CN111840286A - 咳平及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开咳平及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。尤其涉及咳平及其盐酸盐在制备治疗食管癌或胃癌药物中的应用,咳平盐酸盐,Cloperastine hydrochloride,化学名称为:1‑[2‑[(4‑氯苯基)(苯基)甲氧基]乙基]哌啶盐酸盐,分子式:C20H25Cl2NO,分子量:366.325,CAS:14984‑68‑0。本申请通过实验证实咳平盐酸盐用于食管鳞状细胞癌细胞(KYSE150细胞、KYSE450细胞)或胃癌细胞(HGC27细胞、AGS细胞)时,能够起到抑制食管鳞状细胞癌细胞或胃癌细胞生长和转化的作用,且咳平盐酸盐能够抑制食管鳞状细胞癌细胞或胃癌细胞增殖和转化的适宜浓度为2.5μM‑25μM。
Description
技术领域
本申请属于生物医药领域,具体涉及咳平及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
食管癌( esophageal cancer,EC) 是全球八大常见恶性肿瘤之一,世界卫生组织、国际癌症研究机构( WHO/IARC) 调查的数据显示,2012年全球约有45.6万食管癌新发病例,占全部癌症发病的3.2%;死亡病例约40 万,占全部癌症死亡人数的4. 9%。食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophagealadenocarcinoma,EAC)是食管癌的两个主要组织学类型。ESCC是发展中国家最常见的亚型,造成食管鳞状细胞5年生存率低的主要原因之一是由于首次手术后的高复发率。目前,针对食管癌术后复发的预防以放射治疗和化学疗法为主,但是放射治疗和化学治疗后所带给机体的严重副作用,使得放、化疗在延续患者生命的同时也加重了患者的预后不良情况。并且食管癌患者的5年生存率依旧没有得到显著地提高。
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,是世界第四大最常见癌症。超过70%的病症发生在发展中国家,且患者的5年生存率低于20%,在全世界每年造成100万人死亡。尽管在疾病早期阶段进行手术切除和有效的辅助有不错的治疗效果,但由于患者预后较差且早期诊断率较低,且放射治疗和化学治疗对机体产生严重的副作用,导致胃癌仍是威胁患者生命健康的一大癌症。因此,发现新的胃癌治疗药物具有重要意义。
1-[2-[(4-氯苯基)(苯基)甲氧基]乙基]哌啶盐酸盐 (咳平盐酸盐)是临床上广泛应用的止咳药,其为苯海拉明的类似物,主要通过抑制咳嗽中枢而镇咳,也有微弱的抗组胺作用。我们研究发现,咳平盐酸盐在对食管癌、胃癌及其他肿瘤细胞系有较好的抑制作用。但关于咳平盐酸盐在抗肿瘤作用的研究非常少,并且其作用机制尚未清楚。
发明内容
本发明的目的在于提供一种咳平及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用,尤其是咳平盐酸盐在制备治疗食管癌或胃癌药物中的应用。
基于上述目的,本发明采取如下技术方案:
咳平盐酸盐具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,具体而言,咳平盐酸盐用于食管癌细胞系KYSE150、KYSE450时,在25 μM以下时,对细胞毒性作用较小,并且可抑制细胞的增殖,在浓度为2.5μM~25μM时,对KYSE150、KYSE450细胞的增殖抑制作用显著。
咳平盐酸盐作用于胃癌细胞系HCG27、AGS时,25μM以下时,可抑制细胞的增殖,在浓度为2.5μM~25μM时,对HCG27、AGS细胞的增殖抑制作用显著。
咳平盐酸盐具有体内抑制肿瘤生长的作用,具体而言,咳平盐酸盐用于食管癌人源肿瘤异种移植模型时,在200mg/kg/天以下时,对动物的毒副作用较小,在50mg/kg/天~200mg/kg/天可显著抑制肿瘤的增长。
咳平盐酸盐,Cloperastine hydrochloride,化学名称为:1-[2-[(4-氯苯基)(苯基)甲氧基]乙基]哌啶盐酸盐 ,分子式:C20H25Cl2NO,分子量:366.325,CAS: 14984-68-0。
本申请的总体思路为:通过对消化道肿瘤细胞系进行咳平盐酸盐处理,观察细胞毒性和增殖作用,从而进行咳平盐酸盐对肿瘤细胞的抑制作用进行评定;通过食管癌人源肿瘤异种移植模型进行咳平盐酸盐处理,观察动物毒性作用和肿瘤抑制效果,从而进行咳平盐酸盐对食管癌人源肿瘤异种移植模型的抑制作用进行评定。
实验过程中,申请人通过体外实验,筛选获得了最佳的用于各细胞系的咳平盐酸盐浓度,并证实了咳平盐酸盐可以强烈的抑制消化道肿瘤细胞系在癌变过程中的细胞增殖以及锚定非依赖型生长。申请人通过体内实验,筛选获得了最佳的用于动物的咳平盐酸盐浓度,并证实了咳平盐酸盐可以强烈的抑制食管癌人源肿瘤异种移植模型的生长。
