CN111217917A - 一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法 - Google Patents
一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111217917A CN111217917A CN202010120290.9A CN202010120290A CN111217917A CN 111217917 A CN111217917 A CN 111217917A CN 202010120290 A CN202010120290 A CN 202010120290A CN 111217917 A CN111217917 A CN 111217917A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vaccine
- fusion protein
- rbd
- novel coronavirus
- linker
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229940022962 COVID-19 vaccine Drugs 0.000 title description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 103
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 101
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 53
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims abstract description 29
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 4
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 24
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 21
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 14
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 14
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 claims description 8
- 229940027570 adenoviral vector vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 18
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 14
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 14
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000620209 Escherichia coli DH5[alpha] Species 0.000 description 4
- 239000012880 LB liquid culture medium Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 241000672609 Escherichia coli BL21 Species 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- -1 anti-PD 1/2 Proteins 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N Ala-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AENHOIXXHKNIQL-AUTRQRHGSA-N Ala-Tyr-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)CC1=CC=C(O)C=C1 AENHOIXXHKNIQL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- CZUHPNLXLWMYMG-UBHSHLNASA-N Arg-Phe-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZUHPNLXLWMYMG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N Arg-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGXVKHRDGLYFKR-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXVKHRDGLYFKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Cys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N Asn-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YXVAESUIQFDBHN-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXVAESUIQFDBHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CXBOKJPLEYUPGB-FXQIFTODSA-N Asp-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CXBOKJPLEYUPGB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KGAJCJXBEWLQDZ-UBHSHLNASA-N Asp-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KGAJCJXBEWLQDZ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 241001354243 Corona Species 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- QQOWCDCBFFBRQH-IXOXFDKPSA-N Cys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N)O QQOWCDCBFFBRQH-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- JRZMCSIUYGSJKP-ZKWXMUAHSA-N Cys-Val-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JRZMCSIUYGSJKP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KQOPMGBHNQBCEL-HVTMNAMFSA-N Gln-His-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KQOPMGBHNQBCEL-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N Gln-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N Gln-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N Glu-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N Glu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GAAHQHNCMIAYEX-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GAAHQHNCMIAYEX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N His-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WCTCIIAGNMFYAO-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WCTCIIAGNMFYAO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- PBGDOSARRIJMEV-DLOVCJGASA-N Leu-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PBGDOSARRIJMEV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N Lys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DZQYZKPINJLLEN-KKUMJFAQSA-N Lys-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O DZQYZKPINJLLEN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- SLQJJFAVWSZLBL-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN SLQJJFAVWSZLBL-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- LMKSBGIUPVRHEH-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LMKSBGIUPVRHEH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N Met-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MDXAULHWGWETHF-SRVKXCTJSA-N Met-Arg-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCNC(N)=N MDXAULHWGWETHF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DJDFBVNNDAUPRW-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DJDFBVNNDAUPRW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RRIHXWPHQSXHAQ-XUXIUFHCSA-N Met-Ile-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RRIHXWPHQSXHAQ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 241001292005 Nidovirales Species 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- IDUCUXTUHHIQIP-SOUVJXGZSA-N Phe-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O IDUCUXTUHHIQIP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- GNZCMRRSXOBHLC-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N GNZCMRRSXOBHLC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N Pro-Ala-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N Pro-Phe-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100028688 Putative glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HXPNJVLVHKABMJ-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O HXPNJVLVHKABMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N Thr-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N Thr-Pro-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YEGMNOHLZNGOCG-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YEGMNOHLZNGOCG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- PHNBFZBKLWEBJN-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PHNBFZBKLWEBJN-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- YIKDYZDNRCNFQB-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O YIKDYZDNRCNFQB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N Tyr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- FZSPNKUFROZBSG-ZKWXMUAHSA-N Val-Ala-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O FZSPNKUFROZBSG-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- PMXBARDFIAPBGK-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PMXBARDFIAPBGK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KDKLLPMFFGYQJD-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N KDKLLPMFFGYQJD-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 101150005152 ctb gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 230000008088 immune pathway Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010008595 sarcoma-associated antigen S1 Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55544—Bacterial toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/55—Fusion polypeptide containing a fusion with a toxin, e.g. diphteria toxin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)感染或新型冠状病毒疾病(COVID‑19)的疫苗制备方法，所述的疫苗核心抗原包括新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)的RBD融合蛋白，所述的疫苗形式包括RBD融合蛋白亚单位疫苗、RBD融合蛋白mRNA疫苗或RBD融合蛋白腺病毒载体疫苗。