CN103007281A - 多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统、制备方法及其作为热敏剂和药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用，可有效解决现有肿瘤治疗药物不能很好的抑制肿瘤细胞增殖的问题，解决的技术方案是，通过单硬脂酸甘油酯包裹靶向热敏剂和化疗药物形成所述的药物转运系统，靶向热敏剂和化疗药物的质量比为1:2，所述的靶向热敏剂为单壁碳纳米管及其衍生物、多壁碳纳米管及其衍生物、石墨烯及其衍生物和纳米金及其衍生物的一种；所述的化疗药物为多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸和小干扰RNA中的一种或两种以上的组合物，本发明原料来源丰富，成本低，副作用小，是肿瘤治疗药物载体上的创新。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统、制备方法及其作为热敏剂和药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用。
背景技术
碳纳米管（多臂和单臂），石墨烯，纳米金以其独特的电学、力学、光学和热力学性质引起了各学科的广泛关注。它们具有的巨大的比表面积(～2600m2/g)、超高的机械强度、较低的密度、出众的化学和热稳定性和富电子等特性、独特的跨膜能力以及大离域π键，可以与许多生物医药分子之间形成较强的π-π键相互作用，使其在生物医药领域具有巨大的应用潜力。
生物膜的亲脂性限制了潜在药物和分子探针直接性的细胞内运输，并且使细胞内运输成为癌症治疗的关键问题。碳纳米管用作药物载体,主要是利用其细胞穿透能力,携带目标生物活性分子进入细胞。CNTs可以有效携带蛋白质、抗体、多肽、药物和核酸等生物活性物质进入细胞，从而成为人们关注的载体。
生物系统对700～1,100nm范围的近红外光具有高度透过性，而SWNTs在此范围内具有高吸收的特性，可以利用SWNTs在此范围内的光热转换特性对肿瘤进行激光热疗。将SWNTs肿瘤靶向给药系统和激光热疗联合应用可以达到更加有效的抗肿瘤作用。
由于碳纳米材料的特有特征，因此，若采用碳纳米材料作为药物载体可实现多机制杀伤肿瘤细胞。
单硬脂酸甘油酯（glycerin monostearate，C21H42O4，分子量358.57，熔点：56-58℃）为白色或淡黄色蜡状固体，受热后融化成浅黄色透明液体，可微分散于热水中，可作为固体脂质药物载体，显著增加生物利用度。
目前，通过单硬脂酸甘油酯包裹靶向热敏剂和化疗药物形成药物转运系统，以及其作为热敏剂和药物转运载体在医学中的应用还未见有报道。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统、制备方法及其作为热敏剂和药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用，可有效解决现有肿瘤治疗药物副作用大、不能很好的抑制肿瘤细胞增殖的问题。
本发明解决的技术方案是，通过单硬脂酸甘油酯包裹靶向热敏剂和化疗药物形成药物转运系统，其中，靶向热敏剂和化疗药物的质量比为1:2。
所述的靶向热敏剂为单壁碳纳米管及其衍生物、多壁碳纳米管及其衍生物、石墨烯及其衍生物和纳米金及其衍生物的一种；所述的化疗药物为多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸和小干扰RNA中的一种或两种以上的组合物。
一种光热控制的药物长循环肿瘤靶向转运系统的制备方法是：称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，依次加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的20㎎化疗药物和10㎎靶向热敏剂，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去而化疗药物溶解度降低而析出，然后以方式A加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，方式A持续5min，单硬脂酸甘油酯将化疗药物和靶向热敏剂包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r／min离心10 min，取上清液，即得药物转运系统；所述的药物转运系统为微球、微囊或脂质体的一种；所述的方式A为搅拌﹑探超﹑超声中的一种或两种以上的结合。
多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统作为热敏剂在肿瘤治疗中的应用分为体外和体内两部分：
1）将制得的制剂加入到癌细胞A中进行培养，给药后3h后用光源B光照，光照1-5min，继续培养24小时，测定癌细胞A的存活率。
2）将制得的制剂，静脉注射到荷瘤小鼠C体内，给药后3h后用光源D光照，光照时间为1-5min，测量荷瘤小鼠C的肿瘤体积大小。上述步骤1中的癌细胞A为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，包括有肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述步骤1中的光源B为：780-1100nm波长的宽波长光源或者激光中的一种。优选808nm激光。
上述步骤2中的荷瘤小鼠C为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，包括有肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述步骤2中的光源为：780-1100nm波长的宽波长光源或者激光中的一种。优选808nm激光。
本发明的药物转运系统作为热敏剂来进行热敏治疗体内深度肿瘤时，808nm激光能够深度穿透生物体，可以用于治疗生物肿瘤。
本发明的药物转运系统作为热敏剂可以制成任意的药物制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的制剂可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射、透皮给药、体内植入方式等。
多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统作为药物转运载体在肿瘤治疗中的应用，分为以下几个步骤：
1）将药物转运系统中的靶向热敏剂A和抗肿瘤药物B通过方式C进行结合。
2）将装载药物的药物转运系统进行抗肿瘤细胞D和抑制体内肿瘤E的评价。
上述步骤1中的靶向热敏剂为单臂碳纳米管及其衍生物，多壁碳纳米管及其衍生物，石墨烯及其衍生物，纳米金及其衍生物。
上述步骤1中的抗肿瘤药物B为：难溶性抗肿瘤药物、水溶性药物和核酸药物，比如：多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸、小干扰RNA和酶类药物中的一种或几种。
上述步骤1中的方式C为：超声、搅拌、探超和旋转蒸发中的一种或两种以上的结合。