结果表明,适当浓度的咳平盐酸盐对肿瘤细胞的增殖和食管癌人源肿瘤异种移植模型的生长具有较好的抑制作用,为咳平盐酸盐的药理作用以及对肿瘤的治疗和预防提供的新的思路和新的依据。
附图说明
图1为咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞的毒性作用,图中为以对照组100%时加药不同浓度在不同时间点的细胞活性。
图2为咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞增殖的抑制作用,图中为加药不同浓度在不同时间点的增殖曲线,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
图3为咳平盐酸盐对胃癌细胞的毒性作用,图中为以对照组100%时加药不同浓度在不同时间点的细胞活性。
图4为咳平盐酸盐对胃癌细胞增殖的抑制作用,图中为加药不同浓度在不同时间点的增殖曲线。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
图5为咳平盐酸盐抑制食管鳞癌细胞克隆形成的作用,图中为不同浓度的克隆显微镜照片和统计结果。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
图6为咳平盐酸盐对食管癌人源肿瘤异种移植模型的抑制生长作用,图中为不同浓度的咳平盐酸盐对小鼠体重的影响和对肿瘤的大小、瘤体积、瘤重的抑制作用。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细的介绍,但以下的实施例仅用于解释说明本发明,而不应该为限制本发明的范围。
、材料
1.1主要试剂:
咳平盐酸盐购自南通飞宇生物科技有限公司,纯度为97%;牛胎血清购自美国BD公司,RPMI-1640培养基、DMEM培养基500ml一瓶(Biological Industries);F12K(Gibco)
1.2主要仪器和器材:
干燥CO2 培养箱,上海一恒科学仪器有限公司;
高速低温离心机,德国Eppendorf公司;
高内涵分析成像系统In Cell Analyzer 6000,美国GE公司
倒置显微镜,德国Carl Zeiss Jena公司
96孔细胞培养板,无锡耐思生物科技有限公司
2、方法:
2.1 细胞毒性实验
用显微镜观察细胞状态,状态良好且融合度达到80%时即可进行细胞毒性实验。将食管鳞状细胞癌细胞系KYSE150和KYSE450细胞以及胃癌细胞系HGC27和AGS细胞先用5 ml 1×PBS清洗两遍后,每个10 cm培养板中加入1 ml 0.25%胰蛋白酶消化液,37℃细胞培养箱消化3~5 min,轻轻拍打,显微镜下观察细胞完全脱落。加入5 ml完全培养基终止消化,收集细胞悬液至15 ml离心管中,1000 rpm,3 min离心弃上清,加入适量完全培养基,均匀混悬后用血球计数板计数,配制细胞混悬液,使细胞混悬液的细胞浓度达到12000个/100 µl(KYSE450)、8000个/100 µl(KYSE150)、6000个/100 µl(HGC27)、8000个/100 µl(AGS)轻轻吹打至细胞分布均匀。铺96孔板,每孔加入100 ml细胞混悬液,以保证96孔板中每孔铺入的细胞数为8000个/100 µl(KYSE150)、12000个/100 μl(KYSE450)、6000个/100 µl(HGC27)、8000个/100 µl(AGS)(KYSE150细胞:10%FBS/ RPMI-1640;KYSE450细胞:10%FBS/DMEM;HGC27细胞:10%FBS/ RPMI-1640;AGS细胞:10%FBS/F12K,37℃,5% CO2),96孔板周围的孔用100 µl的1×PBS封边,铺完后将培养板置于37℃,5% CO2的细胞培养箱中。16-18 h待细胞贴壁后(此时为0 h)依据药物浓度设定更换含药的完全培养基。分别在0 h和24 h分别更换含药培养基,并在24h和48h拿出相应时间的细胞培养板。取出的细胞培养板,弃去原培养基,先用100 µl的1×PBS清洗两遍,用100 µl的4%的多聚甲醛室温固定30 min后弃去,再加入100 µl的1×PBS后洗两遍并保留100 µl PBS放置于4℃保存。所有细胞培养板固定完成后,每孔用100 µl 的DAPI(DAPI储存液:1×PBS=1:3000,,北京索莱宝科技有限公司)置于37℃避光染色20 min,染色完成后,用PBS清洗两遍并每孔中保留100 µl PBS,置于4℃避光保存。最后用Analyze system 6000计数,并统计出不同药物浓度24 h和48 h的细胞数的变化,绘制统计图,结果如图1和图3所示。
细胞增殖实验
2.2.1 细胞混悬液的制备
将食管鳞状细胞癌细胞系从培养箱中取出后,用显微镜观察细胞状态,状态良好且融合度达到80%时即可进行细胞增殖实验。用显微镜观察细胞状态,状态良好且融合度达到80%时即可进行细胞增殖实验。每个10 cm培养板中加入1 ml 0.25%胰蛋白酶,37 ℃细胞培养箱消化3~5 min,轻轻拍打,显微镜下观察细胞完全脱落。加入5 ml完全培养基终止消化,收集细胞悬液至15 ml离心管中,1000 rpm,3 min离心弃上清,加入适量1640完全培养基,均匀混悬后用血球计数板计数,配细胞混悬液,细胞混悬液的细胞浓度达到5000个/100μl(KYSE450)、3000个/100μl(KYSE150),轻轻吹打至细胞分布均匀。
