CN109923106A - toll样受体调节剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及Toll样受体调节剂(例如TLR8)式I化合物和含有它们的药物组合物。该化合物可用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症或病毒感染如乙型肝炎和HIV。

Description

toll样受体调节剂化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月2日提交的美国临时申请序列号62/383,162的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请一般涉及调节toll样受体(例如，TLR8)的toll样受体调节剂化合物和药物组合物，以及制备和使用它们的方法。
背景技术
Toll样受体(TLR)家族在病原体识别和先天免疫力的激活中起着重要作用。Toll样受体8(TLR8)主要由骨髓免疫细胞表达，并且该受体的激活刺激广泛的免疫应答。TLR8的激动剂激活髓样树突细胞、单核细胞、单核细胞衍生的树突细胞和Kupffer细胞，导致产生促炎细胞因子和趋化因子，如白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)。此类激动剂还促进共刺激分子如CD8+细胞、主要组织相容性复合物分子(MAIT，NK细胞)和趋化因子受体的表达增加。
这些先天性和适应性免疫应答的激活共同诱导免疫应答并在涉及自身免疫，炎症，过敏，哮喘，移植物排斥，移植物抗宿主病(GvHD)，感染，癌症和免疫缺陷的各种病症中提供治疗益处。例如，就乙型肝炎而言，专职抗原呈递细胞(pAPCs)和其他肝内免疫细胞中TLR8的激活与IL-12和促炎细胞因子的诱导有关，预计会增加HBV特异性T细胞反应、激活肝内NK细胞并驱动抗病毒免疫的重建。参见例如Wille-Reece,U.et al.J Exp Med 203,1249-1258(2006)；Peng,G.et al.,Science 309,1380-1384(2005)；Jo,J.et al.,PLoSPathogens 10,e1004210(2014)和Watashi,K.et al.,J Biol Chem 288,31715-31727(2013)。
鉴于治疗多种疾病的潜力，仍然需要新的Toll样受体调节剂，例如TLR8。TLR8的强效和选择性调节剂降低了脱靶责任的可能性，这是特别需要的。
发明内容
本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3是任选被1个RX取代的C1-4烷氧基；
每个RX独立地是-ORY；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
RY是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基；
Q是N、CH或CR4；
或者R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中：
C5-6环烷基和苯基各自独立地任选地被1至3个R5取代；
每个R5独立地为卤素、-OH、-NH2、-CN、任选被1至3个RZ取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OH、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-N(H)C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；
每个R6独立地是：卤素，-OH，-NH2，-CN，任选被1个苯基(任选被1至3个RZ取代)取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-S(O)2C1-4烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
5至6元杂环基任选被1至3个R7取代；
R7是卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)R8；
每个R8独立地是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C5-6环烷基，具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基；和
每个Rz独立地为-NH2、C1-4烷基、卤素、-CN、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C(O)NH2；
条件是式I不是
在某些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种其他治疗剂。
在某些实施方案中，提供了调节TLR8的方法，其包括向个体(例如人)施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防响应于TLR8调节的疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗或预防响应于TLR8调节的疾病或病症的方法包括施用一种或多种其他治疗剂。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，包括向有需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法包括施用一种或多种其他治疗剂。在某些实施方案中，个体是感染乙型肝炎的人。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防HIV感染的方法，其包括向有需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗或预防HIV感染的方法包括施用一种或多种其他治疗剂。在某些实施方案中，个体是感染HIV(例如HIV-1)的人。
在某些实施方案中，提供了治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的方法，其包括向有需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的方法包括施用一种或多种其他治疗剂。在某些实施方案中，个体是人。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于医学治疗的用途。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防响应于TLR8调节的疾病或病症的用途。在某些实施方案中，所述疾病或病症是病毒感染。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防乙型肝炎的用途。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防响应于TLR8调节的疾病或病症的药物中的用途。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。
还提供了包含前述化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的试剂盒。还提供了包含单位剂量的前述化合物或其药学上可接受的盐的制品。还提供了制备本公开化合物的方法。
具体实施方式
以下描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且不旨在将所附根据权利要求所述限制于所示的特定实施方案。贯穿本公开使用的标题是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制根据权利要求所述。在任何标题下示出的实施方案可以与在任何其他标题下示出的实施方案组合。
I.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是方便表明与母体部分的连接点；化学基团可以用或不用一个或多个破折号描绘而不丧失它们的普通含义。诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)的前缀表示后面的基团具有从u到v的碳原子，其中u和v是整数。例如，C1-6烷基表示烷基具有1至6个碳原子。
“烷基”是直链或支链的饱和一价烃。例如，烷基可具有1至10个碳原子(即(C1-10)烷基)或1至8个碳原子(即(C1-8)烷基)或1至6个碳原子(即，(C1-6)烷基)或1-4个碳原子(即(C1-4)烷基)。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟代(-F)、氯代(-C1)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素取代基代替，所述卤素取代基可以相同或不同。例如，C1-8卤代烷基是C1-8烷基，其中C1-8烷基的一个或多个氢原子已被卤素取代基代替。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳环或多个稠合全碳环系统，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多个稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其它环可以是芳族的或非芳族的(即，碳环)。这种多个稠合环系统任选地在多个稠环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。还应理解，当提及某个原子-范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，原子范围是指芳基的总环原子。例如，6元芳基包括苯基，10元芳基包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个芳环，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多个稠环系统，下面将进一步描述多个稠环系统。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，条件是环是芳族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多个稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义的杂芳基与一个或多个选自杂芳基(形成例如1,8-萘啶基)、杂环基(形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(形成例如5,6,7,8-四氢喹啉)和芳基(形成例如吲唑基)的环稠合以形成多个稠环系统。因此，杂芳基(单个芳环或多个稠环系统)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这种多个稠环系统可以任选地在稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基取代。当化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。应理解，多个稠环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。应理解，杂芳基或杂芳基多稠环系统的连接点可以在杂芳基或杂芳基多稠环系统的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。还应理解，当提及某个原子-范围元杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，原子范围是杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。例如，5元杂芳基包括噻唑基，10元杂芳基包括喹啉基。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基苯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑。
术语“环烷基”是指具有3至20个环碳原子的单个饱和或部分不饱和的全碳环(即，C3-20环烷基)，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系)。因此，环烷基包括多环碳环，例如双环碳环(例如，具有约6至12个环碳原子的双环碳环，例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如具有多达约20个环碳原子的三环碳环和四环碳环)。当化合价要求允许时，多稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统，其在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮气和硫的至少一个环杂原子)。除非另有说明，杂环基具有5至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如5至10个环原子。因此，该术语包括环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等。
如本文所用，“治疗”或“治疗”是获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于减轻症状和/或减轻症状程度和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退、改善疾病状态、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长生存期。
“本公开的化合物”包括本文公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(II)、(III)的化合物和表1中列出的化合物。本公开的化合物还包括式(I)、(II)、(III)的化合物，实施例1-14的化合物和表1中列出的化合物。本公开的化合物还包括实施例1-14的化合物
如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟疾病或病症的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是，足够的或显著的延迟实际上可以包括预防个体不会发展疾病或病症。例如，与不使用该方法相比，“延迟”AIDS发展的方法是在给定时间范围内降低疾病发展概率和/或降低疾病程度的方法。这种比较可以基于临床研究，使用统计学上显著数量的个体。例如，可以使用已知方法检测艾滋病的发展，例如确认个体的HIV+状态并评估个体的T细胞计数或艾滋病发展的其他指征，例如极度疲劳，体重减轻，持续性腹泻，高烧，颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大，或存在已知与艾滋病有关的机会性疾病(例如，一种在免疫系统功能正常的个体中不存在但在艾滋病患者中确实存在的病症)。发展也可以指最初不可检测到的疾病进展，包括发生、复发和发作。
如本文所用，“预防”或“预防”是指防止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在个体中可检测到疾病迹象之前向个体施用治疗(例如，施用治疗物质)(例如，在没有可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向个体施用治疗物质)。个体可以是有发展疾病或病症风险的个体，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的个体。因此，在某些实施方案中，术语“预防HBV感染”是指向不具有可检测的HBV感染的个体施用抗HBV治疗物质。应理解，抗HBV预防性治疗的个体可能是有感染HBV病毒风险的个体。因此，在某些实施方案中，术语“预防HIV感染”是指向不具有可检测的HIV感染的个体施用抗HIV治疗物质。应理解，抗HIV预防性治疗的个体可能是有感染HIV病毒风险的个体。
如本文所用，“有风险”个体是有发展待治疗病症风险的个体。“有风险”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的治疗方法之前可能已经显示或可能没有显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或病症的发展相关的可测量参数，并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有更高的发展疾病或病症的可能性。例如，有艾滋病风险的人是艾滋病毒感染者。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需生物学或医学反应的量，包括当施用于个体以治疗疾病时足以使得对疾病的这种治疗有效的化合物的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗个体的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定量的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量以达到所需的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的情况下可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂联合，可以是或者可以以有效量给予单一药剂。由于化合物的组合作用(例如，加成或协同作用)，可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
如本文所用，“激动剂”是刺激其结合伴侣，通常是受体的物质。刺激在特定测定的背景下定义，或者可以从本文讨论的文献中显而易见，在本领域技术人员所理解的基本相似的情况下其与作为特定结合伴侣的“激动剂”或“拮抗剂”被接受的因子或物质进行比较。刺激可以相对于由激动剂或部分激动剂与结合配偶体的相互作用诱导的特定效应或功能的增加来定义，并且可以包括变构效应。
如本文所用，“拮抗剂”是抑制其结合伴侣，通常是受体的物质。抑制在特定测定的背景下定义，或者可以从本文讨论的文献中显而易见，在本领域技术人员所理解的基本相似的情况下其与作为特定结合伴侣的“激动剂”或“拮抗剂”被接受的因子或物质进行比较。抑制可以相对于由拮抗剂与结合配偶体的相互作用诱导的特定效应或功能的降低来定义，并且可以包括变构效应。
如本文所用，“部分激动剂”或“部分拮抗剂”是分别向其结合伴侣提供不完全或不彻底的激动或拮抗的刺激或抑制水平的物质。应该认识到，因此刺激和抑制在本质上被定义为任何被定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或物质类别。
如本文所用，“内在活性”或“功效”涉及结合伴侣复合物的一些生物有效性测量。关于受体药理学，应该定义内在活性或功效的背景将取决于结合伴侣(例如，受体/配体)复合物的背景和与特定生物学结果相关的活性的考虑。例如，在某些情况下，内在活性可能根据所涉及的特定第二信使系统而变化。这种上下文特定的评估是相关的情况下，它们在本公开的上下文中如何相关的对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或已被美国食品和药物管理局批准用于人或家畜的乳化剂
如本文所用，受体的调节包括受体的激动作用、部分激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向激动作用。
本文中用于命名主题化合物的命名法在实施例和本文其他地方说明。
如本文所用，“共同施用”包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如，在施用一种或多种其他治疗剂数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本发明化合物，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的本发明化合物。
本发明还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他可用于制备适于兽医或人类药物用途的药物组合物的物质。
本文所述的化合物可以制备和/或配制成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是游离碱形式的化合物的无毒盐，其具有所需的游离碱的药理学活性。这些盐可以衍生自无机或有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可以通过使化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例还包括衍生自适当碱的盐，例如碱金属(例如钠，钾)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。还包括碱加成盐，例如钠盐或钾盐。
本发明还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n为分子中的氢原子数。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的半衰期。参见，例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘取代的原料。
可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所述实施例中所述的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记试剂。
本文公开的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，对于氨基酸可以定义为(R)-或(S)-或如(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分，例如色谱和分级结晶。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。当化合物以其手性形式表示时，应理解该实施方案包括但不限于特定的非对映异构体或对映异构体富集的形式。在没有指定但存在手性的情况下，应理解该实施方案涉及特定的非对映异构体或对映异构体富集的形式；或这些化合物的外消旋或非等比例混合物。如本文所用，“非等比例混合物”是立体异构体的混合物，其比例不是1：1。
“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键合组成但具有不同的三维结构的化合物，其不可相互转换。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
术语“前药”在药学领域中定义为药物的生物学上无活性的衍生物，其在施用于人体后根据一些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
术语“抗逆转录病毒联合疗法”(“cART”)指的是用于治疗人类病毒感染(包括HIV感染)的抗逆转录病毒药物的组合或“混合物”。如本文所用，术语“抗逆转录病毒联合治疗”和“cART包括通常称为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的组合和方案。HAART和cART组合和方案通常包括多种，通常两种或更多种药物，例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂、CCR5激动剂和/或整合酶抑制剂。
术语“潜伏的HIV储库”，“HIV潜伏储库”，“HIV储库”，“潜伏储库”和“潜伏的HIV感染”是指静息CD4+T淋巴细胞或其他细胞感染HIV但不是积极产生艾滋病毒的病症。目前无活性的HIV感染细胞被称为“潜伏的感染细胞”。抗逆转录病毒疗法(ART)可以将血液中的HIV水平降低到不可检测的水平，而潜伏的HIV储库继续存活。当潜在感染的细胞被重新激活时，细胞开始产生HIV(HIV复制)。
II.化合物
本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3是任选被1个RX取代的C1-4烷氧基；
每个RX独立地是-ORY；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
RY是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基；
Q是N、CH或CR4；
或者R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中：
C5-6环烷基和苯基各自独立地任选地被1至3个R5取代；
每个R5独立地为卤素、-OH、-NH2、-CN、任选被1至3个RZ取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OH、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-N(H)C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；
每个R6独立地是：卤素，-OH，-NH2，-CN，任选被1个苯基(任选被1至3个RZ取代)取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-S(O)2C1-4烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
5至6元杂环基任选被1至3个R7取代；
R7是卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)R8；
每个R8独立地是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C5-6环烷基，具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基；和
每个RZ独立地为-NH2、C1-4烷基、卤素、-CN、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C(O)NH2；
条件是式I不是
在式(I)的某些实施方案中，Q是N、CH或CR4。在式(I)的某些实施方案中，Q是N。在式(I)的某些实施方案中，Q是CH。在式(I)的某些实施方案中，Q为CR4。在式(I)的某些实施方案中，Q为CH或CR4。
在式(I)的某些实施方案中，R1是-H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)的某些实施方案中，R1是-H或C1-4烷基。在式(I)的某些实施方案中，R1是甲基。在式(I)的某些实施方案中，R1是乙基。在式(I)的某些实施方案中，R1是丙基。在式(I)的某些实施方案中，R1是三氟甲基。
在式(I)的某些实施方案中，R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在式(I)的某些实施方案中，R2是C3-6烷基。在式(I)的某些实施方案中，R2是甲基。在式(I)的某些实施方案中，R2是乙基。在式(I)的某些实施方案中，R2是丙基。在式(I)的某些实施方案中，R2是丁基。在式(I)的某些实施方案中，R2是戊基。在式(I)的某些实施方案中，R2是己基。
在式(I)的某些实施方案中，R1是-H或C1-4烷基；R2是C3-6烷基；Q是CR4；R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中：苯基任选被1-3个卤素取代；5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；每个R6独立地为卤素、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；5至6元杂环基任选被1至3个-C(O)C1-4烷基取代。
在式(I)的某些实施方案中，R1是-H或C1-4烷基；R2是C3-6烷基；R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中苯基任选被1-3个卤素取代；5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；每个R6独立地是卤素、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；5至6元杂环基任选被1至3个-C(O)R8取代，其中每个R8独立地是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基，C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基。
在式(I)的某些实施方案中，R1是-H或C1-4烷基；R2是C3-6烷基；R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中苯基任选被1-3个卤素取代；5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；每个R6独立地是卤素、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；5至6元杂环基任选被1至3个-C(O)C1-4烷基取代。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3是任选被1至3个RX取代的C1-4烷氧基，其中RX在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3是任选地被1个RX取代的C1-4烷氧基，其中RX在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3是任选被1至3个RX取代的C1-2烷氧基，其中RX在本申请中定义。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RX独立地是-ORY，具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基，其中RY和RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RZ独立地为ORY、吗啉代、苯基、吡啶基、吡唑基或哒嗪基，其中每个吗啉代、苯基、吡啶基、吡唑基和哒嗪基独立地任选地被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代；其中RY是-CH3、-CH2CF3、或任选被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代的喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RY独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基，其中RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RY独立地是-CH3、-CH2CF3或任选被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代的喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中C5-6环烷基和苯基各自独立地任选地被1至3个R5取代；5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；5至6元杂环基任选被1至3个R7取代；其中R5、R6和R7在本申请中定义。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个R5取代的C5-6环烷基，其中R5在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成C5-6环烷基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成6元环烷基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个R7取代的5至6元杂环基，其中R7在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R7是-C(O)R8，其中R8是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基，C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R7是-C(O)C1-4烷基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R7是-C(O)CH3。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被-C(O)R8取代的四氢吡啶基，其中R8是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基，C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个R5取代的苯基，其中R5在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成苯基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个氯、氟、溴、-CN、任选被-OH取代的C1-2烷基，C1-2烷氧基，-C(O)C1-2烷基，-C(O)OC1-2烷基取代的苯基或任选被1-3个C1-2烷基取代的吡唑基；或任选被1至3个C1-2烷基取代的咪唑基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R5独立地为卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OH、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-N(H)C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R5独立地为：氯，氟，溴，-CN，任选被-OH取代的C1-2烷基，C1-2烷氧基，-C(O)C1-2烷基，-C(O)OC1-2烷基，或任选被1-3个C1-2烷基取代的吡唑基；或任选被1至3个C1-2烷基取代的咪唑基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R5独立地为氯、氟、溴、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(O)CH3或-C(O)OCH3。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R5独立地为氯、氟、溴、-CN、-CH3、-OCH3、-C(O)CH3或-C(O)OCH3。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个R6取代的5至6元杂芳基，其中R6在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R6独立地为卤素、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个R6独立地为卤素、-OH、-CH3或-OCH3。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个C1-2烷基取代的吡嗪基、吡啶基或噻吩基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R5、R6或R7各自任选存在且如本文所定义。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成6元环烷基。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个C(O)C1-2烷基取代的四氢吡啶基。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个氟取代的苯基。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成吡嗪基、噻吩基或吡啶基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个氯、氟、溴、-CN、任选被-OH取代的C1-2烷基，C1-2烷氧基，-C(O)C1-2烷基或-C(O)OC1-2烷基取代的苯基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R5、R6或R7各自任选存在且如本文所定义。
在式(I)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(III)的化合物