上述疫苗在免疫机体后可产生治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)感染的免疫反应，用于治疗和/或预防新型冠状病毒疾病(COVID‑19)。本发明还涉及新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)的RBD融合基因、RBD融合蛋白、载体、细胞、制备方法、治疗方法或制药用途。
Description
技术领域
本发明属于疫苗技术领域，具体涉及将新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的RBD融合基因，设计成RBD融合蛋白亚单位疫苗、RBD融合蛋白mRNA疫苗、或者RBD融合蛋白腺病毒载体疫苗，上述疫苗在免疫机体后可产生预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的免疫反应，用于预防新型冠状病毒疾病(COVID-19)。
背景技术
冠状病毒为不分节段的单股正链RNA病毒，属于巢病毒(Nidovirales)冠状病毒(Coronaviridae)正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)，根据血清型和基因组特点，冠状病毒亚科被分为α、β、γ和δ四个属。迄今为止，共有7种冠状病毒可感染人类：包括α属的229E和NL63，β属的OC43和HKU1、中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERSr-CoV)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARSr-CoV)和新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。
冠状病毒属的病毒是具外套膜的正链单股RNA病毒，直径约80～120nm，基因组为27～32Kb，其遗传物质是所有RNA病毒中最大的，具有正链RNA特有的重要结构特征：即RNA链5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA“尾巴”结构。这一结构与真核mRNA非常相似，也是其基因组RNA自身可以发挥翻译模板作用的重要结构基础，而省去了RNA- DNA-RNA的转录过程，该特点使其极易变异。冠状病毒可感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类等脊椎动物。冠状病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。在冠状病毒感染细胞内有时可以见到管状的包涵体。
S蛋白是冠状病毒最重要的表面蛋白，与病毒的传染能力相关。S蛋白含有两个亚基： S1和S2，其中S1主要包含受体结合区域(RBD)，负责识别细胞受体；S2含有膜融合过程所需的基本元件。S蛋白承担病毒与宿主细胞膜受体结合及膜融合功能；S蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性；S蛋白通过受体结合区(RBD)的基因重组或突变可以实现不同宿主间传播，并导致较高致死率；S蛋白可产生中和抗体，因此，S蛋白是疫苗设计的重要候选抗原。
尽管S蛋白是冠状病毒疫苗开发的首选抗原，但是有关SARS-CoV疫苗研究，结果表明，S蛋白诱发的抗体可引发抗体依赖的增强作用(antibody dependent enhancement,ADE)；目前有关新型冠状病毒疫苗开发的报道不多，但是考虑到新型冠状病毒和SARS的同源性很高，因此，针对新型冠状病毒S蛋白设计的疫苗是否可引起ADE，是疫苗设计之初需要考虑的重要问题。
本发明基于RBD设计融合蛋白，该融合蛋白产生的抗体可阻止新型冠状病毒与宿主细胞的识别。新型冠状病毒S蛋白中的RBD功能明确，负责识别受体细胞的ACE区，因此针对RBD产生的抗体功能明确，避免诱导机体产生抗体依赖的增强作用(antibody dependentenhancement,ADE)。
发明内容
本发明提供一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的RBD融合蛋白，该融合蛋白的结构形式为RBD-CTB或者RBD-CRM197(A)，其中RBD是受体结合区域，产生的抗体可干扰病毒和宿主细胞的识别，从而阻止病毒进入宿主细胞；CTB为霍乱毒素的B亚单位，有助于将抗原转入细胞内，诱导产生TH1和TH2免疫通路，起粘膜免疫佐剂的功效； CRM197(A)为CRM197的A区域，该区域有很多CTL表位，以CRM197(A)为单体形成的融合蛋白可产生更强的细胞免疫。
优选的，该融合蛋白两个单体的位置可以相互替换，任何一个单体都可以放在另外一个前面，而不影响每一个单体的效果，即RBD-CTB、CTB-RBD或者RBD-CRM197(A)、CRM197(A)-RBD。
优选的，RBD融合蛋白还包括信号肽，更优选的为tPA信号肽，更优选的其基因序列如SEQ ID NO:5所示。
优选的，所述融合蛋白的不同蛋白单体之间还包括连接臂(Linker)，更优选的连接臂为G4S，连接臂的主要作用是保证每一个蛋白都维持自己的构象。
本发明提供一种RBD融合蛋白，除以CTB或者CRM197(A)作为RBD的融合蛋白之外，该融合蛋白还包括分子佐剂，即CPG或TLR(TLR激动剂)。
优选的，含有分子佐剂的RBD融合蛋白还包括信号肽，更优选的信号肽为tPA，更优选的其基因序列如SEQ ID NO:5所示。
优选的，含有分子佐剂的RBD融合蛋白，不同蛋白单体之间还包括连接臂(Linker)，常用的连接臂为G4S，连接臂的主要作用是保证每一个蛋白都维持自己的构象。
在本发明的一个实施方式中，基于该融合蛋白，设计的疫苗形式为重组蛋白亚单位疫苗，将RBD融合基因连接pET9a，构建表达质粒，转入大肠杆菌BL21，纯化目标抗原，得到亚单位疫苗。
在本发明的一个实施方式中，基于该融合蛋白，设计的疫苗形式为腺病毒载体疫苗，将RBD融合基因插入腺病毒载体，可形成腺病毒载体疫苗。
优选的，含有RBD融合蛋白抗原的腺病毒由腺病毒骨架质粒与含有抗原基因的穿梭质粒共转染得到。所述腺病毒骨架质粒选自：pAdEasy-1、pAdEasy-2、pBHG11、pBHG-fiber5 或pBHG-fiber35。所述的包装系统包括：AdEasy或者AdMax。
优选的，含有抗原基因的穿梭质粒的构建方法包括：合成RBD融合基因序列，抗原基因序列两端设计引入和穿梭质粒相同的酶切位点，双酶切目标抗原和穿梭质粒，回收核苷酸片段后，以T4 DNA连接酶连接抗原序列和质粒。
在本发明的一个实施方式中，基于该融合蛋白，设计的疫苗为mRNA疫苗。
优选的，构建含有融合基因的质粒，转化大肠杆菌DH5α，挑取阳性单斑，接液体培养基，菌种扩大，摇瓶或者发酵罐培养细菌，离心回收菌体，抽提质粒。单酶切将质粒线性化，并以该质粒为模板，合成mRNA。
优选的，合成的mRNA，前面加入帽子，并甲基化修饰，尾巴加入polyA。
本发明提供了一种治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染或新型冠状病毒疾病(COVID-19)疫苗的制备方法，包括构建一个含有新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的融合蛋白，其结构形式为融合蛋白的抗原-CTB-TLR或融合蛋白的抗原-CRM197-TLR。
优选的，融合蛋白的抗原为新型冠状病毒上可以产生保护作用的任何抗原或者抗原片段，包括S抗原，S1抗原，E抗原，M抗原或者N抗原，以及不同抗原的组合体，如S+N， S+E+N等。
优选的，融合蛋白的抗原为S1的RBD。
优选的，所述一种治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染或新型冠状病毒疾病(COVID-19)疫苗的形式为表达融合基因后，纯化得到的亚单位疫苗。或者为融合蛋白基因插入到腺病毒载体得到腺病毒载体疫苗。或者为融合蛋白基因作为模板，扩增得到mRNA疫苗。
本发明以RBD为目的抗原，产生的抗体可阻止新型冠状病毒(SARS-CoV-2)进入宿主细胞；RBD为受体结合区域(RBD)，负责识别细胞受体，针对RBD的抗体可有效避免潜在的ADE。RBD氨基酸片段分子量比较小，单纯以RBD作为抗原难以产生较高的抗体滴度，本发明以RBD-CTB或RBD-CRM197(A)作为融合蛋白，有助于RBD进入细胞。更为关键的是，本发明构建的融合蛋白中，加入佐剂，极大的提高抗原的免疫原性。
本发明所述的产品、药物、疫苗还可以包含药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂可以是载体、稀释剂、佐剂或编码佐剂核苷酸序列、助悬剂、转染促进剂等。所述的编码佐剂的核苷酸序列为编码如下至少一种佐剂的核苷酸序列：GM-CSF、IL-17、IFNg、IL-15、IL-21、抗PD1/2、乳铁蛋白、鱼精蛋白、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL- 6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、INF-α、INF-γ、Lymphotoxin-α、hGH、MCP-1、MIP- 1a、MIP-1p、IL-8、RANTES、L-选择蛋白、P-选择蛋白、E-选择蛋白、CD34、GlyCAM- 1、MadCAM-1、LFA-1、VLA-1、Mac-1、pl50.95、PECAM、ICAM-1、ICAM-2、ICAM- 3、CD2、LFA-3、M-CSF、CD40、CD40L、血管生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血管内皮生长因子、Apo-1、p55、WSL-1、DR3、TRAMP、Apo-3、AIR、LARD、 NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL-R2、TRICK2、DR6、半胱天冬酶ICE、Fos、c-jun、 Sp-1、Ap-1、Ap-2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、无活性的NIK、SAPK、SAP-1、JNK、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL-R3、TRAIL-R4、 RANK、RANKLIGAND、Ox40、Ox40LIGAND、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、 NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、TAP2以及其功能性片段。
在一些更具体的方案中，本发明的第一个方面涉及一种RBD融合蛋白，包括：
(1)新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD氨基酸片段；
(2)连接臂Linker；
(3)CTB或CRM197(A)氨基酸片段。
优选的，如上所述的融合蛋白，其特征在于，
(1)所述的新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD氨基酸片段，其序列如SEQ ID NO： 6所示，和/或，
(2)所述的连接臂Linker，其序列如SEQ ID NO：7所示，和/或，
(3)所述的CTB氨基酸片段，其序列如SEQ ID NO：8所示，和/或，
(4)所述的CRM197(A)氨基酸片段，其序列如SEQ ID NO：9所示。
更优选的，如上所述的融合蛋白，其特征在于，还包括：信号肽和/或分子佐剂；优选的，所述的信号肽连接在所述融合蛋白的N端，所述的分子佐剂连接在所述融合蛋白的C端；更优选的，所述的信号肽通过序列如SEQ ID NO：7所示的连接臂Linker与所述的融合蛋白连接。
更优选的，所述的融合蛋白，其特征在于，
(1)所述的信号肽为tPA信号肽，和/或，
(2)所述的分子佐剂为CPG或TLR。
本发明的第二个方面涉及一种融合基因，其特征在于，
(1)其编码如上任一项所述的融合蛋白；
或者，
(2)其包括：编码新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD编码基因序列、连接臂Linker 的编码基因序列、CTB或CRM197(A)的编码基因序列。
本发明的第三个方面涉及一种包含如上所述的融合基因的载体。
本发明的第四个方面涉及一种表达如上所述的融合蛋白、包含如上所述的融合基因和 /或包含如上所述的载体的宿主。
优选的，所述的宿主可以是细胞或者细菌。
本发明的第五个方面涉及一种治疗和/或预防新型冠状病毒SARS-CoV-2感染或新型冠状病毒疾病COVID-19的疫苗，其特征在于，包含如上所述的融合蛋白、如上所述的融合基因、如上所述的载体、如上所述的宿主，或者，由如上所述的融合蛋白、如上所述的融合基因、如上所述的载体、如上所述的宿主制备而成。
优选的，如上所述的疫苗，其特征在于，所述的疫苗形式为重组蛋白亚单位疫苗、重组蛋白mRNA疫苗或重组蛋白腺病毒载体疫苗。