2.2.2 细胞的接种
铺96孔板,每孔加入100 µl细胞混悬液,以保证96孔板中每孔细胞数约为3000个/100μl(KYSE150)、5000个/100μl(KYSE450)、、3000个/100μl(HGC27)、3000个/100μl(AGS),(KYSE150细胞:10%FBS/ RPMI-1640;KYSE450细胞:10%FBS/DMEM;HGC27细胞:10%FBS/RPMI-1640;AGS细胞:10%FBS/F12K,37℃,5% CO2)每个药浓度物设置5个复孔,96孔板周围的孔用100 µl的1×PBS封边,铺完后将培养板置于37℃,5% CO2的细胞培养箱中。细胞铺入16-18 h贴壁,细胞贴壁后记为0 h,设置每24 h为1个实验周期,所以每隔24 h根据药物浓度更换加药培养基并固定相应时间的培养板,直至96 h后,最后得到加药0、24、48、72和96h的培养板,实验结束。
2.2.3 细胞的固定和染色
取出的细胞培养板,弃去原培养基,先用100 µl的1×PBS清洗两遍,用100 µl的4%的多聚甲醛室温固定30 min后弃去,加入100 µl的1×PBS后洗两遍并保留100 µl PBS放于4 ℃保存。所有细胞培养板固定完成后,每孔用100 µl 的DAPI(DAPI储存液:1×PBS=1:3000,,北京索莱宝科技有限公司)置于37 ℃避光染色20 min,染色完成后,用1×PBS清洗两遍并每孔中保留100 µl PBS,置于4 ℃避光保存。
2.2.4 结果统计
把染色完成的96孔细胞培养板放入高内涵分析仪中计数,并统计出每24 h的细胞数的变化,绘制统计图,结果如图2和图4所示。
软琼脂克隆形成实验
实验物品:10 µl、200 µl、1 ml枪头,15 ml离心管若干,250 ml玻璃瓶,1.5 ml EP管若干(以上物品均需高压灭菌)。胎牛血清,培养基,BME,煮沸的琼脂凝胶,恒温45 ℃的水浴锅。
2.3.1 试剂配制
将2×BME 配好后放入45℃水浴锅中预热,配方如下:
待溶质完全溶解后,调整PH至7.4后定容至500ml,4℃密封保存。2×BME使用前必须在无菌环境中用0.22µM滤膜除菌后使用。
下层胶的配制:
除琼脂糖凝胶外的其他试剂加入完毕后,水浴20 min后,方可加入凝胶。
10%FBS-BME的配制:
2.3.2 实验流程
将含药下层胶配好均匀混悬后,关闭超净台风机,每孔3 ml铺入6孔板中,每个浓度设两个复孔。铺完后,室温静止1 h。将细胞从培养箱中取出,5ml的1×PBS清洗两遍后加入1ml 0.25%胰蛋白酶,37℃细胞培养箱消化3~5 min,轻轻拍打,显微镜下观察细胞完全脱落。加入5ml完全培养基终止消化,收集细胞悬液至15 ml离心管中,1000 rpm,3 min离心弃上清后用10% PBS-BME重新混悬。采用血球计数板计数后,配制成浓度为2.4×104/ml的细胞混悬液。铺上层胶时,取2.4 ml下层胶和1.2 ml细胞悬液于15 ml离心管中,加入不同浓度的药物充分混匀放于60 ℃水中,混匀后按每孔1 ml铺入6孔板中,保证每孔约8000个细胞加入胶中, 6孔培养板在室温下静止2 h,待胶体完全凝固后放入培养箱。每天观察克隆生长情况,2周左右置于显微镜下拍照,统计结果,结果如图5所示。
建立人源肿瘤异种移植模型
将新鲜食管癌肿瘤组织(患者来源于河南省肿瘤医院,男,46岁,病历号2042083,分期T2N0M0Ⅱ,中分化鳞癌)弃去坏死组织,剪成直径为3立方毫米左右,塞入6-7周龄、18g左右的Cb-17SCID免疫缺陷雌性小鼠的背部皮下。将小鼠放入小鼠SPF屏障系统饲养。等待肿瘤形成约15mm左右,无菌切除皮下肿瘤,选择实性肿块,取材剪成3立方毫米小块,移植于另外小鼠。颈椎脱臼处死小鼠,用75%酒精对小鼠周围皮肤消毒,用溶药针扎开一个小口,用镊子撑开后将取出的肿瘤组织放入小鼠皮下。
待小鼠生长状态正常,将荷瘤小鼠随机分成3组,第一组为对照组(饮用生理盐水),第二组为咳平盐酸盐低剂量组(50 mg/kg/天,溶剂为生理盐水),第三组为咳平盐酸盐高剂量组(200 mg/kg/天,溶剂为生理盐水),按照此分组开始每天灌胃,每5天称重一次并测量瘤体积,瘤体积=(长径×短径×短径)/2。当对照组小鼠瘤组织达到1000 mm3 时,终止实验,取出肿瘤组织,称量肿瘤重量并拍照记录,结果如图6所示。
、结果
1)咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞的毒性作用(见图1),其中,咳平盐酸盐在浓度范围25μM-100μM时,咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞系KYSE150和KYSE450产生毒性抑制作用。