基团R3、R4、R5、R6、R7、R8、RX、RY和RZ如对于上述式(I)定义的那样或如下定义或其任何组合。因此，在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3是任选地被1至3个RX取代的C1-4烷氧基，其中RX在本申请中定义。因此，在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3是任选地被1个RX取代的C1-4烷氧基，其中RX在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3是任选被1至3个RX取代的C1-2烷氧基，其中RX在本申请中定义。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RX独立地是-ORY，具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基，其中RY和RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RX独立地为ORY、吗啉代、苯基、吡啶基、吡唑基或哒嗪基，其中吗啉代、苯基、吡啶基、吡唑基和哒嗪基各自独立地任选地被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代；其中RY是-CH3、-CH2CF3、或任选被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代的喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RY独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基，其中RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，每个RY独立地是-CH3、-CH2CF3或任选被-OCH3，C1-3烷基、氯或氟取代的喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中C5-6环烷基和苯基各自独立地任选地被1至3个R5取代，5至6元杂芳基任选地被1至3个R6取代；5至6元杂环基任选地被1至3个R7取代；其中R5、R6和R7在本申请中定义。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个R5取代的C5-6环烷基，其中R5在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成C5-6环烷基。在式(I)的某些实施方案中，R3和R4一起形成6元环烷基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个R7取代的5至6元杂环基，其中R7在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个-C(O)R8取代的5至6元杂环基，其中R8是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基，C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1至3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被-C(O)R8取代的四氢吡啶基，其中R8是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基，C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个R5取代的苯基，其中R5在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成苯基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个氯、氟、溴、-CN、任选被-OH取代的C1-2烷基，C1-2烷氧基，-C(O)C1-2烷基，-C(O)OC1-2烷基取代的苯基，或任选被1-3个C1-2烷基取代的吡唑基；或任选被1至3个C1-2烷基取代的咪唑基。
在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个R6取代的5至6元杂芳基，其中R6在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基。在式(I)、(II)或(III)的某些实施方案中，R3和R4一起形成任选被1至3个C1-2烷基取代的吡嗪基、吡啶基或噻吩基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中每个R5、R6或R7任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R5任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R7任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R7任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R6任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R5任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R6任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R6任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
其中R6任选存在且如本文所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，R3和R4一起形成：
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R5独立地为：卤素，-OH，-NH2，-CN，任选被1至3个RZ取代的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-C(O)OH，-C(O)C1-4烷基，-C(O)OC1-4烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4烷基)，-C(O)N(C1-4烷基)2，-N(H)C(O)C1-4烷基，-S(O)2C1-4烷基，或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基，其中RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R5独立地为：氯，氟，溴，-CN，任选被-OH取代的C1-2烷基，C1-2烷氧基，-C(O)C1-2烷基，-C(O)OC1-2烷基，或任选被1至3个C1-2烷基取代的吡唑基；或任选被1至3个C1-2烷基取代的咪唑基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R6独立地为：卤素，-OH，-NH2，-CN，任选被1个苯基(任选被1至3个RZ取代)取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-S(O)2C1-4烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基，其中RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R6独立地为C1-2烷基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R7独立地为卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)R8，其中R8在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R7独立地为-C(O)R8，其中R8为：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基；C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R8独立地为：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C5-6环烷基，具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基，其中RZ在本申请中定义。在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个R8独立地为：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基，C1-3卤代烷基，环丙基，环丁基，四氢吡喃基，任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基，任选被1至3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基，任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基，苯基，吡嗪基或喹啉基
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，每个RZ独立地为-NH2、C1-4烷基、卤素、-CN、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C(O)NH2。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(II)化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(III)化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“式(I)化合物”包括式(II)或(III)的化合物。
III.组合物
在某些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种其他治疗剂，如下文更全面地阐述。
包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂可以根据常规实践选择。片剂可含有赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水组合物可以以无菌形式制备，并且当用于通过除口服给药以外的方式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地含有赋形剂，例如Rowe etal,Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th edition,American PharmacistsAssociation,2009中所述的赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在某些实施方案中，组合物以固体剂型提供，包括固体口服剂型。
该组合物包括适用于各种给药途径，包括口服给药的组合物。组合物可以以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细碎的固体赋形剂或两者均匀且紧密地结合在一起，然后，如果需要，使产品成形来制备。技术和制剂通常可在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中找到。
适于口服给药的本文所述的组合物可以作为离散单元(单位剂型)提供，包括但不限于各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。在一个实施方案中，药物组合物是片剂。
本文公开的药物组合物包含一种或多种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适合于预期给药方法的任何形式。当用于口服使用时，例如，可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以含有一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。含有活性成分与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡一起使用。
可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗对象和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于向人口服施用的剂型可含有约1-1000mg活性物质，其与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂配制。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。
在某些实施方案中，在一个变体中包含本公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物不含有影响活性成分被代谢的速率的药剂。因此，应理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含会影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开化合物或者与本公开的化合物单独地、顺序地或同时地施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应理解，在一个方面，本文详述的任何方法、试剂盒、制品等不包含会影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开的化合物或者与本公开化合物单独地、顺序地或同时地施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
IV.方法
本公开提供了治疗对toll样受体(例如TLR8受体)的调节有响应的疾病或病症的方法。尽管不希望受任何一种理论的束缚，但本发明公开的化合物据信作为激动剂调节TLR8受体。如本领域技术人员所理解的，TLR8的调节剂可在一定程度上调节其他toll样受体(例如TLR7)。因此，在某些实施方案中，本文公开的化合物还可以将TLR7调节至可测量的程度。在某些实施方案中，将TLR8调节至比TLR7更高程度的那些化合物被认为是TLR8的选择性调节剂。在本文提供的实施例中描述了测量各化合物分别调节TLR7和TLR8的示例性方法。在一些实施方案中，本文公开的化合物是TLR8的选择性调节剂。
在某些实施方案中，提供了调节TLR8的方法，其包括向个体(例如人)施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了体外调节TLR8的方法。
在某些实施方案中，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用作研究工具，例如用于鉴定TLR8的调节剂。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的个体(例如人)的疾病或病症的方法，包括给予本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该方法包括施用一种或多种其他治疗剂。用本公开的化合物治疗通常导致刺激对所治疗的特定疾病或病症的免疫应答。本公开考虑的疾病或病症包括受到Toll样受体(例如TLR8)调节影响的疾病或病症。在某些实施方案中，提供了治疗或预防对TLR8的调节有响应的疾病或病症的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。示例性疾病、紊乱和病症包括但不限于涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、传染病、癌症和免疫缺陷的病症。
在某些实施方案中，传染病包括诸如甲型肝炎、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、丁型肝炎(HDV)、HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)、流感、副流感、巨细胞病毒、登革热、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、利什曼原虫感染和呼吸道合胞病毒的疾病。在某些实施方案中，传染病包括诸如甲型肝炎、乙型肝炎(HBV)、丁型肝炎(HDV)、HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)、流感、副流感、巨细胞病毒、登革热、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、利什曼原虫感染和呼吸道合胞病毒的疾病。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防病毒感染的方法，包括向个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法可用于诱导针对人的病毒感染的多个表位的免疫应答。可以使用本领域技术人员已知的用于确定是否已经发生免疫应答的任何技术来评估针对病毒感染的免疫应答的诱导。检测本公开的免疫应答的合适方法包括检测个体血清中病毒载量或抗原的减少，检测IFN-γ分泌肽特异性T细胞，以及检测一种或多种肝酶的升高水平，肝酶如丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST)。在一个实施方案中，使用ELISPOT测定法完成对IFN-γ分泌肽特异性T细胞的检测。另一个实施方案包括降低与HBV感染相关的病毒载量，包括通过PCR测试测量的降低。
在某些实施方案中，本发明提供了通过将治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与疫苗共同施用于个体(例如人)来增强疫苗功效的方法。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与疫苗共同施用以通过允许产生更高量的抗体或通过允许更持久的保护来增强免疫应答。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以用作疫苗佐剂以增加功效和对特定抗原的免疫应答。在某些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与疫苗共同施用可以影响疫苗抗原呈递给免疫系统的方式并增强疫苗的功效。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于医学治疗的用途。在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防对TLR8的调节有响应的疾病或病症。在某些实施方案中，所述疾病或病症是如本文所述的病毒感染。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防对TLR8的调节有响应的疾病或病症的药物中的用途。
在某些实施方案中，本公开还提供了治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向感染乙型肝炎病毒的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。通常，个体患有慢性乙型肝炎感染，尽管治疗急性感染HBV的人属于本公开的范围。
本公开还提供了治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其包括向感染丙型肝炎病毒的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。通常，个体患有慢性丙型肝炎感染，尽管治疗急性感染HCV的人属于本公开的范围。
根据本公开的HBV或HCV的治疗通常导致分别感染HBV或HCV的个体(例如人)中针对HBV或HCV的免疫应答的刺激，并因此导致感染个体中HBV或HCV病毒载量的减少。免疫应答的实例包括产生抗体(例如IgG抗体)和/或产生调节免疫系统活性的细胞因子，例如干扰素。免疫系统应答可以是新诱导的应答，或可以是现有免疫应答的增强。特别地，免疫系统应答可以是针对一种或多种HBV或HCV抗原的血清转化。
如本文更全面描述的，本公开的化合物可以与一种或多种其他治疗剂一起施用于感染HBV或HCV的个体(例如人)。其他治疗剂可以与本公开的化合物同时或在施用本公开的化合物之前或之后施用于受感染的个体(例如人)。例如，在某些实施方案中，当用于治疗或预防HCV时，本公开的化合物可以与一种或多种选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS4蛋白酶抑制剂、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物或其混合物的其他治疗剂一起施用。具体实例在下面更全面地描述。
此外，在某些实施方案中，当用于治疗或预防HBV时，本公开的化合物可以与一种或多种选自HBV DNA聚合酶抑制剂、Toll样受体7调节剂、Toll样受体8调节剂、Toll样受体7和8调节剂、Toll样受体3调节剂、干扰素α配体、HBsAg抑制剂、靶向HbcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的HBV抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、重组胸腺素α-1和乙型肝炎病毒复制抑制剂及其组合的其他治疗剂一起施用。具体实例在下面更全面地描述。
在某些实施方案中，本公开提供了用于改善与HBV感染或HCV感染相关的症状的方法，其中所述方法包括向感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的个体(例如人)施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以改善与HBV感染或HCV感染相关的症状。这些症状包括血液中存在HBV病毒颗粒(或HCV病毒颗粒)、肝脏炎症、黄疸、肌肉疼痛、虚弱和疲倦。
在某些实施方案中，本公开提供了用于降低个体(例如人)中乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的进展速率的方法，其中所述方法包括向感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的个体(例如人)施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以降低乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的进展速率。可以通过测量血液中HBV病毒颗粒或HCV病毒颗粒的量来跟踪感染的进展速率。
在某些实施方案中，本公开提供了用于降低与HBV感染或HCV感染相关的病毒载量的方法，其中所述方法包括向感染HBV或HCV的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以降低个体中的HBV病毒载量或HCV病毒载量。
在某些实施方案中，本公开提供了诱导或增强个体(例如人)中针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，其中在个体中诱导针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的新免疫应答，或在个体中增强预先存在的针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答。可以在个体中诱导关于HBV或HCV的血清转化。免疫应答的实例包括产生抗体，例如IgG抗体分子，和/或产生调节人免疫系统的一种或多种组分的活性的细胞因子分子。
在某些实施方案中，可以诱导针对HBV或HCV的一种或多种抗原的免疫应答。例如，可以诱导针对HBV表面抗原(HBsAg)或针对小型HBV表面抗原(小S抗原)或针对HBV表面抗原的中等形式(中等S抗原)或针对其组合的免疫应答。再举例来说，可以诱导针对HBV表面抗原(HBsAg)以及针对其他HBV衍生的抗原(例如核心聚合酶或x蛋白)的免疫应答。
可以使用本领域技术人员已知的用于确定是否已经发生免疫应答的任何技术来评估针对HCV或HBV的免疫应答的诱导。检测本公开的免疫应答的合适方法包括检测个体血清中病毒载量的降低，例如通过使用PCR测定法测量个体血液中HBV DNA或HCV DNA的量，和/或通过使用诸如ELISA的方法测量个体血液中的抗HBV抗体或抗HCV抗体的量。
在某些实施方案中，提供了本公开化合物(例如式(I)化合物)或其药学上可接受的盐的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。在某些实施方案中，提供了本公开化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗或预防HCV感染的用途。在某些实施方案中，提供了本公开化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。在某些实施方案中，提供了本公开化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防HCV感染的药物的用途。
在某些实施方案中，本公开还提供了治疗个体(例如人)中的逆转录病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)的方法，包括向个体施用本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开还提供了治疗HIV感染(例如HIV-1感染)的方法，包括向感染HIV病毒的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，有需要的个体是已经感染HIV的人。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV但未发展成AIDS的人。在某些实施方案中，有需要的个体是有发展成AIDS风险的个体。在某些实施方案中，有需要的个体是已经感染HIV并且已经发展成AIDS的人。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防个体(例如人)中HIV病毒感染的方法，包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，一种用于在个体(例如人)中抑制HIV病毒复制、治疗AIDS或延迟AIDS发作的方法，包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了用于预防个体(例如人)中的HIV感染的方法，其包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，个体处于感染HIV病毒的风险中，例如具有一种或多种已知与感染HIV病毒相关的风险因子的个体。
在某些实施方案中，提供了治疗个体(例如人)中HIV感染的方法，包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了一种治疗个体(例如人)中HIV感染的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的一种或多种选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和其他用于治疗HIV的药物及其组合的其他治疗剂的组合。
在某些实施方案中，将本发明化合物施用于患者，其中通过施用抗逆转录病毒疗法(包括抗逆转录病毒联合疗法“或”cART“)抑制活性HIV基因表达。
在某些实施方案中，提供了减少感染HIV的人中潜伏HIV储库的方法，该方法包括向人施用药学有效量的本公开化合物。在某些实施方案中，该方法还包括施用一种或多种抗HIV药剂。在某些实施方案中，该方法还包括施用抗逆转录病毒疗法(包括抗逆转录病毒联合疗法“或”cART“)。在某些实施方案中，通过施用抗逆转录病毒疗法(包括抗逆转录病毒联合疗法“或”cART“)抑制人体中的活性HIV基因表达。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于HIV病毒感染的药物治疗的用途(例如，HIV-1或HIV病毒(例如HIV-1)的复制或AIDS或延迟个体(例如人)中AIDS的发作)。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗HIV病毒感染或HIV病毒复制或AIDS或延迟个体(例如人)的AIDS发作的药物的用途。一个实施方案提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗HIV感染或AIDS或用于治疗性治疗或延迟AIDS的发作的用途。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐在制备用于个体(例如人)的HIV病毒感染的药物中的用途。在某些实施方案中，提供了本公开化合物(例如式(I)化合物)或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗HIV病毒感染的用途。
在某些实施方案中，在使用方法中，向需要治疗的个体(例如人)施用。在某些实施方案中，在使用方法中，向有发展成艾滋病风险的个体(例如人)施用。
本文提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗的用途。在一个实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HIV病毒感染或HIV病毒复制或AIDS或延迟个体(例如人)中AIDS的发作的方法。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的个体中治疗或预防HIV的方法中。在某些实施方案中，有需要的个体是已经感染HIV的人。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV但未发展成AIDS的人。在某些实施方案中，有需要的个体是有发展成AIDS风险的个体。在某些实施方案中，有需要的个体是已经感染HIV并且已经发展成AIDS的人。
本文还提供了本公开化合物(例如式(I)化合物)或其药学上可接受的盐，其用于治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
本文还提供了本公开化合物(例如式(I)化合物)或其药学上可接受的盐用于预防性治疗或治疗性治疗HIV感染的用途。
在某些实施方案中，HIV感染是HIV-1感染。
另外，本公开的化合物可用于治疗癌症或肿瘤(包括发育不良，例如子宫发育不良)。这些包括血液恶性肿瘤、口腔癌(例如唇、舌或咽)、消化器官(例如食道、胃、小肠、结肠、大肠或直肠)、腹膜、肝和胆道、胰腺、呼吸道系统如喉或肺(小细胞和非小细胞)、骨、结缔组织、皮肤(如黑色素瘤)、乳房、生殖器官(输卵管、子宫、子宫颈、睾丸、卵巢或前列腺)、泌尿道(例如膀胱或肾脏)、脑和内分泌腺体如甲状腺。总之，本公开的化合物用于治疗任何肿瘤，不仅包括恶性血液病，还包括各种实体瘤。在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗选自卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、肝细胞癌和结肠直肠癌的癌症形式。
血液恶性肿瘤广泛地定义为血细胞和/或其祖细胞的增殖性疾病，其中这些细胞以不受控制的方式增殖。在解剖学上，血液恶性肿瘤分为两个主要组：淋巴瘤-淋巴细胞的恶性肿块，主要但不仅仅在淋巴结中，和白血病-通常源自淋巴或骨髓细胞并主要影响骨髓和外周血的肿瘤。淋巴瘤可以细分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。后一组包括几个不同的实体，其可以在临床上区分(例如侵袭性淋巴瘤、惰性淋巴瘤)，组织学上区分(例如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)或基于恶性细胞的起源区分(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)。白血病和相关恶性肿瘤包括急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其他血液恶性肿瘤包括浆细胞恶液质，包括多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
在某些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、输卵管癌、头颈癌、卵巢癌和腹膜癌。
在某些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗肝细胞癌、胃癌和/或结肠直肠癌。在某些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗前列腺癌、乳腺癌和/或卵巢癌。在某些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗复发性或转移性鳞状细胞癌。
在某些实施方案中，提供了治疗过度增殖性疾病的方法，包括给予有需要的个体(例如人)治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，过度增殖性疾病是癌症。在某些实施方案中，癌症是实体瘤。在某些实施方案中，癌症选自卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、肝细胞癌和结肠直肠癌。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症选自B细胞淋巴瘤、输卵管癌、头颈癌、卵巢癌和腹膜癌。在某些实施方案中，该方法还包括施用一种或多种其他治疗剂，如本文更全面描述的。
在某些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胃癌、结肠直肠癌和/或复发性或转移性鳞状细胞癌。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌和/或卵巢癌。在某些实施方案中，癌症是肝细胞癌、胃癌和/或结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是复发性或转移性鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，在使用方法中，向需要治疗的个体(例如，人)施用。
疾病、紊乱或病症的其他例子包括牛皮癣、系统性红斑狼疮和过敏性鼻炎。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗个体(例如人)的过度增殖性疾病(例如癌症)。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的药物中的用途。
V.给药
一种或多种本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选途径可以根据例如接受者的状况而变化。本文公开的某些化合物的优点在于它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物例如式(I)的化合物，可以根据有效的给药方案给予个体所需的一段时间或持续时间，例如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间。在一种变型中，化合物以每日或间歇的方式施用，持续个体的生命期。
基于给药医师的判断，可以在治疗过程中调整本公开化合物的剂量或给药频率。
该化合物可以以有效量施用于个体(例如人)。在某些实施方案中，化合物每天施用一次。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防人类疾病或病症的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)其他治疗剂组合。由于TLR8的调节剂可用于治疗各种疾病或病症，所以其他治疗剂的特定身份将取决于所治疗的具体疾病或病症。
式(I)、(II)或(III)化合物可以通过任何有用的途径和方式给药，例如通过口服或肠胃外(例如静脉内)给药。治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物为约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，例如约0.0001mg/kg/天体重至约10mg/kg体重/天，或例如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或例如约0.3μg至约30mg/天，或者例如约30μg至约300μg/天。
本公开的化合物可以任何剂量与一种或多种其他治疗剂组合(例如，1mg至1000mg的化合物)。式(I)、(II)或(III)化合物的治疗有效量为每剂量约0.01mg至每剂量约1000mg，例如每剂量约0.01mg至每剂量约100mg，或例如每剂量约0.1mg至每剂量约100mg，或例如每剂量约1mg至每剂量约100mg，或例如每剂量约1mg至每剂量约10mg。式(I)、(II)或(III)化合物的其他治疗有效量为每剂量约1mg，或每剂量约2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或约100mg。式(I)、(II)或(III)化合物的其他治疗有效量为每剂量约100mg，或每剂量约125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg或约500mg。可以每小时、每天或每周施用单剂量。例如，单剂量可以每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16或每24小时施用一次。单剂量也可以每1天、2天、3天、4天、5天、6天或每7天施用一次。单剂量也可以每1周、2周、3周或4周施用一次。在某些实施方案中，可以每周施用一次单剂量。单剂量也可以每月施用一次。
式(I)、(II)或(III)化合物的给药频率将根据个体患者的需要确定，并且可以是例如每天一次或每天两次或更多次。只要治疗HBV或HCV感染需要，化合物的给药持续进行。例如，化合物I可以给予感染HBV或HCV的人20天至180天的时间，或者例如20天至90天的时间，或者例如从30天到60天的一段时间。