上述步骤2中的肿瘤细胞D为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，包括有肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述步骤2中的肿瘤E为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，包括有肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
本发明作为药物转运载体可以更多的分布在肿瘤组织中，与正常组织相比，它可以长期的高浓度的保留在肿瘤组织中，这样当采用适当的手段使用激光进行照射时能够在肿瘤组织中产生热，并且可以使其装载的药物在肿瘤部位浓度提高。但也会分布在正常的组织器官中，为了避免产生的热对正常组织产生损伤，可以通过一些手段来加以改善，比如：可以在多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统上装载一些具有靶向性质的靶头，也可以使用抗体等手段介导，可以使用临床手段比如说内窥镜的方式来直接输送载药系统到达靶组织，聚焦光照面积等方式。
本发明作为药物转运载体可以制成任意的药物制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型，给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射等。
本发明物理以及化学稳定性良好，制备的条件容易满足，原料来源丰富，成本低，副作用小，能有效抑制肿瘤细胞的增殖，是肿瘤治疗药物载体上的创新。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、多壁碳纳米管10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去而多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和多壁碳纳米管包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得药物转运系统；测得多西紫杉醇的浓度为3.7mg/ml，得到多壁碳纳米管的浓度为780ug/ml。
实施例2
称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、单臂碳纳米管10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去而多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和单臂碳纳米管包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得药物转运系统；测得多西紫杉醇的浓度为2.95mg/ml，得到单臂碳纳米管的浓度为643ug/ml。
实施例3
称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、石墨烯10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去而多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和石墨烯包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得药物转运系统；测得多西紫杉醇的浓度为3.2mg/ml，得到石墨烯的浓度为732ug/ml。
实施例4
称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、纳米金 10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去而多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和纳米金包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得药物转运系统；测得多西紫杉醇的浓度为3.4mg/ml，得到纳米金的浓度为757ug/ml。
本发明经实验，取得了有益的积极效果，相关试验资料如下：
一、本发明在具体实验时，使用光照射药物转运系统对肿瘤细胞生长的抑制活性的测定。
通过光照射药物转运系统在体外抗肿瘤活性实验:将PC3前列腺癌细胞（由上海细胞库提供）用作待考察的癌细胞。将PC3细胞培养在含胎牛血清(FBS)10%，青链霉素混合液1%的RPMI1640培养基中，培养箱条件为37℃、5% CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200 μl，铺板使待测细胞调密度至6×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5% CO2，37 ℃孵育24 h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度（12.5、25、50、100μg/ml）的本发明药物转运系统，设置复孔为4～6个。光照组放置在808nm近红外光2W中2min，保持光照过程中温度在37℃，光照结束后用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24 h，对于不光照组而言，则直接用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24 h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用150 μl PBS洗2遍，加入预冷的10% TCA 200 μl，4℃放置1 h。倒掉固定液，每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100 μl的SRB溶液，静置放置10 min，未与蛋白结合的SRB用1%醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150 μl 10 mmol/L非缓冲Tris碱溶解。在515 nm处测定每孔的OD值。存活率的计算公式：存活率=实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空白对照组后的值。
实验证明当用光照射2min，本发明药物转运系统的加入直接影响了PC3细胞的增殖。
二、光照射时，本发明药物转运系统的体内抗肿瘤活性测定
光照射时，药物转运系统的体内抗肿瘤活性测定。取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3 ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种与小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中24只肿瘤体积≥100 mm3昆明小鼠，随机分为4组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(2)生理盐水激光组；(3)药物转运系统组；(4)药物转运系统激光组。4组均采用静脉给药的方式，其中光照组使用的光源为808nm近红外光源，功率为2W，给药3h后激光照射肿瘤部位，一次照射时间为2min。每2 d给药一次，每次注射生理盐水或者2mg/ml的药物转运系统100μl，共给药7次。整个实验过程中每日观察小鼠生活状态，每2d称其体重并使用游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，并计算其肿瘤体积。