本发明的第六个方面涉及一种预防和/或治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2感染或冠状病毒疾病COVID-19的疫苗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)构建如上所述的融合基因，
(2)表达如上任一项所述的融合蛋白，
(3)纯化得到亚单位疫苗；
或者，
(1)构建如上所述的融合基因，
(2)将所述的融合基因插入腺病毒载体，
(3)制备得到腺病毒载体疫苗；
或者，
(1)将如上所述的融合基因作为模板，
(2)扩增得到mRNA疫苗。
本发明的第七个方面涉及一种如上所述的融合蛋白、如上所述的融合基因、如上所述的载体、如上所述的宿主和/或如上任一项所述的疫苗在制备预防和/或治疗新型冠状病毒 SARS-CoV-2感染和/或新型冠状病毒疾病COVID-19的药物或产品中的应用。
本发明的第八个方面涉及一种预防和/或治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2感染和/或新型冠状病毒疾病COVID-19的方法，其特征在于，包括向个体施加如上所述的融合蛋白、如上所述的融合基因、如上所述的载体、如上所述的宿主和/或如上任一项所述的疫苗任一项所述的疫苗。
本发明的第九个方面涉及一种诱导个体中和抗原特异性免疫应答的方法，其特征在于，向个体施加如上所述的融合蛋白、如上所述的融合基因、如上所述的载体、如上所述的宿主和/或如上任一项所述的疫苗。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1冠状病毒平面图
图2RBD-Linker-CTB融合基因-T载体双酶切结果图
图3RBD-linker-CTB融合基因诱导表达结果图
图4RBD融合蛋白腺病毒载体疫苗包装流程图
图5RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗纯度分析(HPLC)
图6RBD-Linker-CTB融合蛋白免疫原性(ELISA法)
图7分子佐剂(TLR)对RBD-Linker-CTB融合蛋白免疫原性的影响(ELISA法)
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的RBD-Linker-CTB融合基因的构建
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)结构以及外壳蛋白组成如图1所示。S蛋白是冠状病毒最重要的表面蛋白，S蛋白含有两个亚基：S1和S2，其中受体结合区域(RBD)分布在S1 区，负责识别细胞受体；S蛋白可通过受体结合区(RBD)的基因重组或突变实现不同宿主间的传播，并导致较高的致死率。更为关键的是，冠状病毒通过RBD来识别宿主细胞的受体。研究表明，RBD是S蛋白的中和抗体表位。
1-1制备RBD-Linker-CTB融合基因。RBD-Linker-CTB融合基因包括经密码子优化的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)RBD基因、Linker和CTB基因。其中，新型冠状病毒 (SARS-CoV-2)的RBD基因的原始序列来自于NCBI，并经过密码子优化，以提高目标抗原的表达量，具体序列如SEQ ID NO：1所示。其中，Linker的基因如SEQ ID NO：2所示。其中，CTB为霍乱毒素的B亚单位，具体序列如SEQ ID NO：3所示。
在一个优选的方案中，通过在融合基因的两侧加入酶切位点序列，用于将该融合基因连接到克隆载体和表达载体上。
1-2将上述RBD-Linker-CTB融合基因连接到T载体(克隆载体)上。具体步骤如下：将T载体以及RBD-Linker-CTB融合基因分别进行双酶切，酶切反应体系见表1；酶切反应结束后，用胶回收试剂盒回收目的片段。然后，以T4 DNA连接酶连接线性化的 RBD-Linker-CTB融合基因和T载体，反应体系见表2，得到RBD-Linker-CTB融合基因-T 载体。连接结束后转化大肠杆菌DH5α，并涂含有AMP的LB固体抗性平板，37℃培养过夜，挑取阳性克隆接含有AMP的LB液体培养基，提取质粒。
1-3将上述RBD-Linker-CTB融合基因连接到pET9a(表达载体)上。具体步骤如下：将pET9a(表达载体)以及RBD-Linker-CTB融合基因-T载体分别进行双酶切，酶切反应体系见表1，酶切反应结束后，用胶回收试剂盒回收目的片段。然后以T4 DNA连接酶连接线性化的RBD-Linker-CTB融合基因和pET9a，得到RBD-Linker-CTB融合基因-pET9a 表达载体，反应体系见表2。连接结束后转化大肠杆菌DH5α，并涂含有AMP的LB固体抗性平板，37℃培养过夜，挑取阳性克隆接含有AMP的LB液体培养基，提取质粒。
1-4重组质粒的双酶切鉴定。其中，双酶切的反应体系见表1，RBD-Linker-CTB融合基因-T载体的双酶切结果见图2所示RBD-linker-CTB融合抗原两侧引入HindIII和KpnI 酶切位点。
表1：双酶切反应体系(50μl)
双酶切反应在37℃，酶切时间至少在4h以上。
表2酶连接反应体系(10μl)
连接反应在4℃进行，过夜连接。
实施例2新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD-Linker-CRM197(A)融合基因的构建
具体构建方法参照实施例1，RBD-Linker-CRM197(A)融合基因包括经密码子优化的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)RBD基因、Linker和CRM197(A)基因。
其中，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)RBD基因的原始序列来自于NCBI并经过密码子优化，可提高目标抗原的表达量，具体序列如SEQ ID NO：1所示。其中，Linker的基因序列为GGGGS，如SEQ ID NO：2所示。其中，CRM197(A)为CRM197的A区域，具体序列如SEQ ID NO：9所示。
在以下实施例中，将实施例1和实施例2制备的融合基因统称为新型冠状病毒(SARS- CoV-2)的RBD融合基因，简称为RBD融合基因。
实施例3RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗的开发
将RBD-Linker-CTB融合基因-pET9a表达载体转化大肠杆菌BL21，挑取单克隆，在含AMP的LB液体培养基中复苏后，接种100ml含AMP的LB液体培养基进行扩增，待 OD450＝0.5(或符合0.4-0.6之间)加入0.1mM的IPTG诱导表达。诱导表达结果如图3所示。
实施例4RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白亚单位疫苗的开发
具体参照实施例3，将RBD-Linker-CRM197(A)-pET9a表达载体转化大肠杆菌BL21，并诱导表达。
实施例5RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗的制备
采用Admax腺病毒载体系统，包装的流程图如图4所示。将包装成功的腺病毒载体疫苗以MOI＝5-10感染293细胞，感染至少40h后8000g离心10min，收集细胞沉淀。细胞沉淀以PB或者裂解(2mM MgCl2，50mM HEPES，PH7.5)缓冲液溶解后，-80℃反复冻融三次裂解细胞，离心去除细胞碎片。
上清过50KD膜包超滤浓缩，浓缩液过CL-4B，收集外水体积洗脱物即可得到目标抗原，中空纤维超滤换液到目标缓冲。
HPLC分析收获的腺病毒载体疫苗纯度，选择TSK5000的柱子，其中，HPLC结果见图5，HPLC结果表明，收集的病毒液纯度很高。
实施例6RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白腺病毒载体疫苗的制备
具体参照实施例5，制备RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白腺病毒载体疫苗。
实施例7RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA的制备
将含有RBD-Linker-CTB融合基因的质粒，转化大肠杆菌DH5α，挑取阳性单斑，接液体培养基，菌种扩大，发酵罐培养细菌，离心回收菌体，抽提质粒。单酶切将质粒线性化，并以该质粒为模板，合成mRNA。
合成的mRNA，前面加入帽子，并甲基化修饰，尾巴加入polyA。并以脂质体进行包裹。脂质体包裹前以及包裹后的核心参数检定结果如下：
表3mRNA以及脂质体包裹原液检测结果
结果表明，合成的mRNA以及包裹后的原液都符合疫苗制备要求。
实施例8RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白mRNA的制备
具体参照实施例7，制备RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白mRNA。
实施例9RBD-Linker-CTB融合蛋白免疫原性的研究
以小鼠为模型，进行RBD-Linker-CTB融合蛋白免疫原性的研究。具体步骤如下：分别制备RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗，进行免疫原性的研究。
实验组：RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗
RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗
RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗
阴性对照组：生理盐水免疫组
实验动物：取NIH小鼠，每组10只，体重为12-14g
免疫方式：肌肉注射，单针免疫
免疫剂量：融合蛋白免疫5μg/只，载体疫苗免疫1×108IFU，mRNA免疫20μg/只。
采用ELISA法检测一针免疫后血清抗体水平，结果如图6所示。
实验结果表明，RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗单针免疫后，都可以产生很好的抗体水平。
实施例10RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白免疫原性的研究
具体参照实施例9，完成RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白免疫原性的研究。实验结果表明，RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CRM197(A) 融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白mRNA疫苗单针免疫后，都可以产生很好的抗体水平。
实施例11分子佐剂TLR对RBD-Linker-CTB融合蛋白免疫原性的影响
制备含分子佐剂的RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗，进行免疫原性的研究。以研究分子佐剂对免疫原性的影响。
实验组：RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗(分子佐剂TLR)
RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗(分子佐剂TLR)
RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗(分子佐剂TLR)
对照组：RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗
RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗
RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗
阴性对照组：生理盐水免疫组
实验动物：取NIH小鼠，每组10只，体重为12-14g
免疫方式：肌肉注射，单针免疫
免疫剂量：融合蛋白免疫5μg/只，载体疫苗免疫1×108IFU，mRNA免疫20μg/只。
ELISA法检测一针免疫后血清抗体水平，结果如图7所示。
结果表明，分子佐剂TLR可明显提高RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CTB融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗的抗体水平。
本实施例采用了同样的方法，验证了分子佐剂CPG的作用。结果表明，分子佐剂CPG可明显提高RBD-Linker-CTB融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CTB合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CTB融合蛋白mRNA疫苗的抗体水平。
实施例12分子佐剂TLR对RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白免疫原性的影响
具体参照实施例11，分别制备实验组、对照组、阴性对照组，研究分子佐剂TLR对RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白免疫原性的影响。
结果表明，分子佐剂TLR可明显提高RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CRM197(A) 融合蛋白mRNA疫苗的抗体水平。
本实施例采用了同样的方法，验证了分子佐剂CPG的作用。结果表明，分子佐剂CPG可明显提高RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白亚单位疫苗、RBD-Linker-CRM197(A) 融合蛋白腺病毒载体疫苗以及RBD-Linker-CRM197(A)融合蛋白mRNA疫苗的抗体水平。
表4RBD融合蛋白的序列组成
综上所述，经过实验验证，实施例1-8制备的疫苗可以用于治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染或新型冠状病毒疾病(COVID-19)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
序列表
<110> 康希诺生物股份公司
<120> 一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法
<130> 1
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 663
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
atggacgcca tgaagagggg actgtgctgc gtgctgctgc tgtgcggagc cgtgttcgtg 60