2)为咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞增殖的抑制作用(见图2),其中,咳平盐酸盐在浓度范围0μM-25μM时,咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞系KYSE150和KYSE450产生抑制增殖作用;且随着药物浓度增加,细胞增殖抑制更加明显,其中,咳平盐酸盐在浓度为2.5μM、5μM、10μM、25μM时,在培养72h后对KYSE150细胞的抑制作用显著,在浓度为10μM、25μM时,在培养96h后对KYSE150细胞的抑制作用显著,咳平盐酸盐在浓度为10μM、25μM时,在培养72h后对KYSE450细胞的抑制作用显著,在浓度为5μM、10μM、25μM时,在培养96h后对KYSE450细胞的抑制作用显著;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
3)为咳平盐酸盐对胃癌细胞的毒性作用(见图3),其中,咳平盐酸盐在浓度范围25μM-100μM时,咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞系HGC27和AGS产生毒性抑制作用;随着浓度增高,咳平盐酸盐对胃癌细胞的毒性作用越强。
4)为咳平盐酸盐对胃癌细胞增殖的抑制作用(见图4),其中,咳平盐酸盐在浓度范围0μM-25μM时,咳平盐酸盐对胃细胞系HGC27和AGS产生抑制增殖作用;且随着药物浓度增加,细胞增殖抑制更加明显,其中,咳平盐酸盐在浓度为5μM、10μM、25μM时,在培养72h后对HGC27细胞的抑制作用显著,在浓度为2.5μM 、5μM、10μM、25μM时,在培养96h后对HGC27细胞的抑制作用显著,咳平盐酸盐在浓度为2.5μM 、5μM、10μM、25μM时,在培养72h后对AGS细胞的抑制作用显著,在浓度为5μM、10μM、25μM时,在培养96h后对AGS细胞的抑制作用显著;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
5)为咳平盐酸盐抑制食管鳞癌细胞克隆形成的作用(见图5),其中,咳平盐酸盐在浓度范围2.5μM-25μM时,咳平盐酸盐对食管鳞癌细胞系KYSE150和KYSE450随着加药浓度的增加,克隆数显著降低,并且克隆明显变小;图中为不同浓度的克隆显微镜照片和统计结果。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
6)为咳平盐酸盐对食管癌人源肿瘤异种移植模型的抑制生长作用(见图6),其中,经过给予咳平盐酸盐处理的小鼠与对照相比体重无明显变化,但经过咳平盐酸盐处理后的低剂量和高剂量组小鼠的肿瘤大小、重量以及瘤体积均具有显著的下降,说明咳平盐酸盐对肿瘤的良好抑制效果。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式,但本发明并不限于上述实施方式,在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内,本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等,均应视为本申请的保护范围。
Claims (9)
1.咳平及其盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为治疗食管癌或胃癌的药物。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,咳平及其盐酸盐在制备抑制食管鳞癌细胞增殖药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,咳平及其盐酸盐在浓度为2.5μM~25μM时能够抑制食管鳞癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述食管鳞癌细胞为KYSE150细胞和/或KYSE450细胞。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,咳平及其盐酸盐在制备抑制胃癌细胞增殖药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,咳平及其盐酸盐在浓度为2.5μM~25μM时能够抑制胃癌细胞的增殖。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述胃癌细胞为HGC27细胞和/或AGS细胞。
8.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,咳平及其盐酸盐在制备抑制食管癌或胃癌人源化移植瘤模型肿瘤生长药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,咳平及其盐酸盐在浓度50mg/kg/天~200mg/kg/天时能抑制食管癌或胃癌人源化移植瘤模型肿瘤的生长。
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