给药可以是间歇性的，持续数天或更多天，在此期间患者接受每日剂量的式(I)、(II)或(III)化合物，然后数天或更多天的时间患者不接受每日剂量的化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再举一个例子，患者可以每天接受一定剂量的化合物，持续1至14天，然后7至21天患者不接受一定剂量的化合物，随后的一段时间(例如，1至14天)患者再次接受每日剂量的化合物。在临床上需要治疗患者时，可以重复给予化合物然后不给予化合物的交替给药时间。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种或四种)其他治疗剂和药学上可接受的赋形剂组合。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)其他治疗剂组合。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种其他治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
在某些实施方案中，当本公开的化合物与一种或多种如本文所述的其他治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以分两次或多次施用来施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂以单一剂型组合以同时给予患者，例如作为口服给药的固体剂型。
在某些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种其他治疗剂一起施用。本公开的化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本公开的化合物和一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的本公开的化合物和一种或多种其他治疗剂都存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如，在施用一种或多种其他治疗剂后数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开化合物，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的本公开化合物。
VI.HBV联合疗法
在某些实施方案中，提供了治疗或预防患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)其他治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了治疗患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)其他治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种更多(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)适用于治疗HBV感染的其他治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种其他治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种其他治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
HBV联合疗法的施用
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的其他治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以两次或多次施用来施用。
本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常是指同时或相继施用本文公开的化合物和一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。本文公开的化合物可以在施用一种或多种其他治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂以单一剂型组合，用于同时给予患者，例如作为口服给药的固体剂型。
在某些实施方案中，将式(I)化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分。
在某些实施方案中，此类片剂适合每日一次给药。
HBV联合疗法
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗HBV剂。例如，其他治疗剂可以选自下组：HBV组合药物，用于治疗HBV的其他药物，3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法呢醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或装配抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAPs抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白细胞介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲基酶抑制剂，组蛋白脱甲基酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na+-牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基辅氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，视黄酸诱导基因1刺激剂，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA)，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激剂(STING)激动剂，NOD1刺激剂，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR3激动剂，TLR7激动剂，TLR9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
在某些实施方案中，将式(I)化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种可用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分，例如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白质变构调节剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰因子，法呢醇X受体激动剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或装配抑制剂，HBVDNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAPs抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫调节剂，吲哚胺-2抑制剂，核糖核苷酸还原酶抑制剂，白细胞介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲基酶抑制剂，组蛋白脱甲基酶抑制剂，KDM1抑制剂，KDM5抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na+-牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，肽基脯氨酸异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，视黄酸诱导基因1刺激剂，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激剂(STING)激动剂，NOD1刺激剂，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR3激动剂，TLR7激动剂，TLR9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自下组的其他治疗剂组合：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
HBV组合药物
用于治疗HBV的组合药物的实例包括(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；ABX-203，拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其他药物的实例包括：α-羟基托酚酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢菌素A、龙胆苦甙(龙胆苦苷)、JNJ-56136379、硝唑尼特、birinapant、NOV-205(molixan、BAM-205)、奥肝肽、mivotilate、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、卡舒宁、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苦甙、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N、以及US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性和治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括：Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax SuperD)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX重组乙型肝炎疫苗(肌内、康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(汉森酵母、肌肉注射、华兰生物工程)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、ComvaC4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rHHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗性疫苗的实例包括：HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(IN-1800)、基于重组VLP的治疗性疫苗(HBV感染、VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括：阿德福韦恩曲他滨替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦阿拉芬胺半富马酸盐、替诺福韦酯、替诺福韦酯富马酸盐、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、besifovir、恩替卡韦马来酸恩替卡韦、替比夫定普拉得福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定叠氮磷、泛昔洛韦、纺锤体蛋白、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、替诺福韦地索普西天冬氨酸盐、替诺福韦地索普西乳清酸盐和HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的实例包括：rintatolimod、盐酸艾米朵尔、ingaron、derma Vir、plaquenil(羟基氯奎宁)、阿地白介素、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765和IR-103。
Toll-样受体(TLR)调节剂
TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂。TLR3调节剂的实例包括rintatolimod、聚-ICLC、Apoxxim、RIBOXXIM、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
TLR7调节剂的实例包括：GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(GileadSciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
TLR8调节剂的实例包括：motolimod、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中公开的化合物。
TLR9调节剂的实例包括：BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、leftolimod(MGN-1703)、利尼莫德和CYT-003-QbG10。
干扰素α受体配体
干扰素α受体配体的实例包括：干扰素α-2b(INTRON)、聚乙二醇化干扰素α-2a聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α1bVeldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级化合物干扰素)、Y聚乙二醇干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干扰素α-2bBioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN、Laboratories Bioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeginterferonα-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b,2a,2b)、聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b和Interapo(Interapa)。
透明质酸酶抑制剂
透明质酸酶抑制剂的实例包括astodrimer。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的实例包括：HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006以及REP-9AC’。
HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂
细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹单抗、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs、曲美母单抗和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(Gilead Sciences)中公开的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
HBV病毒进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404。
短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi
siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向的RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。
核酸内切酶调节剂
内切核酸酶调节剂的实例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。
共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。
法呢醇X受体激动剂
法呢醇x受体激动剂的实例如EYP-001。
HBV抗体
靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN和全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
HBV抗体的实例包括单克隆抗体和多克隆抗体，包括Zutectra、Shang Sheng GanDi、Uman Big(乙型肝炎Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉注射，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。
全人单克隆抗体如HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗。
胸腺素激动剂
胸腺素激动剂的实例包括Thymalfasin、重组胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
细胞因子的实例包括重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可以是HBV核心或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、JNJ-379和DVR-23。衣壳组装抑制剂如AB-423。
衣壳抑制剂的实例包括US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)公开的化合物。
视黄酸-诱导基因1刺激剂
视黄酸诱导基因1的刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2的刺激剂的实例包括SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾代拉里斯、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、buparlisib、CDZ-173、CLR-457、pictilisib、neratinib、rigosertib、rigosertib钠盐、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、IPI-549、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、ME-401、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、pilaralisib、BAY-1082439、普喹替尼甲磺酸盐、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、tenalisib、voxtalisib和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂
IDO抑制剂的实例包括epacadostat(INCB24360)、resminostat(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218和US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences，Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences，Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences，Inc.)中公开的化合物。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂的实例包括nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110和mDX-400。
PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂的实例包括阿特珠单抗、avelumab、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072和BMS-936559。
重组胸腺素α-1
重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、acalabrutinib(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、spebrutinib、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025以及US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中公开的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的实例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)公开的化合物。
KDM1抑制剂的实例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)公开的化合物和GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001。
HBV复制抑制剂
乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟定、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201和瑞米司他。
HBV联合疗法
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种选自下组的其他治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定在一个具体实施方案中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一种其他治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定在一个实施方案中，提供了药物组合物，包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种、或一至四种)其他治疗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合。
HBV DNA聚合酶抑制剂联合疗法
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少一种选自下组的其他治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(如 Fab衍生物或TCR样抗体))、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD 160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、表观遗传修饰因子、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在另一具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂、一种或两种选自下组的其他治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(如Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂和选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNAs、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)
在另一具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和选自下组的至少第二种其他治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
HBV药物联合疗法
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定的第一种其他治疗剂以及选自免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNAs、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗蛋白(如 Fab衍生物和TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、ROD-I受体刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、IDO抑制剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD160抑制剂、ipi4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂、表观基因遗传修饰剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂的至少第二种其他治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定的第一种其他治疗剂以及选自聚乙二醇干扰素α-2b干扰素α1b干扰素α-2b聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林、干扰素β-1aBioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、奥肝肽、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、αferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN、LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、安达芬、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、卡舒宁、尚胜雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Alloferon和西莫白介素的至少第二种其他治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定的第一种其他治疗剂，以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的至少第二种其他治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定的第一种其他治疗剂；选自免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(如 Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂的一种、两或三种其他治疗剂；和选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的一种或两种其他治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定的第一种其他治疗剂；选自免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(如 Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂的一种或两种其他治疗剂；和选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的一种或两种其他治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定的第一种其他治疗剂；以及选自免疫调节剂、TLR7调节剂、TLR8调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体类”治疗蛋白(如 Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂、NOD2刺激剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的一种、两种、三种或四种其他治疗剂。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与例如美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)中公开的化合物、美国专利号8722054(GileadSciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(ArrayBiopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(Novira Therapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(GileadSciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(FlexusBiosciences、Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085(FlexusBiosciences、Inc.)、美国公开号2014/0330015(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)中公开的化合物和用于治疗HBV的其他药物及其组合组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式I的任何化合物)可以任何剂量的式I化合物(例如10mg至1000mg化合物)与一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)其他治疗剂组合。
在某些实施方案中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同每种剂量组合是具体而且单独列出的。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150mg、100-200mg、100-250mg、100-300mg、100-350mg、150-200mg、150-250mg、150-300mg、150-350mg、150-400mg、200-250mg、200-300mg、200-350mg、200-400mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg或300-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。本文公开的化合物(例如式I的化合物)可以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同每种剂量组合是具体而且单独列出的。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种、或一种至四种)其他治疗剂的组合。
VII.HCV的联合疗法
在某些实施方案中，提供了治疗或预防患有感染或有感染风险的人的HCV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了治疗患有感染或有感染风险的人的HCV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗HCV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适用于治疗HCV感染的其他治疗剂的组合。
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗HCV剂。例如，在一些实施方案中，其他治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS4蛋白酶抑制剂、HCVNS3/NS4蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂和药代动力学增强剂、化合物如US2010/0310512、US2013/0102525和WO2013/185093中公开的那些，或它们的组合。
在某些实施方案中，将本公开的化合物(例如式(I)的化合物)配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HCV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗HCV的活性成分，例如干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS4蛋白酶抑制剂、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂和药代动力学增强剂，或它们的组合。
在某些实施方案中，此类片剂适合每日一次给药。
在某些实施方案中，其他治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)干扰素，选自下组：聚乙二醇化rIFN-α2b(PEG-内含子)，聚乙二醇化rIFN-α2a(Pegasys)，rIFN-α2b(内含子A)，rIFN-α2a(Roferon-A)，干扰素α(MOR-22，OPC-18，Alfaferone，Alfanative，Multiferon，subalin)，干扰素alfacon-1(Infergen)，干扰素α-nl(Wellferon)，干扰素α-n3(Alferon)，干扰素-β(Avonex，DL-8234)，干扰素-ω(ω-DUROS，Biomed 510)，albinterferonα-2b(Albuferon)，IFNαXL，BLX-883(Locteron)，DA-3021，糖基化干扰素α-2b(AVI-005)，PEG-干复津，聚乙二醇化干扰素λ(聚乙二醇化IL-29)或belerofon，IFNα-2b XL，rIFN-α2a，共有IFNα，干复津，rebif，聚乙二醇化IFN-β，口服干扰素α，feron，reaferon，intermaxα，r-IFN-β和干复津+干扰素利巴韦林和利巴韦林类似物，例如rebetol，copegus，VX-497和viramidine(taribavirin)；
(2)利巴韦林及其类似物，选自利巴韦林(Rebetol，Copegus)和taribavirin(Viramidine)；
(3)NS5A抑制剂，选自下组：化合物A.1(下文描述)，化合物A.2(下文描述)，化合物A.3(下文描述)，ABT-267，化合物A.4(下文描述)，JNJ-47910382，达卡他韦(BMS-790052)，ABT-267，Samatasvir，MK-8742，MK-8404，EDP-239，IDX-719，PPI-668，GSK-2336805，ACH-3102，A-831，A-689，AZD-2836(A-831)，AZD-7295(A-689)和BMS-790052；
(4)NS5B聚合酶抑制剂，选自下组：索非布韦(GS-7977)，化合物A.5(下面描述)，化合物A.6(下面描述)，ABT-333，化合物A.7(下面描述)，ABT-072，化合物A.8(下面描述)，tegobuvir(GS-9190)，GS-9669，TMC647055，ABT-333，ABT-072，setrobuvir(ANA-598)，IDX-21437，非利布韦(PF-868554)，VX-222，IDX-375，IDX-184，IDX-102，BI-207127，valopicitabine(NM-283)，PSI-6130(R1656)，PSI-7851，BCX-4678，nesbuvir(HCV-796)，BILB 1941，MK-0608，NM-107，R7128，VCH-759，GSK625433，XTL-2125，VCH-916，JTK-652，MK-3281，VBY-708，A848837，GL59728，A-63890，A-48773，A-48547，BC-2329，BMS-791325，BILB-1941，AL-335，AL-516和ACH-3422；
(5)蛋白酶(NS3，NS3-NS4)抑制剂，选自下组：化合物A.9、化合物A.10、化合物A.11、ABT-450、化合物A.12(下面描述)、西咪普韦(TMC-435)、波普瑞韦(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、vaniprevir(MK-7009)、MK-5172、丹诺普韦(ITMN-191)、sovaprevir(ACH-1625)、neceprevir(ACH-2684)、替拉瑞韦(VX-950)、VX-813、VX-500、faldaprevir(BI-201335))、阿那匹韦(BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065和BILN-2061；
(6)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，选自西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇和UT-231B；