当给药本发明的药物转运系统合并激光照射时，小鼠的肿瘤体积的增加得到了明显的抑制。
三、本发明的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统作为药物转运载体在肿瘤治疗中的应用。
本发明光热控释的单硬脂酸甘油酯为载体的抗肿瘤药物多西紫杉醇给药系统。通过40倍（体积比）乙醇提取出给药系统中包封的多西紫杉醇，紫外分光光度计测定本发明为载体包封的多西紫杉醇的含量，载药量为2.95 mg/mL，表明本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统可以包裹抗肿瘤药物多西紫杉醇，提高了多西紫杉醇在水中的溶解度，可以作为抗肿瘤药物的载体使用。
四、本发明药物转运系统系统的粒子大小和表面带电量的确定
本发明药物转运系统的粒子大小和表面带电量的确定，使用Nano-ZS90型激光粒度分析仪进行测定，折射率设置为1.590，吸收系数设置为0.010，温度设置为25 ℃，测量模式设置为自动，以Z平均统计值作为测定结果。每一水平缩合体均配制3份，每份测量一次，取三次测量值的平均值作为测量结果。介电常数设置为79，黏度系数设置为0.8872，温度设置为25 ℃，测量模式设置为自动。每一水平缩合体均配制3份，每份测量一次，取三次测量值的平均值作为测量结果，所得结果为粒径为100～200nm，电位为-25.04mV。
五、中药物传递系统的体外抗肿瘤活性
本发明药物传递系统系统的体外抗肿瘤活性，将PC3前列腺癌细胞（由上海细胞库提供）用作待考察的癌细胞。将PC3细胞培养在含胎牛血清(FBS)10%，青链霉素混合液1%的RPMI1640培养基中，培养箱条件为37℃、5% CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200 μl，铺板使待测细胞调密度至6×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5% CO2，37 ℃孵育24 h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度（0、0.5、1、2、4、6、8μg/ml）的本发明的药物转运系统，不加入本发明的药物转运系统为对照组，设置复孔为4～6个。光照组放置在808nm近红外光2W中2min，保持光照过程中温度在37 ℃，光照结束后用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24 h，对于不光照组而言，则直接用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24 h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用150 μl PBS洗2遍，加入预冷的10% TCA 200 μl，4 ℃放置1 h。倒掉固定液，每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100 μl的SRB溶液，静置放置10 min，未与蛋白结合的SRB用1%醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150 μl 10 mmol/L非缓冲Tris碱溶解。在808 nm处测定每孔的OD值。抑制率的计算公式：抑制率=1-实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空白对照组后的值。
实验表明，本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统作为药物载体时能装载药物进入肿瘤细胞内部，更好的发挥出抗肿瘤药物的疗效，而且结合光照后，能够更明显的抑制肿瘤细胞的增殖。
六、本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的体内抗肿瘤活性
本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的体内抗肿瘤活性，取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3 ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种与小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7 d后，取其中24只肿瘤体积≥100 mm3昆明小鼠，随机分为4组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水； (2)多西紫杉醇注射液组；(3) 包裹多西紫杉醇的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统组(4) 包裹多西紫杉醇的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统光照组。多西紫杉醇注射液组、包裹多西紫杉醇的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统和包裹多西紫杉醇的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统光照组的多西紫杉醇给药剂量相等，都为25.125mg/kg。4组均采用静脉给药的方式，其中光照组使用的光源为808nm近红外光源，功率为2W，给药3h后激光照射肿瘤部位，一次照射时间为2min。每2d给药一次，共给药7次。整个实验过程中每日观察小鼠生活状态，每2d称其体重并使用游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，并计算其肿瘤体积。
当给药本发明的包裹多西紫杉醇的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统时，小鼠的肿瘤体积的增加比起多西紫杉醇注射液得到了明显的抑制。合并激光照射时，小鼠的肿瘤体积的增加得到了更加明显的抑制。
在做上述实验的同时，还采用抗肿瘤药物做了类似的实验，均取得了相同和相类似的结果，本发明分组科学，方法稳定可靠，其他实验结果不再一一列举。
本发明药物转运系统不会对碳纳米管本身的特性进行破坏，测试结果表明，本发明水分散性强，对生物体的毒性很低，物理以及化学稳定性良好，质量好，制备的条件容易满足，原料来源丰富，成本低。
本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统可以作为抗肿瘤热敏治疗的一种良好的热敏剂，测试表明无论是体外还是体内在光照的情况下都可以很好的抑制肿瘤细胞以及组织的发生和发展，而在不光照的情况下本发明提供的新的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统对正常细胞以及组织毒副作用很小。