agcaactcca tcaccaacct gtgccccttc ggcgaggtgt ttaacgccac acgctttgcc 120
tccgtgtatg cctggaaccg gaagagaatc tccaattgcg tggccgacta ttctgtgctg 180
tacaattctg ccagcttctc cacctttaag tgctatggcg tgtctcctac caagctgaac 240
gacctgtgct tcacaaacgt gtacgccgac agctttgtga tccggggcga tgaggtgaga 300
cagatcgcac caggacagac cggcaagatc gcagactaca actataagct gcccgacgat 360
ttcacaggct gcgtgatcgc ctggaattct aacaatctgg atagcaaagt gggcggcaac 420
tacaattatc tgtacaggct gttccgcaag agcaacctga agccttttga gcgggacatc 480
agcaccgaga tctaccaggc cggctccaca ccatgcaacg gcgtggaggg cttcaattgt 540
tattttccac tgcagtccta cggcttccag cccaccaatg gcgtgggcta tcagccttac 600
cgggtggtgg tgctgtcttt tgagctgctg cacgcaccag caacagtgtg cggacctaag 660
aag 663
<210> 2
<211> 15
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ggaggaggag gatca 15
<210> 3
<211> 375
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
atgattaaat taaaatttgg tgtttttttt acagttttac tatcttcagc atatgcacat 60
ggaacacctc aaaatattac tgatttgtgt gcagaatacc acaacacaca aatacatacg 120
ctaaatgata agatattttc gtatacagaa tctctagctg gaaaaagaga gatggctatc 180
attactttta agaatggtgc aacttttcaa gtagaagtac caggtagtca acatatagat 240
tcacaaaaaa aagcgattga aaggatgaag gataccctga ggattgcata tcttactgaa 300
gctaaagtcg aaaagttatg tgtatggaat aataaaacgc ctcatgcgat tgccgcaatt 360
agtatggcaa attaa 375
<210> 4
<211> 570
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
atgagcagaa aactgtttgc gtcaatctta ataggggcgc tactggggat aggggcccca 60
ccttcagccc atgcaggcgc tgatgatgtt gttgattctt ctaaatcttt tgtgatggaa 120
aacttttctt cgtaccacgg gactaaacct ggttatgtag attccattca aaaaggtata 180
caaaagccaa aatctggtac acaaggaaat tatgacgatg attggaaagg gttttatagt 240
accgacaata aatacgacgc tgcgggatac tctgtagata atgaaaaccc gctctctgga 300
aaagctggag gcgtggtcaa agtgacgtat ccaggactga cgaaggttct cgcactaaaa 360
gtggataatg ccgaaactat taagaaagag ttaggtttaa gtctcactga accgttgatg 420
gagcaagtcg gaacggaaga gtttatcaaa aggttcggtg atggtgcttc gcgtgtagtg 480
ctcagccttc ccttcgctga ggggagttct agcgttgaat atattaataa ctgggaacag 540
gcgaaagcgt taagcgtaga acttgagatt 570
<210> 5
<211> 69
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
tcgcccagc 69
<210> 6
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Met Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
1 5 10 15
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
20 25 30
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
35 40 45
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
50 55 60
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
85 90 95
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
100 105 110
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
115 120 125
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
130 135 140
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
145 150 155 160
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
165 170 175
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
180 185 190
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
195 200 205
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
210 215 220
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 8
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Met Ile Lys Leu Lys Phe Gly Val Phe Phe Thr Val Leu Leu Ser Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Ala His Gly Thr Pro Gln Asn Ile Thr Asp Leu Cys Ala Glu
20 25 30
Tyr His Asn Thr Gln Ile His Thr Leu Asn Asp Lys Ile Phe Ser Tyr
35 40 45
Thr Glu Ser Leu Ala Gly Lys Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Phe Lys
50 55 60
Asn Gly Ala Thr Phe Gln Val Glu Val Pro Gly Ser Gln His Ile Asp
65 70 75 80
Ser Gln Lys Lys Ala Ile Glu Arg Met Lys Asp Thr Leu Arg Ile Ala
85 90 95
Tyr Leu Thr Glu Ala Lys Val Glu Lys Leu Cys Val Trp Asn Asn Lys
100 105 110
Thr Pro His Ala Ile Ala Ala Ile Ser Met Ala Asn
115 120
<210> 9
<211> 188
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Met Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu
1 5 10 15
Asn Phe Ser Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile
20 25 30
Gln Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp
35 40 45
Asp Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala
50 55 60
Gly Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly
65 70 75 80
Val Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys
85 90 95
Val Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr
100 105 110
Glu Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe
115 120 125
Gly Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly
130 135 140
Ser Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu
145 150 155 160
Ser Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln
165 170 175
Asp Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala
180 185
Claims (13)
1.一种RBD融合蛋白，包括：
(1)新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD氨基酸片段；
(2)连接臂Linker；
(3)CTB或CRM197(A)氨基酸片段。
2.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，
(1)所述的新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD氨基酸片段，其序列如SEQ ID NO：6所示，和/或，
(2)所述的连接臂Linker，其序列如SEQ ID NO：7所示，和/或，
(3)所述的CTB氨基酸片段，其序列如SEQ ID NO：8所示，和/或，
(4)所述的CRM197(A)氨基酸片段，其序列如SEQ ID NO：9所示。
3.如权利要求1或2所述的融合蛋白，其特征在于，还包括：信号肽和/或分子佐剂；优选的，所述的信号肽连接在所述融合蛋白的N端，所述的分子佐剂连接在所述融合蛋白的C端；更优选的，所述的信号肽通过序列如SEQ ID NO：7所示的连接臂Linker与所述的融合蛋白连接。
4.如权利要求3所述的融合蛋白，其特征在于，
(1)所述的信号肽为tPA信号肽，和/或，
(2)所述的分子佐剂为CPG或TLR激动剂。
5.一种融合基因，其特征在于，
(1)其编码如权利要求1-4任一项所述的融合蛋白；
或者，
(2)其包括：编码新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD编码基因序列、连接臂Linker的编码基因序列、CTB或CRM197(A)的编码基因序列。
6.一种包含权利要求5所述的融合基因的载体。
7.一种表达权利要求1-4任一项所述的融合蛋白、包含权利要求5所述的融合基因和/或包含权利要求6所述的载体的宿主。
8.一种治疗和/或预防新型冠状病毒SARS-CoV-2感染或新型冠状病毒疾病COVID-19的疫苗，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述的融合蛋白、权利要求5所述的融合基因、权利要求6所述的载体、权利要求7所述的宿主，或者，由权利要求1-4任一项所述的融合蛋白、权利要求5所述的融合基因、权利要求6所述的载体、权利要求7所述的宿主制备而成。
9.一种如权利要求8所述的疫苗，其特征在于，所述的疫苗形式为重组蛋白亚单位疫苗、重组蛋白mRNA疫苗或重组蛋白腺病毒载体疫苗。
10.一种预防和/或治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2感染或冠状病毒疾病COVID-19的疫苗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)构建如权利要求5所述的融合基因，
(2)表达如权利要求1-4任一项所述的融合蛋白，
(3)纯化得到亚单位疫苗；
或者，
(1)构建如权利要求5所述的融合基因，
(2)将所述融合基因插入腺病毒载体，
(3)制备得到腺病毒载体疫苗；
或者，
(1)将如权利要求5融合基因作为模板，
(2)扩增得到mRNA疫苗。
11.一种权利要求1-4任一项所述的融合蛋白、权利要求5所述的融合基因、权利要求6所述的载体、权利要求7所述的宿主和/或权利要求8-9任一项所述的疫苗在制备预防和/或治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2感染和/或新型冠状病毒疾病COVID-19的药物或产品中的应用。
12.一种预防和/或治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2感染和/或新型冠状病毒疾病COVID-19的方法，其特征在于，包括向个体施加权利要求1-4任一项所述的融合蛋白、权利要求5所述的融合基因、权利要求6所述的载体、权利要求7所述的宿主和/或权利要求8-9任一项所述的疫苗。
13.一种诱导个体中和抗原特异性免疫应答的方法，其特征在于，向个体施加权利要求1-4任一项所述的融合蛋白、权利要求5所述的融合基因、权利要求6所述的载体、权利要求7所述的宿主和/或权利要求8-9任一项所述的疫苗。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010120290.9A CN111217917B (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010120290.9A CN111217917B (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111217917A true CN111217917A (zh) | 2020-06-02 |