(7)肝脏保护剂，选自emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ；
(8)TLR7激动剂，选自咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)和SM-360320；
(9)亲环蛋白抑制剂，选自DEBIO-025、SCY-635和NIM811；
(10)HCV IRES抑制剂，选自MCI-067；
(11)药代动力学增强剂，选自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素；和
(12)其他抗HCV剂，选自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(病毒抑制剂)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、Bavituximab、MDX-1106(ONO-4538)、Oglufanide、VX-497(merimepodib)NIM811、苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物；
化合物A.1是HCV NS5A蛋白的抑制剂，由以下化学结构表示：
(参见例如美国申请公开号20100310512A1)。
化合物A.2是NS5A抑制剂，由以下化学结构表示：
化合物A.3是NS5A抑制剂，由以下化学结构表示：
化合物A.4是NS5A抑制剂，由以下化学结构表示：
(参见美国申请公开号2013/0102525及其中的参考文献)。
化合物A.5是NS5BThumb II聚合酶抑制剂，由以下化学结构表示：
化合物A.6是设计用于通过HCV NS5B聚合酶抑制病毒RNA复制的核苷酸抑制剂前药，由以下化学结构表示：
化合物A.7是HCV聚合酶抑制剂，由以下结构表示：
(参见美国申请公开号2013/0102525及其中的参考文献)。
化合物A.8是HCV聚合酶抑制剂，由以下结构表示：
(参见美国申请公开号2013/0102525及其中的参考文献)。
化合物A.9是HCV蛋白酶抑制剂，由以下化学结构表示：
化合物A.10是HCV蛋白酶抑制剂，由以下化学结构表示：
化合物A.11是HCV蛋白酶抑制剂，由以下化学结构表示：
化合物A.12是HCV蛋白酶抑制剂，由以下化学结构表示：
(参见美国申请公开号2013/0102525及其中的参考文献)。
在一个实施方案中，与本文所述的药物组合物组合使用的其他治疗剂是HCV NS3蛋白酶抑制剂。
非限制性示例包括以下内容：
在另一个实施方案中，与本文所述的药物组合物组合使用的其他治疗剂是亲环蛋白抑制剂，包括例如WO2013/185093中公开的亲环蛋白抑制剂。除了上面列出的那些之外的非限制性示例包括以下内容：
及其立体异构体和立体异构体的混合物。
在一个具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS5B聚合酶抑制剂组合。在一个具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCVNS5B聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS4蛋白酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS4蛋白酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS3/NS4蛋白酶抑制剂和HCVNS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCVNS3蛋白酶抑制剂、药代动力学增强剂和HCV NS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCV NS4蛋白酶抑制剂、药代动力学增强剂和HCVNS5A抑制剂组合。在另一具体实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HCVNS3/NS4蛋白酶抑制剂、药代动力学增强剂和HCV NS5A抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自西咪普韦、MK-8742、MK-8408、MK-5172、ABT-450、ABT-267、ABT-333、索非布韦、索非布韦+雷迪帕韦、索非布韦+GS-5816、索非布韦+GS-9857+雷迪帕韦、ABT-450+ABT-267利托那韦、ABT-450+ABT-267+利巴韦林+利托那韦、ABT-530+ABT-493+利巴韦林+ABT-333+利托那韦、ABT-530+ABT-493、MK-8742+MK-5172、MK-8408+MK-3682+MK-5172、MK-8742+MK-3682+MK-5172、达卡他韦、干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、samatasvir、MK-3682、ACH-3422、AL-335、IDX-21437、IDX-21459、tegobuvir、setrobuvir、valopicitabine、波普瑞韦、narlaprevir、vaniprevir、丹诺普韦、sovaprevir、neceprevir、替拉瑞韦、faldaprevir、阿那匹韦、雷迪帕韦、GS-5816、GS-9857、ACH-3102、ACH-3422+ACH-3102、ACH-3422+sovaprevir+ACH-3102、阿那匹韦、阿那匹韦+达卡他韦、AL-516和vedroprevir的一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与西咪普韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与MK-8742或MK-8408共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与MK-5172共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ABT-450、ABT-267或ABT-333共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与Viekirat(ABT-450、ABT-267和利托那韦的组合)共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与达卡他韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与索非布韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与Harvoni(索非布韦+雷迪帕韦)共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与索非布韦和GS-5816共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与索非布韦+GS-9857+雷迪帕韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ABT-450+ABT-267+利巴韦林+利托那韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ABT-450+ABT-267+利巴韦林+ABT-333+利托那韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ABT-530+ABT-493共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与MK-8408+MK-3682+MK-5172共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与MK-8742+MK-5172共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与MK-3682共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ACH-3422共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与AL-335共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ACH-3422+ACH-3102共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与ACH-3422+sovaprevir+ACH-3102共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与GS-5816共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与GS-9857共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与IDX-21459共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与波普瑞韦共同施用。在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐与雷迪帕韦共同施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与AL-516共同施用。
在各种方法中，化合物A.1的施用量为约10mg/天至约200mg/天。例如，化合物A.1的量可为约30mg/天、约45mg/天、约60mg/天、约90mg/天、约120mg/天、约135mg/天、约150mg/天、约180mg/天。在一些方法中，化合物A.1以约90mg/天施用。在各种方法中，化合物A.2的施用量为约50mg/天至约800mg/天。例如，化合物A.2的量可以是约100mg/天、约200mg/天或约400mg/天。在一些方法中，化合物A.3的量为约10mg/天至约200mg/天。例如，化合物A.3的量可为约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天或约100mg/天。
在各种方法中，索非布韦的施用量为约10mg/天至约1000mg/天。例如，索非布韦的量可以是约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天。在一些方法中，索非布韦以约400mg/天施用。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗HCV的其他治疗剂用于治疗或预防HCV的方法。
本文还提供了用于本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗或预防HCV的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗HCV的其他治疗剂同时、分开或顺序给予。
VIII.联合治疗HIV
在某些实施方案中，提供了治疗或预防患有感染或有感染风险的人中HIV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了治疗患有感染或有感染风险的人的HIV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的适用于治疗HIV感染的一种或多种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包括例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种其他治疗剂。
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗HIV剂。例如，在一些实施方案中，其他治疗剂选自下组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非-催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂(例如CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、HIV疫苗、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂(例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)激活剂和BRD4抑制剂)、靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”；例如衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)、药代动力学增强剂、基于免疫的疗法(如Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、Toll样受体调节剂、IL-15激动剂)、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如 Fab衍生物)包括靶向HIV gp120或gp41的那些、用于HIV的组合药物、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白质抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含有COMM结构域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆细胞周期蛋白调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、PI3K抑制剂、化合物例如WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(宾夕法尼亚大学)、WO2013/091096A1(BoehringeRIngelheim)、WO2009/062285(BoehringeRIngelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2010/130034(BoehringeRIngelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(GileadSciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)和WO2013/006792(Pharma Resources)中公开的化合物，以及用于治疗HIV的其他药物及其组合。在一些实施方案中，其他治疗剂还选自Vif二聚化拮抗剂和HIV基因疗法。
在某些实施方案中，其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方案中，将本公开的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗HIV的活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方案中，此类片剂适合每日一次给药。
在某些实施方案中，其他治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)组合药物，选自下组：(依法韦仑+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)，(利匹韦林+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)，(elvitegravir+可比司他+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)，度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)，拉米夫定+奈韦拉定+齐多夫定，度鲁特韦+利匹韦林，硫酸阿扎那韦+可比司他，地瑞那韦+可比司他，依法韦仑+拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+可比司他+elvitegravir，Vacc-4x+罗米地辛)，地瑞那韦+替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+可比司他、APH-0812、雷特格韦+拉米夫定、(洛匹那韦+利托那韦)、阿扎那韦硫酸盐+利托那韦，(齐多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)，(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)，(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)，(替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨，TDF+FTC)，替诺福韦+拉米夫定和拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐，以及选自度鲁特韦+盐酸利匹韦林，阿扎那韦+可比司他，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨，替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+利匹韦林，替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林，doravirine+拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐，doravirine+拉米夫定+替诺福韦的组合药物；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，选自下组：安普那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、brecanavir、地瑞那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂，选自下组：地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、奈韦拉平、依曲韦林、达匹维林、多拉韦林、瑞螺韦林、依法韦仑、KM-023、VM-1500、香菇多糖和AIC-292；
(4)HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂，选自和(去羟肌苷、ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、censavudine、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、安多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、膦叠氮、福齐夫定酯、阿普瑞西他滨、氨多索韦、KP-1461、磷夫定酯、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、阿德福韦、阿德福韦酯和festinavir；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自下组：姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、elvitegravir、度鲁特韦和cabotegravir，以及选自JTK-351的HIV整合酶抑制剂；
(6)HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)，选自CX-05168、CX-05045和CX-14442；
(7)HIV gp41抑制剂，选自恩夫韦肽、西夫韦肽和艾博卫泰；
(8)HIV进入抑制剂，选自cenicriviroc；
(9)HIV gp120抑制剂，选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，选自aplaviroc、vicriviroc、马拉韦罗、cenicriviroc、PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、TBR-220(TAK-220)、尼非韦罗(TD-0232)、TD-0680和vMIP(Haimipu)；
(11)CD4附着抑制剂，选自艾巴利珠单抗；
(12)CXCR4抑制剂，选自普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu；
(13)药代动力学增强剂，选自可比司他和利托那韦；
(14)基于免疫的疗法，选自下组：dermaVir、白细胞介素-7、氯奎宁(羟氯奎)、proleukin(阿地白介素、IL-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、Toll样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13)、rintatolimod和IR-103；
(15)HIV疫苗，选自下组：肽疫苗，重组亚单位蛋白疫苗，活载体疫苗，DNA疫苗，病毒样颗粒疫苗(假病毒疫苗)，CD4衍生肽疫苗，疫苗组合，rgp120(AIDSVAX)，ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)，Remune，ITV-1，Contre Vir，Ad5-ENVA-48，DCVax-001(CDX-2401)，PEP-6409，Vacc-4x，Vacc-C5，VAC-3S，多叶DNA重组腺病毒-5(rAd5)，Pennvax-G，VRC-HIV MAB060-00-AB，AVX-101，Tat Oyi疫苗，AVX-201，HIV-LAMP-vax，Ad35，Ad35-GRIN，NAcGM3/VSSP ISA-51，聚-ICLC佐剂疫苗，Tatlmmune，GTU-多HIV(FIT-06)，AGS-004，gp140[δ]V2.TVl+MF-59，rVSVIN HIV-1gag疫苗，SeV-Gag疫苗，AT-20，DNK-4，Ad35-GRIN/ENV，TBC-M4，HIVAX，HIVAX-2，NYVAC-HIV-PT1，NYVAC-HIV-PT4，DNA-HIV-PT123，Vichrepol，rAAV1-PG9DP，GOVX-B11，GOVX-B21，ThV-01，TUTI-16，VGX-3300，TVI-HIV-1，Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)，EN41-UGR7C，EN41-FPA2，PreVaxTat，TL-01，SAV-001，AE-H，MYM-V101，CombiHIVvac，ADVAX，MYM-V201，MVA-CMDR，ETV-01和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)，以及选自单体gp120HIV-1亚型C疫苗(诺华)，HIV-TriMix-mRNA，MVATG-17401，ETV-01，CDX-1401，和rcAd26.MOSl.HIV-Env的HIV疫苗；
(16)HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如 Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gpl20或gp41的那些，选自bavituximab、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8和VRC07、以及HIV抗体如VRC-07-523；
(17)潜伏期逆转剂，选自下组：组蛋白脱乙酰酶抑制剂如罗米地辛、伏立诺他、帕比司他；蛋白酶体抑制剂如万珂；蛋白激酶C(PKC)激活剂，例如吲哚内酰胺、酪氨酸激酶抑制剂、巨大戟醇B和DAG-内酯、离子霉素、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、戒酒硫和两性霉素B；
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂，选自偶氮二甲酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，选自下组：艾代拉里斯、AZD-8186、buparlisib、CLR-457、pictilisib、来那替尼、rigosertib、rigosertib钠盐、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、pilaralisib、BAY-1082439、甲磺酸puquitinib、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(21)WO 2004/096286(Gilead Sciences)，WO 2006/110157(Gilead Sciences)，WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(宾夕法尼亚大学)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(JapanTobacco)、WO2013/006792(Pharma Resources)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(BoehringerIngelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(GileadSciences)中公开的化合物；和
(22)用于治疗HIV的其他药物，选自下组：BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦、NOV-205、IND-02、metenkefalin、PGN-007、乙酰吗喃、Gamimune、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因治疗、BlockAide、ABX-464、SCY-635、纳曲酮和PA-1050040(PA-040)；和其他治疗HIV的药物，选自AAV-eCD4-Ig基因治疗、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、去铁酮和HS-10234。
在某些实施方案中，其他治疗剂是US2014-0221356(Gilead Sciences，Inc.)中公开的化合物，例如(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(1R,4S,12aR)-7-羟基-6,8-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4、6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2、l-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、和(1R、4S、12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺，US2015-0018298(Gilead Sciences，Inc.)和US2015-0018359(Gilead Sciences，Inc.)中公开的化合物。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种其他治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种其他治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
在一个具体实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶非核苷抑制剂组合。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在进一步的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种选自HIV逆转录酶核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂的其他治疗剂组合。在另一个实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合：(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、雷特格韦、(替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨、TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦酯、(elvitegravir+可比司他+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、可比司他、(依法韦仑+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、度鲁特韦、elvitegravir、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞那韦、拉米夫定、Prolastin、膦沙那韦、膦沙那韦钙、依法韦仑、(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、etravirine、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎瑞他滨、替拉那韦、安普那韦、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、依法韦仑+拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、叠氮膦、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在某些实施方案中，一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂进一步选自雷特格韦+拉米夫定、硫酸阿扎那韦+可比司他、阿扎那韦+可比司他、地瑞那韦+可比司他、地瑞那韦+可比司他、硫酸阿扎那韦+可比司他、阿扎那韦+可比司他。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合：(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、雷特格韦、(替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨、TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦酯、(elvitegravir+可比司他+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、可比司他、(依法韦仑+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、度鲁特韦、elvitegravir、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞纳韦、拉米夫定、Prolastin、膦沙那韦、膦沙那韦钙、依法韦仑、(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、etravirine、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎瑞他滨、替拉那韦、安普那韦、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、依法韦仑+拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、叠氮膦、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(1R,4S,12aR)-7-羟基-6,8-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、和(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种其他治疗剂和选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种其他治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种其他治疗剂和第二种其他治疗剂组合，其中第二种其他治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本公开的化合物(例如式(I)的化合物)可以与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)组合，如同每个剂量组合被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250mg、200-300mg、200-350mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg、300-400mg或250-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西和200mg恩曲他滨组合。本公开的化合物(例如式(I)的化合物)可以与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)组合，如同每种剂量组合被具体地和单独地列出的一样。本公开的化合物(例如式(I)的化合物)可以与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，约1mg至约150mg的化合物)组合，如同每个剂量组合被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(1R,4S,12aR)-7-羟基-6,8-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺或(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺组合。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗HIV的其他治疗剂用于治疗或预防HIV的方法。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗或预防HIV的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是与一种或多种用于治疗HIV的其他治疗剂同时、分开或顺序施用。
在某些实施方案中，提供了治疗人类过度增殖性疾病如癌症的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了治疗人类过度增殖性疾病例如癌症的方法，包括向人施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂的组合。
IX.癌症的联合疗法
在某些实施方案中，本公开提供了治疗过度增殖性疾病例如癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适用于治疗过度增生性疾病例如癌症的其他治疗剂的组合。
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗癌剂。例如，在一些实施方案中，其他治疗剂选自下组：化学治疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗激素剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、治疗性抗体、酪氨酸激酶抑制剂、JAK抑制剂、Hedgehog抑制剂、HDAC抑制剂、盘状结构域受体(DDR)抑制剂、MMP9抑制剂、LOXL抑制剂、ASK1抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂、促分裂原或细胞外调节激酶(MEK)抑制剂、Raf激酶抑制剂(rafk)、CDK抑制剂、JNK抑制剂、MAPK抑制剂、Raf抑制剂、ROCK抑制剂、Tie2抑制剂、肌醇信号传导抑制剂、磷脂酶C阻断剂、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、抗TRAILDR4和DR5抗体、抗CD74抗体、基于个体患者肿瘤的遗传构成的癌症疫苗、IDH1抑制剂、BRD4抑制剂、TPL2抑制剂、A2B抑制剂、TBK1抑制剂、IKK抑制剂、BCR抑制剂、抑制RAS/RAF/ERK途径的药物、蛋白激酶C(PKC)调节剂、生长因子受体调节剂、如表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因、酪氨酸激酶调节剂(包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、cAbl、FAK(病灶粘附激酶)和Bcr-Abl)、PKB家族激酶调节剂、TGFβ受体激酶调节剂、Ras癌基因抑制剂(包括法呢基转移酶抑制剂、香叶基-香叶基转移酶抑制剂、CAAX蛋白酶抑制剂、反义寡核苷酸抑制剂、核酶抑制剂)、Bcl-2家族蛋白抑制剂、蛋白酶体抑制剂、热休克蛋白HSP90抑制剂、联合药物和免疫疗法，以及治疗癌症等过度增殖性疾病的其他药物，及它们的组合。