本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统可以作为一种良好的抗肿瘤药物的载体，本身有着极小的毒性，较强的水溶性，生物相容性好，比表面积大，化学惰性高等优点。测试结果表明，本发明作为抗肿瘤药物的载体时，粒径均匀，能够提高水不溶性抗肿瘤药物的水溶性，能够起到一定的缓释作用，而且还能够更多的到达肿瘤组织中起到靶向给药的作用，结合光照还可以发挥出更为优秀的抗肿瘤活性。
预期可以用于治疗肿瘤的一种良好的热敏剂，还可以作为化学药物、蛋白质、核酸的转运载体，是药物制备上的一大创新。
具体是用热敏材料单硬脂酸甘油酯包封化疗药和靶向热敏剂（如碳纳米管），靶向热敏剂能够荷载难溶性化疗药物，具有强光热转换特性和产生活性氧能力，还具有肿瘤靶向性的特点，在肿瘤部位进行激光照射，由于热敏材料的热敏感性导致系统溶胀，可实现定位快速释放药物的作用，从而达到多机制光热控释靶向长循环治疗肿瘤的作用。
本发明与现有技术相比具有以下突出的有益技术效果：
1）本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统不会对碳纳米管本身的特性进行破坏，水分散性强，对生物体的毒性很低，物理以及化学稳定性良好，质量好，制备的条件容易满足，原料来源丰富，成本低。
2）本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统可以作为抗肿瘤热敏治疗的一种良好的热敏剂，光照时产生热能够发挥抗肿瘤活性，而不光照时则毒副副作用很小，可以根据光的聚焦等手段来选择性的杀伤肿瘤组织和细胞。
3）本发明多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统可以作为一种良好的抗肿瘤药物的载体，有着极小的毒性，较强的水溶性，生物相容性好，比表面积大，化学惰性高，具有缓释性和靶向性，结合激光还可以发挥出更好的抗肿瘤效果。
Claims (9)
1.一种多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统，其特征在于，通过单硬脂酸甘油酯包裹靶向热敏剂和化疗药物形成所述的药物转运系统，其中，靶向热敏剂和化疗药物的质量比为1:2，所述的靶向热敏剂为单壁碳纳米管及其衍生物、多壁碳纳米管及其衍生物、石墨烯及其衍生物和纳米金及其衍生物的一种；所述的化疗药物为多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸和小干扰RNA中的一种或两种以上的组合物。
2.权利要求1所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法，其特征在于，称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，依次加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的20㎎化疗药物和10㎎靶向热敏剂，加热状态下搅拌1min，使无水乙醇挥发出去进而使化疗药物溶解度降低而析出，然后以方式A加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，方式A持续5min，单硬脂酸甘油酯将化疗药物和靶向热敏剂包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r／min离心10 min，取上清液，即得药物转运系统；所述的药物转运系统为微球、微囊或脂质体的一种；所述的方式A为搅拌﹑探超﹑超声中的一种或两种以上的结合。
3.根据权利要求2所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法，其特征在于，称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、多壁碳纳米管10mg，加热状态下搅拌1min，使无水乙醇挥发出去进而使多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和多壁碳纳米管包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得。
4.根据权利要求2所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法，其特征在于，称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、单臂碳纳米管10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去进而使多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和单臂碳纳米管包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得。
5.根据权利要求2所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法，其特征在于，称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、石墨烯10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去进而使多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和石墨烯包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得。
6.根据权利要求2所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法，其特征在于，称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的多西紫杉醇20mg、纳米金 10mg，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去进而使多西紫杉醇溶解度降低而析出，然后搅拌下加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，搅拌5min，单硬脂酸甘油酯将多西紫杉醇和纳米金包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r/min离心10min，取上清液，即得。
7.权利要求1或2-6任一项所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统，其特征在于，该系统的粒径为100～200nm。
8.权利要求1或2-6任一项所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统在作为抗肿瘤药物载体中的应用。
9.权利要求1或2-6任一项所述的多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统在抗肿瘤光动力治疗的热敏剂中的应用。
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