| CN111217917B CN111217917B (zh) | 2020-10-23 |
Family
ID=70829851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010120290.9A Active CN111217917B (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111217917B (zh) |
Cited By (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111569058A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-08-25 | 武汉生物制品研究所有限责任公司 | 一种SARS-CoV-2灭活疫苗及其制备方法 |
| CN111662389A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-09-15 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种SARS-CoV-2的融合蛋白及其疫苗组合物 |
| CN111732638A (zh) * | 2020-07-02 | 2020-10-02 | 重庆博唯佰泰生物制药有限公司 | 一种针对SARS-CoV-2的疫苗 |
| CN111732654A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-10-02 | 武汉生物制品研究所有限责任公司 | 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体1E10 |
| CN111763659A (zh) * | 2020-08-25 | 2020-10-13 | 广东省疾病预防控制中心 | 新型冠状病毒及其培养方法，以及新型冠状病毒灭活疫苗 |
| CN111778264A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-10-16 | 广州佰芮慷生物科技有限公司 | 基于新型腺病毒载体Sad23L和/或Ad49L的新型冠状病毒肺炎疫苗 |
| CN111892648A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-11-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 偶联tlr7激动剂的新型冠状病毒多肽疫苗及其应用 |
| CN111920946A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-11-13 | 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 | 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗 |
| CN111944064A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-17 | 中国科学院微生物研究所 | 一种covid-19亚单位疫苗及其制备方法 |
| CN112010984A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-12-01 | 广州千扬生物医药技术有限公司 | 一种基于幽门螺旋杆菌铁蛋白的新型冠状病毒s蛋白多聚体纳米疫苗 |
| CN112225814A (zh) * | 2020-09-29 | 2021-01-15 | 东莞博盛生物科技有限公司 | 一种新型冠状病毒rbd融合蛋白亚单位疫苗及其制备方法和应用 |
| CN112251413A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-22 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 一种跨膜表达新型冠状病毒抗原的细胞的制备方法、细胞和应用 |
| CN112316130A (zh) * | 2020-11-05 | 2021-02-05 | 武汉科技大学 | 一种SARS-CoV2粘膜免疫疫苗及其应用 |
| RU2743962C1 (ru) * | 2021-02-10 | 2021-03-01 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 в лиофилизированной форме (варианты) |
| RU2743963C1 (ru) * | 2021-02-09 | 2021-03-01 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 в жидкой форме (варианты) |
| RU2744444C1 (ru) * | 2021-02-21 | 2021-03-09 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение средства для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 для ревакцинации населения (варианты) |
| RU2744442C1 (ru) * | 2021-02-21 | 2021-03-09 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение средства для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 у лиц старше 60 лет и/или имеющих хронические заболевания (варианты) |
| CN112485436A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-03-12 | 桂林电子科技大学 | 检测新冠疫苗注射后体内中和抗体的胶体金免疫层析试纸条及其制备方法 |
| CN112535730A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-03-23 | 常州文松生物技术有限公司 | 新型冠状病毒多肽疫苗及其应用 |
| CN112592928A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-02 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 冠状病毒的融合基因、融合蛋白、重组载体、通用型dc疫苗及其制备方法 |
| CN112608908A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-06 | 中国食品药品检定研究院 | 重组新型冠状病毒刺突蛋白受体结合区9型腺相关病毒的构建方法 |
| CN112618707A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-04-09 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种SARS-CoV-2冠状病毒疫苗及其制备方法 |
| CN112641937A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-04-13 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种重组腺病毒在制备预防病毒的药物中的用途 |
| CN112812156A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-05-18 | 厦门宝太生物科技有限公司 | 一种新型冠状病毒covid-19-s1蛋白的表达和纯化方法 |
| CN112831523A (zh) * | 2021-03-16 | 2021-05-25 | 厦门宝太生物科技有限公司 | 一种SARS-CoV-2-RBD真核蛋白表达载体及其制备方法和用途 |
| CN113046369A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-06-29 | 中国科学院微生物研究所 | 一种新型冠状病毒的mRNA疫苗 |
| CN113185613A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-30 | 武汉大学 | 新型冠状病毒s蛋白及其亚单位疫苗 |
| CN113186223A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-07-30 | 浙江格源致臻生物医药科技有限公司 | 一种新冠病毒疫苗的表达载体及其构建方法、应用和疫苗 |
| CN113198010A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-08-03 | 重庆医科大学 | 一种新型冠状病毒口服活疫苗及其制备方法 |
| CN113292640A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-08-24 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种产生广谱交叉中和活性的重组新型冠状病毒rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
| CN113336831A (zh) * | 2020-07-24 | 2021-09-03 | 上海延立药业有限公司 | 一种用于开发新冠病毒疫苗的长效重组糖蛋白 |
| CN113388011A (zh) * | 2020-09-22 | 2021-09-14 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 新型冠状病毒刺突蛋白Spike蛋白的免疫表位及其预测和应用 |
| CN113476598A (zh) * | 2021-07-20 | 2021-10-08 | 武汉圣润生物科技有限公司 | 一种新型冠状病毒亚蛋白纳米疫苗及其制备方法和应用 |
| CN113480618A (zh) * | 2020-10-16 | 2021-10-08 | 浙江大学 | 表达新冠病毒蛋白的重组麻疹病毒及其应用 |
| CN113476600A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-10-08 | 海南大学 | Avc-29作为疫苗佐剂的用途以及含有该佐剂的疫苗组合物 |
| CN113502294A (zh) * | 2021-07-15 | 2021-10-15 | 四川大学华西医院 | 新型冠状病毒rbd蛋白的制备方法以及新型冠状病毒疫苗 |
| CN113637055A (zh) * | 2021-08-15 | 2021-11-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种新型冠状病毒受体结合区糖基化改造抗原及应用 |
| WO2021249031A1 (zh) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | 天津大学 | 表达新型冠状病毒s蛋白的口服重组酵母及其制备与应用 |
| CN113801206A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 上海市公共卫生临床中心 | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 |
| CN113801209A (zh) * | 2021-11-16 | 2021-12-17 | 浙江普康生物技术股份有限公司 | 一种具有广谱中和活性的新型冠状病毒重组蛋白及其制备方法 |
| WO2021254287A1 (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型冠状病毒的串联表位多肽疫苗及其应用 |
| WO2021253172A1 (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 上海市公共卫生临床中心 | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 |
| WO2022000845A1 (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) | 一种预防SARS-CoV-2的重组蛋白疫苗及其制备方法 |
| WO2022006565A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Kang Zhang | Polypeptides, vaccine compositions, and use thereof for inducing immune response to sars-cov-2 in primates |
| CN113912738A (zh) * | 2021-07-19 | 2022-01-11 | 华中农业大学 | 一种猫新型冠状病毒亚单位疫苗及其制备方法及应用 |
| WO2022009121A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Spicona Inc. | Sars-cov-2 and influenza combination vaccine |
| WO2022022445A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 上海市公共卫生临床中心 | 一种特异性结合冠状病毒的抗体或其抗原结合片段 |
| WO2022027703A1 (zh) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | 中国人民解放军陆军军医大学 | SARS-CoV-2的N抗原的单克隆抗体、检测方法及其用途 |
| WO2022003719A3 (en) * | 2020-07-03 | 2022-02-17 | Indian Institute Of Science | POLYPEPTIDE FRAGMENTS, IMMUNOGENIC COMPOSITION AGAINST SARS-CoV-2, AND IMPLEMENTATIONS THEREOF |