在某些实施方案中，将本公开的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗癌症的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗癌症的活性成分，例如化学治疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗纤维化剂、抗激素剂、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、JAK抑制剂、Hedgehog抑制剂、HDAC抑制剂、盘状结构域受体(DDR)抑制剂、MMP9抑制剂、LOXL抑制剂、ASK1抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂、促分裂原或细胞外调节激酶(MEK)抑制剂、Raf激酶抑制剂(rafk)、CDK抑制剂、JNK抑制剂、MAPK抑制剂、Raf抑制剂、ROCK抑制剂、Tie2抑制剂、肌醇信号传导抑制剂、磷脂酶C阻断剂、IDH1抑制剂、BRD4抑制剂、TPL2抑制剂、A2B抑制剂、TBK1抑制剂、IKK抑制剂、BCR抑制剂、抑制RAS/RAF/ERK途径的药物、蛋白激酶C(PKC)调节剂、生长因子受体调节剂如表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因、酪氨酸激酶调节剂(包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、cAbl、FAK(病灶粘附激酶)和Bcr-Abl)、PKB家族激酶调节剂、TGFβ受体激酶调节剂、Ras癌基因抑制剂(包括法呢基转移酶抑制剂、香叶基-香叶基转移酶抑制剂、CAAX蛋白酶抑制剂、反义寡核苷酸抑制剂、核酶抑制剂)、Bcl-2家族蛋白抑制剂、蛋白酶体抑制剂、热休克蛋白HSP90抑制剂、联合药物和免疫疗法，以及治疗癌症等过度增殖性疾病的其他药物，及它们的组合。
在某些实施方案中，此类片剂适合每日一次给药。在某些实施方案中，其他治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)化学治疗剂，选自下组：抗代谢物/抗癌剂，例如嘧啶类似物(氟尿苷、卡培他滨和阿糖胞苷)；嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂，抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春花碱、诺考达唑、埃博霉素和长春瑞滨、表鬼臼毒素(依托泊苷，替尼泊苷)；DNA损伤剂(放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、merchlorhtamine、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、甲基苄肼、紫杉酚、泰素帝、替尼泊苷、依托泊苷、三乙烯硫代磷酰胺)；抗生素，如放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普鲁霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶(L-天冬酰胺酶，其全身地代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有合成自身天冬酰胺能力的细胞)；抗血小板药；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)和(六甲基三聚氰胺和噻替派)、烷基亚硝基脲(BCNU)和类似物、链脲霉素、trazenes-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位配合物(顺铂、oxiloplatinim、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨基戊二酰亚胺；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂他克莫司、西罗莫司硫唑嘌呤、霉酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木黄酮)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体；反义寡核苷酸；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、放线菌素、替尼泊苷、表柔比星、伊达比星、伊立替康和米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)、皮质类固醇(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；功能障碍诱导剂、毒素如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏菌腺苷酸环化酶毒素或白喉毒素、以及半胱天冬酶活化剂、染色质、烷化剂如噻替哌和环磷酰胺(癌得星、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、烷基磺酸盐如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷、如苯并多巴、卡波醌、meturedopa和uredopa；emylerumines和memylamelamines(包括alfretamine、triemylenemelamine、三乙烯基磷酰胺、三乙烯基硫代磷酰胺和trimemylolomelamine；番荔枝内酯(特别是布拉它辛和bullatacinone)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来斯、卡折来新和比折来新合成类似物)；cryptophycins(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成类似物、KW-2189和CBI-TMI)；五加素；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氮芥氧化物、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类、如卡莫司汀、氯莫索辛、前莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γII和加利车霉素phiI1，参见例如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl,33:183-186(1994)；dynemicin，包括dynemicin A；双膦酸盐，如氯膦酸盐；拉霉素；新抑癌蛋白发色团和相关的色素蛋白烯二炔抗生素发色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、azaserin、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、chromomycins、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-阿霉素、聚乙二醇化脂质体多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、马克霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加拉霉素、橄榄霉素、peplomycin派来霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲霉素、杀结核菌素、ubenimex、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如降血脂素、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、双脱氧尿苷、多西氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡芦睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨基乙酰亚胺、米托坦、曲洛司坦；叶酸修饰剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；hestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；地美可辛；亚丝醌；elformthine；依利醋胺；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；氯尼达明；美登素类，如美登素和安沙霉素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝基可润；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼毒素酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK(R)；雷佐生；根霉素；西佐菲兰；螺环锗；链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-tricUorotriemylamine；单端孢霉烯(特别是T-2毒素，verracurin A，漆斑菌素A和anguidine)；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，紫杉醇(Taxol)和多西他赛(泰素帝)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(Gemzar)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；铂；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(Navelbine)；米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨喋呤；希罗达(xeoloda)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，如视黄酸；卡培他滨和FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康)；
(2)抗激素剂，选自下组：抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如他莫昔芬(包括Nolvadex)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、onapristone和托瑞米芬；芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨基格鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏罗唑、来曲唑和阿那曲唑；以及抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；
(3)抗血管生成剂，选自下组：视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、血管抑素、内皮他丁、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1组织抑制剂、金属蛋白酶-2组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生抑制剂、紫杉醇(nab-紫杉醇)、血小板因子4、鱼精蛋白硫酸盐(clupeine)、硫酸化几丁质衍生物(由queen crab shells制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素；基质代谢调节剂，包括例如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫脯氨酸、α-二吡啶基,β-氨基丙腈富马酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-恶唑酮；甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白血清、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸盐、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗原胶原酶-血清、α-2-抗纤维蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酸二钠或“CCA”，沙利度胺；血管抑制类固醇、cargboxynaminolmidazole；金属蛋白酶抑制剂如BB94、抗体、优选抗这些血管生成因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF、Ang-1/Ang-2以及Ferrara N.和Alitalo,K.“血管生成生长因子及其抑制剂的临床应用，(1999)NatureMedicine 5：1359-1364”中公开的化合物。
(4)抗纤维化剂，选自下组：β-氨基丙腈(BAPN)，与赖氨酰氧化酶活性位点的羰基反应的伯胺，更特别是与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，如下列伯胺：emylenemamine、肼、苯肼及它们的衍生物、氨基脲和脲衍生物、氨基腈如β-氨基丙腈(BAPN)或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤胺，如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、对-卤代苄胺；硒高半胱氨酸内酯、铜螯合剂；间接抑制剂，例如阻断源自通过赖氨酰氧化酶的赖氨酰基和羟基赖氨酰基残基的氧化脱氨的醛衍生物的化合物，如硫胺素，特别是D-青霉胺，或其类似物，如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧乙基)二硫代)丁烷磺酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐、4-巯基丁烷基亚磺酸钠三水合物，这些化合物公开于美国专利号4,965,288、美国专利号4,997,854、美国专利号4,943,593、美国专利号5,021,456、美国专利号5,5059,714、美国专利号5,120,764、美国专利号5,182,297、美国专利号5,252,608和美国专利申请号2004/0248871中；
(5)治疗性抗体，选自下组：阿巴伏单抗、adecatumumab、阿夫妥珠单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、amatuximab、anatumomab、阿昔莫单抗、bavituximab、贝妥莫单抗、贝伐单抗、bivatuzumab、博纳吐单抗、本妥昔单抗、cantuzumab、卡妥索单抗、昔妥昔单抗、昔他妥珠、cixutumumab、clivatuzumab、conatumumab、达雷莫单抗、drozitumab、duligotumab、dusigitumab、迪莫单抗、dacetuzumab、dalotuzumab、ecromeximab、埃洛珠单抗、ensituximab、ertumaxomab、etaracizumab、farietuzumab、ficlatuzumab、figitumumab、flanvotumab、futuximab、ganitumab、吉妥珠单抗、girentuximab、glembatumumab、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、imgatuzumab、indatuximab、inotuzumab、intetumumab、易普利姆单抗、iratumumab、labetuzumab、来沙莫单抗、林妥珠单抗、lorvotuzumab、lucatumumab、马帕莫单抗、马妥珠单抗、milatuzumab、minretumomab、米妥莫单抗、moxetumomab、namatumab、naptumomab、奈妥珠单抗、尼妥珠单抗、nofetumomabn、ocaratuzumab、奥法莫单抗、olaratumab、onartuzumab、oportuzumab、奥戈伏单抗、帕尼单抗、parsatuzumab、patritumab、pemtumomab、帕妥珠单抗、pintumomab、普托莫单抗、racotumomab、radretumab、利妥莫单抗、利妥昔单抗、robatumumab、沙妥莫单抗、sibrotuzumab、斯妥昔单抗、simtuzumab、solitomab、tacatuzumab、taplitumomab、tenatumomab、teprotumumab、tigatuzumab、托昔莫单抗、曲妥单抗、tucotuzumab、ublituximab、维妥珠单抗、vorsetuzumab、伏妥莫单抗、扎妥莫单抗、阿仑珠单抗、维妥珠单抗、apolizumab、贝伐单抗、依帕珠单抗、托昔莫单抗、galiximab、替伊莫单抗、鲁昔单抗、milatuzumab、obinutuzumab、奥法莫单抗、CC49和3F8，其中抗体可以进一步用放射性同位素颗粒标记或与放射性同位素颗粒结合，例如铟111、钇Y90、碘1-131；
(6)JAK抑制剂，选自下组：鲁索替尼、fedratinib、托法替尼、巴瑞替尼、来他替尼、pacritinib、momelotinib、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543和NS018；
(7)Hedgehog抑制剂，选自saridegib；
(8)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，选自下组：pracinostat、romidepsin、伏立诺他和帕比司他；
(9)酪氨酸激酶抑制剂，选自：来他替尼、吉非替尼、厄洛替尼和舒尼替尼；
(10)盘状结构域受体(DDR)抑制剂，选自下组：US2009/0142345、US2011/0287011、WO2013/027802、WO2013/034933和美国临时申请号61/705,044中公开的抑制剂；
(11)MMP9抑制剂，选自下组：马马司他(BB-2516)、cipemastat(Ro 32-3555)和WO2012/027721中描述的抑制剂；
(12)LOXL抑制剂，选自下组：WO2009/017833中描述的抗体，WO2009/017833、WO2009/035791和WO/2011/097513中描述的抗体；
(13)ASK1抑制剂，选自下组：WO2011/008709和WO/2013/112741中描述的化合物；
(14)PI3K抑制剂，选自下组：美国专利号7,932,260、美国临时申请号61/543,176、61/581,528、61/745,429、61/745,437和61/835,333中公开的化合物；PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、duvelisib、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、TGX221、RG-7666、CUDC-907、PQR-309、DS-7423、panulisib、AZD-8186、CLR-457、pictilisib、来那替尼、rigosertib、rigosertib钠盐、EN-3342、UCB-5857、taselisib、INCB-040093、pilaralisib、BAY-1082439、甲磺酸puquitinib、XL-765、gedatolisib、VS-5584、copanlisib、乳清酸CAI、alpelisib、buparlisib、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、RP-6530、AS252424、LY294002、TG100115、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、SAR-245409、GDC-0941、BKM120、CH5132799、XL756、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、GDC-0980、CLR-1401、哌立福辛和渥曼青霉素；
(15)BTK抑制剂，选自下组：依鲁替尼、HM71224、ONO-4059和CC-292；
(16)SYK抑制剂，选自下组：tamatinib(R406)、fostamatinib(R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205AA、R112、R343和美国专利号8,450,321中描述的化合物；
(17)mTOR抑制剂，选自下组：替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、息斯敏、OSI-027、AZD2014、CC-223、RAD001、LY294002、BEZ235、雷帕霉素、Ku-0063794和PP242；
(18)AKT抑制剂，选自下组：哌立福辛、MK-2206、GDC-0068和GSK795；
(19)MEK抑制剂，选自下组：曲美替尼、selumetinib、考比替尼、MEK162、PD-325901、PD-035901、AZD6244和CI-1040；
(20)CDK抑制剂，选自下组：AT-7519、alvocidib、palbociclib和SNS-032；
(21)JNK抑制剂，选自CC-401；
(22)MAPK抑制剂，选自下组：VX-702、SB203580和SB202190；
(23)Raf抑制剂，选自PLX4720；
(24)ROCK抑制剂，选自Rho-15；
(25)Tie2抑制剂，选自AMG-Tie2-1；
(26)肌醇信号传导抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物，描述于Powis,G.,andKozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,PaulWorkman and David Kerr,CRC press 1994,London；
(27)Bcl-2家族蛋白抑制剂，选自下组：ABT-263、ABT-199和ABT-737；
(28)IKK抑制剂，选自BMS-345541；
(29)蛋白酶体抑制剂，选自硼替佐米；
(30)蛋白激酶C(PKC)抑制剂，选自苔藓抑素1和恩扎妥林；
(31)热休克蛋白HSP90抑制剂，选自格尔德霉素；
(32)组合药物，选自下组：FR(氟达拉滨，利妥昔单抗)，FCR(氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗)，R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)，R-CVP(利妥昔单抗+CVP)，R-FCM(利妥昔单抗+FCM)，R-ICE(利妥昔单抗-ICE)，CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松)，CVP(环磷酰胺，长春新碱和强的松)，FCM(氟达拉滨，环磷酰胺，米托蒽醌)，超CVAD(超分级环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，地塞米松，甲氨蝶呤，阿糖胞苷)，ICE(异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷)，MCP(米托蒽醌，苯丁酸氮芥和泼尼松龙)和RMCP(RMCP)；和
(33)用于治疗癌症的其他药物，选自下组：阿地白介素、alvocidib、CHIR-12.12、ha20、tiuxetan、PR0131921、SGN-40、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、GTOP-99antineoplaston AS2-1、antineoplaston A10、抗胸腺细胞球蛋白、βalethine、三氧化二砷、氨磷汀、氨基喜树碱、来那度胺、卡泊芬净、氯法拉滨、伊沙匹隆、克拉屈滨、苯丁酸氮芥、姜黄素、长春瑞滨、tipifamib、tanespimycin、柠檬酸西地那非、地尼白介素、辛伐他汀、阿法依泊汀、维甲酰酚胺、非格司亭、美司钠、米托蒽醌、来那度胺、氟达拉滨、霉酚酸酯、奈拉滨、奥曲肽、奥沙利铂、培非格司亭、重组白细胞介素-12、重组白细胞介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、沙格司亭、淋巴因子激活的杀伤细胞、ω-3脂肪酸、重组干扰素α、治疗性同种异体淋巴细胞和环孢菌素类似物。
在一个具体实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的其他治疗剂组合：依鲁替尼、阿地白介素、阿尔肽、抗肿瘤药AS2-1、抗肿瘤药A10、抗胸腺细胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、三氧化二砷、βalethine、ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米、苔藓抑素1、白消安、卡铂、阿仑单抗-1H、CC-5103、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、氯法拉滨、顺铂、克拉屈滨(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黄素、环孢菌素、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西紫杉醇、尾海兔素10、阿霉素(Adriblastine)、盐酸多柔比星、enzastaurin、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、芬维A胺、非格司亭、美法仑、美司钠、flavopiridol、氟达拉滨(Fludara)、格尔德霉素(17AAG)、异环磷酰胺、伊立替尼盐酸盐、伊沙匹隆、来那度胺淋巴因子激活的杀伤细胞、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌盐酸盐、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉滨、oblimersen Obatoclax、奥利默森、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、培非格司亭、Pentstatin(Nipent)、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、唾液酸、重组干扰素α、重组白细胞介素-12、重组白细胞介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、利妥昔单抗、沙格司酮、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯砜、他克莫司、tanespimycin、替西罗莫司、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替比法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他(SAHA)、伏立诺他、FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、超CVAD(超分级环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)、R-FCM(利妥昔单抗加FCM)、R-ICE(利妥昔单抗-ION)和RMCP(RMCP)。
提供的任何治疗方法可用于在各个阶段治疗癌症。举例来说，癌症阶段包括但不限于早期、晚期、局部晚期、缓解、难治、在缓解和发展后复发。
另外，个体可以是正在经历一种或多种标准疗法的人，例如化学疗法、放射疗法、免疫疗法、外科手术或其组合。因此，可在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或其组合之前、期间或之后施用一种或多种抗癌剂。
治疗性治疗可以通过干细胞移植或治疗补充或与任何上述疗法组合。改良方法的一个实例是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒组合，例如铟In 111、钇Y90、碘1-131。组合疗法的实例包括但不限于碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗tiuxetan 与CHOP。
其他治疗方法包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体治疗、生物治疗、酶抑制剂治疗、全身照射、干细胞输注、干细胞支持的骨髓消融、体外治疗外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低LET钴-60伽马射线治疗、博来霉素、常规手术、放射治疗、非清髓性异基因造血干细胞移植。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗癌症的其他治疗剂用于治疗癌症的方法。
本文还提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗癌症的其他治疗剂同时、分开或顺序施用。
X.试剂盒
本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。该试剂盒可以进一步包括使用说明书，例如用于调节toll样受体(例如TLR8)，例如用于治疗疾病、紊乱或病症。在某些实施方案中，该用途是用于治疗HIV、HBV或HCV感染。在某些实施方案中，该用途是用于治疗HBV感染。使用说明书通常是书面说明，尽管包含说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可接受的。
本公开还提供了药物试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。可选地，与这样的容器相关联的可以是由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对人类施用的制造、使用或销售的批准。每种组分(如果有多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者一些组分可以组合在一个容器中，其中允许交叉反应性和保质期。试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明，并且包装的量足以在药房(例如，医院药房和复合药房)中储存和使用。
XI.化合物制备
还提供了包含单位剂量的本公开化合物或其药学上可接受的盐的制品在合适的包装中用于本文所述的方法。合适的包装在本领域中是已知的，包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。制品可以进一步被消毒和/或密封。
实施方案还涉及可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
有许多一般参考文献提供了可用于合成所公开化合物的通常已知的化学合成方案和条件(参见，例如Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013)。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，例如高效液体色谱(HPLC)、薄层制备色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,ed.L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin LayerChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在制备主题化合物的任何方法中，可能必需和/或需要保护任何所述分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中描述的常规保护基团实现，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganiCSynthesis”，第4版，Wiley，New York 2006。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
XII.实施例
现在将通过参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基在具有或不具有保护的适当情况下通过反应方案进行，以产生所需产物。或者，可能需要或希望在最终所需取代基的位置使用合适的基团，该基团可以通过反应方案进行并适当地用所需的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的变换可以以与特定侧基的官能度相容的任何顺序进行。一般方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度下进行。除非另有说明，否则变量如上文参考式(I)或(J)所定义。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及下面的具体实施例中。
方案1显示了实施方案化合物的代表性合成。该方法与各种官能团兼容。
在方案1中，在约80℃下用N,N-二异丙基乙胺处理在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中的式A1化合物(其中R3和Q如本文所定义或是R3和Q的适当保护的衍生物)和(R)-N-(2-氨基-2-甲基己基)乙酰胺，形成式A2化合物。用碳酸钾处理2-甲基-四氢呋喃中的式A2化合物，然后用2,4-二甲氧基苄胺处理，形成式A3化合物。然后将式A3化合物在溶剂(如二氯甲烷)中用三氟乙酸处理，形成式A4化合物。
方案2显示了实施方案化合物的代表性合成。该方法与各种官能团兼容。
在合适的反应条件下，将式B1化合物(其中Q和R3如本文所定义或是Q的适当保护的衍生物)转化为式B2化合物。例如，在合适的条件下使式B1化合物与氯甲基亚脒盐酸盐接触以提供B2。羟基可以进一步改性，例如通过在与RB-NH2接触之前引入任何合适的离去基团例如甲苯磺酰基。此外，通过使用合适的试剂例如POCl3，并进一步与RB-NH2接触，可以将-OH基团转化为氯基团。或者，RB-NH2可以在合适的偶联剂(例如BOP试剂)存在下在合适的条件下直接与B2偶联。
式A1或B1的具体实施方案可以在本申请中找到，并且另外在参考文献中找到，例如WO2012/156498、WO2012/136834、WO2014/056953、WO2014/076221、WO2015/014815、WO2014/128189、WO2013/117615和WO2014/023813。对应于Al或其类似物的中间体(包括式I变量之外的化合物)可根据这些参考文献制备并用于制备本发明的化合物。
除非另有说明，否则本发明实施方案的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法进行，并且如在本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述。见，例如Loudon,Organic Chemistry,第5版,New York:Oxford University Press,2009；Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013。
本文提供的实施例描述了本文公开的化合物以及用于制备化合物的中间体的合成。应该理解，可以组合这里描述的各个步骤。还应理解，可以将单独批次的化合物组合，然后在下一合成步骤中继续。
在以下实施例的描述中，描述了具体的实施方案。足够详细地描述了这些实施方案，以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。在不脱离本公开的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
本发明的方法通常提供特定的对映异构体或非对映异构体作为所需产物，尽管在所有情况下均未确定对映异构体或非对映异构体的立体化学。当未确定对映异构体或非对映异构体中特定立体中心的立体化学时，即使该化合物可以是基本上对映异构体纯或非对映异构纯的，在该特定立构中心处没有显示任何立体化学的情况下绘制该化合物。
实施例1
(R)-3-甲基-5-苯基-5,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-2-酮(la)的合成。向(R)-(-)-2-苯基乙醇胺(23.6g，172mmol，由Sigma-Aldrich提供，99％ee)和分子筛(86g)在2,2,2-三氟乙醇(500ml)中的混合物中加入丙酮酸乙酯(19.2mL，172mmol，由Sigma Aldrich提供)并将混合物加热至回流。24小时后，将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，并真空浓缩。将残余物进行配备有ELSD的硅胶色谱法，用己烷-EtOAc洗脱，得到1a。LC/MS(ESI)C11H12NO2的计算值:m/z 190.08,实测值189.92[M+H]+；tR＝0.88min.LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,3H),4.85(ddd,J＝10.9,4.6,2.4Hz,1H),4.57(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.6,10.9Hz,1H),2.41(d,J＝2.4Hz,3H).
