组件，例如，处理器，监测器，医疗输注泵，等等)。本发明的一种实施方式包括使用本发明的实施方式监测使用者的生理学特征的方法，所述本发明的实施方式包括能够接收来自传感器的基于所检测的使用者的生理特征值的信号的输入元件以及用于分析所接收的信号的处理器。在本发明的典型实施方式中，处理器确定生理学特征值的动态行为并且提供基于这样确定的生理学特征值的动态行为的可观察到的指标。在一些实施方式中，生理学特征值是使用者体内的血糖浓度的测量值。在其他实施方式中，分析接收到的信号并确定动态行为的过程包括重复测量生理学特征值以获得一系列生理学特征值，从而例如，以设计为提供关于传感器功能、分析浓度测量值、干扰的存在等等的验证信息的方式将可比较的冗余值并入传感器装置。
图11显示恒电位器的示意图，所述恒电位器可用于测量本发明的实施方式中的电流。如图11所示，恒电位器300可包括运算放大器310，该运算放大器300连接至电路中，从而具有两个输入V设定和V测量。如图所示，V测量是参比电极和工作电极之间的电压的测量值。另一方面，V设定是跨过工作电极和参比电极的最佳期望电压。测量对电极和参比电极之间的电流，产生由恒电位器输出的电流测量值(Isig)。
本发明的实施方式包括如下设备：该设备以一定方式和格式处理来自所检测到的生理学特征的测量值(例如，血糖浓度)的显示数据，所述方式和格式调整为使设备的使用者易于监测和调节(如果需要的话)那种特征的生理学状态(例如，通过施用胰岛素调节血糖浓度)。本发明的示例性的实施方式是如下设备：所述设备包括能够接收来自传感器的信号的传感器输入，所述信号基于所检测到的使用者的生理学特征值；用于存储多个来自所接收到的传感器信号的所检测到的使用者的生理学特征值的测量值的存储器以及用于显示多个所检测到的生理学特征值的测量值的文字和/或图像表示(例如，文字、线状图等，棒状图等，网状图等，或者它们的组合)的显示器。通常，图像表示显示所检测到的生理学特征值的实时测量值。这些设备可用于多种情况，例如，与其他医疗装置组合。在本发明的一些实施方式中，所述设备用于与至少一个其他医疗设备(例如，葡萄糖传感器)组合。
示例性的系统实施方式由葡萄糖传感器，发送器和泵接收器以及血糖仪构成。在该系统中，来自发送器的无线信号可每隔5五分钟发送至泵接收器以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图形在泵接收器的监测器上显示，这样，使用者可自己监测血糖并且使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常，本文公开的设备的实施方式通过有线或无线连接与第二医疗设备通信。无线通信可包括例如在发生通过RF遥感装置传输信号，红外传输，光学传输，声波和超声波传输，等等时接收发送的辐射信号。任选地，所述设备是医疗输注泵(例如，胰岛素泵)的组成部分。通常，在这些设备中，生理学特征值包括多个血糖测量值。
虽然本文公开的分析物传感器和传感器系统通常被设计为植入哺乳动物的体内，但是，本文公开的本发明不限于任何特定的环境，而是可在多种环境中使用，例如用于分析大部分体内和体外液体样本，所述样本包括生物流体，例如，间质液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、大便、汗液、粘液、泪液、脑脊液、鼻内分泌物、子宫颈或阴道分泌物、精液、胸腔积液、羊水、腹腔液、中耳积液、关节液、胃部吸出物，等等。此外，固定或干燥样本可溶于合适溶剂以提供适于分析的液体混合物。
可以理解的是，本发明不限于所描述的特定实施方式，当然这些实施方式可发生改变。而且还可理解的是，本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方式，但无意限定本发明，因为本发明的范围仅仅由后附的权利要求界定。在对优选的实施方式的描述中，以作为本发明的一部分的附图作为参考，附图举例说明实施本发明的特定的实施方式。应当理解的是，也可使用其他实施方式并且结构的改变可在不背离本发明的范围的条件下做出。
本文中的描述以及具体实施例虽然显示了本发明的一些实施方式，但是其仅仅是举例说明，并不是对本发明的限定。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内作出许多改变和改良，并且本发明包括所有这些改变。

Claims (23)

1.一种分析物传感器装置，其包括：
基底，所述基底包括柔性材料平面片，所述柔性材料平面片适于在所述基底折叠形成固定弯折时从第一结构转变为第二结构；
设置于所述基底的第一表面上的工作电极、对电极和参比电极；
设置于所述基底的第一表面上的多个触片；
设置于所述基底的第一表面上的多个电导管，其中，所述多个电导管适于传输被所述固定弯折分开的各电极和各触片之间的电信号；以及
设置于所述工作电极上的分析物检测层，其中，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流；
其中：
所述基底包括所述固定弯折，从而形成至少一个电极设置于所述固定弯折的第一侧以及至少一个电极设置于所述固定弯折的第二侧的结构。
2.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中，所述固定弯折将所述基底配置在使所述固定弯折的第一侧上的至少一个电极与所述固定弯折的第二侧上的至少一个电极相向相对的方向的方位上。
3.如权利要求1或2所述的分析物传感器装置，其中，所述基底包括设置在折叠所述基底的区域中的分界线、穿孔或半切线中的至少一个。
4.如权利要求1、2或3所述的分析物传感器装置，其中，所述基底包括：
矩形主体；
从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂；和
从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂；其中，所述第一纵向臂和所述第二纵向臂彼此平行。
5.如权利要求4所述的分析物传感器装置，其中，
所述装置包括多个工作电极；并且
第一工作电极设置于所述第一纵向臂上，第二工作电极设置于所述第二纵向臂上。
6.如权利要求5所述的分析物传感器装置，其中，所述第一工作电极涂覆有第一组层状材料，所述第二工作电极涂覆有第二组层状材料。
7.如权利要求5所述的分析物传感器装置，其中，
所述基底包括以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式成簇在一起的多个参比电极，多个工作电极和多个对电极；并且
成簇的单元以重复单元的形式纵向分布于所述基底上。
8.如权利要求4所述的分析物传感器装置，所述装置还包括设置于所述基底上并且适于抑制所述第一纵向臂和/或所述第二纵向臂的移动的锁定元件。
9.如上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其中，所述装置不包括围绕所述传感器的外壳，和/或，所述基底不包括电通孔。
10.如权利要求4-9中任一项所述的分析物传感器装置，其中，所述传感器具有将所述矩形主体(500)连接至所述第一和第二纵向臂(520，530)的颈部区域(510)并且所述弯折设置于所述颈部区域(510)的纵向上。
11.如权利要求4-10中任一项所述的分析物传感器装置，其中，所述触片设置于所述矩形主体(500)上。
12.如上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，所述装置还包括：
处理器；
带有指令的计算机可读程序代码，当执行所述指令时，所述指令使所述处理器评估获自所述工作电极的电化学信号数据，并且基于获自所述工作电极的电化学信号数据计算分析物浓度。
13.如上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，所述装置还包括设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层调节穿过该层的分析物的扩散。
14.一种制造分析物传感器装置的方法，所述方法包括如下步骤：
提供由柔性材料平面片形成的基底，所述柔性材料平面片具有第一表面和第二表面并且适于在折叠时从第一结构转变为第二结构；
在所述基底的第一表面上形成工作电极、对电极和参比电极；
在所述基底的第一表面上形成多个触片；
形成设置于所述基底的第一表面上的多个电导管，其中，所述多个电导管适于传输被固定弯折分开的各电极和各触片之间的电信号；
在所述工作电极上形成分析物检测层，其中，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流；以及
折叠所述基底以引入固定弯折，所述固定弯折产生至少一个电极设置于所述固定弯折的第一侧并且至少一个电极设置于所述固定弯折的第二侧的结构；
由此形成所述分析物传感器装置。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述方法包括使所述基底成型为形成矩形主体、从所述矩形主体向外延伸的第一纵向臂和从所述矩形主体向外延伸的第二纵向臂。
16.如权利要求15所述的方法，其中，
所述基底形成为所述第一纵向臂和所述第二纵向臂彼此平行；以及
所述基底被折叠以使所述第一纵向臂和所述第二纵向臂彼此重叠。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述基底被折叠以使所述固定弯折产生的基底的第一侧位于与所述固定弯折产生的基底的第二侧呈至少45度或90度的平面上。
18.如权利要求14、15或16所述的方法，其中，
所述工作电极形成为设置于所述基底上的导电元件阵列；
所述导电元件为圆形并且直径为10μm至400μm；并且
所述阵列包括至少10个导电元件。
19.如权利要求15、16或17所述的方法，其中，
在所述基底上形成以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式成簇在一起的多个工作电极、多个对电极和多个参比电极，
成簇的单元以重复单元的形式纵向分布于所述基底的至少一个纵向臂上。
20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述基底设置于适于植入体内的外壳中，其中，所述外壳包括适于使其中设置有所述装置的水性介质与工作电极接触的孔。
21.如权利要求14-19中任一项所述的方法，所述方法还包括在针内设置所述基底，其中，
所述针适于刺穿组织并且将所述装置植入体内；并且
所述针适于在植入所述分析物传感器装置之后从所述组织中移出。
22.如权利要求1-13中任一项所述的分析物传感器装置，其中，
所述分析物检测层包括葡萄糖氧化酶；
所述装置包括设置于所述分析物检测层和所述分析物调节层之间的促粘层；或
所述分析物调节层包括具有中心链和与中心链连接的多个侧链的亲水性梳状共聚物，其中，至少一个侧链包括硅树脂基团。
23.一种检测哺乳动物体内的分析物的方法，所述方法包括：
将权利要求1-13任一项所述的分析物传感器植入哺乳动物体内；
检测在分析物存在条件下工作电极处的电流变化；以及
将所述电流变化与分析物的存在相关联，从而检测所述分析物。
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