| CN114057850A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN114057848A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN114057849A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| WO2022037095A1 (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | 广州恩宝生物医药科技有限公司 | 优化的表达新型冠状病毒抗原的核苷酸序列及其应用 |
| CN114150005A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-03-08 | 广州恩宝生物医药科技有限公司 | 用于预防SARS-CoV-2奥密克戎株的腺病毒载体疫苗 |
| WO2022073528A1 (es) * | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Instituto Finlay De Vacunas | Conjugados covalentes del dominio de unión al receptor del virus sars-cov-2 y una proteína portadora y las composiciones vacunales que los contienen |
| CN114470198A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 上海博满生物科技有限公司 | 一种用于防治新冠肺炎的SARS-CoV-2卵黄中和抗体IgY喷雾剂 |
| WO2022101302A1 (en) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes |
| WO2022105880A1 (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | 北京震旦鼎泰生物科技有限公司 | 融合基因及一种重组新型冠状病毒高效免疫dna疫苗及其构建方法和应用 |
| CN114574414A (zh) * | 2022-02-28 | 2022-06-03 | 复旦大学附属中山医院 | 一种携带新型冠状病毒s-rbd基因的重组卡介苗菌株 |
| WO2022121322A1 (zh) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 | 一种新型冠状病毒的重组亚单位疫苗及其应用 |
| US11376320B2 (en) * | 2020-03-05 | 2022-07-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Immunogenic and vaccine compositions against SARS-CoV-2 |
| WO2022026896A3 (en) * | 2020-07-30 | 2022-07-07 | Omvax, Inc. | Sars-cov-2 receptor binding domain in native outer membrane vesicles |
| WO2022115536A3 (en) * | 2020-11-25 | 2022-07-07 | Avirus, Inc. | Methods and compositions for treating viral infection |
| CN114807179A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-07-29 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种新型冠状病毒肺炎疫苗的构建与应用 |
| WO2022171904A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Livingmed Biotech S.R.L. | Genetically modified clostridium strains expressing recombinant antigens and uses thereof |
| CN114933650A (zh) * | 2020-08-19 | 2022-08-23 | 重庆医科大学 | 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用 |
| WO2022206222A1 (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种新型冠状病毒s-rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
| CN115197303A (zh) * | 2021-04-02 | 2022-10-18 | 厦门大学 | 一种s蛋白的受体结合结构域的突变体及其应用 |
| WO2022218272A1 (zh) * | 2021-04-13 | 2022-10-20 | 武汉大学 | 新型冠状病毒突变株s蛋白及其亚单位疫苗 |
| WO2022253193A1 (zh) * | 2021-05-30 | 2022-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种新型冠状病毒疫苗多肽及其纳米乳制剂在预防新冠野毒株和突变株感染中的应用 |
| WO2023027562A1 (ko) * | 2021-08-27 | 2023-03-02 | 한국과학기술원 | 신종 코로나바이러스 감염증 대응 예방 백신 조성물 |
| CN115850398A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-03-28 | 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 | 新型冠状病毒奥密克戎系列变异株的多肽组合物及其应用 |
| CN116143938A (zh) * | 2021-02-04 | 2023-05-23 | 广东珩达生物医药科技有限公司 | 一种covid-19亚单位疫苗及其制备方法与应用 |
| CN113797326B (zh) * | 2020-06-17 | 2024-01-19 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 一种预防冠状病毒引起疾病的疫苗 |
| EP4238983A4 (en) * | 2020-10-28 | 2024-07-17 | Sk Bioscience Co Ltd | VACCINE COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF INFECTION BY SARS-COV-2CANCER |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103945863A (zh) * | 2011-08-01 | 2014-07-23 | 爱默蕾大学 | 包含配体的vlp及其相关方法 |
| CN105085639A (zh) * | 2014-05-21 | 2015-11-25 | 厦门大学 | 截短的轮状病毒vp8蛋白及其用途 |
| CN107058377A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-18 | 深圳惠升生物科技有限公司 | 植物作为宿主在表达中东呼吸综合征的疫苗中的应用 |
-
2020
- 2020-02-26 CN CN202010120290.9A patent/CN111217917B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103945863A (zh) * | 2011-08-01 | 2014-07-23 | 爱默蕾大学 | 包含配体的vlp及其相关方法 |
| CN105085639A (zh) * | 2014-05-21 | 2015-11-25 | 厦门大学 | 截短的轮状病毒vp8蛋白及其用途 |
| CN107058377A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-18 | 深圳惠升生物科技有限公司 | 植物作为宿主在表达中东呼吸综合征的疫苗中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SUN,C.Y.等: "SARS-CoV-2 and SARS-CoV Spike-RBD Structure and Receptor Binding Comparison and Potential Implications on Neutralizing Antibody and Vaccine Development", 《BIORXIV PREPRINT》 * |
| 钟雪: "口服SARS候选亚基疫苗S-RBD在烟草叶绿体中的表达研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 农业科技辑》 * |
| 钟雪等: "SARS亚基疫苗-突刺蛋白受体结合区RBD在烟草叶绿体中的高效表达", 《生物工程学报》 * |
Cited By (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11376320B2 (en) * | 2020-03-05 | 2022-07-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Immunogenic and vaccine compositions against SARS-CoV-2 |
| US20220323574A1 (en) * | 2020-03-05 | 2022-10-13 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | IMMUNOGENIC AND VACCINE COMPOSITIONS AGAINST SARS-CoV-2 |
| CN111662389A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-09-15 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种SARS-CoV-2的融合蛋白及其疫苗组合物 |
| CN111892648A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-11-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 偶联tlr7激动剂的新型冠状病毒多肽疫苗及其应用 |
| WO2021249031A1 (zh) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | 天津大学 | 表达新型冠状病毒s蛋白的口服重组酵母及其制备与应用 |
| CN113801206A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 上海市公共卫生临床中心 | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 |
| CN113801206B (zh) * | 2020-06-15 | 2024-07-02 | 上海市公共卫生临床中心 | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 |
| WO2021254287A1 (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型冠状病毒的串联表位多肽疫苗及其应用 |
| WO2021253172A1 (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 上海市公共卫生临床中心 | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 |
| CN113797326B (zh) * | 2020-06-17 | 2024-01-19 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 一种预防冠状病毒引起疾病的疫苗 |
| CN111569058A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-08-25 | 武汉生物制品研究所有限责任公司 | 一种SARS-CoV-2灭活疫苗及其制备方法 |
| CN111732654A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-10-02 | 武汉生物制品研究所有限责任公司 | 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体1E10 |
| WO2022000845A1 (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) | 一种预防SARS-CoV-2的重组蛋白疫苗及其制备方法 |
| CN111732638B (zh) * | 2020-07-02 | 2022-01-25 | 重庆博唯佰泰生物制药有限公司 | 一种针对SARS-CoV-2的疫苗 |
| CN111732638A (zh) * | 2020-07-02 | 2020-10-02 | 重庆博唯佰泰生物制药有限公司 | 一种针对SARS-CoV-2的疫苗 |
| WO2022003719A3 (en) * | 2020-07-03 | 2022-02-17 | Indian Institute Of Science | POLYPEPTIDE FRAGMENTS, IMMUNOGENIC COMPOSITION AGAINST SARS-CoV-2, AND IMPLEMENTATIONS THEREOF |
| WO2022006565A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Kang Zhang | Polypeptides, vaccine compositions, and use thereof for inducing immune response to sars-cov-2 in primates |