(3R,5R)-3-丁基-3-甲基-5-苯基吗啉-2-酮(1b)的合成。在-78℃和氩气下在30分钟内向化合物1a(14.84g，78.43mmol)的THF(500mL)溶液加入三氟化硼二乙基醚合物(20.5mL，161.11mmol)。90分钟后，在30分钟内加入正丁基氯化镁溶液(83.0mL，166mmol，2.0M的THF溶液)。2小时后，将反应温热至室温并用饱和NH4Cl(aq)(300mL)淬灭。将混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(300mL×3)萃取。用水(500mL×3)、盐水(300mL)洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物溶于DCM(150mL)中，加热，过滤除去不溶物。将滤液真空浓缩，将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到化合物1b。LC/MS(ESI)C15H22NO2的计算值:m/z 248.16,实测值248.02[M+H]+；tR＝1.07min.运用LC/MS方法A.1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.28(m,5H),4.44-4.31(m,2H),4.27(t,J＝11.5Hz,1H),2.03(ddd,J＝13.8,11.4,4.7Hz,1H),1.74(td,J＝12.2,11.2,4.1Hz,2H),1.46(s,3H),1.43-1.20(m,4H),0.99-0.85(m,3H).
(R)-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-2-甲基己-1-醇(1c)的合成。在0℃下，向化合物1b(14.01g，56.64mmol)的THF(100mL)溶液中加入LiBH4溶液(57mL，114mmol，2.0M的THF溶液)，并将反应温热至室温。2小时后，将混合物冷却至0℃并用水(500mL)淬灭。分离混合物，水相用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机物用水(500mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到1c。LC/MS(ESI)C15H26NO2的计算值:m/z 252.19,实测值252.05[M+H]+；tR＝0.68min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33-7.22(m,5H),3.85(dd,J＝9.4,4.6Hz,1H),3.60(dd,J＝10.5,4.6Hz,1H),3.43(dd,J＝10.5,9.4Hz,1H),3.37(d,J＝11.2Hz,1H),3.14(d,J＝11.1Hz,1H),2.31(s,3H),1.37-1.23(m,1H),1.23-1.00(m,4H),0.96(s,1H),0.78(t,J＝6.9Hz,3H).
(R)-2-氨基-2-甲基己-1-醇(Id)的合成。向化合物1c(14.24g，56.65mmol)和20％碳上Pd(OH)2(2.85g)在EtOH(210mL)中的混合物中加入HCl溶液(21.5mL，86.0mmol，4M，在二噁烷中)。将得到的混合物用H2气吹扫，然后在H2气氛下在70℃下搅拌。10小时后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOH(50mL)冲洗，并真空浓缩。将残余物与甲苯(50mL×1)共蒸发，得到化合物1d，为HCl盐。LC/MS(ESI)C7H18NO的计算值:m/z 132.13,实测值131.90[M+H]+；tR＝0.42min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.54(d,J＝11.4Hz,1H),3.46(d,J＝11.5Hz,1H),1.65(ddd,J＝14.0,11.0,5.8Hz,1H),1.57(dt,J＝13.8,5.4Hz,1H),1.44-1.26(m,4H),1.24(s,3H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H).
(R)-叔丁基(1-羟基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸酯(1e)的合成。向1d(1g，7.6mmol)的THF(35mL)溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(35mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(3.33g，15.24mmol)。24小时后，真空除去有机溶剂。将所得浆液用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到1e。LC/MS(ESI)C12H25NO3的计算值:m/z 232.18,实测值231.61[M+H]+；tR＝1.09min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.59(d,J＝11.5Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.56–1.45(m,1H),1.43(s,9H),1.37–1.27(m,4H),1.16(s,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
(R)-叔丁基(2-甲基-1-氧代己烷-2-基)氨基甲酸酯(If)的合成。向1e(2.1g，9.0mmol)的DCM(100mL)溶液中加入Dess-Martin高价碘化物(5.7g，14mmol)。2小时后，用饱和Na2S2O3(aq)(75mL)淬灭反应。分离混合物，水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到1f。LC/MS(ESI)计算值C8H15NO3:m/z 231.17,实测值173.75[M+H-(t-Bu)]+；tR＝1.18min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),1.98–1.78(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.44(s,9H),1.35(s,3H),1.34–1.26(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).
(R)-叔丁基(1-(苄基氨基)-2-甲基己-2-基)氨基甲酸酯(1g)的合成。向1f(1.9g，8.4mmol)的无水MeOH(50mL)溶液中加入苄胺(1.0mL，8.35mmol)。18小时后，分批加入硼氢化钠(500mg，13mmol)。60分钟后，将混合物真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，用1M NaOH(aq)(50mL)、10％罗谢尔盐水溶液(50mL，Sigma-Aldrich提供的固体)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到1g。LC/MS(ESI)计算值C19H32N2O2:m/z321.25,实测值321.03[M+H]+；tR＝0.94min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35–7.31(m,5H),3.86–3.78(m,2H),2.82–2.69(m,1H),2.66–2.54(m,1H),1.42(s,9H),1.33–1.26(m,3H),1.25(s,3H),1.21–1.17(m,1H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
(R)-(1-(N-苄基乙酰氨基)-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1h)的合成。向1g(2.2g，6.9mmol)的THF(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.4mL，14mmol)，然后加入乙酰氯(0.75mL，11mmol)。60分钟后，将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到1h。LC/MS(ESI)计算值C21H34N2O3:m/z 363.26,实测值362.82[M+H]+；tR＝1.32min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39–7.32(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.13–7.08(m,2H),4.64(dd,J＝17.4,8.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.78–1.65(m,2H),1.41(s,9H),1.34–1.22(m,7H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
(R)-N-(2-氨基-2-甲基己基)乙酰胺(li)的合成。向1h(2.0g，5.4mmol)的EtOH(55mL)溶液和用Ar吹扫的HCl溶液(2mL，4M的二噁烷溶液)中加入氢氧化钯/碳(2.0g，20wt％)。将混合物用H2吹扫并加热至70℃。24小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，并真空浓缩，得到1i为HCl盐。LC/MS(ESI)计算值C9H20N2O:m/z 173.16,实测值172.92[M+H]+；tR＝0.50min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.34(d,J＝4.1Hz,2H),2.02(s,3H),1.66–1.57(m,2H),1.45–1.33(m,4H),1.29(s,3H),0.98(t,J＝6.9Hz,3H).
(R)-N-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(1j)的合成。向1i(202mg，0.97mmol)和2,4-二氯喹唑啉(500mg，0.97mmol，由AstaTech，Inc.提供)在THF(4mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.67mL，3.87mmol)。在75℃下搅拌22小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到1j，为异构体混合物。LC/MS(ESI)计算值C17H23ClN4O:m/z 335.15,实测值335.20[M+H]+；tR＝1.08min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.27(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.67(m,4H),7.48(ddt,J＝8.4,5.3,2.6Hz,3H),6.59(s,1H),5.65(s,1H),3.83(dd,J＝14.0,5.0Hz,2H),3.69(dd,J＝14.1,4.1Hz,1H),3.20(dd,J＝14.5,6.1Hz,1H),2.25(t,J＝12.7Hz,1H),2.13(s,2H),2.09(s,3H),2.02-1.88(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.57(d,J＝4.6Hz,5H),1.39(s,4H),1.36-1.27(m,10H),0.88(td,J＝7.2,6.8,2.8Hz,9H).
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(1k)的合成。向1j(40.6mg，0.12mmol)在2-MeTHF(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(34.5mg，0.24mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.04mL，0.24mmol，由Sigma-Aldrich提供)。在80℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 10u C18 110A，Axia；25％乙腈水溶液-70％乙腈水溶液，历经20分钟梯度)纯化残余物，得到1k，为TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C26H35N5O3:m/z 466.27,实测值466.39[M+H]+；tR＝0.99min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.51(s,1H),8.72(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,2.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.6Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.91-3.83(m,1H),3.82(d,J＝2.2Hz,3H),3.76(d,J＝2.2Hz,3H),3.01(d,J＝14.6Hz,1H),2.19(d,J＝13.0Hz,1H),2.11(d,J＝2.8Hz,3H),1.79(t,J＝13.1Hz,1H),1.47(d,J＝2.8Hz,3H),1.21-1.06(m,4H),0.83(t,J＝6.7Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-76.19.
(R)-N-(2-((2-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(1)的合成。向1k(3.3mg，0.01mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。4小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到1，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C17H25N5O:m/z 316.21,实测值316.22[M+H]+；tR＝0.76min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(t,J＝5.9Hz,1H),8.18-8.01(m,1H),7.78(ddd,J＝8.4,7.4,1.2Hz,1H),7.42(ddd,J＝20.7,9.8,4.6Hz,2H),3.89(dd,J＝14.3,5.8Hz,1H),3.34(d,J＝6.5Hz,1H),2.23-2.10(m,2H),2.03(s,3H),1.57(s,3H),1.36-1.31(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.51.
实施例2
(R)-N-(2-((2-氯-7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(2a)的合成。向1i(80.8mg，0.39mmol)和2,4-二氯-7-氟喹唑啉(84.8mg，0.39mmol，由AstaTech，Inc.提供)在THF(1.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。在75℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到2a。LC/MS(ESI)计算值C17H22ClFN4O:m/z 353.15,实测值353.17[M+H]+；tR＝1.36min.运用LC/MS方法A.
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(2b)的合成。向2a(64mg，0.18mmol)的2-MeTHF(2mL)溶液中加入碳酸钾(52.7mg，0.36mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.06mL，0.36mmol)。在80℃下搅拌4天后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到2b。LC/MS(ESI)计算值C26H34FN5O3:m/z 484.27,实测值484.19[M+H]+；tR＝1.29min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝9.7Hz,1H),6.80(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.39(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.63-4.51(m,2H),3.86-3.79(m,4H),3.78(s,3H),3.21(dd,J＝14.1,6.4Hz,1H),2.10-2.04(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.45(s,3H),1.25-1.17(m,4H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-108.10.
(R)-N-(2-((2-氨基-7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(2)的合成。向2b(36.5mg，0.08mmol)中加入TFA(3mL)。90分钟后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到2，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C17H24FN5O:m/z 334.20,实测值334.19[M+H]+；tR＝0.99min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(s,1H),8.18(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),3.86(d,J＝14.2Hz,1H),3.33(d,J＝14.1Hz,1H),2.12(t,J＝7.9Hz,2H),2.02(s,3H),1.55(s,3H),1.37-1.26(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例3
(R)-(2-((2-氯-6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(3a)的合成。向1i(80.8mg，0.39mmol)和2,4-二氯-6,7-二氟喹唑啉(90.1mg，0.39mmol，由MatrixScientific提供)在THF(1.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，0.15mmol)。在75℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到3a。LC/MS(ESI)计算值C17H21ClF2N4O:m/z 371.14,实测值371.12[M+H]+；tR＝1.51min.运用LC/MS方法A.
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(3b)的合成。向3a(78.9mg，0.21mmol)的2-MeTHF(2mL)溶液中加入碳酸钾(61.5mg，0.43mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.06mL，0.43mmol)。在80℃下搅拌4天后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到3b。LC/MS(ESI)计算值C26H33F2N5O3:m/z 502.26,实测值502.25[M+H]+；tR＝1.32min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(dd,J＝10.9,8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝11.5,7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.40(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.09(s,1H),5.29(s,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.85-3.78(m,4H),3.78(s,3H),3.17(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),2.12-2.06(m,1H),2.05(s,3H),1.94-1.83(m,1H),1.46(s,3H),1.27-1.19(m,4H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-131.08,-144.04.
(R)-N-(2-((2-氨基-6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(3)的合成。向3b(32.9mg，0.07mmol)中加入TFA(3mL)。1小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到3，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C17H23F2N5O:m/z 352.19,实测值352.17[M+H]+；tR＝1.03min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.17(dd,J＝11.0,7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝10.6,6.9Hz,1H),3.87(d,J＝14.2Hz,1H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),2.17(ddd,J＝13.8,9.7,6.3Hz,1H),2.06(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.54(s,3H),1.35-1.27(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.84,-127.42--129.14(m),-141.96(ddd,J＝21.6,10.9,6.8Hz).
实施例4
(R)-N-(2-((2-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(4a)的合成。向1i(80.8mg，0.39mmol)和2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(78.1mg，0.39mmol，由AstaTech，Inc.提供)在THF(1.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.5mmol)。在75℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到4a。LC/MS(ESI)计算值C16H22ClN5O:m/z 336.15,实测值336.12[M+H]+；tR＝1.14min.运用LC/MS方法A.
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(4b)的合成。向4a(43.7mg，0.13mmol)的2-MeTHF(2mL)溶液中加入碳酸钾(36.3mg，0.26mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.04mL，0.26mmol)。在80℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到4b。LC/MS(ESI)计算值C25H34N6O3:m/z 467.27,实测值467.21[M+H]+；tR＝1.11min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),7.44(d,J＝5.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,5H),3.78(s,3H),3.14(dd,J＝14.5,6.3Hz,1H),2.13(t,J＝14.2Hz,1H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),1.93-1.82(m,2H),1.48(s,3H),1.23(m,4H),0.85(t,J＝6.7Hz,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(4)的合成。向4b(16.8mg，0.04mmol)中加入TFA(3mL)。24小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。真空浓缩溶液，得到4，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C16H24N6O:m/z 317.20,实测值317.17[M+H]+；tR＝0.85min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.17(s,1H),8.79(s,1H),8.56(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.5Hz,1H),3.87(d,J＝14.3Hz,1H),3.36(d,J＝14.3Hz,1H),2.23-2.07(m,2H),2.02(s,3H),1.57(s,3H),1.38-1.31(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.93.
实施例5
(R)-N-(2-((2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(5a)的合成。向1i(106mg，0.50mmol)和2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.50mmol，Combi-Blocks提供)在THF(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)。在80℃下搅拌2小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到5a。LC/MS(ESI)计算值C16H22ClN5O:m/z 336.15,实测值336.21[M+H]+；tR＝0.94min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.38(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),6.72(t,J＝6.9Hz,1H),3.85(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),3.14(dd,J＝14.5,6.3Hz,1H),2.36(td,J＝13.4,12.7,4.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.92(td,J＝13.8,12.8,3.9Hz,1H),1.59(s,3H),1.41-1.22(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(5B)的合成。向5a(128.5mg，0.38mmol)的2-MeTHF(2.5mL)溶液中加入碳酸钾(107mg，0.77mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.12mL，0.77mmol)。在80℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到5b。LC/MS(ESI)计算值C25H34N6O3:m/z 467.27,实测值467.40[M+H]+；tR＝0.90min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(s,1H),8.17(s,1H),7.17(s,1H),7.00(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.76-4.48(m,2H),3.85-3.80(m,1H),3.79(s,6H),3.15(dd,J＝14.3,6.1Hz,1H),2.18(s,1H),2.11(s,3H),1.84(s,1H),1.51(s,3H),1.17(s,4H),0.83(s,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(5)的合成。向5b(168.5mg，0.36mmol)中加入TFA(3mL)。24小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到5，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C16H24N6O:m/z 317.20,实测值317.24[M+H]+；tR＝0.64min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(s,1H),8.73(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.55(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),3.87(dd,J＝14.3,5.3Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),2.23-2.04(m,2H),2.02(s,3H),1.57(s,3H),1.39-1.28(m,4H),0.92(t,J＝6.9Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.93.
实施例6
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(图6a)的合成。用1i(200mg，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.15mmol)处理2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(由Astatech，Inc.提供)(100mg，0.49mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在回流下搅拌12小时后，加入2,4-二甲氧基苄胺(0.38mL，2.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，并将混合物在微波反应器中加热至115℃，保持2小时。此后，将反应冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物进行硅胶快速色谱，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到6a。LCMS(m/z)：470.21[M+H]+。
(R)-N-(2-((2-氨基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(6)的合成。将6a(60mg，0.133mmol)溶解在TFA(3mL)中。60分钟后，将混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤并真空浓缩，得到标题化合物6，为其TFA盐。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)8.65(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),7.86–7.73(m,2H),4.68–4.55(m,4H),3.59(dd,J＝13.9,4.3Hz,4H),3.34–3.23(m,3H),1.88(s,3H),1.78–1.67(m,2H),1.39(ddd,J＝7.7,5.1,2.4Hz,4H),0.91(ddt,J＝8.3,4.7,3.0Hz,3H).
19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ-77.7.
LC/MS 320.15[M+H]+；tR＝0.91min.(LC/MS HPLC method A).
实施例7
2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7a)的合成。向2,4-二氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.64mmol，AstaTech，Inc.提供)的DCM溶液(10mL)中加入HCl溶液(1mL，4.0mmol，4M的二噁烷溶液)。3天后，将反应真空浓缩，得到7a，为其HCl盐。LC/MS(ESI)计算值C7H7Cl2N3:m/z 204.00,实测值204.00[M+H]+；tR＝0.25min.运用LC/MS方法A.
1-(2,4-二氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙-1-酮(7b)的合成。向7a(401.9mg，1.64mmol)的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(0.55mL，3.95mmol)，然后加入乙酰氯(0.15mL，2.11mmol)。60分钟后，将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAC(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的水溶液用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到7b。LC/MS(ESI)计算值C9H9Cl2N3O:m/z 246.01,实测值246.14[M+H]+；tR＝0.68min.运用LC/MS方法A.
(R)-(2-((6-乙酰基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-b]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(7c)的合成。向7b(420.7mg，1.64mmol)和1i(363.9mg，1.64mmol)的NMP(6.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.29mmol)。在150℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用EtOAc-MeOH洗脱，得到7c，为产物的混合物。LC/MS(ESI)计算值C18H28ClN5O2:m/z382.19,实测值382.29[M+H]+；tR＝0.88min.运用LC/MS方法A.
(R)-N-(2-((6-乙酰基-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(7d)的合成。在密封容器中，向7c(418.1mg，1.10mmol)的2-MeTHF(10mL)溶液中加入碳酸钾(303.9mg，2.19mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.82mL，5.47mmol)。在150℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，并用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将合并的水溶液用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 10u C18 110A，Axia；25％乙腈水溶液-45％乙腈水溶液，12分钟内，梯度)纯化残余物提供7d作为TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C27H40N6O4:m/z 513.31,实测值513.46[M+H]+；tR＝0.88min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(dt,J＝70.2,5.8Hz,1H),7.54(d,J＝168.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.46-6.40(m,1H),6.37(dt,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.16(dt,J＝72.4,6.6Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.41-4.22(m,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.69(dt,J＝21.6,6.8Hz,3H),2.97(ddd,J＝38.6,14.6,6.3Hz,1H),2.82(t,J＝5.1Hz,1H),2.73(t,J＝6.0Hz,1H),2.21(d,J＝34.6Hz,3H),2.07(d,J＝2.4Hz,3H),2.05-1.97(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.39(d,J＝11.7Hz,3H),1.21-0.98(m,4H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-76.33.
(R)-N-(2-((6-乙酰基-2-氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(7)的合成。向7d(53.6mg，0.11mmol)中加入TFA(3mL)。3小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到7，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C18H30N6O2:m/z 363.24,实测值363.36[M+H]+；tR＝0.65min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53(d,J＝154.6Hz,1H),4.41-4.20(m,2H),4.02-3.60(m,5H),3.20(dd,J＝31.3,14.2Hz,1H),2.70(dt,J＝47.8,5.9Hz,2H),2.22(d,J＝18.5Hz,3H),2.17-2.07(m,1H),2.02(d,J＝5.5Hz,3H),2.00-1.92(m,1H),1.49(d,J＝15.4Hz,3H),1.38-1.15(m,4H),0.91(td,J＝7.1,3.3Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.86.
实施例8
2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(8a)的合成。向2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.64mmol，AstaTech，Inc.提供)的DCM溶液(10mL)中加入HCl溶液(2mL，8.0mmol，4M的二噁烷溶液)。18小时后，将反应真空浓缩，得到8a，为HCl盐。LC/MS(ESI)计算值C7H7Cl2N3:m/z 204.00,实测值204.00[M+H]+；tR＝0.38min.运用LC/MS方法A.
1-(2,4-二氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙-1-酮(8b)的合成。向8a的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(0.55mL，3.95mmol)，然后加入乙酰氯(0.14mL，1.97mmol)。60分钟后，将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAC(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的水溶液用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到8b。LC/MS(ESI)计算值C9H9Cl2N3O:m/z 246.01,实测值246.76[M+H]+；tR＝0.74min.运用LC/MS方法A.
(R)-N-(2-((7-乙酰基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(8c)的合成。向8b(550.1mg，1.64mmol)和1i(360.4mg，1.64mmol)的NMP(6.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.29mmol)。在150℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用EtOAc-MeOH洗脱，得到8c，为产物的混合物。LC/MS(ESI)计算值C18H28ClN5O2:m/z382.19,实测值382.29[M+H]+；tR＝0.88min.运用LC/MS方法A.
(R)-N-(2-((7-乙酰基-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(8d)的合成。在密封容器中，向8c(173.9mg，0.46mmol)的2-MeTHF(4.5mL)溶液中加入碳酸钾(131.7mg，0.91mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.35mL，2.28mmol)。在150℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 10u C18 110A，Axia；25％乙腈水溶液-45％乙腈水溶液，15分钟内，梯度)纯化残余物提供8d为TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C27H40N6O4:m/z 513.31,实测值513.41[M+H]+；tR＝0.89min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93-7.68(m,1H),7.36(d,J＝39.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),6.45(dd,J＝4.4,2.3Hz,1H),6.38(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.51(dd,J＝12.8,7.0Hz,4H),3.80(d,J＝6.1Hz,3H),3.78(d,J＝3.4Hz,3H),3.76-3.66(m,2H),3.07(dd,J＝14.6,6.2Hz,1H),2.47-2.29(m,2H),2.21(s,3H),2.13(d,J＝16.1Hz,3H),2.09-2.01(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.45(d,J＝2.3Hz,3H),1.32-1.16(m,4H),0.87(td,J＝7.0,3.7Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-76.44.
(R)-N-(2-((7-乙酰基-2-氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(8)的合成。向8d(65.5mg，0.13mmol)中加入TFA(3mL)。3小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到7，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C18H30N6O2:m/z 363.33,实测值363.36[M+H]+；tR＝0.65min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(d,J＝23.4Hz,1H),4.50(d,J＝1.8Hz,2H),3.93-3.70(m,5H),3.18(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),2.41(dt,J＝38.3,6.0Hz,2H),2.19(d,J＝12.0Hz,3H),2.13-2.05(m,1H),2.01(d,J＝5.8Hz,3H),2.00-1.90(m,1H),1.48(d,J＝3.0Hz,3H),1.41-1.15(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.91.
实施例9
(R)-N-(2-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)乙酰胺(9a)的合成。向1i(204mg，0.98mmol)和2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(200mg，0.975mmol，由Synthonix提供)在2,4-二噁烷(4mL)的溶液中加入Na2CO3(420mg，3.90mmol)。在85℃下搅拌3天后，将反应冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到9a。LC/MS(ESI)计算值C15H21ClN4OS:m/z 341.11,实测值341.12[M+H]+；tR＝1.26min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(d,J＝5.3Hz,1H),5.72(s,1H),3.84(dd,J＝13.9,5.4Hz,1H),3.70(dd,J＝13.9,4.8Hz,1H),1.88(td,J＝13.1,11.6,3.2Hz,1H),1.66(td,J＝14.2,12.3,4.4Hz,1H),1.35(s,3H),1.31(tt,J＝6.2,3.3Hz,4H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)噻吩并[3,2-b]嘧啶-4-基)氨基)己基)乙酰胺(9b)的合成。向9a(188.7mg，0.55mmol)的2-MeTHF(4mL)溶液中加入碳酸钾(158mg，0.11mmol)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.17mL，1.11mmol)。在85℃下搅拌18小时后，将反应冷却至室温，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到9b。LC/MS(ESI)计算值C24H33N5O3S:m/z472.23,实测值472.23[M+H]+；tR＝1.23min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝5.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.57(dd,J＝5.9,1.5Hz,4H),3.88(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.56(dd,J＝14.1,5.8Hz,1H),1.92(s,3H),1.78(dq,J＝15.1,8.6,7.8Hz,1H),1.35(s,4H),1.34-1.25(m,7H),0.94-0.86(m,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)乙酰胺(9)的合成。向9b(12.9mg，0.03mmol)中加入TFA(3mL)。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到9，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C15H23N5OS:m/z 322.16,实测值322.16[M+H]+；tR＝0.92min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),4.08(d,J＝13.7Hz,1H),3.77(d,J＝13.7Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.91(s,3H),1.58-1.47(m,1H),1.35-1.29(m,4H),1.28(s,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.85.
实施例10
(R)-(1-羟基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18a)的合成。向(R)-正亮氨醇(4.0g，34.1mmol，由Astatech Inc.提供)在DCM(150mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(14.9g，68.3mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(6.0mL，34.1mmol)。在40℃下搅拌18小时后，将反应冷却至环境温度，用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物进行配备有ELSD的硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到10a。LC/MS(ESI)计算值C11H23NO3:m/z218.17,实测值217.70[M+H]+；tR＝0.93min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.59(s,1H),3.67(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),3.61(s,1H),3.53(dd,J＝10.5,5.7Hz,1H),2.18(s,1H),1.57–1.47(m,1H),1.45(s,9H),1.43–1.38(m,1H),1.39–1.29(m,4H),0.97–0.83(m,3H).
(R)-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10b)的合成。向10a(7.10g，32.1mmol)的THF(33mL)溶液中加入三苯基膦(10.5g，42.5mmol)，然后加入邻苯二甲酰亚胺(6.3g，42.5mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(8.4mL，42.5mmol)。在环境温度下搅拌18小时后，将反应用EtOAc(75mL)稀释，用水(75mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残余物用乙醚研磨，过滤并真空浓缩数次。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，得到10b。LC/MS(ESI)计算值C19H26N2O4:m/z 347.19,实测值346.37[M+H]+；tR＝1.01min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.70(dd,J＝5.3,3.0Hz,2H),4.52(d,J＝9.5Hz,1H),3.97(s,1H),3.79–3.53(m,2H),1.64–1.27(m,6H),1.22(s,9H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H).
(R)-(1-氨基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10c)的合成。向10b(1.21g，3.49mmol)的EtOH(35mL)溶液中加入一水合肼(0.34mL，6.98mmol)。在80℃下搅拌18小时后，将反应冷却至环境温度，用乙醚(50mL)稀释，过滤，用乙醚(30mL)冲洗，并真空浓缩，得到10c。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.52(s,1H),2.78(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.63(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.40–1.27(m,J＝3.7Hz,6H),0.89(t,J＝6.3Hz,3H).
(R)-(1-乙酰氨基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10d)的合成。向10c(0.68g，3.15mmol)的THF(100mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.88mL，6.31mmol)，然后加入乙酰氯(0.337mL，4.72mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，将反应用EtOAc(120mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)和盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品10d。LC/MS(ESI)计算值C13H26N2O3:m/z 259.19,实测值258.81[M+H]+；tR＝0.90min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.72–3.50(m,1H),3.30–3.09(m,2H),1.90(s,3H),1.38(s,9H),1.34–1.09(m,6H),0.83(t,J＝6.8,6.1Hz,3H).
(R)-N-(2-氨基己基)乙酰胺(10e)的合成。向10d(813mg，3.15mmol)的DCM(6mL)溶液中加入HCl溶液(3.2mL，4M，在二噁烷中)。在环境温度下搅拌18小时后，将溶液真空浓缩，得到粗品10e，为HCL盐。LC/MS(ESI)计算值C8H18N2O:m/z 159.14,实测值159.98[M+H]+；tR＝0.49min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.14–3.04(m,1H),2.10(s,3H),1.80–1.61(m,2H),1.29–1.23(m,4H),0.96–0.82(m,3H).
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(10g)的合成。向2,4-二氯喹唑啉(100mg，0.502mmol)和10e(107.6mg，0.502mmol)的THF(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)。在75℃下搅拌18小时后，加入2,4-二甲氧基苄胺(0.17mL，1.1mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)。将反应在微波反应器中在125℃加热30分钟，将溶液用EtOAc(60mL)稀释，用水(50mL)和盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，然后用EtOAc-MeOH洗脱，得到10g，为异构体混合物。LC/MS(ESI)计算值C25H33N5O3:m/z452.26,实测值452.37[M+H]+；tR＝1.01min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝9.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),6.39(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),4.41–4.13(m,1H),3.84(d,J＝2.8Hz,3H),3.77(d,J＝1.5Hz,3H),3.66–3.51(m,1H),3.37(dt,J＝15.0,4.2Hz,1H),1.94(dd,J＝29.2,2.2Hz,3H),1.75–1.64(m,1H),1.63–1.52(m,1H),1.47–1.34(m,2H),1.33–1.28(m,2H),0.90(dt,J＝29.0,7.1Hz,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(10)的合成。向10g(67.3mg，0.15mmol)中加入TFA(3mL)。90分钟后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。通过制备型HPLC(Gemini 10u C181A，Axia；20％乙腈水溶液-40％乙腈水溶液，10分钟内，梯度)纯化残余物得到10作为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C16H23N5O:m/z 302.19,实测值302.24[M+H]+；tR＝0.64min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.77(ddt,J＝8.4,7.2,1.1Hz,1H),7.42(tdd,J＝7.2,2.4,1.2Hz,2H),4.23(tt,J＝9.1,4.6Hz,1H),3.82(dd,J＝13.4,4.6Hz,1H),3.58(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),1.92(s,3H),1.63(ddt,J＝14.0,9.3,4.8Hz,1H),1.51(dtd,J＝13.8,9.3,4.1Hz,1H),1.46-1.28(m,4H),0.93(t,J＝6.6Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.86.
实施例11
(R)-N-(-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(11b)的合成。向2,4-二氯-7-氟喹唑啉(100mg，0.46mmol)和10e(90mg，0.46mmol)的THF(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)。在75℃下搅拌18小时后，加入2,4-二甲氧基苄胺(0.21mL，1.4mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)。将反应在微波反应器中在125℃加热30分钟，用EtOAc(70mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，然后用EtOAc-MeOH洗脱，得到11b(LC/MS(ESI)计算值C25H32FN5O3:m/z 470.25,实测值470.34[M+H]+；tR＝0.99min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝11.1Hz,1H),6.79(t,J＝8.9Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.40(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.75–3.68(m,1H),3.62(d,J＝11.3Hz,1H),3.35(d,J＝14.1Hz,1H),1.85(s,3H),1.74–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,1H),1.40–1.29(m,4H),0.94–0.84(m,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基-7-氟喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(11)的合成。向11b(73.7mg，0.16mmol)中加入TFA(3mL)。90分钟后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。通过制备型HPLC(Gemini 10u C18 110A，Axia；20％乙腈水溶液-40％乙腈水溶液，历经10分钟，梯度)纯化残余物，得到11，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C16H22FN5O:m/z320.18,实测值320.28[M+H]+；tR＝0.70min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),7.18(ddd,J＝18.6,9.1,2.5Hz,2H),4.22(dq,J＝12.9,4.5Hz,1H),3.81(dd,J＝13.4,4.6Hz,1H),3.56(dd,J＝13.4,8.3Hz,1H),1.92(s,3H),1.69-1.56(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.45-1.29(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.85,-103.53-104.38(m).
实施例12
(R)-N-(2-((2-氯-6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(12a)的合成。向2,4-二氯-6,7-二氟喹唑啉(1.00g，0.43mmol)和10e(91mg，0.47mmol)的THF(2.4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.85mmol)。在环境温度下搅拌18小时后，将溶液用EtOAc(75mL)稀释，用水(50mL)和盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品12a。LC/MS(ESI)计算值C16H19ClF2N4O:m/z 357.12,实测值357.23[M+H]+；tR＝1.09min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝15.2,8.7Hz,1H),4.47–4.30(m,1H),3.66(dt,J＝9.2,2.9Hz,1H),3.39(ddd,J＝14.4,5.1,3.1Hz,1H),1.99(s,3H),1.74(t,J＝9.0Hz,1H),1.59(t,J＝6.2Hz,1H),1.40–1.31(m,4H),0.86–0.77(m,3H).
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(12b)的合成。向12a(152mg，0.43mmol)的THF(3mL)溶液中加入2,4-二甲氧基苄胺(0.19mL，1.28mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.28mmol)。将反应在微波反应器中在140℃加热1小时，将溶液用己烷-EtOAc(1：3，75mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱法，用己烷-EtOAc洗脱，然后用EtOAc-MeOH洗脱，得到12b。LC/MS(ESI)计算值C25H31F2N5O3:m/z 488.24,实测值488.33[M+H]+；tR＝1.16min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(dt,J＝10.8,7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–7.07(m,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.40(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.56(dd,J＝5.9,3.0Hz,2H),4.41–4.30(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.56–3.45(m,1H),3.33(dt,J＝14.0,4.1Hz,1H),1.83(s,3H),1.76–1.61(m,1H),1.60–1.49(m,1H),1.36–1.28(m,4H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基-6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(12)的合成。向12b(26.0mg，0.05mmol)中加入TFA(3mL)。90分钟后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到12，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C16H21F2N5O:m/z 338.17,实测值338.30[M+H]+；tR＝0.74min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(dd,J＝10.9,7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝10.6,6.8Hz,1H),4.66(qd,J＝7.4,4.1Hz,1H),3.57(dd,J＝13.9,4.2Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),1.88(s,3H),1.70(pd,J＝7.8,6.9,3.2Hz,2H),1.46-1.31(m,4H),0.99-0.85(m,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.76,-126.95--128.53(m),-142.19(ddd,J＝21.6,11.0,7.0Hz).
实施例13
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)乙酰胺(13b)的合成。向2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)和10a(77mg，0.49mmol)的THF(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.340mL，1.951mmol))。在80℃下搅拌18小时后，加入2,4-二甲氧基苄胺(0.293mL，1.951mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.255mL，1.45mmol)。将反应在微波反应器中于155℃加热2小时，用EtOAc(60mL)稀释并用水(60mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，在己烷-EtOAc中洗脱，然后在EtOAc-MeOH中洗脱，得到13b，为异构体混合物。LC/MS(ESI)计算值C23H31N5O3S:m/z 458.22,实测值458.30[M+H]+；tR＝0.93min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56–7.49(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.09(dd,J＝5.4,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.67–4.46(m,2H),4.45–4.29(m,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.75–3.63(m,1H),3.46–3.34(m,1H),1.80(s,3H),1.65–1.43(m,2H),1.40–1.29(m,4H),0.94–0.84(m,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)乙酰胺(13)的合成。向13b(46.4mg，0.10mmol)中加入TFA(3mL)。90分钟后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。通过制备型HPLC(Gemini 10u C18 110A，Axia；20％乙腈水溶液-40％乙腈水溶液，历经10分钟，梯度)纯化残余物，得到13，为其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C14H21N5OS:m/z308.15,实测值308.20[M+H]+；tR＝0.65min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.17(ddt,J＝9.5,7.7,4.7Hz,1H),3.79(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),3.50(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),1.91(s,3H),1.60(ddd,J＝13.8,9.3,4.5Hz,1H),1.53-1.44(m,1H),1.44-1.27(m,5H),0.92(t,J＝6.9Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.89.
实施例14
(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)喋啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(14b)的合成。向1i(100mg，0.58mmol)和2,4-二氯蝶啶(96mg，0.58mmol，由AstaTech，Inc.提供)在THF(2.5mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.9mmol)。将混合物在微波反应器中在100℃下加热30分钟。然后向混合物中加入2,4-二甲氧基苄胺(0.15mL，0.96mmol)并在微波反应器中于120℃加热30分钟。将反应用EtOAc(15mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc洗脱，然后用EtOAc-MeOH洗脱，得到14b。LC/MS(ESI)计算值C24H33N7O3:m/z 468.26,实测值468.35[M+H]+；tR＝0.96min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75-8.25(m,1H),8.10(d,J＝14.5Hz,1H),7.24(dd,J＝83.8,8.2Hz,1H),7.08-6.86(m,1H),6.52-6.29(m,2H),4.63(d,J＝26.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.77(d,J＝8.0Hz,3H),3.74-3.64(m,2H),1.95(d,J＝24.8Hz,3H),1.63(t,J＝12.8Hz,1H),1.39(s,3H),1.34-1.16(m,5H),0.90-0.81(m,3H).
(R)-N-(2-((2-氨基喋啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)乙酰胺(14)的合成。向14b(52.2mg，0.11mmol)中加入TFA(3mL)。5小时后，将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(3×20mL)共蒸发。将残余物悬浮在MeOH中并过滤。将溶液真空浓缩，得到其TFA盐。LC/MS(ESI)计算值C15H23N7O:m/z 318.20,实测值318.45[M+H]+；tR＝0.67min.运用LC/MS方法A.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.4Hz,2H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),3.93(d,J＝14.1Hz,1H),3.52(d,J＝14.1Hz,1H),2.25-2.12(m,1H),1.96(s,4H),1.56(s,3H),1.36(td,J＝8.4,6.9,4.8Hz,4H),0.96-0.87(m,3H).
HPLC方法
LC/MS HPLC方法(方法A)：HPLC LC/MS色谱图使用Thermo Scientific LCQ LC/MS系统生成，用Kinetex 2.6u C18 100A，5x30mm HPLC柱洗脱，使用1.85分钟从2％乙腈水溶液至98％乙腈水溶液(含0.1％甲酸改性剂)的梯度洗脱。
LC/MS HPLC方法(方法B)：HPLC LC/MS色谱图使用Thermo Scientific LCQ LC/MS系统生成，用Kinetex 2.6u C18 100A，5x30mm HPLC柱洗脱，使用2.85分钟从2％乙腈水溶液至98％乙腈水溶液(含0.1％甲酸改性剂)的梯度洗脱。
细胞和试剂
从健康供体分离的冷冻保存的人PBMC购自StemCell Technologies(Vancouver，Canada)。使用的细胞培养基是RPMI，其中L-谷氨酰胺(Mediatech，Manassas，VA)补充有10％胎牛血清(Hyclone，GE Healthcare，Logan，UT)和青霉素-链霉素(Mediatech)。人TNFα、IL12p40和IFNα2a 384-孔测定捕获板、标准品、缓冲液和处理试剂获自MesoScaleDiscovery Technologies(MSD；Rockville，MD)。
将冷冻保存的人PBMC(1×10e8细胞/ml)在37℃下解冻并重悬于25mL温热细胞培养基中。将细胞以200×g(Beckman Avanti J-E)沉淀5分钟，并重悬于20mL新鲜培养基中。使用Cellometer(Nexcelcom Bioscience)对细胞进行计数，调整至2x10e6细胞，并在设定为37℃、5％CO2的培养箱中孵育2小时以从冷冻保存回收。将化合物以半对数步骤在DMSO中连续稀释，以产生10点剂量范围。使用配备有384孔头(Agilent)的Bravo移液管，将0.4μL化合物转移到含有30μl细胞培养基的384孔黑色透明底板(Greiner Bio-One，Germany)的每个孔中。然后使用MicroFlow多通道分配器(Biotek)将回收的PBMC以每孔50μL(100k细胞/孔)分配到测定板中。最终的DMSO浓度为0.5％。DMSO用作阴性对照。将板在37℃下孵育24小时。通过离心(Beckman Avanti J-E)以200×g离心5分钟沉淀测定板中的PBMC。
使用Biomek FX 384孔移液站(Beckman)，将来自测定板的条件化培养基(CCM)转移至针对每种细胞因子定制的MSD捕获板。对于IFNα和IL12-p40检测，将25μl和20μl CCM分别直接添加到每个捕获板中。对于TNFα检测，CCM在新鲜培养基中以1：9稀释，并且使用20μl稀释的CCM。每种细胞因子的系列稀释校准标准品用于产生标准曲线并建立测定线性。将板密封并在设定为200rpm的平板振荡器(滴定板)中于4℃温育过夜。在第二天，将对每种细胞因子特异的抗体在MSD Diluent 100抗体稀释缓冲液中以1:50稀释。将稀释的抗体以10μl/孔加入相应的捕获板中，并在摇床中于室温温育1-2小时。使用Biotek Multiflow洗板机，用PBST缓冲液(3x，60μl/孔)洗涤板。将MSD读数缓冲液在去离子水中稀释至2x并通过Biomek FX仪器每孔添加35μL。立即在MSD6000读数器中读板。将数据归一化至每个测定板中的阳性和阴性对照。AC50值表示基于归一化激活百分比的半数最大效应的化合物浓度，并使用Pipeline Pilot软件(Accelrys，San Diego，CA)通过非线性回归计算。
细胞因子分析化验的结果报告在表1中。
实施例# TNFa AC<sub>50</sub>(nM) IL12p40AC<sub>50</sub>(nM) IFNa AC<sub>50</sub>(nM)
1 62.95 52.19 >50000
2 40.87 8.83 >50000
3 811.93 703.37 >50000
4 110.35 131.73 >50000
5 542.65 363.52 >50000
6 10177 9580.7 >50000
7 2496 2323.2 >50000
8 4612.3 3628 >50000
9 1100 854.68 >50000
10 1674 1315 >50000
11 561 433 >50000
12 10192 11998 >50000
13 9519 8288 >50000
14 1914 1896 >50000
本公开提供了对各种实施方案和技术的参考。然而，应该理解，可以在保持本公开的精神和范围的同时进行许多变化和修改。

Claims (50)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3是任选被1个Rx取代的C1-4烷氧基；
每个Rx独立地是-ORY；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
RY是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基；
Q是N、CH或CR4；
或者R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中：
C5-6环烷基和苯基各自独立地任选地被1至3个R5取代；
每个R5独立地为卤素、-OH、-NH2、-CN、任选被1至3个RZ取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OH、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-N(H)C(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；
每个R6独立地是：卤素、-OH、-NH2、-CN、任选地被任选被1至3个RZ取代的1个苯基取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2C1-4烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；任选被1至3个RZ取代的苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂芳基；
5至6元杂环基任选被1至3个R7取代；
R7是卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)R8；
每个R8独立地是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C5-6环烷基、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至6元杂环基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选被1至3个RZ取代的5至10元杂芳基；和
每个RZ独立地为-NH2、C1-4烷基、卤素、-CN、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C(O)NH2；
条件是式I不是
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是CH或CR4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是-H或C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是C3-6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是任选被1个RX取代的C1-2烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个RX独立地为ORY、吗啉代、苯基、吡啶基、吡唑基或哒嗪基，其中吗啉代、苯基、吡啶基、吡唑基和哒嗪基各自独立地任选地被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代；其中RY是-CH3、-CH2CF3、或任选被-OCH3、C1-3烷基、氯或氟取代的喹啉基。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成6元环烷基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成任选被1至3个氯、氟、溴、-CN、任选被-OH取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基、-C(O)C1-2烷基、-C(O)OC1-2烷基取代的苯基、任选被1-3个C1-2烷基取代的吡唑基；或任选被1至3个C1-2烷基取代的咪唑基。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成任选被1-3个C1-2烷基取代的吡嗪基、吡啶基或噻吩基。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成任选被-C(O)R8取代的四氢吡啶基，其中R8是：任选被-CN或-NH2取代的C1-4烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、环丁基、四氢吡喃基、任选被1-3个C1-3烷基取代的噻吩基；噻唑基、任选被1-3个C1-2烷基取代的咪唑基；噁唑基、任选被1-3个C1-2烷基取代的异噁唑基；噻二唑基、苯基、吡嗪基或喹啉基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中
R1是-H或C1-4烷基；
R2是C3-6烷基；
R3和R4一起形成C5-6环烷基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂环基；苯基；或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，
其中苯基任选被1-3个卤素取代；
5至6元杂芳基任选被1至3个R6取代；每个R6独立地是卤素、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
5至6元杂环基任选被1至3个-C(O)C1-4烷基取代。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中式I由式II表示
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中式I由式III表示
15.根据权利要求1-5或12-14中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成其中R5任选存在。
16.根据权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成任选被1-3个C(O)C1-2烷基取代的四氢吡啶基。
17.根据权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成任选被1至3个氟取代的苯基。
18.根据权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成吡嗪基、噻吩基或吡啶基。
19.根据权利要求1-5或12-14中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成：
其中R5、R6或R7各自任选存在。
20.根据权利要求1-5或12-14或19中任一项所述的化合物，其选自
或其药学上可接受的盐。
21.药物组合物，包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，还包含一种或多种其他治疗剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中一种或多种其他药剂选自下组：HBV DNA聚合酶抑制剂、toll样受体7调节剂、toll样受体8调节剂、toll样受体7和8调节剂、toll样受体3调节剂、干扰素α配体、HBsAg抑制剂、靶向HbcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的HBV抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、重组胸腺素α-1和乙型肝炎病毒复制抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、IDO抑制剂及它们的组合。
24.根据权利要求22或23所述的药物组合物，其中一种或多种其他治疗剂选自下组：恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定和拉米夫定。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中一种或多种其他治疗剂选自下组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及它们的组合。
26.一种调节TLR8的方法，包括向人施用权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种治疗或预防对TLR8的调节有响应的疾病或病症的方法，包括向人施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求26或27所述的方法，还包括施用一种或多种其他治疗剂。
29.一种治疗或预防病毒感染的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
30.一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的方法，还包括施用一种或多种其他治疗剂。
32.根据权利要求30或31所述的方法，包括施用选自下组的一种、两种、三种或四种其他治疗剂：HBV DNA聚合酶抑制剂、toll样受体7调节剂、toll样受体8调节剂、toll样受体7和8调节剂、toll样受体3调节剂、干扰素α配体、HBsAg抑制剂、靶向HbcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的HBV抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、重组胸腺素α-1和乙型肝炎病毒复制抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、IDO抑制剂及它们的组合。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，包括施用选自下组的一种、两种、三种或四种其他治疗剂：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定
34.一种治疗或预防HIV感染的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求34所述的方法，包括施用一种或多种其他治疗剂。
36.根据权利要求34或35所述的方法，包括施用选自下组的一种、两种、三种或四种其他治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和其他用于治疗或预防HIV的药物及它们的组合。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，包括施用选自下组的一种、两种、三种或四种其他治疗剂：(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、雷特格韦、(替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨、TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦酯、(elvitegravir+可比司他+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、可比司他、(依法韦仑+替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、度鲁特韦、elvitegravir、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞那韦、拉米夫定、Prolastin、膦沙那韦、膦沙那韦钙、依法韦仑、(齐多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、etravirine、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎瑞他滨、替拉那韦、安普那韦、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、依法韦仑+拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、叠氮膦、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(1R,4S,12aR)-7-羟基-6,8-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺、(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-甲桥二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
38.一种治疗过度增殖性疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，还包括施用一种或多种其他治疗剂。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胃癌、结肠直肠癌或复发性或转移性鳞状细胞癌。
42.试剂盒，包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
43.制品，包含单位剂量的权利要求1-20中任一项所述的化合物。
44.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于医学治疗的用途。
45.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防人体中的HBV感染的用途。
46.权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于医学治疗的药物中的用途。
47.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于体外调节toll样受体的用途。
48.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防人类HIV感染的用途。
49.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗人的过度增殖性疾病的用途。
50.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗人的癌症的用途。
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