| WO2022009121A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Spicona Inc. | Sars-cov-2 and influenza combination vaccine |
| CN111778264A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-10-16 | 广州佰芮慷生物科技有限公司 | 基于新型腺病毒载体Sad23L和/或Ad49L的新型冠状病毒肺炎疫苗 |
| CN111778264B (zh) * | 2020-07-14 | 2021-06-29 | 广州佰芮慷生物科技有限公司 | 基于新型腺病毒载体Sad23L和/或Ad49L的新型冠状病毒肺炎疫苗 |
| CN113336831A (zh) * | 2020-07-24 | 2021-09-03 | 上海延立药业有限公司 | 一种用于开发新冠病毒疫苗的长效重组糖蛋白 |
| WO2022022445A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 上海市公共卫生临床中心 | 一种特异性结合冠状病毒的抗体或其抗原结合片段 |
| WO2022026896A3 (en) * | 2020-07-30 | 2022-07-07 | Omvax, Inc. | Sars-cov-2 receptor binding domain in native outer membrane vesicles |
| WO2022027702A1 (zh) * | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 广州千扬生物医药技术有限公司 | 一种基于幽门螺旋杆菌铁蛋白的新型冠状病毒s蛋白多聚体纳米疫苗 |
| CN112010984A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-12-01 | 广州千扬生物医药技术有限公司 | 一种基于幽门螺旋杆菌铁蛋白的新型冠状病毒s蛋白多聚体纳米疫苗 |
| WO2022027703A1 (zh) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | 中国人民解放军陆军军医大学 | SARS-CoV-2的N抗原的单克隆抗体、检测方法及其用途 |
| CN111920946B (zh) * | 2020-08-07 | 2021-05-28 | 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 | 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗 |
| CN114057848B (zh) * | 2020-08-07 | 2023-11-21 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN114057850A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN114057849A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN114057850B (zh) * | 2020-08-07 | 2024-04-02 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN111920946A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-11-13 | 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 | 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗 |
| CN114057848A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 清华大学 | 一种预防新型冠状病毒肺炎covid-19的多肽、免疫原性偶联物及其用途 |
| CN114933650A (zh) * | 2020-08-19 | 2022-08-23 | 重庆医科大学 | 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用 |
| CN111944064A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-17 | 中国科学院微生物研究所 | 一种covid-19亚单位疫苗及其制备方法 |
| CN111944064B (zh) * | 2020-08-21 | 2021-10-15 | 中国科学院微生物研究所 | 一种covid-19亚单位疫苗及其制备方法 |
| WO2022037095A1 (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | 广州恩宝生物医药科技有限公司 | 优化的表达新型冠状病毒抗原的核苷酸序列及其应用 |
| CN111763659A (zh) * | 2020-08-25 | 2020-10-13 | 广东省疾病预防控制中心 | 新型冠状病毒及其培养方法，以及新型冠状病毒灭活疫苗 |
| CN111763659B (zh) * | 2020-08-25 | 2022-04-15 | 广东省疾病预防控制中心 | 新型冠状病毒及其培养方法，以及新型冠状病毒灭活疫苗 |
| CN113388011A (zh) * | 2020-09-22 | 2021-09-14 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 新型冠状病毒刺突蛋白Spike蛋白的免疫表位及其预测和应用 |
| CN112225814A (zh) * | 2020-09-29 | 2021-01-15 | 东莞博盛生物科技有限公司 | 一种新型冠状病毒rbd融合蛋白亚单位疫苗及其制备方法和应用 |
| WO2022073528A1 (es) * | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Instituto Finlay De Vacunas | Conjugados covalentes del dominio de unión al receptor del virus sars-cov-2 y una proteína portadora y las composiciones vacunales que los contienen |
| CN112251413A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-22 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 一种跨膜表达新型冠状病毒抗原的细胞的制备方法、细胞和应用 |
| CN112251413B (zh) * | 2020-10-15 | 2021-05-14 | 焦顺昌 | 一种跨膜表达新型冠状病毒抗原的细胞的制备方法、细胞和应用 |
| CN112641937A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-04-13 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种重组腺病毒在制备预防病毒的药物中的用途 |
| CN112618707A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-04-09 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种SARS-CoV-2冠状病毒疫苗及其制备方法 |
| CN112641937B (zh) * | 2020-10-15 | 2023-07-04 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种重组腺病毒在制备预防病毒的药物中的用途 |
| CN113480618A (zh) * | 2020-10-16 | 2021-10-08 | 浙江大学 | 表达新冠病毒蛋白的重组麻疹病毒及其应用 |
| CN114470198A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 上海博满生物科技有限公司 | 一种用于防治新冠肺炎的SARS-CoV-2卵黄中和抗体IgY喷雾剂 |
| EP4238983A4 (en) * | 2020-10-28 | 2024-07-17 | Sk Bioscience Co Ltd | VACCINE COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF INFECTION BY SARS-COV-2CANCER |
| US12076393B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-03 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Vaccine composition for prevention or treatment of SARS-coronavirus-2 infection |
| CN112316130B (zh) * | 2020-11-05 | 2023-11-28 | 武汉科技大学 | 一种SARS-CoV2粘膜免疫疫苗及其应用 |
| CN112316130A (zh) * | 2020-11-05 | 2021-02-05 | 武汉科技大学 | 一种SARS-CoV2粘膜免疫疫苗及其应用 |
| CN112485436A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-03-12 | 桂林电子科技大学 | 检测新冠疫苗注射后体内中和抗体的胶体金免疫层析试纸条及其制备方法 |
| WO2022101302A1 (en) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes |
| CN114829608B (zh) * | 2020-11-20 | 2023-11-24 | 北京震旦鼎泰生物科技有限公司 | 融合基因及一种重组新型冠状病毒高效免疫dna疫苗及其构建方法和应用 |
| WO2022105880A1 (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | 北京震旦鼎泰生物科技有限公司 | 融合基因及一种重组新型冠状病毒高效免疫dna疫苗及其构建方法和应用 |
| CN114829608A (zh) * | 2020-11-20 | 2022-07-29 | 北京震旦鼎泰生物科技有限公司 | 融合基因及一种重组新型冠状病毒高效免疫dna疫苗及其构建方法和应用 |
| WO2022115536A3 (en) * | 2020-11-25 | 2022-07-07 | Avirus, Inc. | Methods and compositions for treating viral infection |
| CN112535730A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-03-23 | 常州文松生物技术有限公司 | 新型冠状病毒多肽疫苗及其应用 |
| WO2022121322A1 (zh) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 | 一种新型冠状病毒的重组亚单位疫苗及其应用 |
| CN113198010A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-08-03 | 重庆医科大学 | 一种新型冠状病毒口服活疫苗及其制备方法 |
| CN112608908A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-06 | 中国食品药品检定研究院 | 重组新型冠状病毒刺突蛋白受体结合区9型腺相关病毒的构建方法 |
| CN112608908B (zh) * | 2020-12-25 | 2023-03-21 | 中国食品药品检定研究院 | 重组新型冠状病毒刺突蛋白受体结合区9型腺相关病毒的构建方法 |
| CN112592928A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-02 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 冠状病毒的融合基因、融合蛋白、重组载体、通用型dc疫苗及其制备方法 |
| CN112592928B (zh) * | 2020-12-31 | 2021-08-31 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 冠状病毒的融合基因、融合蛋白、重组载体、通用型dc疫苗及其制备方法 |
| CN116143938B (zh) * | 2021-02-04 | 2023-11-10 | 广东克冠达医药科技有限公司 | 一种covid-19亚单位疫苗及其制备方法与应用 |
| CN116143938A (zh) * | 2021-02-04 | 2023-05-23 | 广东珩达生物医药科技有限公司 | 一种covid-19亚单位疫苗及其制备方法与应用 |
| WO2022086365A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-04-28 | Federal State Budgetary Institution "National Research Centre For Epidemiology And Microbiology Named After The Honorary Academician N.F. Gamaleya" Of The Ministry Of Health Of The Russian Federation | Agent for inducing specific immunity against sars-cov-2 |
| RU2743963C1 (ru) * | 2021-02-09 | 2021-03-01 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 в жидкой форме (варианты) |
| RU2743962C1 (ru) * | 2021-02-10 | 2021-03-01 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 в лиофилизированной форме (варианты) |
| WO2022086364A1 (en) * | 2021-02-10 | 2022-04-28 | Federal State Budgetary Institution "National Research Centre For Epidemiology And Microbiology Named After The Honorary Academician N.F. Gamaleya" Of The Ministry Of Health Of The Russian Federation | Agent for inducing specific immunity against sars-cov-2 |
| WO2022171904A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Livingmed Biotech S.R.L. | Genetically modified clostridium strains expressing recombinant antigens and uses thereof |
| WO2022177466A1 (en) * | 2021-02-21 | 2022-08-25 | Federal State Budgetary Institution "National Research Center For Epidemiology And Microbiology Named After The Honorary Academician N.F. Gamaleya" Of The Ministry Of Health Of The Russian Federation | The use of the agent for inducing immunity to sars-cov-2 |
| RU2744444C1 (ru) * | 2021-02-21 | 2021-03-09 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение средства для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 для ревакцинации населения (варианты) |
| WO2022177465A1 (en) * | 2021-02-21 | 2022-08-25 | Federal State Budgetary Institution "National Research Center For Epidemiology And Microbiology Named After The Honorary Academician N.F. Gamaleya" Of The Ministry Of Health Of The Russian Federation | The use of the agent for inducing immunity to sars-cov-2 |
| RU2744442C1 (ru) * | 2021-02-21 | 2021-03-09 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение средства для индукции специфического иммунитета против вируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 у лиц старше 60 лет и/или имеющих хронические заболевания (варианты) |
| CN112831523A (zh) * | 2021-03-16 | 2021-05-25 | 厦门宝太生物科技有限公司 | 一种SARS-CoV-2-RBD真核蛋白表达载体及其制备方法和用途 |
| WO2022206222A1 (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种新型冠状病毒s-rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
| CN115197303A (zh) * | 2021-04-02 | 2022-10-18 | 厦门大学 | 一种s蛋白的受体结合结构域的突变体及其应用 |
| CN112812156A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-05-18 | 厦门宝太生物科技有限公司 | 一种新型冠状病毒covid-19-s1蛋白的表达和纯化方法 |
| WO2022218272A1 (zh) * | 2021-04-13 | 2022-10-20 | 武汉大学 | 新型冠状病毒突变株s蛋白及其亚单位疫苗 |
| CN113185613A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-30 | 武汉大学 | 新型冠状病毒s蛋白及其亚单位疫苗 |
| CN113046369B (zh) * | 2021-05-24 | 2021-08-10 | 中国科学院微生物研究所 | 一种新型冠状病毒的mRNA疫苗 |
| CN113046369A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-06-29 | 中国科学院微生物研究所 | 一种新型冠状病毒的mRNA疫苗 |
| WO2022253193A1 (zh) * | 2021-05-30 | 2022-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种新型冠状病毒疫苗多肽及其纳米乳制剂在预防新冠野毒株和突变株感染中的应用 |
| CN113186223A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-07-30 | 浙江格源致臻生物医药科技有限公司 | 一种新冠病毒疫苗的表达载体及其构建方法、应用和疫苗 |
| CN113292640A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-08-24 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种产生广谱交叉中和活性的重组新型冠状病毒rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
| CN113292640B (zh) * | 2021-06-18 | 2021-12-24 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种产生广谱交叉中和活性的重组新型冠状病毒rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
| CN114057894A (zh) * | 2021-06-18 | 2022-02-18 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种产生广谱交叉中和活性的重组新型冠状病毒rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
| CN113476600A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-10-08 | 海南大学 | Avc-29作为疫苗佐剂的用途以及含有该佐剂的疫苗组合物 |
| CN113502294A (zh) * | 2021-07-15 | 2021-10-15 | 四川大学华西医院 | 新型冠状病毒rbd蛋白的制备方法以及新型冠状病毒疫苗 |
| CN113912738A (zh) * | 2021-07-19 | 2022-01-11 | 华中农业大学 | 一种猫新型冠状病毒亚单位疫苗及其制备方法及应用 |
| CN113476598A (zh) * | 2021-07-20 | 2021-10-08 | 武汉圣润生物科技有限公司 | 一种新型冠状病毒亚蛋白纳米疫苗及其制备方法和应用 |
| CN113637055A (zh) * | 2021-08-15 | 2021-11-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种新型冠状病毒受体结合区糖基化改造抗原及应用 |
| WO2023027562A1 (ko) * | 2021-08-27 | 2023-03-02 | 한국과학기술원 | 신종 코로나바이러스 감염증 대응 예방 백신 조성물 |
| CN113801209A (zh) * | 2021-11-16 | 2021-12-17 | 浙江普康生物技术股份有限公司 | 一种具有广谱中和活性的新型冠状病毒重组蛋白及其制备方法 |
| WO2023087555A1 (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | 浙江普康生物技术股份有限公司 | 一种具有广谱中和活性的新型冠状病毒重组蛋白及其制备方法 |
| CN114150005A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-03-08 | 广州恩宝生物医药科技有限公司 | 用于预防SARS-CoV-2奥密克戎株的腺病毒载体疫苗 |
| CN114150005B (zh) * | 2022-02-09 | 2022-04-22 | 广州恩宝生物医药科技有限公司 | 用于预防SARS-CoV-2奥密克戎株的腺病毒载体疫苗 |
| CN114574414B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-08-08 | 复旦大学附属中山医院 | 一种携带新型冠状病毒s-rbd基因的重组卡介苗菌株 |
| CN114574414A (zh) * | 2022-02-28 | 2022-06-03 | 复旦大学附属中山医院 | 一种携带新型冠状病毒s-rbd基因的重组卡介苗菌株 |
| CN114807179A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-07-29 | 广州达博生物制品有限公司 | 一种新型冠状病毒肺炎疫苗的构建与应用 |
| CN115850398A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-03-28 | 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 | 新型冠状病毒奥密克戎系列变异株的多肽组合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111217917B (zh) | 2020-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111217917B (zh) | 一种新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗及其制备方法 | |
| CN112076315B (zh) | 新冠病毒s蛋白和铁蛋白亚基融合的纳米抗原颗粒、新冠疫苗及其制备方法和应用 | |
| CN111088283B (zh) | mVSV病毒载体及其病毒载体疫苗、一种基于mVSV介导的新冠肺炎疫苗 | |
| CN111217918B (zh) | 一种基于2,4-二氧四氢喋啶合酶的新型冠状病毒s蛋白双区域亚单位纳米疫苗 | |
| CN111560074B (zh) | 一种基于幽门螺旋杆菌铁蛋白的新型冠状病毒s蛋白单区域亚单位纳米疫苗 | |
| CN112618707B (zh) | 一种SARS-CoV-2冠状病毒疫苗及其制备方法 | |
| CN111217919A (zh) | 一种基于火球菌铁蛋白的新型冠状病毒s蛋白双区域亚单位纳米疫苗 | |
| US9579375B2 (en) | Chimeric poly peptides and the therapeutic use thereof against a Flaviviridae infection | |
| CN113666990B (zh) | 一种诱导广谱抗冠状病毒的t细胞疫苗免疫原及其应用 | |
| WO2023138334A1 (zh) | 一种重组新型冠状病毒蛋白疫苗、其制备方法和应用 | |
| KR101919002B1 (ko) | 구제역 바이러스의 가용성 다가 항원단백질 및 이의 용도 | |
| CN112552413B (zh) | 新型冠状病毒重组蛋白亚单位疫苗 | |
| CN113461788A (zh) | 猫冠状病毒重组抗原、其基因工程亚单位疫苗及应用 | |
| Lei et al. | Artificially designed hepatitis B virus core particles composed of multiple epitopes of type A and O foot‐and‐mouth disease virus as a bivalent vaccine candidate | |
| CA2707919C (en) | A subunit vaccine for aquaculture | |
| CN104292339A (zh) | 含sars病毒rbd抗原的重组蛋白及展示rbd蛋白的杆状病毒 | |
| CN113862284B (zh) | 一种编码重组禽流感病毒ha蛋白的基因、病毒样颗粒、疫苗及制备与应用 | |
| CN116041534A (zh) | 新型冠状病毒免疫原性物质、其制备方法和应用 | |
| KR102332725B1 (ko) | 오량체 기반 재조합 단백질 백신 플랫폼 및 이를 발현하는 시스템 | |
| WO2023138333A1 (zh) | 一种重组新型冠状病毒蛋白疫苗、其制备方法和应用 | |
| CN104293740A (zh) | 表面展示sars双价抗原的重组杆状病毒及其制备方法和应用 | |
| CN116785418A (zh) | 一种鱼源无乳链球菌亚单位疫苗及其制备方法与应用 | |
| CN116121282A (zh) | 一种表达猫疱疹病毒蛋白的mRNA疫苗及其制备方法 | |
| CN113801206B (zh) | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 | |
| JP2023526770A (ja) | 三量体を形成する新型コロナウイルス（ｃｏｖｉｄ－１９、コロナウイルス感染症２０１９）の組換えスパイクタンパク質および植物における上記組換えスパイクタンパク質の大量生産方法と、これを基盤とするワクチン組成物の製造方法（植物における新型コロナウイルスの三量体スパイクタンパク質の生産方法およびワクチン接種のための使用） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |